DE2658840A1 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
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- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
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-
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-
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Description
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Mappe 24 166
ICI Case Nr. PH. 28445
Imperial Chemical Industries Limited, London, England
Pharmazeutische Zusammensetzung
Priorität Nr. 52999/75 England vom 29-12.1975
Priorität Nr. 52999/75 England vom 29-12.1975
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antiinflammatorische Aktivität und insbesondere eine
antiinflammatorische Aktivität beim topischen Aufbringen auf einen Entzündungsbereich aufweisen.
Gemäß der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung
vorgeschlagen, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel!
-2-
709827/ 1 1 Ί 3
worin entweder X für Wasserstoff steht und Y für ein Radikal
der Formel:
II :
steht oder X und Y miteinander ein Radikal der Formel:
III
bilden, wobei R für Wasserstoff oder ein Acetylradikal steht,
R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom
substituiertes Phenylradikal steht, R* für Wasserstoff,
ein C, g-Alkylradikal oder ein Halogenatom steht und B für ein
4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1
bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikale trägt, steht, oder ein pharmazeutisch an-
nehmbares Salz einer Verbindung der Formel I, wenn R für Wasserstoff
steht, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
-3-
709827/ 1113
-43 -
Die hierin angewendete Nomenklatur ist auf folgendem System
aufgebaut* von dem hinsichtlich der Formel IV ein Beispiel gegeben
wird: -
3 .
IV j
- I
Ein besonders gut geeigneter Wert für R , wenn dieses für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal
steht, ist z.B. ein Chlorö- oder Bromophenylradikal, z.B. ein 4-Chloro- oder 4-Brpmophenylradikal.
Ein besonders gut geeigneter Wert für R , wenn dieses für ein C1_g-Alkylradikal steht, ist z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-
oder Butylradikal. Wenn dieses für ein Halogenatom steht, dann
handelt es sich z.B. um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Ein besonders gut geeigneter Wert für ein Halogenatom, wenn dieses
für den Fall als Substituent vorhanden ist, daß B für ein gegebenenfalls substituiertes Phenylradikal steht, ist z.B. ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatora.
Ein besonders gut geeigneter Wert für B, wenn dieses für ein gegebenenfalls
substituiertes Phenylradikal steht, ist z.B. ein Phenyl- oder ein 3-Nitro-, 4-Nitro-, 4-Fluoro-, 2-Chloro-, 4-Chloro-,
4-Bromo-, 4-Cyano-, 4-Carboxy-, 4-Carbamoyl-, 2,6-Di-
-4-
709827/1113
fluoro-, 2,4-DiChIOrO-, 2,6-Dichloro-, 2,4,6-Trichloro-, 2-Fluoro-6-chloro-,
2-Chloro-4-cyano-, 2-Chloro-4-nitΓO-, 2-Chloro-5-nitro-,
2-BrOmO-O-ChIOrO-, 4-Formyl- oder 4-(N-Hydroxyazomethyliden)-phenylradikal.
Derzeit besonders bevorzugte Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind z.B. 4"-Cyano-, 4"-Nitro- und 2"-Chloro-4,4·
-dihydroxy-5,5' -dimethyl-3,3' -triphenylmethandicarbonsäure.
Ein besonders gut geeignetes Salz eines Wirkstoffes der Formel
I, in der R für Wasserstoff steht, ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz,
wie ein Natriumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calciumsalz, ein Ammonium- oder ein Aluminiumsalz oder das
Salz einer organischen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, wie ein Triäthanolaminsalz.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch herkömmliche Maßnahmen und unter Verwendung von herkömmlichen
Verdünnungsmitteln und Trägern erhalten werden. Sie liegt in einer Form vor, die für die topische Aufbringung auf den Ort
der Entzündung, z.B. die Haut, geeignet ist. Eine besonders gut geeignete Form einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist daher
z.B. eine Salbe, ein Gel, eine Emulsion, eine Lösung oder eine Suspension. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann im
allgemeinen 0,5 bis 10 Gew.-% eines Wirkstoffes der obigen Formel I enthalten.
Eine besonders gut geeignete Salbenformulierung wird in der Weise
hergestellt, daß man einen wie oben definierten Wirkstoff in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Verdünnungsmittel,
z.B. weichem Paraffin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Emulgierungs-
und/oder Verdickungsmittels,wie z.B. Sorbitmonostearat, dispergiert.
-5-
709827/1113
Eine weitere besonders gut geeignete Sarbenformulierung wird in der Weise hergestellt, daß man den wie oben definierten Wirkstoff
in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungs- . mittel, z.B. Diäthylenglykolmonoäthyläther, auflöst und die Lösung
sodann in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Verdünnungsmittel, z.B. weichem Paraffin, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Stabilisators, wie Lanolin, dispergiert.
Eine besonders gut geeignete Gelformulierung wird in der Weise
hergestellt, daß man ein Gelierungsmittel, wie z.B. Carboxypolymethylen,
zu einer Lösung des wie oben definierten Wirkstoffs in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen Lösungsmittel,
z.B. Isopropylalkohol, gibt.
Eine besonders gut geeignete Emulsionsformulierung, z.B. eine
Creme oder eine Lotion, wird in der Weise hergestellt, daß man einen wie oben definierten Wirkstoff mit einem geeigneten herkömmlichen
Emulgierungssystem und Wasser vermischt.
Eine besonders gut geeignete Lösungsformulierung, z.B. eine Tinktur,
wird in der Weise hergestellt, daß man einen wie oben definierten Wirkstoff in einem pharmazeutisch annehmbaren organischen
Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol oder Aceton, auflöst.
Eine besonders gut geeignete Suspensionsformulierung ist beispielsweise
eine wäßrige Suspension, die einen wie oben definierten Wirkstoff im Gemisch mit einem öder mehreren geeigneten
Formulierungsmitteln, wie z.B. Suspendierungs-, Dispergierungs-
und Befeuchtungsmitteln, enthält.
