DE2324158A1

DE2324158A1 - Verfahren zur herstellung von steroidepoxiden

Info

Publication number: DE2324158A1
Application number: DE19732324158
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Kaufmann; Albert Prof Dr Wettstein
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-05-19
Filing date: 1973-05-12
Publication date: 1973-11-29
Also published as: GB1427761A; FR2185619B1; JPS4941356A; FR2185619A1; ES414828A1; NL7306923A; DD103641A5; CA1020541A; CH596238A5

Description

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CIDA-GEIGY AG BASEL (SChVEIZ)

Case 'h-8196 +

Verfahren zur Herstellung von Steroidepoxiden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues

Verfahren zur Herstellung von ^a,6a-Steroidepoxiden aus 5a,6P-Dihydroxysteroiden.

Es sind bereits verschiedene Methoden zur Herstellung von 5Cti6a-SteroJ.depoxiden aus 5a.»6ß-trans-Diolen beschrieben worden. Diese Verfahren sind dadurch charakterisiert, 'dass sie in zwei Reaktionsschritten durchgeführt v/erden müssen: Nach der Veresterung einer· oder beider Hydroxygruppen oder den

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Austausch der 6-Hydroxygruppen gegen einen Halogensubstituenten wird unter basischen Bedingungen ein Acyloxyrest oder der Halogensubstituent eliminiert und dabei der Epoxidring geschlossen.

. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5a,6ß-Dihydroxysteroid mit einem Amin der Formel (I) - -

» I

K- C C H (I).

« ι
F X₂

ir der X. Chlor oder Fluor, X₂ Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe und R und R^! niedrige Alkylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5-7 Ringatomen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei die trans-Diol-gruppierung im als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid in eine Epoxygruppe übergeführt wird. Zur Erreichung optimaler Ausbeuten ist es vorteilhaft, wenn das erfindungsgemässe Verfahren unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Inertgasatmosphäre wie z.B. Stickstoffgas durchgeführt wird.

Die Vorteile dieses neuen Verfahrens bestehen darin, dass es die direkte Umwandlung von 5a,6ß-Dihydroxysteroiden in 5a, 6a-Steroidepoxlde in einem Reaktionsschritt unter müden Be-

dingungen und mit sehr guter Ausbeute ermöglicht.

Reagenzien der Formel (I) sind bereits früher verwendet worden, um primäre und sekundäre Alkohole in die entsprechenden Fluorverbindungen umzuwandeln(vgl. z.B. N. N. Yarovenko & M.A. Raksha, Zhur. Obshch. Khim. 2£* 2159,(1959), J- Gen. Chem. 29, 2125 (1959)). Bei dieser Reaktion wird die OH-Gruppe direkt, normalerweise unter Inversion der Konfiguration am involvierten C-Atom, durch Fluor ersetzt. Diese Reaktion ist auch schon auf primäre und sekundäre Steroidalkohole angewendet worden (vgl. z..B. US. Patent Nr. 3'056*807, Schweizer Patent Nr. 407¹IlO). Es war jedoch auf Grund dieser Lehren nicht vorauszusehen, wie sich vicinale trans-Diole bei der Umsetzung mit Reagenzien der Formel (I) verhalten würden. Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Versuche zeigen, dass überraschenderweise bei 5^a>6ß-Dihydroxysteroiden nicht die zu erwartende Austauschreaktion der sekundären Hydroxygruppe in der 6-Stellung erfolgt, die unter Inversion zu einem 5a-Hydroxy-6a-fluorsteroid führen müsste, sondern eine rasche Umwandlung in 5tt,6a-Epoxysteroide stattfindet.

Die genannten niedrigen Alkylreste in den Reagenzien der Formel (I) sind solche mit 1-8 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-reste oder deren Isomere. Besonders bevorzugt sind die Niedei alkylreste mit 1-4 C-Atomen. Beispiele für "heterocyclische Reste mit 5-7 Ringatomen¹¹ sind Alkylenamino-, Oxaalkylenamino- und Aza-" alkylenaminoreste wie z.B. Pyrrolidino-, Piperazino-, Morpholino-, Piperidino-reste sowie entsprechende, mit niederen Alkylresten

substituierte heterocyclische Reste wie z.B. 2-1-'CtIIyI-pyrrolidino-, ^-Methyl-piperazino-, oder 2,'4~Dlrnethylpiperazinore£-.te.

