DE2718872C2

DE2718872C2 -

Info

Publication number: DE2718872C2
Application number: DE2718872A
Authority: DE
Inventors: Kurt Prof. Dipl.-Chem. Dr. Ponsold; Michael Dipl.-Chem. Dr. Huebner; Michael Dipl.Med.Vet. Dr. Ddr 6900 Jena Dd Oettel
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1976-06-14
Filing date: 1977-04-28
Publication date: 1987-12-10
Also published as: NO811764L; DE2718872A1; NO146574B; NO145244C; MX4685E; NO146574C; US4248790A; FI771865A; DK259477A; BE855617A; FR2393008B1; ES461987A3; CH635594A5; SE426833B; FR2393008A1; NL7706465A; YU39804B; GB1524917A; FI57113C; SE7706835L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4,9(10)-dienen der allgemeinen Formel I

in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und X für Cl, Br, N₃ und CN steht, welche auf Grund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer hormonellen und antihormonellen Wirkungen vorteilhaft in pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Endokrinopathien und zur Reproduktionslenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutztieren verwendet werden können.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu, ihre Darstellung ist bisher noch nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der oben angegebenen Formel I, die in ihren biologischen Wirkungen vergleichbaren, bereits bekannten und in die Therapie eingeführten Verbindungen überlegen sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch realisierbares und ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der obigen allgemeinen Formel I anzugeben.

Erfindungsgemäß werden Gona-4,9(10)-diene der allgemeinen Formel I

in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, dadurch hergestellt, daß man 3-Methoxy-13β-R-gona-2,5(10)-dien-17β- spiro-1′,2′-oxirane der allgemeinen Formel II

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt mit nucleophilen Agenzien, die als Anionen Chlorid-, Bromid-, Azid- oder Cyanid- Ionen enthalten, in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur und unter neutralen, basischen oder schwach sauren Bedingungen zu den entsprechenden 3-Methoxy- 17α-CH₂X-13β-R-gona-2,5(10)-dien-17β-olen der allgemeinen Formel III

in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, spaltet, diese mit organischen Carbonsäuren oder verdünnten Mineralsäuren zu den 17b-Hydroxy-17α-CH₂X-13β-R-gona-5(10)-en-3-onen der allgemeinen Formel IV

in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert und sie durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel und nachfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17β-Hydroxy-17α- CH₂X-13β-R-gona-4,9(10)-dien-3-one der allgemeinen Formel I überführt.

Als Halogenierungsmittel werden Brom, Phenyltrimethylammoniumperbromid oder Pyridiniumperbromid eingesetzt und die Halogenierung bei -5°C bis +5°C durchgeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:

Die für das Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Spirooxirane II gehören zum Stand der Technik und können z. B. nach DL-WP 80 023 hergestellt werden. Als nucleophile Agenzien zu ihrer Spaltung, die unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, kommen vorzugsweise Natriumazid und Alkalicyanid in Betracht. Die Wahl des Lösungsmittel hängt ab von der Löslichkeit des Spirooxirans II und des jeweils verwendeten nucleophilen Agenz und kann in weiten Grenzen variiert werden, wobei man im allgemeinen ein homogenes Reaktionsgemisch anstrebt. Als Lösungsmittel sind gut geeignet z. B. Äther, Dimethylsulfoxid, Äthylenglykol, Äthylenglykoläther, Dimethylformamid sowie einfache Alkohole, gegebenenfalls unter Zusatz von geringen Mengen Wasser. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in relativ weiten Grenzen variiert werden, liegt aber vorzugsweise zwischen 20°C und etwa 100°C.

Zur Hydrolyse der Enoläther III sind verschiedene saure Katalysatoren geeignet. Vorzugsweise verwendet man organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure in verdünnter wäßriger Lösung, aber auch verdünnte Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure sind geeignet. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich nach der Löslichkeit der zu hydrolysierenden Substanz, wobei im allgemeinen mit Wasser mischbare, wasserhaltige organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Dioxan oder Aceton bevorzugt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktion in einem Gemisch aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. in Wasser-Methanol-Benzol- Gemischen oder Wasser-tertiär Butanol-Methylen-chlorid-Gemischen durchzuführen, wobei die Anteile der einzelnen Komponenten im allgemeinen so gewählt werden, daß eine homogene Phase entsteht.

