DE1668205A1

DE1668205A1 - Verfahren zur Herstellung von 9ss,10alpha-Steroiden

Info

Publication number: DE1668205A1
Application number: DE19671668205
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Els; Andor Dr Fuerst; Marcel Dr Mueller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1967-08-17
Filing date: 1967-08-19
Publication date: 1971-07-22
Also published as: CS150547B2; CH469688A; DE1668205C3; BE703519A; MY7000033A; DK124822B; FR6957M; GR36780B; FI45553C; GB1154407A; YU175967A; DE1668205B2; NL6712276A; NO139667B; FI45553B; ES344827A1; SE343057B; GB1154406A; NO139667C; IL28575A

Description

HAN 4104/58

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schwek Verfahren zur Herstellung von 98.10a-Steroiden

Die vorliegende Erfindung· betrifft '.ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9ß,10a-Steroiden der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy-alkyl, Alkoxy-alkyl,

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Mercapto-alkyl, Alkylthio-alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkanoyl, Cyano oder einen 5- oder 6-

1 2 gliedrigen heterocyclischen Reetj R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,

und von Λ -Dehydro-, A -Dehydro und Δ ' -Bis-dehydroderivaten davon.

Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkanoylreste enthalten

vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkyl-

gruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropylj Butyl oder Isobutyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Octadecyl. Eine Alkenylgruppe ist z.B. Vinyl, Allyl oder Methallyl; eine Alkinylgruppe ist z.B. Aethinyl. oder Propargyl. Beispiele für Alkanoylgruppen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl' oder Caprylgruppe. Eine Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe. Als Beispiel für eine Aralkylgruppe ist die Benzyl_k gruppe zu nennen. Halogen umfasst alle vier Halogene, d.h.

Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für einen 5- oder 6-gliedrigen hieterocyclischen Rest sind Thenyl, Thienyl, 2-lmidazoiyl-5-(lH-l,2,4-Triazolyl) und 2-(4-Hydroxypyrimidyl). '.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeich- ' net, dass man ein 9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel

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II

in der R¹ und RS die oben genannte Bedeutung haben, oder einΔ -Dehydroderivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-SH, in der R die oben genannte Bedeutung hat, behandelt und gewünschtsnfalls, soweit nicht bereits vorhanden, in das Reaktionsprodukt eine Doppelbindung in 1- und/ oder β-Stsllung einführt·

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen

Formel II bzw. eines £ -Dehydroderivats davon

mit der Verbindung der Formel R-SH kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die beiden Reaktionspartner in einem geeigneten'., Lösungsmittel zusammengibt. Als Lösungsmittel kann dabei gegebenenfalls ein Ueberschuss der Thioverbindung dienen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt werden, erforderlichenfalls"kann das Reaktionsgemisch auch erwärmt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder einer Base durch, die auch die Funktion

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des Lösungsmittels übernehmen kann. Als Basen eignen sich dazu organische Basen wie Piperidin, Pyridin oder Oollidin. Als Katalysator geeignete Säuren sind z.B. Mineralsäuren,'wie ' Salzsäure oder organische Säuren, insbesondere Sulfonsäuren, wie p-Ioluolsulfonsäure.

Bei Verwendung des 6-Dehydroderivats einer Verbindung der allgemeinen Formel II als Ausgangsmaterial kann nach dem W Eintritt des Substituenten R in 16-Stellung, auch eine Anlagerung der Verbindung RSH an die 6,7-Doppelbindung stattfinden.

In diesem Tall wird der Reaktionsverlauf zweokmässig in geeigneter Weise, z.B. durch Analyse des Reaktionsgemisches (etwa mittels DünnschichtChromatographie) verfolgt und die Reaktion abgebrochen, sobald die Analyse die Anwesenheit von 7,i6-Disubstitutionsprodukt zeigt.