Beispiele von für das erfindungsgcmäsEe· Verfahren geeigneten Reagenzien der Formel (I) sind -N-(2-Chlo.r-l,1,2-tril'luor-äthyl) -dime thy lamin, N-(2-Chlor-1,1., 2-trifluoräthyl)-diäthylarain, N-(I,1,2,2-Tctrafluor-äthyl)-diäthylamin, N-(2-Chlor-l, 1,2-trifluor-äthyl)-methyli.thy]amin, N-(2,2-Dichlor-l, l-difluor-äthyl)-diäthylarajn, N-<1,1,2.,3,3,3-hexafluor-piOpyl)-diethylamin usw. Das bevorzugte Reagens zur Durchführung der Umwandlung von ^a,6ß-Dihydroxyst.erolden in 5a,βα-Epoxysteroide ist N-(2-Chlor-l,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin. ·

Die Reagenzien der Formel (i) sind bekannte \^rerbindungen und können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden, indem man ein sekundäres Amin der Formel RR¹NH an ein halogeniertes Olefin der Formel FgC = CX₁X addiert,

wobei Rj₁ R', X und X die oben erwähnte Bedeutung besitzen.

Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignete inerte organische Lösungsmittel sind solche, die mit den Reagenzien der Formel (I) nicht reagieren, so z.B.

aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Cyclohexan, halogenierte aromatische und aliphatische Kohleriwasserstoffe wie Chlorbenzol, i-lethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan oder 1,1,2-Trichloräthan, Ester wie z.B. Essigsäureäthylester, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon sowie Aether wie Djäthylä.thcr, Tel rnlivdrofuran odor Dloxan. 309848/1219

BAD; ORtQINAC

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Eine gute Löslichkeit der Ausgangsstoffe in den für die erfindungögemäsce Umsetzung 211 Epoxjden verwendeten Lösungsmitteln ist günstig, aber nicht Bedingung, da die verwendeten Reagenzien der Formel (i), besonders wenn sie im Ueberschuss eingesetzt werden, als Losungsvermittler wirken können und so die erfindungsgemIiF.se Umsetzung auch bei in den verwendeten Lösungsmitteln an sieh sehr schlecht löslichen Ausgangsstoffen ermöglichen.

Das Reagens der Formel (I) wir^ für das erfindungsgcmässe Verfahren bevorzugt im Ueberschuss eingesetzt, insbesondere in einer Menge von etwa 1,1 - 10 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verv/endeten 5^a>6a-Dihydroxysteroids.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wwerden. Bevorzugt wird bei einer Temperatur von 10 - JjO gearbeitet, falls sauerstoffreie Lösungsmittel verwendet werden. In sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran, Kssigsäureäthylester oder Aceton ist die Geschwindigkeit der Reaktion stark vermindert. Hier wird zur Erzielung einer möglichst raschen und vollständigen Umsetzung der 5a,6ß-Dihydroxysteroide mit Vorteil bei erhöhter Temperatur gearbeitet, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Reaktionszeit ist vom Lösungsmittel, von der Lösliclikeit des verwendeten Ausgangsmaterials und der Reaktionstemperatur abhängig. In sauerstoffreien Lösungsmitteln be-

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trägt sie in den meisten Fällen l-oO Minuten, wenn im Temperaturbereich von IO-3O gearbeitet wird. In sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran; Essigsäureäthylester oder Aceton bei erhöhter Temperatur sind Reaktionszeiten zwischen 1 Stü. und 2)\ Stunden erforderlich.

Wie aus unserer gleichentags eingereichten Anmeldung Case ^i-6197

in welcher ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroid-6ß,5a~

fluorhydrinen aus 5^a* 6o>Steroidepoxiden beansprucht wird, hervorgeht, können die nach dem erfindungsgeniässen Verfahren hergestellten Steroidepoxide in einer langsam ablaufenden Polgereaktion zu den genannten Fluorhydrinen umgesetzt v/erden. In sauerstoffreien Lösungsmitteln ist die Geschwindigkeit am grössten, in sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln läuft sie dagegen nur sehr langsam ab. Es empfiehlt sich daher, für jede Kombination der oben genannten Parameter wie Ausgangssteroid, Lösungsmittel und Temperatur die zur Erzielung einer möglichst hohen Ausbeute an Steroidepoxid optimale Reaktionszeit anhand eines Vorversuchs zu ermitteln., indem man z.B. den Reaktionsverlauf anhand von Dünnschichtehromatogrammen verfolgt und dann darauf achtet, dass bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens diese optimale Reaktionszeit nicht wesentlich überschritten wird.

Dass die oben genannte Folgereaktion, in der die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 5<x,6a-Steroidepoxide in 6ß,5a-Steroidfluorhydrine übergehen, in sauerstoffhaltigen Lösungsmitteln nur sehr langsam abläuft, ist wohl darauf zurückzuführen, dass die zur Einleitung dieser Reaktion benötigten Protonen so star an die Sauerstoffatome der Lösungsmittelmoleküle gebunden sind, dac

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sie für die Einleitung der weiteren Umsetzung der erfindungsgemäss erhaltenen Steroidepoxide zu Pluorhydrinen nicht zur Verfügung stehen.