Eine weitere besonders gut geeignete Suspensionsformulierung ist z.B. eine Suspension in einer für die Aerosolabgabe geeigneten
Form. Sie wird aus einem wie oben definierten Wirkstoff in
-6-
709827/1 1 1 3
sehr feinverteilter Form zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen
Aerosoltreibmitteln, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie 1,1,2-Trichloro-1,2,2-trifluoroäthan, Trichlorofluoromethan
oder 1,2-Dichloro-i, 1,2,2-tetrafluoroäthan, hergestellt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zusätzlich zu einem "Wirkstoff der Formel I ein oder mehrere bekannte Arzneimittel
r?
aus der Gruppe Corticosteroide, wie Fluocinolon-acetonid, Prednisolon,
Flumethason-pivalat, beta-Methason-valerat, Hydrocortison
oder Dexamethason, antibakterielle Mittel, wie Oxytetracyclin, Gentamicin, Neomycin, Gramicidin, Chlorhexidin oder Cetyltrimethylammoniumbromid,
antifungale Mittel, wie Griseofulvin oder Nystatin, Antihistaminika, wie Diphenhydramin oder
Chlorphenamin, und Lokalanaesthetika, wie Amylocain, Benzocain oder Procain, enthalten. Zusätzlich können die Zusammensetzungen
auch, wie gewünscht, noch herkömmliche Formulierungsmittel, wie Färbemittel, Cheliermittel oder Konservierungsmittel, enthalten.
Der Hauptteil der Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel I, die bekannt sind, sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen
R1 und R2 für Wasserstoff steht, R3 für ein Methylradikal steht
und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-,
2,5-Dichlorophenyl- oder 2,3,6-Trichlorophenyl-
1 2
radikal steht, sowie diejenigen Verbindungen, bei denen R , R und Br für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal
steht.
Durch die Erfindung werden weiterhin neue '3,3'-Triarylmethandicarbonsäurederivate
der Formel:
-7-
70982?/1113
-47 -
·' R
vorgeschlagen, worin entweder X für Wasserstoff steht und Y
für ein Radikal der Formel:
Ii!
steht oder X und Y miteinander ein Radikal der Formel:
III
bilden, wobei R für Wasserstoff oder ein Acetylradikal steht,
R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, R^ für Wasserstoff ,
ein C1_6-Alkylradikal oder ein Halogenatom steht und B für ein
-8-
70982 77 1 113
4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1
bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikale trägt, steht, sowie die pharmazeutisch an-
nehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff
steht, jedoch ausgenommen solche Verbindungen, der oben
1 2 definierten Formel I, bei denen R und R für Wasserstoff steht,
R5 für ein Methylradikal steht und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-,
4-Chlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-, 2,5-Dichlorophenyl-
oder ein 2,3,6-Trichlorophenylradikal steht, sowie solche
12 ^
Verbindungen, bei denen R , R und R-^ für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht.
Verbindungen, bei denen R , R und R-^ für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht.
Besondere Gruppen der neuen Verbindungen der Formel I enthalten solche Verbindungen, bei denen X für Wasserstoff steht und
Y für ein Radikal der Formel II steht und
a) bei denen R für ein Acetylradikal steht;
b) bei denen R für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom
substituiertes Phenylradikal steht;
c) bei denen R^ für ein Halogenatom oder ein C2_g-Alkylradikal
steht;
d) bei denen B für ein 4-Pyridylradikal steht;
e) bei denen B für ein Phenylradikal steht, das ein Fluoroder Bromatom oder ein Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl-,
N-Hydroxyazomethyliden- (HO-N=CH-) oder Cyanoradikal
oder ein Mononitroradikal trägt;
f) bei denen B? für ein Methylradikal steht und B für ein
Phenylradikal steht, das ein 3-, 5- oder 6-Chlororadi-
709827/1113 ~9~
kai oder ein 2,3-, 2,4- oder 3,5-Dichlororadikal oder
ein 2,3,4-, 2,4,6- oder 2,5,6-Trichlororadikal oder
ein Dinitroradikal trägt;
g) bei denen B? für Wasserstoff steht und B für ein Phenylradikal
steht, das ein Chloro-, Dichloro- oder Trichlororadikal oder ein 2,3-, 2,5-, 3,5- oder 2,6-Dinitroradikal
trägt;
1 P 'S
wobei in jedem der Teile a) bis g) die Symbole R , R , RD und B,
wenn nichts anderes angegeben ist, die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie bei solchen Verbindungen, bei denen R für
Wasserstoff steht, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine weitere besondere · Gruppe von neuen Verbindungen der Formel
I sind solche Verbindungen, bei denen X und Y zusammen ein Radikal der Formel III bilden, wobei die Symbole R2, R? und B
die unmittelbar oben im Zusammenhang mit den Gruppen a) bis g) angegebenen speziellen Bedeutungen haben, oder wenn diesen oben
keine Bedeutung zugeschrieben ist, die oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen haben, sowie bei solchen Verbindungen, bei denen
R2 fü]
ze davon.
ze davon.
nen R für Wasserstoff steht, die pharmazeutisch annehmbaren SaI
•x
Ein besonders gut geeigneter Wert für R , wenn dieses für ein C2_g-Alkylradikal steht, ist z.B. ein Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal.
Ein besonders bevorzugter Wert für R^ ist Wasserstoff
oder ein Methyl-, n-Propyl- oder Chlororadikal.
Eine bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff
steht, Y für ein Radikal der Formel II steht, R1 und R für Wasserstoff
stehen und R^ für Wasserstoff oder ein Methylradikal
-10-
7 09827/1113
steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen der Formel I sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen X für
Wasserstoff steht, Y für ein Radikal der Formel II steht, R^
für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht und B für ein 4-Nitro-
oder 4-Cyanophenylradikal steht, sowie die pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon. ;
Besonders bevorzugte neue Verbindungen der Erfindung sind 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5f-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
und 4"-Nitro-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure.
Die neuen Verbindungen der Formel I können durch alle beliebigen Prozesse erhalten werden, die zur Herstellung von analogen
chemischen Verbindungen geeignet sind. Solche Verfahren stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Nachstehend
werden hiervon einige Beispiele angegeben. Die Symbole X, Y,
1 2 3
R , R , R und B haben, wenn nichts anderes angegeben ist, die oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen:
R , R , R und B haben, wenn nichts anderes angegeben ist, die oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei
denen X für Wasserstoff steht, Y für ein Radikal der Formel II steht und R und R beide für Wasserstoff
stehen, setzt man eine Salicylsäure der Formel:
IV
-11-
709827/11 13
mit einem Aldehyd der Formel:
in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen
Säure um.
Eine besonders gut geeignete starke anorganische Säure ist z.B. konzentrierte Schwefelsäure, Salzsäure
oder Fluorwasserstoffsäure. Eine besonders gut geeignete starke organische Säure ist Trifluoressigsäure.