Die Hydrolyse kann jedoch auch in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden. Die Halogenierung der im vorstehenden Verfahrensschritt erhaltenen Δ ⁵⁽¹⁰⁾-ungesättigten 3-Ketone IV wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z. B. -5°C bis +5°C, ausgeführt. Man verwendet vorzugsweise elementares Brom, aber auch Perbromide wie z. B. Phenyltrimethylammoniumperbromid oder Pyridiniumperbromid sowie andere Halogenierungsmittel können verwendet werden. Als Lösungsmittel sind insbesondere chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform geeignet, aber auch tertiäre organische Stickstoffbasen wie Pyridin, eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln können verwendet werden. Als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel dienen vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Picoline, Collidin, Äthylpyridin und ähnliche. Man arbeitet mit Vorteil bei Raumtemperatur, gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffabspaltung aber auch durch leichtes Erwärmen beschleunigt werden.

Im allgemeinen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren so gearbeitet, daß Halogenierung und Dehydrohalogenierung in einem Reaktionsschritt ohne Zwischenisolierung der Halogenierungs- Produkte durchgeführt werden. Es ist jedoch im Prinzip auch möglich, die entsprechenden 5,10-Dihalogenprodukte, gegebenenfalls auch auf einem anderen Wege und an sich bekannter Weise herzustellen und zu isolieren und sie in einem nachfolgenden Reaktionsschritt durch Halogenwasserstoffabspaltung in die 4,9(10)-Diene zu überführen. Die Isolierung und Reindarstellung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I erfolgt nach den in der Chemie üblichen Methoden.

Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Umsetzung der Spirooxirane II mit den nucleophilen Agenzien nicht wie oben angegeben in neutralem oder alkalischem Medium, sondern in schwach saurem Medium durchführt. In diesem Fall erfolgt mit der Spaltung des Spiroepoxids unter Einführung des 17α-CH₂X-Substituenten gleichzeitig die Hydrolyse der Enoläthergruppierung in 3-Stellung und die 17β-Hydroxy- 17α-CH₂X-13β-R-gona-5(10)-en-3-one IV werden in einem Reaktionsschritt erhalten. Diese Verfahrensvariante läßt sich mit besonderem Vorteil bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I anwenden, bei denen X Br oder Cl ist. Zu diesem Zweck löst man die Spiroepoxide in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid, Äther oder Dimethylsulfoxid und behandelt sie mit verdünnten Lösungen von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Rhodenwasserstoffsäure im gleichen Lösungsmittel. Die Isolierung und Reindarstellung der bei dieser Arbeitsweise erhaltenen Δ ⁵⁽¹⁰⁾-Dien-3-ketone IV erfolgt nach den üblichen Verfahren.

Die Untersuchungen auf progestagene Aktivitäten erfolgten nach der von McPhail angegebenen Methodik (R. I. Dorfmann: Methods in Hormone Research, Vol. II, Academic Press New York and London 1962).

Als Parameter der progestagenen Aktivität galt die Stärke der sekretorischen (transformatorischen) Umwandlung des Endometriums infantiler Kaninchen, die nach McPhail in Stufen von 0 bis 4 auf 0,5 Einheiten genau bewertet wurde. Die Aktivitätsangaben im McPhail-Test erfolgten in Form der ED (McPhail 2) - definiert als jene Gesamtdosis in mg/kg, die eine Transformation des proliferierten Endometriums entsprechend der Stufe 2 bewirkte. Der Vergleich der McPhail- Werte erfolgte mit dem Kruskal-Wallis-Test. Die Signifikanzangaben beziehen sich auf den Vergleich der einzelnen Gruppen mit dem Dunn-Test.