Bei der Verwendung von Lösungsmitteln, in. denen die als Ausgangsstoffe verwendeten 5&.,6ß-Dihydroxysteroide ausserordentlich aehwer löslieh sind, wie z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, in denen deswegep die erfindungsgernässe Umsetzung der Ausgangsstoffe zu 5a,6a-Steroidepoxiden sehr stark verzögert wird, besteht die Möglichkeit, dass bereits gebildetes Umsetzungsprodukt die oben erwähnte Polgereaktion, die zu 6ß,5a-Fluorhydrinen führt, eingeht. In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird diese mögliche Folgereaktion dadurch unterbunden, dass man der Reaktionslösung eine organische Stickstoffbase, bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres aliphatisches Amin, wie z.B. Diäthylairin, Triäthylamin oder Piperidin, oder eine aromatische Stickstoffbase, wie z.B. Pyridin, in einer Menge von 0,1-1 Aequivalent bezogen auf das eingesetzte Ausgangssteroid, zusetzt. Die Base hat dabei die Punktion, die bei vier erfindungsgemässen Umsetzung von 5&j6ß-Dihydroxysteroiden zu 5<x,6a-Steroidepoxiden freiwerdenden Protonen zu binden, sodass sie nicht mehr für die Einleitung der oben erwähnten Folgereaktion zur Verfügung stehen. Diese spezielle Ausführungsform des Verfahren kann auch bei der Verwendung der übrigen oben genannten sauerstofffreien Lösungsmittel angewendet werden, wobei zwar die Reaktionszeit verlängert wird, die Isolierung des reinen 5a,6a-Steroidepoxids aber leichter gelingt, da die mögliche Folgereaktion zu 6ß,5ct-Steroidfluorhydrinen stark verzögert wird. Führt man das erfindungr.ft-mä.'.fie Verfahren in einem sauerstoffhaltigen Lösungsmittel

• " 309848/1219

BAD ORfQtNAl.

■ - ο -

durch, so ist der Zusatz einer organischen Stickstoffbase überflüssig, da deren Funktion, das Abfangen der bei der erfindungsgemässen Reaktion entstehenden Protonen, von den Lösungcmittelmolekülen übernommen wird.

Als Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können 5^a>6ß-Dihydroxysteroide der Cholestan-. Spirostan-, Androstan- oder Pregnanrcihe verwendet werden, die ausser der genannten trans-Dlolgruppierung in 5j6-Stellung weitere Substituenten aufweisen können. Dabei ist es möglich, dass einzelne dieser Substituenten unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens ebenfalls Reaktionen eingehen. So können z.B. freie primäre oder sekundäre Hydroxygruppen gegen Fluor ausgetauscht, in. Chlorfluoracetoxygruppen übergeführt oder abgespaltet werden. Insbesonders verwendet man als Ausgangsstoffe für dar. erfindungsgemässe Verfahren 5a,6ß-Diole der oben erwähnten Steroidreihen, die gegen Reagenzien der Formel (I) inerte funktioneile Gruppen tragen, d.h. solche, die z.B. keine freien primären oder sekundären Hydroxy- oder Aminogruppen tragen.

Bevorzugte Ausgangsstoffe der Pregnanreihe sind z.B. solche der allgemeinen Formel (II)

(II)

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■.*■'■'■ κ-'

BAD ORIGINAL

worin R, eine veresterte oder verätherte Hydioxygruppe, R zwei Wasserstoffatome oder eine ß-standigo Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxogruppe, Π eine α- oder ρ-ständige- Methylgruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, TR₁, ein V/asserstoffatorn oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy gruppe, R eine Oxogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe zusammen mit Wasserstoff und R^ V/asserctoff oder Fluor oder eine veresterte oder verütherte Hydroxylgruppe bedeuten. Ebenso sind Steroide¹ der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe geeignet, deren D-Ring Und Seitenketten die Partialforrneln (III) oder (IV) aufweisen

CH₂-R₆

¹R.

(III)

(HH.

^κο-

-o

\τ

Ν/Ν.

wobei R , R_r und R^ die oben genannte Bedeutung besitzen, R und Rr. zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste

mit 1-4 C-Atomen wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propy}- oder Butylgruppen sind, oder einer der beiden Reste R„ und R₀ eine <ler erwähnten Niederalkylgruppen und der andere eine Phenylgruppe bedeutet, oder R und R.^ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen alicyclischen Kohlenv/asserstoffrest bilden und R eine Methylengruppe oder einen Hiederalkylrest und ein Wasserstoffatorn oder zwei gleiche oder verschiedene Miederalky]rcste tragendes C-Atom bedeuten, wobei die

3 O 9 8 4 8

BAD ORIGINAL

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Niederalkylreste 1-4 C-Atome aufweisen können. Besonders hervorzuheben sind 5a, 6ß-Dihydroxysteroide mit einer .1 όα, I7'a-Isopropylidendioxygruppe sowie solche mit der für Corticosteroide typischen Dihydroxyaecton-Seitenkette in der als Bismethylendioxy-Derivat geschützten Form.