Das Verfahren wird geeigneterweise beispielsweise bei O bis 5O°C und vorzugsweise bei 10 bis 30°C
durchgeführt. Die Dauer des Verfahrens beträgt JO
min bis 4 Tage, je nach der Reaktivität der Reaktionsteilnehmer. Die starke anorganische oder organische
Säure wird geeigneterweise im Überschuß verwendet, doch kann auch ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel
zugesetzt werden. Die Salicylsäure der Formel IV wird geeigneterweise im Überschuß, beispielsweise
in einem Überschuß von 1 Moläquivalent gegenüber dem Aldehyd der Formel V verwendet.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X und Y miteinander ein Radikal der Formel III
bilden und R für Wasserstoff steht, oxidiert man eine Verbindung der Formel:
VI !
I ■ - ι
-12-709 8 27/1113
Die Oxidation kann mit einem anorganischen oder organischen Oxidationsmittel, geeigneterweise bei 10 bis 300C
und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, z.B. von Ameisensäure
oder Essigsäure, durchgeführt werden.
Besonders gut geeignete anorganische Oxidationsmittel sind z.B. salpetrige Säure, Natrium- oder Kaliumperjodat
oder Hydroperoxid, die alle geeigneterweise in Gegenwart einer Säure, z.B. von Ameisensäure, Essigsäure
oder Schwefelsäure, verwendet werden. Bei Verwendung von salpetriger Säure kann diese geeigneterweise in
situ unter Verwendung eines geeigneten Nitrits, z.B. eines Alkalimetallnitrits, wie Natriumnitrit,erzeugt
werden.
Ein besonders gut geeignetes organisches Oxidationsmittel ist z.B. Bleitetraacetat, das geeigneterweise in
Gegenwart von Essigsäure verwendet wird.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen exotherm. Die Temperatur wird vorzugsweise bei 10 bis 3O0C, insbesondere
bei 15 bis 250C, durch geeignetes Kühlen gehalten.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R für ein Acetylradikal steht, setzt man das entsprechende
Phenol der Formel I, bei dem R für Wasserstoff steht, mit einem Acetylierungsmittel um.
Ein besonders gut geeignetes Acetylierungsmittel ist z.B. ein Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid oder Acetylbromid,
sowie Essigsäureanhydrid. Das Verfahren kann
-13-709827/1 1 13
gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel,
z.B. Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Es wird vorzugsweise
durch Zugabe einer Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, katalysiert. Das Verfahren wird geeigneterweise bei
beispielsweise O bis 1000C, insbesondere bei 20 bis 600C,
durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei de-
nen R für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, verestert man eine
Säure der Formel I, bei der R2 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit einem Phenol der FoimelR .0H, bei
dem R für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, z.B. mit Phenol
oder 4-Chlorophenol.
Das Verfahren kann nach jeder beliebigen Verfahrensweise, die herkömmlicherweise zur Veresterung von Säuren
angewendet wird, durchgeführt werden. So kann z.B.
eine Säure der Formel I, bei der R für Wasserstoff steht, in ein Säurehalogenid, z.B. ein Säurechlorid,
unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z.B. von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, gegebenenfalls
in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Toluol, umgewandelt werden. Diese Reaktion wird
geeigneterweise bei Temperaturen von 50 bis 1000C, z.B.
bei Rückflußtemperatür, durchgeführt.
Das so erhaltene Säurehalogenid kann sodann mit dem
4 4
entsprechenden Phenol der Formel R .0H, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart
einer Base, z.B. von Pyridin, und geeigneterweise
-14-
7 09827/1113
in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
z.B. Tetrahydrofuran, sowie "bei einer Temperatur von z.B. O bis 10O0C durchgeführt werden.
Alternativ und zweckmäßigerweise kann das Säurehalogenid in Gegenwart des obigen Phenols hergestellt werden,
in welchem Falle die Notwendigkeit für eine gesonderte Reaktionsstufe wegfällt.
Alternativ kann die obige Säure der Formel I mit dem obigen Phenol in Gegenwart eines Kondensationsmittels,
z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran,
oder Acetonitril, sowie geeigneterweise bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 100°C umgesetzt
werden.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen B für ein Phenylradikal, das ein Cyanoradikal trägt,
steht, dehydratisiert man eine Verbindung der Formel:
worin Z für ein Carbamoyl- oder N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikal steht.
-15-709827/1113
Die Dehydratisierung wird geeigneterweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt.
Ein besonders gut geeignetes Dehydratisierungsmittel,
wenn Z für ein N-Hydroxyazomethyliden- (HO-N=CH-) Radikal
steht, ist z.B. Thionylchlorid, ein Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylformamid und Natriumformiat, ein Gemisch
aus Natriumacetat und Essigsäure oder Essigsäureanhydrid. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel
bei einem Ausgangsmaterial der Formel VII, bei dem R1 für Wasserstoff steht, ist das erste
isolierte Produkt eine Verbindung der Formel I, bei der R für ein Acetylradikal steht. Diese Verbindung kann
Jedoch ohne weiteres gemäß dem unten beschriebenen Verfahren f■)■ hydrolysiert werden.
Ein besonders gut geeignetes Dehydratisierungsmittel, wenn Z für ein Carbamoylradikal steht, ist z.B. Phosphorpentoxid,
Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid. Wenn Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid als Dehydratisierungsmittel
bei einem Ausgangsmaterial der Formel VII, vbei dem R für Wasserstoff steht, verwendet wird,
dann kann geeigneterweise das Carbonsäurechlorid isoliert werden oder es kann hydrolysiert werden, um die
angestrebte Verbindung der ]
serstoff steht, zu liefern.
serstoff steht, zu liefern.
angestrebte Verbindung der Formel I, bei der R für Was-
Die Dehydratisierung wird geeigneterweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von 50 bis 2000C, und insbesondere bei
100 bis 1500C, durchgeführt, wobei gegebenenfalls ein
inertes LSsungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B.
1,1,2,2-Tetrachloroäthan, vorhanden sein kann.
