DE1930982C3

DE1930982C3 - 6alpha-Fluor-2,9alpha,11 betatrichlor-16alpha-methyl-verbindungen der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1930982C3
Application number: DE1930982A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Anner; Ludwig Dr. Ehmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1975-02-27
Also published as: AT298689B; GB1245293A; BE735255A; FI47181B; IE33379B1; AT297952B; DK128897B; IE33379L; DE1930982B2; FR2014352A1; SE362642B; FI47181C; IL32449A0; PL80110B1; CH538464A; US3641070A; IL32449A; NO131346B; NO131346C; NL6909943A

Description

_K kung aufweisen. .

Die Verbindungen der obigen Formell -.rrfen erhalten, wenn man eine Verbindung der alfe· jinen Formel

ίο f—R₂

-R₁

Cl

CH₃

«5

worin R₁ eine freie oder mit einer niederen Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe und R₂ eine freie oder eine mit einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Benzoesäure, Isonicotinsäure, Phenoxy-essigsäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxygruppe oder R₁ und R₂ zusammen den Rest einer niederen Ortho-Alkancarbonsäi'-darstellen.

(D

CH,

40

45

worin R₁ eine freie oder mit einer niederen Alkancarbonsäure veresterte Hydroxygruppe und R₂ eine freie oder eine mit einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, der Benzoesäure, Isonicotinsäure, Phenoxy-essigsäure oder Bernsteinsäure veresterte Hydroxygruppe oder R₁ und R₂ zusammen den Rest einer niederen Ortho-Alkancarbonsäure darstellen.

Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine lokale antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, in Dosen von 0,001 bis 0,1 mg lokal im · Fremdkörpergranulom-Test zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als lokale anti-inflammalorische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

(H)

worin R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer positiv geladenes Halogen abgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogen-Anionen umsetzt oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 6a- Fluor- 2,9a, 11/i-trichlor- loa-methyl-verbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₂ die obengenannten Bedeutungen besitzen, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhaltenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen eine vorhandene freie Hydroxygruppe verestert und/oder veresterte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen führt.

Als ein positiv geladenes Halogen abgebende Verbindungen verwendet man insbesondere ein N-HaIogenamid oder N-Halogenimid, wie N-Brom- oder N-Chlor-succinimid oder -phthalimid, N-Brom- oder N-Chlor-acetamid, N-Chlor- oder N-Brom-toluolsulfosäureamid. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Halogen-Anionen, wie Chlor-, Brom- oder Fluor-Anionen, insbesondere in Form der entsprechenden Alkali-, in erster Linie Kalium- oder Lithium-Halogenide oder der entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren. Das positiv geladene Halogen kann dabei verschieden sein vom Halogen-Anion. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z. B. Essig-, Diälhylessig-, Propion- oder Buttersäure, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel vorgenommen.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäß Methode b) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur

im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.

Verfahrensgemäß werden, wenn erwünscht, die freien Hydroxygruppen in 17- und 2l-Stellung verestert. Es können sowohl 17a- oder 21-Monoesier als auch 17a,21-Diester hergestellt werden. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 2l-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mit reaktiven funktionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der obengenannten Säuren, wie z. B. mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, z. B. in einer tertiären Base wie Pyridin.

Eine freie Hydroxygruppe in 17u-Stellung kann nach an sich bekannten Methoden selektiv verestert werden. Man stellt z. B. durch Acylierung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie z. B. Acetanhydrid, unter Zusatz einer starken Säure, besonders einer aromatischen Sulfonsäure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, die 17(i,21-Diester her und verseift hernach die 21-Estergruppe unter milden Bedingungen. Man verwendet dazu beispielsweise Lösungen eines Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonats in einem wäßrigen, aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol.