Die oben genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren wie n-Valeriansäure, Trimethy!essigsäure, Trifluoressigsäure, der Capron-

säuren wie ß-Trinve thy 1-propionsäure oder Diät hy !essigsäure,. der Oenanth-, Capryl-, Pe!argon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearinsäuren, Cyelopropan-, -butan-, -pentan -und -hexancarbonsäuren, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren. Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren wie Phenoxyessigsäure, Furan-2-carbonsäure Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Die oben genannten verätherten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlen-

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stoffatomen ableiten, wie z.B. von niederaliphatischen Alkoholen wie Methanol, Aethano], Propanol, Isopropanol, Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclisehen arylniederaliphatischen Alkoholen wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen wie α-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Besonders geeignete Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind z.B. 3ß-Acetcxy-5a,6ß-dihydroxy-cholestan; ~$ß-Acetoxy-5a, 6p-d"J hydroxy-spirostan; 3ß,17ß-Diacetoxy-5^aj 6ß-dihydroxy-androstanj 3ß~A^cetoxv~ 5a,6ß-dihydroxy-androstan-17-on; ^ßj^Oci-Diacatoxy- oder 3ß,20ß-Diacetoxy-5a,ββ-dihydroxy-pregnan; 3ß-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-pregnan-20-on; 3ß~Acetoxy-5a,6β,ΐγα-trihydroxypregnan-20-onj 3ß~Acetoxy-5a, 6ß, 17a-trihydroxy-l6a-ir.ethylpregnan-20-onj 3ßi21-Diacetoxy-5a,6ß,17ß-trihydroxypregnan-20-onj 3ß-Acetoxy-5a, 6ß-dihydroxy-l6a,17a-isopropylidendioxy-pregnan-20-onj 3ßj 21-Diacetoxy-5ct, 6ßdihydroxy-l6a, 17a-isopropylidendioxy -pregnan -20 -on j 3ß-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-17a, 20; 20,21-bismethylendioxy- pregpan; 3ß-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-l6a-methyl-17a,20;20,21-bisraethylendioxy-pregnan.

Die A'.s.aT cstof fe für das ej'f J .ndungs; etnässe Vf;i"fa"ren

sind bekannt und können in an sich bekannter V/eise aus Gemischen der entcorechenden ^a,6a- und 5ßj6ß"5teroidepoxidc durch iiydrojlytische Oeffnung des Epoxidrings liergestellt v/erden. Weil dabei die lipoxidringe trans-diaxial geöffnet werden,

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entsteht aus dem Gemisch der stereoisorneren 5.» 6-Epoxlde jeweils das stereochemisch einheitliche 5a, ββ-Diol (vgl. z.B. Französisches Patent Nr. I¹258*846). Das erfindungsgemässe Verfahren bietet nun einen einfachen Weg., diese trano-Diole zu stereochemisch einheitlichen ^a,6a-Epoxiden zu schliessen. Gesamthaft steht somit eine Methode zur Verfügung., welche die Umwandlung eines Gemische von 5α, δα- und 5ßj6ß-Steroidepoxiden,

5
wie es bei der Epoxidierung von Δ -Steroiden mit organischen Persäuren entsteht, in stereochemisch einheitliche 5a,6a-Steroidepoxide erlaubt...

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen Steroidepoxide sind zum überwiegenden Teil bekannte Verbindungen. Es han delt sich dabei um wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch interessanten Verbindungen. So kann z.B. der Epoxidring durch Behandeln mit Fluorwasserstoff oder mit einem fluorwasserstoffabgebenden Mittel zum 6ß,5a-Fluorhydrin geöffnet v/erden, wobei im Falle von Ausgangsstoffen aus der Corticoidreihe nach der anschliessenden Abspaltung der tertiären 50-Hydroxygruppe Δ -3~Oxo-6-fluorsubstituierte Verbindungen entstehen, die nach der Isomerisierung zu den entsprechenden" 6a-Fluorverb.indungen und gegebenenfalls nach der Einführung weiterer funktioneller Gruppen, wie z.B. eines 9ct-Fluor3ubstituenten und/oder einer Δ -Doppelbindung, .Verbindungen ergeben, die eine starke antiinflammatorische Aktivität aufweisen. Die Oeffnung des Epoxidrings mit Chlorwasserstoff führt zu 6-Chlor-substituierten Verbindungen und ermöglicht