In der Tabelle 1 sind für einige charakteristische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die Ergebnisse des McPhail- Tests bei oraler Applikation aufgeführt. In Tabelle 2 sind diese Werte, gemeinsam mit denen bei subkutaner Applikation erhaltenen, den ED (McPhail 2)-Werten einiger ausgewählter Standard-Progestagene gegenübergestellt.

Es zeigt sich, daß z. B. die beiden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X = CN, R = CH₃ und X = N₃, R = CH₃ nach oraler und subkutaner Applikation hochwirksame Progestagene darstellen. Die wirksamste von ihnen (X = CN, R = CH₃) ist bezogen auf die ED (McPhail 2) bei oraler Gabe rund 200mal stärker als Noräthisteronacetat, 58mal stärker als Äthinodioldiacetat und 9mal stärker als d-Norgestrel wirksam.

Tabelle 1

Progestagene Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Applikation

Tabelle 2

Vergleich der progestagenen Aktivitäten ausgewählter Steroide nach oraler und subkutaner Applikation

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.

Beispiel 1 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

1. Stufe:

3,0 g (0,01 Mol) 3 Methoxy-13β-methyl-gona-2,5(10)- dien-17β-spiro-1′,2′-oxiran werden in 200 ml Äthylenglykol suspendiert und nach Zugabe von 5,0 g Natriumazid 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dabei löst sich das Steroid zunächst, um beim Fortschreiten der Reaktion wieder auszufallen. Man kühlt den Ansatz ab und gießt ihn dann in etwa 1500 ml Eiswasser. Das farblose Rohprodukt wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Methanol gibt farblose Nadeln vom Fp. 123 bis 124°C, + 81° (c = 0,5 Chloroform). Ausbeute 3,30 g (95%).
2. Stufe:

1,72 g (0,005 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 17α-Azidomethyl-13β-methyl-3-methoxy-gona-2,5(10)- dien-17β-ols werden in 100 ml Methanol suspendiert und hierzu eine Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 5 ml Wasser in der Kälte zugegeben. Bei gelegentlichen Umschütteln löst sich die Substanz innerhalb von etwa 90 Min. vollständig auf. Nach 2 Stunden gießt man den Ansatz in Eiswasser, saugt das flockige Rohprodukt ab, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet es im Exsiccator. Die Ausbeute beträgt 1,42 g (85%). Umkristallisation aus Isopropyläther gibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 105°C, + 119° (C = 0,5, Chloroform).
3. Stufe:

1,32 g (0,004 Mol) des in der voranstehenden Stufe erhaltenen 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gon-5(10)- en-3-ons werden in 10 ml Pyridin gelöst, auf 5 bis 10°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 g Pyridiniumperbromid in 12 ml Pyridin versetzt. Man rührt zunächst 30 Min. bei dieser Temperatur, anschließend 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt schließlich den Ansatz in 100 ml eisgekühlte 2 n Salzsäure ein. Das ausgefallene gelbliche Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und noch feucht aus Methanol umkristallisiert. 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13β- methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on bildet farblose Nadeln vom Fp. 204 bis 206°C, - 250° (c = 0,5, Chloroform). Ausbeute 0,48 g (30%).

Beispiel 2 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13β-äthyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

1. Stufe:

0,943 g (0,003 Mol) 13β-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)- dien-17β-spiro-1′,2′-oxiran werden in 70 ml Äthylenglykol suspendiert und dazu 1,5 g Natriumazid gegeben. Man erhitzt etwa 100 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, läßt dann abkühlen und gießt den Ansatz in etwa 1000 ml Wasser. Das farblose, flockige Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und noch feucht aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom Fp. 157 bis 159°C, + 77° (c = 0,5 Chloroform). Ausbeute 0,72 g (61%).
2. Stufe:

2,8 g (0,008 Mol) des vorstehend beschriebenen 17α- Azidomethyl-13β-äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17β-ols werden in 6 ml Benzol gelöst und mit 30 ml Methanol versetzt. Man fügt 1,5 g Oxalsäuredihydrat in gesättigter wäßriger Lösung zu und rührt intensiv. Nach 1 bis 2 Stunden ist die Reaktion vollständig, worauf Wasser und Benzol zugefügt und die Schichten getrennt werden. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten benzolischen Extrakte werden mit Bikarbonatlösung und Wasser gewaschen. Man trocknet sodann über Natriumsulfat und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Das hierbei verbleibende gelbe Öl wird in heißem Acetoniltril aufgenommen. Beim Abkühlen erhält man farblose Prismen vom Fp. 121 bis 123°C, + 116,5° (c = 0,5; Chloroform). Ausbeute 1,65 g (60%).
3. Stufe:

3,1 g (0,009 Mol) des vorstehend beschriebenen 17a- Azidomethyl-17β-hydroxy-13β-äthyl-gon-5(10)-en-3-ons werden in 50 ml Pyridin gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung tropft man langsam 1,58 g Brom zu, das in 10 ml Methanol gelöst ist. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, danach weitere 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt schließlich den Ansatz in ca. 1000 ml eiskalte 2n Salzsäure. Das farblose, flockige Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst es in wenig Chloroform in der Siedehitze, filtriert und setzt nach dem Abkühlen die gleiche bis doppelte Menge Methanol zu. 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13b-äthyl-gona- 4,9(10)-dien-3-on kristallisiert in kleinen Prismen vom Fp. 223 bis 226°C, - 224° (c = 0,5, Pyridin). Ausbeute 2,26 g (73%).

Beispiel 3 17a-Cyanomethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

1. Stufe:

15,0 g (0,05 Mol) 3 Methoxy-13β-methyl-gona-2,5(10)- dien-17β-spiro-1′,2′-oxiran werden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 50 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur, bis sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen läßt, was etwa 2 Tage beansprucht. Der Ansatz wird vorsichtig mit 200 bis 300 ml Wasser versetzt und über Nacht stehengelassen. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht es sorgfältig und trocknet es an der Luft. Umkristallisation aus Acetonitril gibt farblose Kristalle, die bei 145 bis 151°C schmelzen und 1/2 Mol Kristalläthanol enthalten. Ausbeute 10,7 g (61%).
2. Stufe:

9,8 g (0,03 Mol) des nach vorstehender Vorschrift erhaltenen 17α-Cyanomethyl-13β-methyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien- 17β-ols werden in 400 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 4,0 g Oxalsäuredihydrat in 25 ml Wasser versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur bis sich alles gelöst hat und Ausgangsverbindung im Dünnschichtchromatogramm nicht mehr nachweisbar ist (3 bis 6 Stunden). Der Ansatz wird in etwa 2000 ml Eiswasser eingegossen und über Nacht stehengelassen. Man saugt das farblose, flockige Produkt ab und trocknet es an der Luft. Es ist für weitere Umsetzungen genügend rein. Ausbeute 8,5 g (90%).

Ein analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisation aus 85%igem Isopropanol. Fp. 167 bis 169°C, + 155,4°, (c = 0,5; Chloroform).
3. Stufe:

3,44 g (0,011 Mol) des in der voranstehenden Stufe erhaltenen 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-13b-methyl-gon-5(10)- en-3-ons werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g Pyridiniumperbromid in 35 ml Pyridin langsam versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur 90 Minuten und gießt dann das Reaktionsgemisch in etwa 400 ml eiskalte 2n Salzsäure. Das gelbliche, flockige Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Rohausbeute 2,35 g. Durch Umkristallisation aus Essigester und 80%igem Acetonitril erhält man Nadeln vom Fp. 161 bis 163°C, - 290° (c = 0,5; Pyridin). Ausbeute 1,4 g (32%).