-16-
7 0 9 8 2 7/1113
Die Ausgangsmaterialien der Formel VII können, wie oben
in den Teilen a) bis d) beschrieben, aus bekannten Ausgangsbenzaldehyd- und Salicylsäurederivaten hergestellt
werden. Alternativ können bei solchen Ausgangsmaterialien der Formel VII, bei denen Z für ein N-Hydroxyazomethylidenradikal
steht, diese in der Weise hergestellt werden, daß man eine Formylverbindung der Formel:
VIII
CHO
worin R , R , R , X und Y die oben angegebenen allgemeinen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin bei herkömmlichen
Bedingungen für die Bildung von Oximen von Aldehyden umsetzen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII können ihrerseits in der Weise hergestellt werden, wie es oben in
den Teilen a) bis d) beschrieben wurde.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei de-
1 2
nen R und R für Wasserstoff stehen, hydrolysiert man
eine Verbindung der Formel:
-17-
709827/1 1 13
IX
QO2C
worin P für Wasserstoff oder ein C, g-Acylradikal, z.B.
ein Acetylradikal, steht und Q für Wasserstoff, ein C, g-Alkylradikal, z.B. ein Methyl- oder Äthylradikal,
oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, z.B. ein Phenyl- oder
4-Chlorophenylradikal, steht, mit der Maßgabe, daß mindestens
eines der Symbole P und Q eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
Die Hydrolyse wird geeigneterweise entweder in Anwesenheit
einer wäßrigen Säure, z.B. von Schwefelsäure oder Salzsäure, oder in Anwesenheit einer wäßrigen Base, z.B.
von Natrium- oder Kaliumhydroxid, und bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 1000C durchgeführt. Gegebenenfalls
kann auch ein inertes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure oder Äthanol, verwendet
werden. ;
Die Ausgangsmaterialien der Formel IX können entweder nach den oben beschriebenen spezifischen Verfahren erhalten
werden oder durch hierzu direkt analoge Verfahrensweisen.
-18-
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g) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen
X für Wasserstoff steht und Y für ein Radikal der Formel II steht, reduziert man eine Verbindung der Formel
I, bei der X und Y miteinander ein Radikal der Formel III bilden.
Die Reduktion kann geeigneterweise unter Verwendung eines beliebigen Reduktionsmittels durchgeführt werden,
von dem allgemein bekannt ist, daß es dazu imstande ist, das Chinonmethidradikal in analogen Verbindungen zu reduzieren.
Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie
Palladium oder Platin, reduzierende Metalle, wie z.B. Zink oder Eisen, vorzugsweise in Gegenwart von Säure,
sowie Natriumborhydrid und Natriumdithionit.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei beispielsweise 20
bis 1000C und in Wasser oder einem inerten Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel, z.B. Essigsäure, Methanol oder Äthanol, oder in einem wäßrigen Gemisch, das ein
solches Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel enthält, durchgeführt. Es wird darauf hingewiesen, daß das jeweils
zu verwendende Reduktionsmittel von den Substituenten abhängt, die in der angestrebten Verbindung der
Formel I vorhanden sind. Wenn z.B. entweder eines der
1 2
Symbole R und R oder beide Symbole eine andere Bedeutung
als Wasserstoff haben, dann wird eine katalytisch^ Hydrierung bevorzugt. Wenn der Ring B ein Nitroradikal
trägt, dann muß die Reduktion abgebrochen werden, bevor die Reduktion des Nitroradikals erfolgt.
Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz erforderlich ist, dann
ρ wird eine Verbindung der Formel I, bei der R für Wasserstoff
-19-
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steht, mit einer Base umgesetzt, die ein pharmazeutisch annehmbares
Kation liefert, z.B. mit Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniak oder Triethanolamin.
Die Verbindungen der Formel I haben antiinflammatorische Eigenschaften,
wenn sie topisch auf einen Bereich einer Entzündung aufgebracht werden. Sie sind besonders gut zur Behandlung von
Entzündungserkrankungen oder von Entzündungszuständen der Haut
bei Warmblütlern geeignet. **
Zusätzlich zu den antiinflammatorischen Eigenschaften haben bestimmte
der Verbindungen der Formel I antibakterielle Eigenschaften.
Diese antibakteriellen Eigenschaften stellen lediglich einen verwertbaren Zusatz zu den antiinflammatorischen Eigenschaften
dar und sie sind für sich nicht ausreichend, um die Verwendung einer Verbindung, die diese Eigenschaften besitzt, lediglich als
antibakterielles Mittel zu rechtfertigen.
Eine besondere Gruppe von Wirkstoffen der Formel I, die sowohl
antiinflammatorische als auch antibakterielle Eigenschaften haben,
enthält die Verbindungen 2",4"-Dichloro-4,4'-dihydroxy-3,3ltriphenylmethandicarbonsäure,
4,4'-Dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3·-
triphenylmethandicarbonsäure, 4"-Chloro-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
und 4lt-Cyano-4,41-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure.
Eine besondere Gruppe von neuen Verbindungen der Formel I, die
sowohl antiinflammatorische als auch antibakterielle Eigenschaften
haben, enthält die Verbindungen 2",4"-Dichloro-4,4t-dihydroxy-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
und 4"-Cyano-4,4·-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure.
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Die antiinflammatorisehen Eigenschaften einer Verbindung der
Formel I können in einem Standardtest, der die Inhibierung der durch Crotonöl induzierten Entzündung des Mausohrs vorsieht,
gezeigt werden. Die Aktivität der jeweiligen Verbindung bei diesem Test hängt von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab. ..
Spezifische Verbindungen der Formel I, wie sie hierin beschrieben worden sind, ergaben jedoch eine signifikante Inhibierung
der Entzündung bei einer topisch aufgebrachten Dosis im Bereich
r?
von 100 Ug bis 2000 iig pro Ohr. Bei der aktiven Dosis wurden
bei diesem Test keine offenkundigen toxischen Effekte festgestellt .
Die antibakteriellen Eigenschaften der Wirkstoffe können anhand eines Standardtests gezeigt werden, der die Inhibierung
des Wachstums von grampositiven Bakterien, beispielsweise von Strep, faecalis und Staph. aureus, die in bekannter Weise gezüchtet
werden, vorsieht. Die antibakterielle Aktivität der einzelnen Verbindungen hängt zwar von ihrer jeweiligen chemischen
Struktur ab, doch waren im allgemeinen spezielle Verbindungen der Formel I, wie sie hierin beschrieben worden sind,
bei Konzentrationen im Bereich von 10 bis 1000 ppm aktiv.
Bei Verwendung des Wirkstoffs der Zusammensetzung zur topischen
Behandlung einer entzündeten Stelle, beispielsweise der Haut, eines Warmblütlers, z.B. des Menschen, wird erwartet, daß man
den Wirkstoff topisch in solcher Weise verabreicht, daß eine Tagesdosis von bis zu 300 mg pro Patient erhalten wird. Der Wirkstoff
wird geeigneterweise in Intervallen, beispielsweise dreimal täglich, und mit einer Rate von beispielsweise 1 mg Wirkstoff
pro cm der Haut oder mit niedrigerer Rate verabreicht.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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Die unten angegebenen Verbindungen wurden alle in der folgenden,
allgemeinen Weise erhalten:
Der substituierte Benzaldehyd (0,15 Mol) wurde portionsweise zu gerührter gekühlter (100C) konzentrierter Schwefelsäure (9396
G/V, 153 ml) gegeben. Das Salicylsäurederivat (0,335 Mol) wurde sodann rasch zugesetzt und das Gemisch wurde' 40 min bis 4 Tage je nach den jeweils verwendeten Ausgangsstoffen bei 10 bis 25°C gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde sodann unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels bzw. der angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.