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-Xj

so beispielsweise in der Pregnanreihe einen Zugangswec; zu stark ßestacen wirksamen Präparaten v;je z.B. Chlormadinon.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben- Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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• - in -

Beispiel 1

1 β 3ß~Acetoxy-5a,6ß, lyci-trihydroxy-loa-r-ethyl-pregnan-20-on \</ird in 20 ml Methylenchlorid aufgcschlämrnt und unter Feuchtigkeitsausschlusa bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Min. werden 1,2 ml N-(S-ChIOr-1,1,2-trifluor-äthyl) diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze durch einen mit einem Kunststoffverschluss versehenen Seitenarm der Apparatur zugesetzt. Nach ca. 10-Min. hat sich das Ausgangsrriaterial vollständig gelöst, ^i^ klare, leicht gelb gefärbte Lösung wird nun rasch auf ea. -10 abgekühlt und mit viel festem Natriumhydrogeiicarbonat versetzt. Nach 10 minütigem Kühren bei -10 wird das ~ Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert, die organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Pas Rohprodukt wird zur Abtrennung des. aus dem Reagens entstandene Ν,Ν-Diäthyl-ehlorf luoracetatnids an einer mit Toluol bereiteten Chromatographiesäule mit ^O g Kieselgel gereinigt. Mit Toluol und Toluol-Essigester-(95;5) wird zunächst das N,N-BiäthyI-chlor-

fluoraeetamid isoliert, mit Toluol-Essigester-(95.3) und -(9;l) anschliessend reines 3ß-Acetoxy-5a,6a-epoxy-l6a-methyl-17a-^drox; pregnan-20-on, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylenchldrid-Aether-Petroläther bei I89-I9I⁰ schmilzt.

Beispiel 2

1 g 3ß-Acetoxy-5dj 6ß, 17a-trihydroxy-loci-rr:e thy !-pregnan 20-on wird in 20 ml 1,2-Dichloräthan aufgeschlämmt und unter

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Feuchtigkeitsausschluss bei Zimtnerternreratur unter Stickstoff gerührt. Nach 3 0 Man. v/erden 1,2 ml N-(2-Chlor-l, 1, 2-trif luor-äthyl)-diäthylamin mit einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Bis zur vollständigen Auflösung des Ausgangsr.iaterials geht es ca. 20 Hin. Aufarbeitung und Reinigung des Rohprodukts wie bei Beispiel 1 beschrieben liefert 3ß~Acetoxy-5a_J6a-epoxy-l6a-rnethyl-17a-hydrc;·:;.-pregnan-20-on, das nach Smp, Misch Smp, IR-Spektrum und Laufstrecke im Dünnschichtehromatogramm identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt ist.

Beispiel 3

Ig 3ß-Acetoxy-5a, 6ß, 17a-trihydroxy-l6a-tnethyl-pre£;nan-20-on wird in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Min. werden mit einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) 1,25 ml 14-(2-ChIOr-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 7 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch kühlt man anschliessend auf 0 ab, gibt viel festes Natriumhydrogencarbonat zu und extrahiert mit Aether. Das nach Neutralwaschen mit V/asser, trocknen und eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an einer mit Toluol bereiteten Chromatographiesäule mit 50 g Kieselgel gereinigt. Mit Toluol-Essigester -(95^:.5) wird vor allem Ν,Ν-Diäthyl-ehlorfluoracetamid eluiert, anschliessend mit Toluol-Essigester-(95^:5) und

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BAD ORIGINAL

-(9:1) das 3ß-Acetoxy-5a,Ga-epoxy-lCa-mcthyl-iya-hydroxy-precnan-20-on, Srnp. 390-191°.

Beispiel H

1 g 3P-AcCtOXy-^a,6ß,lTa-trihydroxy-lGa-methyl-pre^- nan-20-on wird in 5° ml absolutem Aceton gelöst und unter Feuc-itigkeitsausschluss' unter Stick in einem Heizbad von 60 erwärmt. Mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) wurden nun 1,5 ml N-(2-Chlcr.-l, 1, 2-trif luor-äthyl)-ditäthylamn zuge£;e^v~* und das Reaktionsgemisch unter den oben angegebenen Bedingungen gerührt. Die sich langsam gelb färbende Lösung enthielt nach 2 Std. Reaktionszeit kein Ausgangsrnaterial mehr. Nach 3 Std. Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch auf 0 abgekühlt und wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und aufgetrennt. Man erhält 3ß~Acetoxy-5a,6a-epoxy-l6a-methyl-17a-hydroxy-pregnan-20-on, Smp. I89-I91⁰.

