DK147105B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,4'-dihydroxy-3,3'-diphenylarylmethandicarboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,4'-dihydroxy-3,3'-diphenylarylmethandicarboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf Download PDF

Info

Publication number
DK147105B
DK147105B DK586576AA DK586576A DK147105B DK 147105 B DK147105 B DK 147105B DK 586576A A DK586576A A DK 586576AA DK 586576 A DK586576 A DK 586576A DK 147105 B DK147105 B DK 147105B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
formula
group
acid
dihydroxy
Prior art date
Application number
DK586576AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147105C (da
DK586576A (da
Inventor
Geraint Jones
David Summers Thomson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of DK586576A publication Critical patent/DK586576A/da
Publication of DK147105B publication Critical patent/DK147105B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147105C publication Critical patent/DK147105C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/61—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
φ os) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 147105 B
DIREKTORATET FOR
PATENT· OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5865/76 (51) IntCI.3: C 07 C 65/105 (22) Indleveringsdag: 29 dee 1976 C 07 C 65/30 C 07 C 79/46 (41) Alm. tilgængelig: 30 jun 1977 C 07 C103/26 (44) Fremlagt: 09 apr 1984 C 07 C 121/75 (86) International ansøgning nr.: - C 07 D 213/55 (30) Prioritet: 29 dec 1975 GB 52999/75 (71) Ansøger: ‘IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED; London SW1P 4QG, GB.
(72) Opfinder: Geraint ‘Jones; GB, David Summers *Thomson; GB.
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,4’-di-hydroxy-3,3’-diphenylarylmethandicarboxyl-syrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4,4’-dihydroxy-3,31-diphenylarylmethandicarboxylsyrer med formlen: E\_ /
HO _/ V-CH-J V OH T
/ \ pn η
H02C uu2U
® hvori R er hydrogen, en C-^-alkylgruppe eller et halogenatom, og § Øer en 4-pyridylgruppe eller en phenylgruppe, som eventuelt kan “ bære fra 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, nitro-, J cyano-, carbamoyl-, carboxy- og formylgrupper, eller et farmaceu= tisk acceptabelt salt deraf, idet dog R ikke er en methylgruppe, 3 når φ er-en phenylr-, 2-chlorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 2 *6-dichlor- phenyl—, 2,5—dichlorphenyl—, 2T-nitrophenyl—, 4—nitrophenyl— eller 2 147105 en 2,3,6-trichlorphenylgruppe, og idet R ikke er hydrogen, når (S)er en 2,4-dinitrophenylgruppe.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har antiinflamma-torisk-virkning ved topisk påføring på et inflammationsområde.
Det er kendt, at forskellige 4,41-dihydroxy-3,3'-triphenylmethan= dicarboxylsyrederivater med formlen: ELC CH_ \—. / .
HO -tf 'S C \=—O
f""' i ho2c co2h hvori X blandt andet er en 2-chlor-, 4-chlor-?, 2,6-dichlor-, 2-nitro- eller 4-nitrophenylgruppe, samt de tilsvarende farveløse dihydroderivater har været fremstillet (A.N. Ivanova et air, Zhur.*!Anal. Khim., 1971, 26, 1253-1258) med henblik på undersøgelse af derivaternes fysisk-kemiske egenskaber. Ingen biologiske egenskaber er imidlertid blevet beskrevet vedrørende disse forbindelser.
Det har nu vist sig, at dermed beslægtede forbindelser med den ovenfor anførte formel I har uventede topiske antiinflammatoriske egenskaber, og opfindelsen beror følgelig på denne nye erkendelse.
Den i beskrivelsen benyttede nomenklatur er baseret på følgende system:
Rvy> ey/ β1ο^Ο·“'V4°r1 r2o j coji2 6»(A2. ?