G/V, 153 ml) gegeben. Das Salicylsäurederivat (0,335 Mol) wurde sodann rasch zugesetzt und das Gemisch wurde' 40 min bis 4 Tage je nach den jeweils verwendeten Ausgangsstoffen bei 10 bis 25°C gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde sodann unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels bzw. der angegebenen Lösungsmittel kristallisiert.
X '·
COOH
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Verbindung
Rührzeit bei 10 bis 25 C Kristallisationslö- Fp. (°C) sungsmittel
H
H
H
H
H
4-NO2Ph 18 h
2,6-Cl2Ph 18 h
2,4-Cl2Ph 18 h
CH3 4-FPh 16 h
" 4-NO2Ph 18 h
11 2-C1-5-
NO2Ph 3 h
Cl 2,4-Cl2Ph 3 Tage
ausgefällt aus wäßrigem Äthanol
ausgefällt aus wäßriger Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
wäßrige Essigsäure
Methanol und Acetonitril
CH
3 3-NO2Ph 18 h wäßriges Äthanol
11 4-(HO2C)Ph 5 h
π 4-Pyridyl 3 Tage
" 4-(HoNCO)-
Ph *■ 18 h
| 12 | Il | H | 4-CNPh | 40 | m | 18 | h |
| 13 | If | 2-C1-4- | 4 | h | |||
| NO2Ph | 18 | h | 3 | h | |||
| 14 | It | 4-BrPh | 18 | h | 18 | h | |
| 15 | Il | 2-F-6_ClPh | 18 | h | |||
| 16 | It | 2-Br-6-ClPh 24 : | |||||
| 17 | It | 2,6-F2Ph | |||||
| 18 | Il | 2-Cl-4CNPh | |||||
| 19 | It | 2,4-Cl2Ph | |||||
| 20 | 2,6-F2Ph |
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
wäßriges Äthanol
164-166 (Zers.)
197-198 (Zers.)
263-268
285-288 (Zers.)
275-278 (Zers.)
291-293 (Zers.)
303 (Zers.)
238-240 (Zers.)
311-312
230-232 (Zers.)
294-295 (Zers.)
287-289 (Zers.)
148-150
280-281 (Zers.)
wäßrige Essigsäure 255-258
ausgefällt aus wäßriger Essigsäure
21 CH3 2,4,6-Cl3Ph 18 h
22 n-C3H? 4-NO2Ph 18 h
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßriges Äthanol
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßrige Essigsäure
wäßriges Äthanol
288-290
297-299 282-284 282-283 280-285 305-308
274-280 (Zers.)
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Die unten angegebenen Verbindungen wurden alle in der folgenden allgemeinen Weise erhalten:
Der substituierte Benzaldehyd (0,15 Mol) wurde portionsweise zu gerührter, abgekühlter (1O0C) Schwefelsäure (93% G/V), 153 ml)
gegeben. Die substituierte Salicylsäure (0,335 Mol) wurde sodann rasch zugesetzt und das Gemisch wurde 40 min bis 3 Tage
je nach den jeweils verwendeten Reaktionsstoffen bei 10 bis 25°C gerührt. Konzentrierte Schwefelsäure (40,5 ml) und Natriumnitrit
(0,168 Mol) wurden sodann zugesetzt. Die Temperatur wurde durch Kühlen während der Zugabe bei 200C gehalten. Das Kühlbad
wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 1 1/2 h lang gerührt. Während dieser Zeitspanne stieg die Temperatur
auf 3O0C an. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Eiswasser
(3 1) gegossen und filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegenüber Kongorot neutral
waren. Der Feststoff wurde sodann bei 370C in einem Vakuumofen
getrocknet. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
CH-
Hb
| HOOC ·.. | • | Ka- · ■ | "Tm | "COOH |
,"XI
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| Ver | B | Rührzeit |
| bin | bei 10 | |
| dung | bis 25 C | |
| Nr. | ||
KMR Y-Werte (in CDCl^, wenn nichts an
deres angegeben ist) D
Ph 3 Tage 1,71 (2H, Dublett, J=3 c.p.s., Ar-Ha
2,2-2,8 (7H, Komplex, Ar-H + ArH, ) und 7,75 (6H, Singlett, CH3) ~"D
2 4-NO9Ph 3 h 1,80 (4H, A9B9, J=8 c.p.s.), 1,65 (2H,
Dublett U = 3 c.p.s., ArH_) 2,26
(2H, breit, ArH, ) und 7,57 (6H, Singlett, ArCHT;
3 4-FPh 40 h *1,68 (2H, Dublett, J=3 c.p.s., ArH )
2,1-2,6 (6H, Komplex, ArH +"SrH^)
und 7,51 (6H, Singlett, ArCH3)""0
4 2,4-Cl9Ph 2,5 h 1,95 (2H, Dublett, J=3 c.p.s. ArHn)
* 2,4-3,2 (5H, Komplex ArH) uäd
7,78 (6H, Singlett, ArCH3)
5 2-C1-5- 3 h *1,33 (1H, Quartett J=9 c.p.s. und 2,4
NO9Ph c.p.s., ArH-O-NO9), 1,61 (2H,
Dublett J=3 c.p.s., ArH) 1,70 (1H, Dublett J=2,4 c.p.s., ArH-o-
NO2),
2,01 (1H7 Dublett, J=9 c.p.s. ArH-J und
7,58 (6H, Singlett, ArCH3) ~D
* Die Spektralwerte wurden bei Trifluoressigsäurelösungen aufgenommen.
4,4' -Dihydroxy-5,5' -dimethyl-4" -nitro-3,3' -triphenylmethandicarbonsäure
(1,59 g), Essigsäureanhydrid (6 ml) und konzentrierte
Schwefelsäure (0,05 ml) wurden 1 1/2 h lang bei 50 bis 6O0C
miteinander verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert.
Der Feststoff wurde aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde 4,4l-Diacetoxy-5,5'-dimethyl-4"-nitro-3,3t-triphenylmethandicarbonsäure,
Fp. 235 bis 237°C, erhalten.