ParalIeVersuche zeigen, dass unter den in diesem Beispiel genannten Bedingungen die weitere Umsetzung des Endprodukts zum 6ß,5o-Fluorhydrin nur bei Reaktionszeiten über 5 Stunden zu erwarten ist.

Beispiel 5

1 g 3ß-Acetoxy-5a,6ß,17a-trihydroxy-l6a-methyl-pre£- rian-20-on wird wie im Beispiel k beschrieben, umgesetzt wobei aber

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OWGlNAL

. 2324153

absoluter Etcigester des lösungsmittel verwendet wird und die

Temperatur des Heizbads 80 beträgt. Diese Umsetzung verläuft etwas rascher als diejenige in Aceton und ist nach ca. 1-2 Stunden beendet. Aufarbeitung und Reinigung (vgl. Beispiel 3) liefern reines 3ß~"Acetoxy-^>a, 6a-cpoxy~l6a-ir;ethyl-17ö~hydroxy-pregnan-20-on Smp. I89-I9I⁰.

Beispiel 6

1 g 3ß~Acetoxy-5a,6ß,17a-trihydroxy-l6a-methyl-preg~ nan-20-on wird in 20 ml absolutem Benzol aufgeschlämmt, mit 0,2 ml Triäthylamin versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Mach 10 Minuten werden 2 ml N-(2-Chlor-l, l,2-trifluor-äthyl)-d*iäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Nach ca. 2 I/2-3 Stunden Reaktionszeit ist eine langsame Auflösung d5S Ausgangsmaterials zu beobachten, nach ca. 3~3 I/2 Stunden liegt eine leicht gelb gefärbte klare Lösung vor. Nun wird das Reaktionsgemisch rasch auf -10 abgekühlt und wie im Beispiel 3 ^De~ schrieben aufgearbeitet. Man erhält reines 3ß-Aeetoxy-5a,6a-epoxyl6a-methyl-17a-hydroxy-pregnan-20-on vom Snip. I89-I90 . Dasselbe Resultat erhält man, wenn man im oben beschriebenen Beispiel abs. Toluol anstelle von abs. Benzol als Lösungsmittel verwendet.

Beispiel 7

1 ß 3ß-Acetoxy-5rt,6ß,17d-trihydroxy-l6a-methyl-pregnan-20-on wird in 20 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt, mit 0,2 ml Di-

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äthylamin versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 rc N-(2-Chlor-l,l_J2-trifluor-äthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Eine klare Lösung und damit eine vollständige Umsetzung des Ausgangs^aterials sind nach ca. 2 1/2-3 Stunden erreicht. Das Reaktionsgemiseh wird auf 0 gekühlt und wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und aufgetrennt. Man erhält reines 3ß~A^cefc°^xy-5^Q^6a-epoxy-l6a-methyl-17cc-hydroxy-pregnan-20-on vom Smp. 189-191 *

Beispiel 8

1 g 3ß"Acetoxy-5tt,6ß-dihydroxy-pregnan-20-on wird in 20 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten wird 1 ml N~(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-diäfchylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zugegeben. Die bereits nach 2-jJ Min. klare, gelb gefärbte Lösung wird nach einer Reaktionszeit von 10 Min. auf -10 abgekühlt und mit viel festem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei -10° wird das Reaktionsgemisch mit Aether extrahiert; die organischen Phasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an einer mit Toluol bereiteten Chromatographiesäule mit 50 g KieseJL-gel gereinigt. Mit Toluol wird vor allem Ν,Ν-Dilithyl-chlor-fluoracetamid eluicrt, mit Toluol-Essigester-(95:5) und -(9:1) an-

300040/1213 >

2324153

jchliessend das rc j nc j3ß-Acotoxy,5a,6a-epoxy-piⁱe^nan-20-on, Smp. 164-166°.

Beispiel 9

1 6 3ß~Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-pregnan~20-on wird in 20 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt, mit 0,2 ml Triäthylainin versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Min. wird 1 ml N-(~2-Chlorl,l_>2-trifluor-äthyl)-diäthyla'Tiin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zugegeben. Die Suspension beginnt sich nach einer Reaktionszeit von ca. 5 Stunden gelblich zu färben, nach ca. 6 3/4-7 Stunden liegt eine klare Lösung vor, die nach Dünnschichtchromatogramm nur das 3ß-Acetoxy-5a,6ct-epoxy-

■s.

pregnan-20-on enthält. Aufarbeiten und Chromatographieren wie unter Beispiel 8 beschrieben ergibt das reine Produkt mit einem Smp. von 164-165°.