In die erhaltenen Verbindungen der Formel I können, soweit nicht bereits vorhanden, Doppelbindungen in 1- und/oder 6-Stellung eingeführt werden. Dies kann nach den für diese Operationen bei Steroiden der Normalreihe bekannten Methoden geschehen. Eine geeignete Methode zur Einführung einer^ Doppelbindung ist z.B. die Behandlung mit Ohloranil in Amylalkohol. ΕΙηβΔ^-Doppelbindung kann z.B. durch Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon in, Gegenwart von wenig p-Toluoleulfonsäure oder wenig Salzsäure eingeführt werden.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R Alkyl darstellt, können z.B. durch Behandlung entsprechender unsubstituierter Verbindungen mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in tert. Butanol hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R Halogen darstellt, können durch Halogenierung entsprechender unsubstituierter Verbindungen hergestellt werden. So kann z.B. eine 4—Chlorverbindung der allgemeinen Formel II durch Behandlung eines 9ßjlOa-Pregha-4,l6-dien-3,20-dions oder dessen 1-Dehydro- oder 1,6-Bisdehydroderivats mit Sulfurylchlorid erhalten werden. Eine 4-Bromverbindung der allgemeinen Formel II kann z.B. durch Behandlung eines 9ß*lQa-Pregna-4-,l6-dien-3,20-dions oder dessen 1-Dehydro- oder 1,6-Bisdehydroderivats mit Brom in Dimethylformamid erhalten werden. Die Herstellung von 4-Fluorverbindungen der allgemeinen Formel II kann durch UeberfUhrung eines 9ß*10a-Pregna-4,l6-dien-3,20-dions in ein 2-Pyrrolidyl-Enamin und Behandlung des^: letzteren mit Perchlorylfluorid erfolgen. Zur Herstellung

■ ^: 2

-von Verbindungen der Formel II, in denen R. ein Halogenatom darstellt,kann man wie folgt vorgehen: Man behandelt ein 16a-Acetoxy-:9ß,10a-pregna-4-,6-dien-3,20-dion mit ChromylChlorid und dehydratisiert das primär erhaltene 6-Chlor-7-hydroxyderivat durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Abspaltung ■der loa-Acetoxygruppe unter Einführung der Δ -Doppelbindung

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kann anschliessend durch Azeotropdestillation mit Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure vorgenommen werden. Ein 6-Chlor-, Brom- oder Fluoratom kann auch dadurch eingeführt werden, dass man ein l6arAcetoxy-9ß,10a-pregn-4-en-5,20-dion mit Isopropenylazetat in Gegenwart von pvToluolsulfonsäure in ein 3-Enolazetat überführt und dieses mit N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid oder mit Perchlorylfluorid behandelt. Abspaltung der Ιβα-Acetoxygruppe liefert dann das gewünschte 6-Halogenderivat der Formel

II. Verbindungen der Formel II, in denen R eine Alkyl-

gruppe darstellt, können wie folgt erhalten werden:

Man überführt ein 9ß,10a-Pregna-4,l6-dien-3,20-dion durch Chromsäureoxydation in ein J3,6,20-Triketon. Das 3,6,20-Triketon wird in den Stellungen 3 und 20 partiell ketalisiert, z.B. durch Behandlung mit Aethylenglykol und ortho-Ameisensäureester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure. Das so erhaltene,

in den Stellungen J und 20 geschützte Triketon wird mit einem Alkylidenphosphoran nach Wittig umgesetzt. Abspaltung der Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure liefert ein 6-Alkyliden-9ß,10apregna-4,l6-dien-3,20-dion, das durch Hydrierung in das entsprechende. 6-Alkylderi vat oder durch Isomerisierung, z.B. mit PalladiumAohle in Alkohol, in ein 6-Alkyl-9ß,10a-pregna,4,6,l6-trien-5,20-dion übergeführt werden kann.

t I

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Die erfindungsgemäss erhältlichen 9ß,1Oa-Steroide dor allgemeinen Formel I beeinflussen endokrinoiogische Vorgänge, insbesondere solche, die durch Sexualhormone gesteuert werden. Beispielsweise bewirkt das l6a-Aethylthio-9ß,10a-pregnan-4,6-dien-3,20-dion eine Verdickung des Cervikalmucus. Verbindungen mit dieser Wirkung können z.B. als Kontrazeptiva verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte können als Arzneimittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, planzllche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. ■als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten.

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Beispiel 1-

Eine Mischung von 70,Og 9ß,10oc-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, 700 ml Aethylmerkaptan und 140 ml Piperidin wird 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt· Die Reaktionslösung wird anschliessend im Wasserstrahlvakuum sur Trockene verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert·.Mit Petroläther/- ' Aether (1:1) werden 55 g reines 16a-Aethylthio-9ß,10a-pregna- 4,6-dien-3.,20-dion eluiert. Schmelzpunkt 117-11β° (Aceton-Hexan);

, 25°

^ε284=26 500 .; [ce]_D « - 534° ( in Dioxan).