',7.1-Monoester können auch auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: Aus Verbindungen der Formel I, die in 17a- und 21-Stellung freie Hydroxygruppen aufweisen, erhält man beim Umsetzen mit einem Orthoester des Typs R' — C(OR ")₃, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R" einen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, als Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, cyclische 17«,21 -Orthoester. Durch Hydrolyse mit einer schwachen organischen Säure wie z. B. Oxalsäure, wird sodann die 21-Esterbindung selektiv hydrolysiert, wobei ein 17-i-Monoester erhalten wird. Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formel II können z. B. gemäß der deutschen Offenlegungsschnft 1 X07 980 hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei dem ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die Tür die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees

oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder ent-

haken Hilfsstoffe, wie Konservienings-, Stabilisier rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können

ι ο auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

12,9g J¹⁴-^9(U)-6a-Fluor-2-chlor- 16a-methyl-17« - hydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnatrien sowie 55 g fein pulverisiertes Lithiumchlorid werden nacheinander unter Rühren mit leichtem Erwärmen auf 30 bis 40° in 440 ml Eisessig gelöst. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff mittels Eiswasser auf 1 bis 3° ab und fügt auf einmal 5,28 g N-Chlor-succinimid, sodann 13,8 ml einer Lösung von 70 g Chlorwasserstoff in 700 ml Tetrahydrofuran zu. Das Kühlbad wird entfernt und man rührt noch 2 bis 3 Stunden unter Stickstoff bei langsam bis gegen 25° ansteigender Innentemperatur, wobei das nicht umgesetzte N-Chlor-succinimid successive in Lösung geht. Die klare, leicht gelbliche Reaktionslösung, die danach noch überschüssiges N-Chlorsuccinimid anzeigt, wird auf 3 1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung löst man das erhaltene kristalline Rohprodukt (17,0 g) in Methylenchlorid, filtriert durch 730 g Silicagel und eluiert weiter mit Methylenchlorid. Die Mittelfraktion wird nach Zusatz von Äther konzentriert, wobei 6,0 g i^s-⁴-6«-Fluor-2,9a, 11 /i-trichlor-16a-methyl-17a-hydroxy-21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. (247°) 248 bis 249° (nach Zersetzung) resultieren. [«]?" = +103° i Γ (c = 1,181% in Dioxan). K^_x (Feinsprit) 246 m μ U = 15 700).

Die Mutterlauge liefert beim Aufarbeiten noch weitere Mengen desselben Produktes.

Beispiel 2

2,60 g !'•"-oa-Fluor-^fMl/f-trichlor-löa-methyl-17a-hydroxy-21 -acetoxy-S^O-dioxo-pregnadien wer-

den in 200 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchleiten von Stickstoff gelöst. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 1 bis 3° ab und läßt sodann innerhalb von 30 bis 60 Minuten eine Auflösung von 0,50 g Natriumbikar-

bonat in 10 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei 1 bis 3° unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt successive kristallisiert. Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie

auf Silicagel mit Toluol-Essigester 1:1 als Laufmittel. Nach einer Verseifungsdauer von 10 bis 15 Stunden läßt sich in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial mehr feststellen. In diesem Moment wird das

Reaktionsgemisch auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert melinnals mit Methjlenoblorid, wäscht die Extrakte nacliieinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute an kristallinem s Rohprodukt beträgt 2,4 g, das zwischen 232 und 233° schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-.Essigester 1:1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das leicht gelbstichige Rohprodukt aus Methanol wobei zunächst 1,0g ^^l'⁴-6«-Fluor-2,9a,ll/?-trichlör-16a-methyl-17a^ l-dihydroxy-3,20~dioxo-pregnadien vom F. (23 Γ) 232 bis 233° resultieren.

Die MutUi lauge liefert nach Konzentrieren weitere Mengen desselben Produkts.

Beispiel 3

1,3 ml Trimethylessigsäurechlorid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 25 ml reinem, u> trockenem Pyridin bei 0° gelöst. Zur erhaltenen klaren, farblosen Lösung läßt man innerhalb 5 Minuten eine Auflösung von 1,0 g /1^I"⁴-6a-Fluor-2,9a,ll/?-trichlor-16a-methyl-17a,21 -dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien in 15 ml reinem, trockenem Pyridin unter stetem Rühren bei 0° in Stickstoffatmosphäre zerfließen. Die Reaktionslösung wird 8 bis 12 Stunden bei 0° unter Stickstoff gerührt. Nach dieser P.eaktionsdauer läßt sich im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Toluol: Essigester 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird nun auf Eiswasser ausgetragen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die Reaktionsprodukte mit Essigester und wäscht die Essigesterextrakte der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein. Der weiße, feinkristalline Rückstand (1,3 g) wird aus Essigester umkristallisiert. Es resultiert reines 1¹ ·⁴ - 6a- Fluor - 2,9a, 11 β - trichlor -16a - methyl- 4b 17a - hydroxy -21 - trimethylacetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadien vom F. 215 bis 217°.