-25-
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In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung des 2",4n-Dichlorophenylderivats
als Ausgangsmaterial 4,4f-Diacetoxy-5,5'-dimethyl-2",4"-dichloro-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure,
Fp. I63 bis 165°C (kristallisiert aus Toluol), erhalten.
Ein Gemisch aus 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5*-dimethyl-3,3»-triphenylmethandicarbonsäure
(2,08 g), 4-Chlorophenol (1,3 g), Phosphoroxychlorid (0,5 ml) und Toluol (10 ml) wurde 18 h lang am
Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 10%ige Natriumcarbonatlösung
(Gewicht/Volumen) (25 ml) gegossen und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden
nacheinander mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und sodann getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand
wurde aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde Di-4-chlorophenyl-4"-cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarboxylat,
Fp. 120°C (Zersetzung) (nach Umkristallisation aus Äthanol), erhalten.
In ähnlicher Weise wurde aus 2",4"-Dichloro-4,4t-dihydroxy-5,5fdimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
und Phenol Diphenyl-2",4"-dichloro-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarboxylat,
Fp. 215 bis 2200C (nach Umkristallisation aus
Aceton-Äthanol), erhalten.
Terephthalaldehyd (25 g) wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (98% Gewicht/Gewicht,
300 ml) und Wasser (23 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf 20 bis 25°C abgekühlt. o-Cresotsäure (2-Hydroxy-3-methylbenzoesäure)
(58 g) wurde sodann rasch zugegeben und das Gemisch wur-
-26-
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de 16 h bei 20 bis 25°C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
hierauf in Eiswasser (1,5 1) gegossen und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 50^igem
wäßrigen Aceton (Volumen/Volumen) umkristallisiert, wodurch 4"-Formyl-4,4f-dihydroxy-5,5!-dimethyl-3,3f-triphenylmethandicarbonsäure,
Fp. 274 bis 277°C (Zersetzung), erhalten wurde.
Hydroxylaminhydrochlorid (16,0 g) wurde bei 20 bis 25°C zu einer
Lösung von 4"-Formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
(42,0 g) in einem Gemisch aus Wasser (300 ml) und wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,88) (25 ml) gegeben.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang gerührt. Sodann wurde der pH-Wert durch Zugabe von Eisessig
(ungefähr 20 ml) auf 4 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Essigsäure aus
der Lösung in einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniak und Aceton wieder ausgefällt. Auf diese Weise wurde das Oxim der 4"-Formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3
*-triphenylmethandicarbonsäure, Fp. 275 bis 277°C (Zersetzung), erhalten.
Essigsäureanhydrid (2,1 ml) wurde zu einer Suspension des Oxims
von 4"-Formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3f-triphenylmethandicarbonsäure
(4,35 g) gegeben und das Gemisch wurde 24 h lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20 bis 25°C wurde
das Gemisch heftig mit 2N-wäßriger Natriumhydroxidlösung (ungefähr
40 ml) gerührt, so daß das Gemisch nahe bei einem pH-Wert von 11 gehalten wurde. Die wäßrige Phase wurde sodann abgetrennt
und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Der ausge-
-27-
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fällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert,
wodurch 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
, Fp. 287 bis 289°C (Zersetzung), erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 4,4'-Diacetoxy-5,5f-dimethyl-4"-nitro-3,3^triphenylmethandicarbonsäure
(2,0 g), 50%iger wäßriger Essigsäure (V/V) (20 ml) und 2N-Salzsäure (5 ml) wurde 2 h auf 95 bis 1000C
erhitzt. Der Feststoff wurde sodann abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch 4,4'-Dihydroxy-5,5'-dimethyl-4"-nitro-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure,
Fp.; 275 bis 278°C, erhalten wurde.
Ein Gemisch aus feingepulverter 4"-Cyano-4,4f-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
(5 Gewichtsteile) und flüssigem Paraffin (10 Gewichtsteile) wurde zu geschmolzenem
weißen weichen Paraffin (85 Gewichtsteile) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 20 bis 25°C unter raschem Rühren
abkühlen gelassen, bis eine gleichförmige Salbe, die für die Humantherapie geeignet war, gebildet worden war.
In ähnlicher Weise wurde eine Salbe, die eine Verbindung, wie
sie in einem der Beispiele 1 bis 4 oder in einem numerierten Teil davon beschrieben wurde, enthielt, erhalten, indem bei der
obigen Verfahrensweise die entsprechende Verbindung anstelle von 4"-Cyäno-4,4·-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3f-triphenylmethandicarbonsäure
verwendet wurde.
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Eine Lösung von 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5l-dimethyl-3,3t-triphenylmethandicarbonsäure
(1 Gewichtsteil) in Isopropylalkohol (80 Gewichtsteile), hergestellt bei 40 bis 500C, wurde auf 20
bis 25°C abgekühlt. Wasser (16 Gewichtsteile) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde rasch während der weiteren Zugabe von
Carbopol' 940*(3 Gewichtsteile) gerührt, bis ein volldispergiertes
Gel, das für die Humantherapie geeignet *ar, gebildet worden war.
In ähnlicher Weise wurde ein Gel, das eine Verbindung, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 4 oder in einem numerierten Teil
davon beschrieben wurde, enthielt, erhalten, indem man eine solche Verbindung anstelle der 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl^,
3 '-triphenylmethandicarbonsäure bei der obigen Verfahrensweise verwendete.
* Carbopol 940 ist eine Sorte eines Carboxypolymethylengelierungsmittels
von B.F. Goodrich Chem. Co., Cleveland, USA.
Ein Gemisch aus Cetostearylalkohol (9 Gewichtsteile), flüssigem
Paraffin (7 Gewichtsteile), Sorbitmonostearat (2 Gewichtsteile), Polysorbat 60 (2 Gewichtsteile) und feinverteilter 4n-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarb
onsäure (1 Gewichtsteil) wurde durch Erhitzen auf 65 bis 70°C zusammengeschmolzen.
Zu der so erhaltenen Schmelze wurde unter Rühren Wasser (79 Gewichtsteile) zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann
rasch unter langsamem Kühlen auf 20 bis 25°C gerührt, bis eine homogene Creme, die für die Humantherapie geeignet war, erhalten
wurde.
-29-
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In ähnlicher Weise wurde eine Creme, die eine Verbindung, wie
sie in einem der Beispiele 1 bis 4 oder in einem numerierten Teil davon beschrieben wurde, enthielt, erhalten, indem man eine
solche Verbindung anstelle der 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'rdimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
bei der obigen Verfahrensweise verwendete.