Beispiel 2

Eine Lösung von 4,0 g 9ß»lQa-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion in 50 ml Methylmerkaptan und 2 ml Piperidin wird 5 Minuten bei 0° gerührt. Das Reakt Ions gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt; der Rückstand wird in Petroläther/ Aether (1:1) gelöst und die Lösung durch Silicagel filtriert· Man erhält 4,0 g'chromatographisch· reines 16cc-Methylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20Hiion, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Isopropyläthtr bei 136-137° eohmilzt·

25° ^ε284 ^s ψ 4°^oi.O3_D .- -5340 ( in Dioxan)·

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Beispiel 3 . Nach de» in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird aus

9ß,10a-Pregna-4,6,lo-trien-3,20-dion und Isopropylmerkaptan I6a-lsopropylthio-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3.«20-dipn, Schmelzpunkt 119-120° (Aceton-Hexan),erhalten. S₂₈ . 27 20Oj[Ct]²)⁵ = - 532° ( in Möxan).

Beispiel 4

Aus 9ß,10a-Pregna-4,6,l6-trien-3,20-dion und n-Propylmerkaptan wird gemäss Beispiel 1 l6ct-n-Propylthio-9ß,l°^a-P^reg^na-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt 122-125°· "

25° _ ₀

Beispiel 5

Aus 9ß,10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion und n-Butylmerkaptän wird gemäss Beispiel 1 l6a-n-Butylthio-9ß,10apregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten. Schmelzpunkt 141-143°.

25° ^ε284 ~ ²⁶ 4°° i Wj) ^β - 540° ( in Chloroform).

Beispiel 6

Eine Mischung .von 2,0.g 9ß,10a-Pregna-4,β,16-trien-3,20-dion, 60 ml Benzol, 4 ml Allylmerkaptan und 1 ml Piperidin

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wird 3'k Stünden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach werden weitere 10 ml Allylmerkaptan zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nochmals 5 Stunden gerührt. Nach mehrstündigem Stehen bei 0° wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Aceton .(99:1) werden 1,9 g reines 16a-Allylthio-9ß,i0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion eluiert. Schmelzpunkt 98-100°. (Aetlier-Hexan) ·

250 · ·

^£2S5 = 26 100; [a]_D = - 522° ( in Dioxan).

Beispiel 7

Eine-Lösung von 3,0 g 9ß,10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion in 60 ml Benzylmerkaptan und 3 ml Piperidin wird 15 Minuten auf 50° erwärmt. U.ebliche Aufarbeitung ergibt 2,7 g 16ct-Benzylthio-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt

25°

158-160° (Aether).^34 = ²5 000 j [a]_D .= - 487° ( in Dioxan).

Beispiel 8

Eine Mischung von 3,0-g 9ß»l^o«-Eregna-4,6,16-trien-3,20-dion, 3QO ml Benzol, 12 ml Thiophenol und 1,5 ml Piperidin wird 75 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit-200 ml Petroläther verdünnt und auf Silicagel chromatographiert. Die Petroläther/Aether (2:1)-Eluate liefern reines I6a-Phenylthio—9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 198-200O.e₂83 - 26 500; [a]§⁵° = - 587° ( in Dioxan).

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Beispiel 9

Durch, eine Lösung von 2,50 g 9ß,10a-2regna-4,6,l6-trlenr 3,20-dion und 6 Iropfen Piperidin in 60 ml Pyridin wird 90 Minuten lang ein Strom von Schwefelwasserstoff geleitet· Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Aether/ Petroläther (l:l)-Eluate liefern reines l6a-MerGapto-9ß,lßa-pregna-4,6-dien-3,20-dion, das aus Aether umkristallisiert wird; . Schmelzpunkt. 130-135° ( mit 0,5 Mol Aether); Sg₈₃ * 24 200;

250
[cc]d = - 453° ( in Dioxan).