Beispiel 4 17α-Brommethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

1. Stufe:

5,96 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-13β-methyl-gona-2,5(10)- dien-17β-spiro-1′,2′-oxiran werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und hierzu auf einmal 5 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure in 50 ml des gleichen Lösungsmittels zugefügt. Man rührt den Ansatz 2 Minuten und gießt ihn dann sofort in etwa 1000 ml Eiswasser. Das farblose, flockige Produkt wird abgesaugt, reichlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Benzol gibt farblose Kristalle vom Fp. 127 bis 129°C, + 109° (c = 0,5; Chloroform). Ausbeute 4,1 g (56%).
2. Stufe:

1,1 g (0,003 Mol) des aus der vorstehenden Stufe erhaltenen 17α-Brommethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gon-5(10)-en- 3-ons werden in 20 ml Pyridin gelöst und auf 0°C abgekühlt. Unter Rühren tropft man eine Lösung von 0,60 g Brom in 5 ml Methanol langsam zu. Es wird 30 Minuten bei 0°, anschließend 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach dieser Zeit der Ansatz in 500 ml eiskalte 2n Salzsäure eingerührt. Man saugt das schwach gelbliche, flockige Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es im Exsiccator. Umkristallisation aus 90%igem Acetonitril gibt 17α-Brommethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona- 4,9(10)-dien in Form derber Prismen vom Fp. 119 bis 123°C, - 271,3° (c = 0,5, Chloroform). Ausbeute 0,41 g (37%).

Beispiel 5 17α-Chlormethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien- 3-on

1. Stufe:

0,300 g (0,001 Mol) 3-Methoxy-13β-methyl-gona-2,5(10)-dien- 17β-spiro-1′,2′-oxiran werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und hierzu eine Lösung von 20 ml 2n Chlorwasserstoffsäure in 100 ml des gleichen Lösungsmittels unter kräftigen Rühren zugefügt. Nach 2 Minuten wird der Ansatz in 1000 ml Eiswasser eingerührt und das Steroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der üblichen Reinigung und Abdestillation des Lösungsmittels hinterbleiben 0,320 g eines schwach gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
2. Stufe:

Das aus der vorstehenden Stufe erhaltene 17α-Chlormethyl- 17β-hydroxy-13β-methyl-gon-5(10)-en-3-on wird in 20 ml Pyridin gelöst und auf 0° abgekühlt. Sodann tropft man eine Lösung von 0,20 g Brom in 5 ml Methanol langsam unter Rühren zu. Der Ansatz wird 30 Minuten bei 0°, anschließend 2 bis 4 Stunden bei 30 bis 35° gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 250 ml eiskalte 2n Salzsäure. Der flockige Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt bildet farblose Prismen vom Fp. 148 bis 150°C, = -285° (c = 0,5; Chloroform). Ausbeute 0,14 g (45%).

Claims

1. Gona-4,9(10)-diene der allgemeinen Formel I in der R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt und X für Cl, Br, N₃ und CN steht.

2. 17α-Azidomethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien- 3-on

3. 17α-Azidomethyl-17b-hydroxy-13β-ethyl-gona-4,9(10)-dien- 3-on

4. 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien- 3-on

5. 17a-Brommethyl-17β-hydroxy-13β-methyl-gona-4,9(10)-dien- 3-on

6. Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der allgemeinen Formel I in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-13β-R-gona-2,5(10)-dien- 17β-spiro-1′,2′-oxirane der allgemeinen Formel II in der R die obengenannte Bedeutung besitzt mit nucleophilen Agenzien, die als Anionen Chlorid-, Bromid-, Azid- oder Cyanid-Ionen enthalten, in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur und unter neutralen, basischen oder auch schwach sauren Bedingungen zu den entsprechenden 3-Methoxy-17a-CH₂X-13β-R-gona-2,5(10)-dien- 17β-olen der allgemeinen Formel III in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, spaltet, diese mit organischen Carbonsäuren oder verdünnten Mineralsäuren zu den 17β-Hydroxy-17α- CH₂X-13β-R-gona-5(10)-en-3-onen der allgemeinen Formel IV in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert und sie durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel und nachfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17β- Hydroxy-17α-CH₂X-13β-R-gona-4,9(10)-dien-3-one der allgemeinen Formel I überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Brom, Phenyltrimethylammoniumperbromid oder Pyridiniumperbromid einsetzt und die Halogenierung bei -5°C bis +5°C durchführt.