Die Verfahrensweise gemäß einem der Beispiele 9 bis 11 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß eine neue Verbindung der Formel
I, wie sie in einem der Beispiele 5 bis 8 beschrieben wurde, als Wirkstoff anstelle der 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
eingearbeitet wurde. Auf diese Weise wurde eine Salben-, Gel- oder Cremeformulierung erhalten,
die für die Humantherapie geeignet war.
Eine Lösung von feingepulverter 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
(2 Gewichtsteile) in Diäthylenglykolmonoäthyläther (10 Gewichtsteile) wurde in geschmolzenes
weißes weiches Paraffin (88 Gewichtsteile) eingerührt, das Lanolin (5 bis 10 Gewichtsteile) enthielt. Das resultierende
Gemisch wurde sodann unter genügendem Rühren abgekühlt, daß eine feine Dispersion von Lösungskügelchen in der
Paraffingrundlage erhalten wurde. Auf diese Weise wurde eine Salbe erhalten, die für die Humantherapie geeignet war.
Das Lanolin, das zur Stabilisierung des physikalischen Zustands der Salbe vorhanden ist, kann gewünschtenfalls weggelassen werden
.
-30-.
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In ähnlicher Weise wurde eine Salbe, die eine Verbindung, wie sie in einem der Beispiele 1 bis 8 oder in einem numerierten
Teil davon beschrieben worden war, enthielt, erhalten, indem eine solche Verbindung anstelle der 4"-Cyano-4,4'-dihydro-5,5'-dimethyl-3,3I-triphenylmethandicarbonsäure
bei der obigen Verfahrensweise verwendet wurde.
Die Verfahrensweise des Beispiels 9 wurde wiederholt, mit der
1 2
Ausnahme, daß eine Verbindung der Formel I, bei der R und R
für Wasserstoff stehen, R für ein Methylfadikal steht und B
für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-,
2,5-Dichlorophenyl- oder 2,3,6-Trichlorophenylradikai
steht, oder eine Verbindung, bei der R, R und R^ für Wasserstoff
stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht,
anstelle der 4"-Cyano-4,4I-dihydroxy-5,5f-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
verwendet wurden.
Die Verfahrensweise des Beispiels 10 wurde wiederholt, mit der
1 2 Ausnahme, daß eine Verbindung der Formel I, bei der R und R
für Wasserstoff stehen, R^ für ein Methylradikal steht und B
für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-,
2,5-Dichlorophenyl- oder 2,3,6-Trichlorophenylradi-
12 ^
kai steht, oder eine Verbindung, bei der R , R und R^ für Wasserstoff
stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht, anstelle der 4"-Cyano-4,4f-dihydroxy-5,5l-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
verwendet wurden.
Die im Beispiel 11 beschriebene Verfahrensweise wurde wieder-
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holt, mit der Ausnahme, daß eine Verbindung der Formel I, bei
der R1 und R2 für Wasserstoff stehen, R-5 für ein Methylradikal
steht und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-,
2,6-Dichlorophenyl-, 2,5-Dichlorophenyl- oder 2,3,6-Trichloro-
12 phenylradikal steht, oder eine Verbindung, bei der R , R und R^
für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal
steht, anstelle der 4ll-Cyano-4,4l-dihydroxy-5,5l-dimethyl-3,3ltriphenylmethandicarbonsäure
verwendet wurden.
Die im Beispiel 13 beschriebene Verfahrensweise wurde wiederholt , mit der Ausnahme, daß eine Verbindung der Formel I, bei
der R1 und R2 für Wasserstoff stehen, B? für ein Methylradikal
steht und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-,
2,6-Dichlorophenyl-, 2,5-Dichlorophenyl- oder 2,3,6-Trichloro-
12
phenylradikal steht, oder eine Verbindung, bei der R , R und R^
für Wasserstoff steht und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal
steht, anstelle der 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3»3'~
triphenylmethandicarbonsäure verwendet wurden.
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Claims (21)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch g e k e η η
zeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der
Formel:
.i /
worin entweder X für Wasserstoff steht und Y für ein Radikal
der Formel:
, ρ3 .
II
CO2R
steht oder X und Y miteinander ein Radikal der Formel:
III !
CO2R'
bilden, wobei R für Wasserstoff oder ein Acetylradikal steht,
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-33-ORlGlNAL INSPECTED
R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom
substituiertes Phenylradikal steht, R für Wasserstoff,
ein CL g-Alkylradikal oder ein Halogenatom steht und B für ein
4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1
bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikale trägt, steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz einer Verbindung der Formel I, wenn R für Wasserstoff steht, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet
, daß R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituiertes Phenylradikal
steht, R^ für Wasserstoff, ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Butylradikal oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht und B für ein 4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls
1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und
N-Hydroxyazomethyliden- (HO-N=CH-) Radikale trägt, steht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -
kennzeichnet , daß R für Wasserstoff oder ein Phenyl-,
4-Chlorophenyl- oder 4-Bromophenylradikal steht, B für ein
4-Pyridylradikal oder ein Phenyl-, 3-Nitro-, 4-Nitro-, 4-Fluoro-,
2-Chloro-, 4-Chloro-, 4-Bromo-, 4-Cyano-, 4-Carboxy-, 4-Carbamoyl-,
2,6-Difluoro-, 2,4-Dichloro-, 2,6-Dichloro-, 2,4,6-Trichloro-,
2-Fluoro-6-chloro-, 2-Chloro-4r-cyano-, 2-Chloro-4-nitro-,
2-Chloro-5-nitro-, 2-Bromo-6-chloro-, 4-Formyl- oder 4-(N-Hydroxyazomethyliden)-phenylradikal
steht.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß B für ein 4-Pyridyl-
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radikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten
aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-
und Carboxyradikale trägt, steht.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet , daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der
Formel I, bei der R und R für Wasserstoff stehen, R-^ für ein
Methylradikal steht und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-, 4-Chlorophenyl-,
2,6-Dichlorophenyl-, 2,5-Dichlorophenyl- oder
2,3,6-Trichlorophenylradikal steht, oder eine Verbindung, bei
der R1, R2 und R^ für Wasserstoff
nitrophenylradikal steht, enthält.
nitrophenylradikal steht, enthält.
der R1, R2 und R^ für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Di-
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer Form
vorliegt, die für die topische Aufbringung auf die Gegend der Entzündung geeignet ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie in Form einer Salbe, eines Gels, einer Emulsion, einer Lösung oder einer Suspension vorliegt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 4"-Cyano-4,4fdihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
enthält. ■
9. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch g e kennzei
chnet, daß sie als Wirkstoff 4M-Nitro-4,4f-dihydroxy-5,5
*-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
enthält.