Beispiel 10

Eine Lösung von 1,5 g 9ß,10^a~^I'^reg^na-4,6,l6-trien-3,20-άΐοη in 15 ml 2-2hioäthanol wird 2 Stunden bei 0° gehalten· 2s wird auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser neutral gewaschen. Der mit Natriumsulfat getrocknete Extrakt liefert 2,2 g Rohprodukt, das auf Silicagel chromatographiert wird. Mit Aether wird reines l6cc-(2-Hydroxyäthyl)-th'io-9ß,10a-pregna-4,6-dien eluiert. Schmelzpunkt 171-172° (Methylenchlorid-Isopropyläther)^£284^e 27 200; [a]^ = -514° ( in Dioxan).

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Beispiel 11

Eine Lösung von 2,8 g 16a-Aethylthio-9ß,10^a-pregna-4,6-dien-3,20-dion und 2,8 g 2,3-DiChIOr-S,6-dicyanobenzochinon in 120 ml absolutem Dioxan wird 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Benzol versetzt und das G-emisch durch eine Säule mit 60 g Aluminiumoxid (Akt. II) filtriert. Das Produkt wird schliesslich mit Benzol voll-™ ständig eluiert. Das durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnene Äohprodukt· wird auf Silicagel mit Petroläther/Aether chromatographiert. Die.nach Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Kexan umkristallisiert·. Man erhält reines 16cc-Aethylthio-9ß,10apregna-1,4,6-trien-3,20-dion, Schmelzpunkt 112-113°..

250 _Λ Z₂₂₂ = 14000; *250 = 10 200; f₅₀₂ = 13 200; [a]_D « - 388° ( in Dioxan). ·

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,0 g 9ß»10a-Pregna-4|6,16-trien-3,20-dion in. 20 ml ^hioessigsäure wird 15 Minuten bei 5° gehalten. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert.' Der Aether-Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge und mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur trockene verdampft. Der Rückstand wird auf 50 g Silicagel chromatographiert. Die Aether-

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Eluate liefern reines 16a-Aoetylthio-9ß_fi0a-pregna-4,6-dien 3,20-dion, Schmelzpunkt 135° (Aceton-Hexan). £₂84 ^{= 27} 4°°i

25°
€233 ^s · ^{6 80}°i Ε^α3ΰ ^s - 617° ( in Dioxan).

Beispiel 13 ·

Sine Mischung von 2,0 g 9ß,10^a-£z*egna-4,6,l6-trien-

3,20-dion, 120-ml Eisessig, 4,0 g Kaliumrhodanid und 4,0ml * konzentrierte Salzsäure wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.. Die mit Natriumbicarbonat-Iiösung und V/asser neutral gewaschenen Extrakte liefern'2,3 g kristallines Rohprodukt, das zur Reinigung auf Silicagel chromatographiert wird. Die Aether/ Petroläther ( 3:2 )-Fraktion liefern 1,2 g reines Ιβα-Cyan-

thio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3_f20-dion, Schmelzpunkt 222-223

25O

(Aceton-Hexan).f₂84 - ^2ß 500; [cc]_D ■ -622° (in Dioxan).

Beispiel 14

Ig 9ß,10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion werden in 5 al Dioxan gelöst und mit 5 ml Dithioglyool—monomethyläther ver-

setzt. Nach 20 Minuten "bei 25° ist dünnechichtohromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar. Die Reaktionslö'sung wird in 150 ml Esßigester aufgenommen, zweimal mit 2N NaOH ausgezogen und mit Wasser neutral gewaschen* Man erhält 1,58 g Rohprodukt welches an 30 g Zieselgel im System Methylenchlorid-

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Bssigester chro^atographiert wird ( 5 ml-Fraktionen). Die 'Fraktionen 85-137 enthalten 0,5 g OeI,welches aus Isopropyläther auf Zusatz von P.entan als semikristalliner Niederschlag erhalten wird. Das 16α-(2·-Methylthio-äthylthio)-9ß,10cc-pregna-

25°

4,6-dien-3,20-dion schmilzt bei 125°.* 284 ^{s 20 700}' ^

-342°. ' . .