In analoger Weise gewinnt man aus 1^1%4-6a-Fluor-2,9a, 11/? - trichlor - 16a - methyl - 17a,21 - dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien durch Umsetzen mit Bern- Steinsäureanhydrid Λ¹ ·⁴ - 6α - Fluor - 2,9α, 11 β - trichlor-16α - methyl - 17α - hydroxy - 21 - hemisuccinoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien, (amorph, sintert bei 130 bis 150°) mit Propionsäureanhydrid 1^li4-6a-Fluor-2,9a, 11 /Mrichlor-160-methyl-17a-hydroxy-21 -propion- oxy-3,20-dioxopregnadien (F. = 231 bis 232"), nut Benzoesäurechlorid J^I'⁴-6a-Fluor-2,9a,l l#-trichlor-16a-methyl- 17a-hydroxy-21 -benzoyloxy-S^O-dioxopregnadien (F. = 236 bis 237° unter Zers.).

Beispiel 4

4,8 g Δ^ίΛ-6α-Fluor-^cll/i-trichlor-loa-methyl-17ai21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, 0,025 g p-Toluolsutfonsäure, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml Orthopropionsäure-triäthylester werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden auf 115° erwärmt Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der kristalline Rückstand wird mit 25 ml Methanol angerieben, abgenutscht, mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schließlich bei 60 bis 70° im Vakuum getrocknet Man erhält reines /l^1>4-6a-Fluor-2,9a,l Iß -trichlor- 16a - methyl - Πα^Ι -(I' -äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien in feinen Nadeln. (F. = 218 bis 220°).

Beispiel 5

Eine Suspension von ,4^l>*-6a-Fluor-2,9o, 11/Mrichlor- 16a-methyl- 17a,21 -(l'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20-dsoxo-pregnadien in Methanol wird bei 45° mit einer 2 η-Lösung von Oxalsäure in Wasser behandelt, bis eine klare Lösung entsteht Man gießt die Lösung hernach auf eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester erhält man /l^1>4-6a-Fluor-2,9a,ll/?-trichlor- 16a-methyl-21 -hydroxy- 17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien (F. 219 bis 220° Zers.).

In analoger Weise zu den vorstehenden Beispielen lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen.

CH₂OR₂

Cl

a) b) c) d)

e)

0
g)

H H H

OC - C₂H₅

R₂	Schmelzpunkt
OC-CH(CH₃J₂	F. = 231—232°
OC(CH₂J₂CH₃	F. = 196—198°
OC(CH₂J₃CH₃	F.= 180—181°
OCCH₂C(CH₃)₃	F. = 204—205°
OCCH₂O-/~A	F. = 200—201°
^ocOⁿ	F. = 197° (Zers.)
OCC₂H₅	F. = 201—202°

Fortsetzung

	R₁ R₂	Schmelzpunkt.
	\ /
h)	C	F. =218—220°
	/ \
	C₂H₅O C₂H₅
	\ /
i)	C / \ C₂H₅O OC₂H₅	F. = 24Γ (Zers.)
	\ /
	C
k)	/ \	F. = 157—160°
	CH₃H₅O (CH₂J₃CH₃

Die Verbindungen a bis f und i sind am 10. 7. 71 eingegangen.

Beispiel 6

Pharmazeutisches Präparat in Form von Salben für die lokale Anwendung, enthaltend das ,d^li4-Fluor-2,9a,llj3-trichlor-16a-methyl-17a-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien als aktives Prinzip.