Beispiel 10

1 6 3ßi21-Diacetoxy-5ot,6ß,17tt-trihydroxy-pregnan-20-on wird in 20 ml 1,2-Dichloräthan aufgeschlämmt und unter Peuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten wird 1 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluor-äthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zu* gegeben. Innert 5 Minuten entsteht eine klare, leicht gelb gefärbte Lösung. Nach einer Reaktionszeit von 10 Min. wird wie im Beispiel 6

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beschrieben auf gearbeitet und ehroniatographiert. Das erhaltene reine ~j>ß, 21-Diacotoxy-5a, Ccc~epoxy-17a-hydroxy-pre.cnan-20-on schmilzt bei 210-212°.

Beispiel 11

1 β 3ß~A°^ctoxy-5^aJ⁽-⁾ß-dihydroxy-l6a_/17ci-icopiOpylidendioxy-pregnan-20-on wird in 25 ml 1,2-D.i.chloräthan aufgcschläirirt und unter Feuchtigkeitausschruss bei Zimmertemperatur unter Stick stoff gerührt. Nach 10 Min. wird 1 ml F-(2-Chlor-l,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel l) zugegeben. Nach ca. 2 Min. liegt eine klare, leicht gelb gefärbte Lösung vor, die auf Grund eines Dünnschichtchromatogramms nach 20 Min. kein Ausgangsmaterial irshr enthält. Aufarbeiten und Chrornatographieren wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt reines 3ß~Acetoxy-5a_J 6a-epoxy-l6a, rfa-isopropylidendioxypregnan-20.-on vom Smp. 212-215 .

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- 9Oa —

Beispiel 12

1 g 3p-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-androstan-17-on wird nach Zugabe von 0,1 ml Triethylamin in 25 ml Methylenehlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausscbluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerühi-t. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1) zugegeben. Nach ca. 20 Minuten liegt eine klare Lösung vor. Aufarbeiten und chromatographieren wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt reines 3ß-Acetox3'-5u,6«-epoxy-androst:an-17-on, das aus Methylenchlorid-Aethcr-Petroläther kristallisiert wird und einen Smp. von 218-222 aufweist.

Beispiel 13

1 g Sp-Acetoxy-S«,6ß-dihydroxy-spirostan wird nach Zugabe von 0,1 ml Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und unter Feuchtigkeitsausschluss bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten werden 1,5 ml N-(2-Chlor-l,l,2-trifluora*thyl)-diethylamin mit Hilfe einer Injektionsspritze (vgl. Beispiel 1 zugegeben. Nach 45 Minuten wird wie in Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet und das Rohprodukt aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält so das reine Sß-Acetoxy-5a,6«-epoxy-spirostan vom Smp. 231-232°.

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Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von 5a,6a-Steroidepoxiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5cc,6ß-Dihydroxysteroid rait einem Amin der Formel (I)

\ ■ (1
H- G-C- H (i)

in derX₁ Chlor oder Fluor, X2 Chlor, Fluor oder eine Trifluormethyl· gruppe und R und R¹ Alkylreste oder gemeinsam, zusammen mit dem Stic Stoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest mit 5-7 Ringatomen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittt umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Feuchtigkeitsausschluss durchführt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichm dass man die Umsetzung unter einer Inertgasatmosphäre durchführt.

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4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel I verwendet, in dem R und R' niedrige Alkylreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel I verwendet, in dem R und R¹ niedrige Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten .

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Reagens der Formel (I) verwendet, in dem R und R¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Alkylenamino-, Oxaalkylenamino- oder Azaalkylenaminorest bilden.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluor-äthyl)-dimethylamin verwendet.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(2-Chlor· 1,1,2-trifluor-äthyl)-diathylamin verwendet.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(1,1,2,2· tetrafluor-athyl)-diathylamin verwendet.

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10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet; dass man als Reagens der Formel (I) N-(2,2-Diehlor-l,l-difluor-äthyl)-diethylamin verwendet.

11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens der Formel (I) N-(1,1,2, 3,3,3-hexafluor-propyl)-diäthylamin verv7endet.

12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12,' dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder Toluol verwendet.

lh. "* Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen halogenieren aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet .

Verfahren nach Anspruch 1^, dadurch gekennzeichnet, dass

man Chlorbenzol verwendet.

l6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lö'sungs ' · mittel einen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch l6, dadurch ^kennzeichnet _s dass, man Methylenchlorid verwendet. 30984 8/ 121 S

l8. Vorfahren nach Anspruch 16, dadui'ch gekennzeichnet, dass man 1,2-Dichloräthan verwendet-

19· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen Alkylester einer organischen Carbonsäure verwendet.

20. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, dass man Essigsäureäthylester verwendet.

21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man Aceton verwendet.

23· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel einen aliphatischen oder alicyclischen Aether verwendet.

2h. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran verwendet.

25· Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthyliither verwendet.