^ . ■ Beispiel 15

Sine Mischung von 375 mg 6-Chlor-9ßflOa-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, 20 ml Äethylmerkaptan und 0,3 ml Piperidin wird 60 Minuten "bei 5° -gerührt. Nach üblicher. Aufarbeitung und Chromatographie des Rohproduktes auf Silicagel wird 6-Chlor-I6a-äthylthio-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt

25°

157-158° (Aether) erhalten, ε _28? * 22 200; [d]_L ■ - 384° ( .in

Dioxan). ·

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: ^u einer auf -20° abgekühlten lösung von 19,8 g 16a-Acetoxy-i3ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 1000 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren innert 30 Minuten eine Mischung von 27 g^: Chromylchlorid und 200 ml Methylenchlorid. Anschliessend wird noch 2 Stunden bei —200 gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und sofort in eine gut gerührte Lösung von 100 g Natriumacetat und 124 g Natriumpyrosulfit in 3OOO ml Eiswasser eingerührt. Nach Zugabe von 3000 ml Aethylacetat wird noch 20 Minuten gerührt,-Dann trennt man die organische Phase

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-15- 166820b

ab, wäscht mit 10$ Katriumacetatlb'sung und Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Rohprodukt (15,1 g) löst man in 75 ml Methylenchlorid und 270 ml Dioxan und rührt die Lösung nach Zugabe von 35 ml Dioxan, das 10$ Salzsäuregas enthält, Iy Stunden lang. Nach üblicher Aufarbeitung mit Aethylacetat werden 14,8 g Rohprodukt erhalten, das auf Silicagel chromatographiert-wird. Mit Benzol-Aethylacetat. (8:1) werden 4,5 g reines, amorphes, löa-Acetoxy-ö-chlor-gßflOa-pregna-^ödien-3,20-dion eluiert.

1,8 g der oben beschriebenen Substanz und 180 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 110 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wird 2 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung gibt man 0,1 ml Pyridin und 150 ml Aether zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert. Mit Petroläther/Aether (1:1) wird reines 6-Chlor-SJß,lOa-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, Schmelzpunkt 170-171°. (Aceton-Hexan),eluiert. S237,5 * ¹^ "900; 2-287 = ²¹ 6°°ί C^alD⁵° = -277°· ( la Dioxan).

Beispiel 16

Sine Lösung von 3,45 g 4-Chlor-9ß,10oc-pregna-4,6,lo-trien-3,20-c.ion in einem Gemisch von 35 ml Benzol und 56 ml Aethyl-

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merkaptan wird mit 1 ml Piperidin .versetzt. Man lässt 48 Stunden bei 15° stehen, verdünnt mit Aether und wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure, Hatriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand

auf Silicagel chromatographiert. .

Man erhält 1,87 g chromatographisch reines 4-Chlor-

l6a-äthylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, das aus Aether umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 159-162°.£296 ⁼ ^3 100; M^ = - 502 ,( in Chloroform). ,

Das Ausgangs produkt wird wie folgt erhalten: Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 5,0 g 9ß»10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion in 120 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren innert 5 Minuten 2,75 ml Sulfurylchlorid. Anschliessend wird weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. liebliche Aufarbeitung und Chromatographie an Silicagel liefert reines 4-Chlor-r9ß,10a-pregnä-4,6,l6-trisn-3_t20-dion, das aus Aether umkristallisiert.wird. Schmelzpunkt 190-191°·. ^£236 ^{s 10} ^⁰⁰» €297 = 23 200; [α]§⁵° » - 413° ( in Dioxan).

Beispiel 17

Eine Mischung von 5,0 g 9ß,10a-Pregna.-4,'6,16-trien-3,20-dion, 100 ml Benzol, 30 ml Propargylmerkaptan und 2,5 ml Piperidin wird 3t Stunden bei 0° unter Stickstoff gerührt. Das

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Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Mit Petroläther/ Aether (1:1) werden 3*9 g reines l6a-2-Propinylthio-9ß>10apregna-4,6-dien-3,20~dion eluiert. Schmelzpunkt 188-190° (aus
Aceton-Isopropyläther)£.₂Qh = 25 500; [α]-,⁵ = -536° (in Dioxan).

Beispiel 18 " ■

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 9ß*10a-Pregna-4,,6,l6-trien~3,20-dion und n-Octylmercäptan das ölige ΐβα-η-0ctylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion;6₂Q^ = 27 100;
[a]^⁵ -453°' (in Dioxan).

Beispiel 19

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 9ß*10a-Pregna« 4,6,l6-trien~3,20-dion und n-Octadecylmercaptan das Ιβα-n-Octadecylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion; Schmelzpunkt 63-64°; 6 _2Qif = 268 000; [a]^⁵ -343° (in Dioxan).