Zusammensetzung

Vaselin 65,0%

Paraffinöl

Höhere Fettalkohole 10,0%

Wachse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4,68% Sorbitan-Fettsäureester

Konservierungsmittel 0,2%

Parfüm 0,1%

Wasser 20,0%

J¹ '⁴-6<z-Fluor-2,9o,l 1 j3-trichlor-1 öa-methyl-17a-hydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxopregnadien 0,02%

Zubereitung

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wäßrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

Beispiel 7

Pharmazeutisches Präparat in Form von Salben für die lokale Anwendung, enthaltend das J^lt4-6a-Fluor-2^a,l Ι/ϊ-trichlor- loa-methyl- 17a-hydroxy-21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien als aktives Prinzip.

Zusammensetzung

Vaselin 65,0%

Paraffinöl

Höhere Fettalkohole 10,0%

Wachse

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Derivate 4,60% Sorbitan-Fettsäureester

Konservierungsmittel 0,2%

Parfüm 0,1%

Wasser 20,0%

Δ¹ -⁴-6a-Fluor-2,9a, 11 /Mrichlorlöa-methyl-na-hydroxy-

21 -acetoxy-S^O-dioxo-

pregnadien 0,1%

Zubereitung

Die Fette und die Emulgatoren werden zusammen geschmolzen, das Konservierungsmittel in Wasser gelöst und diese wäßrige Lösung bei erhöhter Temperatur mit der Schmelze emulgiert. Während des Abkühlens der so gewonnenen Emulsion wird eine Suspension des aktiven Prinzips in einem Teil der Schmelze in die Emulsion eingearbeitet und sodann das Parfüm zugegeben.

Beispiel 8

5,0g iI¹-⁴-6a-Fluor-9a,ll/?-dichlor- 16a-methyl 17a - hydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo - pregnadier werden in 250 ml Dioxan gelöst. Nach Abkühlen bii zur beginnenden Kristallisation des Dioxans gib man successive innerhalb von 8 Tagen bei 0 bis 5° C im Dunkeln 215 ml einer Lösung von 72 g Chlor ii 1000 ml Propionsäure in Portionen von je 20 bis 30 m hinzu. Anschließend wird die Reaktionslösung au 3 1 Eiswasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmal mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nach einander mit Wasser, gesättigter wäßriger Na triumbikarbonatlösung und nochmals mit Wassei Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden übe Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum b<

Co 30 bis 35° Badtemperatur vollständig eingedampf Man löst das erhaltene noch rohe 1⁴-6a-Fluoi 1,2,9α,11/ϊ - tetrachlor - 16a - methyl - 17a - hydroxj 21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnen (9,5 g) in 300 Pyridi und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur steh«

«5 wobei ein allmählicher Farbumschlag von gelbbrau in dunkelbraun zu beobachten ist. Die Reaktion; lösung wird darauf auf 61 normale, eisgekühlte Sat säure ausgetragen. Man extrahiert viermal mit je 1

Methylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit eisgekühlter, normaler Salzsäure, Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Zur Reinigung löst man das erhaltene Rohprodukt (6,27 g) in Methylenchlorid, filtriert durch eine Säule von

Silicagel und eluiert weiter mit Methylenchlorid. Di< dünnschichtchromatographisch einheitliche Mittel fraktion wird aus Methylenchlorid-Äther umkristalli siert und liefert /l''⁴-6«-Fluor-2,9a,ll/<-trichlor S 16a - methyl -17u - hydroxy - 21 - acetoxy - 3,20 - dioxo pregnadien vom F. (247°) 248 bis 249" (u. Z.).

Aus der Mutterlauge gewinnt man beim Aufarbeitei noch weitere Mengen desselben Produkts.

Claims

Patentansr.fuch: oa-Flupr-^ajllf-trichlor-toa-methyl-verhin-

. j _ H τ* , Tt j _ii _' τ τ"* __1

Besonders hervorzuheben ist das
Uihlte^thyllTahydrü
3

|li,4-dlen, das beispielsweise an •iSabe in einer Dosis von 0,003

«ι,νι^-ν-«^-«·«^-^-^«;·-'-^: ^rTmme einrdeutliche antünflammatorische Wirdungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel 5 bis Ο,ΙΗ mg eine ucuiisv«