-35-
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10. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch g e kennzeichnet , daß sie als Wirkstoff 2"-Chloro-4,4·-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarbonsäure
enthält.
Verbindungen der Formel:
C— Y
worin entweder X für Wasserstoff steht und Y für ein Radikal
der Formel:
II
steht oder X und Y miteinander ein Radikal der Formel:
III
-36-
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bilden, wobei R für Wasserstoff oder ein Acetylradikal steht,
R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, Rr für Wasserstoff,
ein C1 g-Alkylradikal oder ein Halogenatom steht und B für ein
4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1
bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikale trägt, steht, sowie die pharmazeutisch an-
nehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff
steht, jedoch ausgenommen solche Verbindungen der oben
1 ? definierten Formel I, bei denen R und R für Wasserstoff steht,
R^ für ein Methylradikal steht und B für ein Phenyl-, 2-Chlorophenyl-,
4-Chlorophenyl-, 2,6-Dichlorophenyl-, 2,5-Dichlorophenyl-
oder ein 2,3,6-Trichlorophenylradikal steht, sowie solche
12 3
Verbindungen, bei denen R , R und R für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht.
Verbindungen, bei denen R , R und R für Wasserstoff stehen und B für ein 2,4-Dinitrophenylradikal steht.
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch g e k e η η -
zeichnet, daß R für Wasserstoff oder ein gegebenenfalls
durch ein Chlor- oder Bromatom substituiertes Phenylradikal steht, R^ für Wasserstoff, ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder
Butylradikal oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht und B für ein 4-Pyridylradikal oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls
1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Fluor-, Chlor- undv
Bromatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl-, Carboxy-, Formyl- und N-Hydroxyazomethyliden- (HO-N=CH-) Radikale trägt, steht.
13· Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch g e -
kennz e ichnet , daß R für Wasserstoff oder ein Phenyl-,
4-Chlorophenyl- oder 4-Bromophenylradikal steht, B für ein
4-Pyridylradikal oder ein Phenyl-, 3-Nitro-, 4-Nitro-, 4-Fluoro-,
2-Chloro-, 4-Chloro-, 4-Bromo-, 4-Cyano-, 4-Carboxy-, 4-Carba-
-37-
709827/11 13
moyl-, 2,6-Difluoro-, 2,4-Dichloro-, 2,6-Dichloro-, 2,4,6-Trichloro-,
2-Fluoro-6-chloro-, 2-Chloro-4-cyano-, 2-Chloro-4-nitro-, 2-ChIOrO-S-HItFO-, 2-Bromo-6-chloro-, 4-Formyl- oder 4-(N-Hydroxyazomethyliden)-phenylradikal
steht.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet , daß B für ein 4-Pyridylradikal
oder ein Phenylradikal, das gegebenenfalls 1 bis 3 Sübstituenten
aus der Gruppe Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Carbamoyl- und Carboxyradikale trägt, steht.
15. Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß X für Wasserstoff steht, Y für ein Radikal
der Formel II steht, R1 und R2 für Wasserstoff stehen und
Br für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht, wobei B die in Anspruch 11, 12, 13 oder 14 angegebenen Bedeutungen aufweist,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
16. Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet ,' daß X für Wasserstoff steht, Y für ein Radikal
der Formel II steht, R^ für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht, B für ein 4-Nitro- oder ein 4-Cyanophenylradikal
1 2
steht, wobei R und R die in Anspruch 11, 12, 13 oder 14 angegebenen
Bedeutungen haben, sowie die pharmazeutisch, annehmbaren Salze davon.
17. 4"-Cyano-4,4'-dihydroxy-5,5 t-dimethyl-3,3f-triphenylmethandicarbonsäure.
18. 4"-Nitro-4,4»-dihydroxy-5,5! -dimethyl-3,3f -triphenylmethandicarbonsäure.
-38-
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19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
12 3
I, bei der X, Y, R , R , R^ und B, wenn nichts anderes angegeben
ist, die in einem der Ansprüche 11 bis 16 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen X für Wasserstoff steht, Y für ein Radikal der Formel
II steht und R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, eine Salicylsäure der Formel:
IV
mit einem Aldehyd der Formel:
■I
V i
in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Säure umsetzt; ;
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, bei denen X und Y miteinander ein Radikal der Formel III bilden
und R für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel:
-39-
709 827/1113
VI
oxidiert;
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen
R für ein Acetylradikal steht, das entsprechende Phenol der Formel I, bei dem R für Wasserstoff steht,
mit einem Acetylierungsmittel umsetzt;
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei de-
2
nen R für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, eine Säure der For-
nen R für ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, eine Säure der For-
T 2
mel , bei der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit einem Phenol der Formel R .OH, worin R für ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, steht, umsetzt;
mel , bei der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit einem Phenol der Formel R .OH, worin R für ein Phenylradikal, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, steht, umsetzt;
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen B für ein Phenylradikal, das ein Cyanoradikal trägt,
steht, eine Verbindung der Formel:
-40-
709827/1 1 1 3
VII
worin Z für ein Carbamoyl- oder N-Hydroxyazomethyliden-(HO-N=CH-)
Radikal steht, dehydratisiert;
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei de-
1 2
nen R und R für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel:
nen R und R für Wasserstoff stehen, eine Verbindung der Formel:
" IX
worin P für Wasserstoff oder ein C1_g-Acylradikal steht
und Q für Wasserstoff, ein C, g-Acylradikal oder ein
gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal steht, mit der Maßgabe, daß mindestens eines
der Symbole P und Q eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, hydrolysiert;
-41-
70982771 1 13
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen
X für Wasserstoff steht und Y für ein Radikal der Formel II steht, eine Verbindung der Formel I, bei der
X und Y miteinander ein Radikal der Formel III bilden, reduziert,
und daß man, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz angestrebt
ρ wird, eine Verbindung der Formel I, bei der R für Wasserstoff
steht, mit einer Base umsetzt, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie 0,5 bis 10
Gew.-% eines Wirkstoffs der Formel I enthält.
21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß
sie zusätzlich zu einem Wirkstoff der Formel I ein oder mehrere bekannte Arzneimittel aus der Gruppe Corticosteroide, antibakterielle
Mittel, antifungale Mittel, Antihistaminika und Lokalanaesthetika
enthält.
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