Beispiel 20

Ein Gemischvon 2 g. 9ß,10a-Pregna-4,6,l6-trien-3_i20-dion, 40 ml Benzol, 10 ml Furfurylmercaptan und 0,8 ml Piperidin wird 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft und

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der Rückstand an Silicagel ohr- rtographiert. Mit Aether-Hexan (1:1) werden 2,2 g reines Ioa-i\iri'urylthio-9ß,lÖa-pregna-4,6-dien-3,20-dion eluiert. Schmelzpunkt 144-145° (aus Aceton-Hexan);£₂₂₂ = 12 lOOj [a]^⁵ -481° (in Dioxan).

BAD ORIGINAL

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Claims

Patentansprüche.

1. Verfahren zur Herstellung von 9ß,10a-Steroiden der allgemeinen Formel · .

in der R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy-alkyl, Alkoxyalkyl, Mercapto-alkyl, Alkylthio-alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkanoyl oder Cyano oder einen einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest; R

2
und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten,

l 6 iß

und von A -Dehydro-, δ -Dehydro und k ' -Bis-dehydroderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel

1 0 9 8 3 0 / 1 F ;; (i

II

in der Br und R^ die. oben genannte Bedeutung haben, oder ein δ -Dehydroderivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-SH, in der R die oben genannte Bedeutung hat, behandelt und gewünschtenfalls, soweit nicht bereits vorhanden, in das Reaktionsprodukt eine Doppelbindung in 1- und/oder δε teilung einführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Δ "-Dehydroderivat einer Verbindung der Formel II verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Δ^-Dehydroderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet und dessen Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel R-SH abbricht, sobald eine Analyse des Reaktionsgemische die Anwesen-

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- al -

heit von 7,l6-Disubstitutionsprodukt zeigt,

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder eines α -Dehydroderivats davon mit einer Verbindung der Formel RSH in Gegenwart einer organischen .Base vornimmt.

5. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidin oder Collidin als organische Base verwendet.

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β. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit endokrin Wirksamen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ß,10a-Steroid der allgemeinen Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur pharmazeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

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7. 9ß>10a-Steroide der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy-alkyl, Alkoxyalkyl, Mercapto-alkyl, Alkylthio-alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Alkanoyl oder Cyano oder einen 5- oder

1 2

6-gliedrigen heterocyclischen Rest; R und R Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeuten, und deren A -Dehydro- A -dehydro und Δ * -Bis-dehydroderivate.

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8. 9ß,10^a-Steroide £_er allgemeinen Pormel

in der R, B?- "und R^ ^q ±_m Anspruch. 7 angegebene Bedeutung haben.

9. l6a-Methylthio-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

10. l6a-Aethylth.io-9ß,l°^a-P^eg^na-4,6-dien-3120-dion.

-J,20-dion.

. 12. 16a-Isopropylthio-9ß,lOa-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

. l6a-n-Oofcylthio-^ßjlOa-pregna-^ö-dien-},20-dion.

14. l6a-n-Octadecylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion,

15. l6a-n-Butylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-J,20-dion. 109830/1855

1β. l6a-Phenylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

17. l6a-Benzylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

18. l6a-Mercapto-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

19. l6a-Cyanthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

20. l6a-AllylthIo-9ß*10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

21. ΐβα-2'-Methylthioäthylthio-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

22. l6a-2'-Hydroxyäthylthio-9ß,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

23. l6a-Acetylthio-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

24. l6a-Aethylthio-6-chlor-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3_/20-dion.

25. l6a-Aethylthio-4-chlor-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

26. l6a-2'-Propinylthlo-9ß,10a-pregna-4,6-dien-3_JI20-dIon

27. l6a-Purfurylthio-9ß>10a-pregna-4,6-dIen-3,20-dion.

28. loa-Aethylthio^ßjlOa-pregna-l^o-trien-^O-dion.

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29- 9ßjlOa-Steroide der allgemeinen Formel II

,1 R

II

1 2
wobei R und R die im Anspruch ¹J angegebene Bedeutung

1 2

haben und mindestens ein Substituent R oder R Alkyl

oder Halogen bedeutet und deren Λ -Dehydroderivate.

50. 6-Chlor-9ß,10a-pregna-4,6,l6-trien-5,20-dion.

31. 4-Chlor-9ß,10a-pregna-4,6,l6-trien-3,20-dion.

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