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26. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von IO-3O durchführt.

27- Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche.1-11 und 19-25* dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 3O-I2O durchführt.

28. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 und 19-25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchführt.

2£ Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche I-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Stickstoffbase durchführt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet^ dass man die organische Stickstoffbase in einer Menge von 0,1-1 Aequivalent, bezogen auf das eingesetzte Ausgangesteroid, zusetzt.

31· Verfahren nach einem der Ansprüche 29~30> dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Stickstoffbase ein sekundäres aliphatisches Amin verwendet.

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32. Verfahren nach Anspruch 3I, dadurch gekennzeichnet, dass man Diäthylamin verwendet.

33· Verfahren nach einem der Ansprüche 29-3O, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres aliphatisches Amin verwendet.

3*ί· Verfahren nach Anspruch 33* dadurch gekennzeichnet, dass man Triethylamin verwendet.

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 29-30* dadurch gekennzeichnet, dass man eine aromatische Stickstoffbase verwendet.

36. , Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin verwendet.

37· Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche l-3o* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5<*, 6ß-Dihydroxysteroid verwendet, das in den übrigen Stellungen des Steroidgerüsts weitere Substituenten tragen kann.

38. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-37* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a,6ß-Dihydroxysteroid verwendet, das in den übrigen Stellungen des Steroidgerüsts gegen Reagenzien der Formol (I) jnerte funktionellc-Gruppen trägt.

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39- Verfahren nach einem der Ansprüche 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5^a>6ß-Dihydroxy steroid der Cholestanreihe verwendet.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5cc,6ß-Dihydroxy steroid der Spirostanreihe verwendet.

Verfahren nach einem der Ansprüche 37 oder ^>Q, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5 0., 6 β -Dihydroxy steroid der Androstanreihe verwendet.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a,6ß-Dihydroxysteroid der Pregnanreihe verwendet.

43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a,6ß-Dihydroxysteroid der Pregnanreihe der allgemeinen Formel (II) verwendet,

CH₂-R₆

R,

(ID

worin R, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R~ zwei Wasserstoff atome oder eine ß-stlindige Hydroxygruppe zusammen mit .Wasserstoff oder eine Oxogruppe, R^ eine α- oder β-ständige Methylgruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R, eine Oxogruppe oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff, und R_ft ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom oder eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten.

A4. Verfahren nach Anspruch h2, dadurch gekennzeichnet, dass man al« Ausgangsstoffe 5a,6p-l)ihydroxysteroide der Pregnanreihe verwendet v/erden, deren D-IUng und Seitenkette der Partialformel (III.) entsprechen,

7 ■

(HI)

wobei Ii_r und IV die oben genannte Bedeutung besitzen und R_r/ und Ho zwei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-Kohlenstoffatomen bedeuten und einer der beiden Beste R„ und Ro ausserdem auch· eine Phony!gruppe sein kann.

H'j>. Verfahren nach einem der mehreren der Ansprüche h2-hh_t dadurch gekennzeichnet, dass man a.ls Ausgangsstoff ein 5«,6P-J)j hydroxy -pregnane! er i ν at nit einer Ida, lYa-Isopropylidendioxy

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gruppe verwendet.

46. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5a,6ß-Dihydroxysteroide der Pregnanreihe verwendet v/erden, deren D-Ring und Seitenkette der Partial formel (IV) entsprechen,

(IV)

wobei IL die oben genannte Bedeutung besitzt und H_q eine Methylengruppe oder ein einen Niederalkylrest und ein V/asserstoffaton oder ein zv/ei gleiche oder verschiedene Niederalkylreste mit 1-4 Kohlen stoffatomen tragendes C-Atom bedeutet.

47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, das man ein 17a,2O₅20,21-Bismethylendioxy-derivat eines 5O₅Op-Dihydroxysteroids der Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet.

48. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein 5a_J6ß-Dihydroxysteroid der Pregnanreihe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3ß-Acetoxy-5a,6ß-dihydroxy-pregnan-20-on, 3f>,21-Diacetoxy-5a, 6ß, 17a-trihydroxy-pregnan-20-on, jSp-Acetoxy-pa, 6p,17ci-tr:Lhydroxy-l6c«.-ir.ethyl-preßi-ia:i-20_r on, 3ß,21-Diacctoxy-5u,6ß_J17o-trihydro:<y-l6ci-:nethyl-pregnan-20-

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-on, Jffi^hcetoxy ~^rj>-7._} o.o-dihydroxy-lcG, lYCi-i^opropy lid end i oxy-pregnan-20-on und ~5ii,21-Oiu.cetoxy-^lja.,6p-dihyäroxy-Iod, 17a-isopropylidendioxy-prcgnan-20-on, vemvendet.

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