B
’ S/
If" 3 147105
Forbindelser med formlen I, hvori R er en methylgruppe, og(§)er en phenyl-, 2-chlorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 2,6-dichlorphenyl-, 2,5-di-chlorphenyl- eller en 2,3,6-trichlorphenylgruppe, samt de forbindelser, hvori R er hydrogen, og(B)er en 2,4-dinitrophenylgruppe, er kendte. Disse kendte forbindelser er beskrevet som følger: a) R = methyl,(b) = phenyl, 2-chlor-phenyl eller 2,6-dichlor-phenyl: Beilstein, I, bind 10, side 283, • b) R = methyl,^ = 4-chlor-phenyl eller 2,5-dichlor-phenyl:
Comptes Rendues 1953, 236, side 711-713, c) R = methyl,= 2,3,6-trichlor-phenyl: Chemical Abstracts 57, side 7158C, og d) R = hydrogen,^) = 2,4-dinitro-phenyl: Beilstein II, bind 10, side 401, idet de generelt er beskrevet som farvestoffer eller mellemprodukter til fremstilling deraf.
Endvidere er som ovenfor nævnt de forbindelser kendte, hvori R er methyl, og(B) er en 2-nitro- eller 4-nitrophenylgruppe.
Et særlig egnet salt af en aktiv bestanddel med formlen I er f.eks. et alkalimetalsalt, f.eks. et natriumsalt, et jordalkalimetalsalt, f.eks. et calciumsalt, et ammonium- eller et aluminiumsalt eller saltet af en organisk base, der danner en farmaceutisk acceptabel kation, f.eks. et triethanolaminsalt.
En særlig gunstig betydning af R, når symbolet står for en C^_g-alkyl= gruppe eller et halogenatom, er en methyl-, ethyl-, propyl- eller butylgruppe eller et chlor-, fluor- eller bromatom, og en særlig foretrukken betydning af R er hydrogen eller en methyl-, n-propyl-eller chlorgruppe.
En foretrukken gruppe af de omhandlede forbindelser omfatter de 4 147105 hidtil ukendte forbindelser med formlen I, hvori R er hydrogen eller en methylgruppe, og (§) er en 4-nitro- eller 4-cyano-phenylgruppe, samt de farmaceutisk acceptable salte deraf.
En foretrukken forbindelse med formlen I, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 4"-cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarboxylsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) omsætter en salicylsyre med formlen:
m~\J
ho2c med et aldehyd med formlen
@-CHO III
i nærværelse af en stærk uorganisk eller organisk syre, i hvilke formler R og^3)har den i formlen I angivne betydning, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori(g) er en phenylgruppe, som bærer en cyanogruppe, dehydratiserer en forbindelse med formlen
HO -ty OH IV
no0c co9h 0- hvori Z er en carbamoyl- eller N-hydroxyazomethylidengruppe (HO-N=CH-), om nødvendigt efterfulgt af hydrolyse, eller (c) hydrolyserer en forbindelse med formlen 5 147105
AO—\ y— CH—\ y—0A V
i
QO 2C @ C02Q
hvori R og © har den i formlen I angivne betydning, og hvori A er hydrogen eller C^_g-acylgruppe, og.Qrer hydrogen, en C^_g-alkylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, forudsat at mindst et af symbolerne A og Q står for andet end hydrogen, og hvorefter man, når man ønsker et farmaceutisk acceptabelt salt, omsætter en forbindelse med formlen I med en base, der tilvejebringer en farmaceutisk acceptabel kation.
En særlig egnet stærkt uorganisk syre er eksempelvis koncentreret svovlsyre, saltsyre eller hydrogenfluoridsyre, og en særlig egnet stærk organisk syre er trifluoreddikesyre. Fremgangsmådevarianten (a) udføres hensigtsmæssigt ved eksempelvis 0 til 50°C, fortrinsvis ved 10 til 30°C. Varigheden af fremgangsmåden er fra 30 minutter til 4 dage, afhængigt af reaktanternes reaktivitet.
Den stærke uorganiske eller organiske syre anvendes hensigtsmæssigt i overskud, men et konventionelt indifferent fortyndingsmiddel kan også anvendes. Salicylsyren med formlen II anvendes hensigtsmæssigt i overskud, f.eks. et overskud på 1 mol= ækvivalent i forhold til aldehydet med formlen III.
Dehydratiseringen i fremgangsmådevarianten (b) udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et dehydratiserende middel.
Et særligt egnet dehydratiserende middel, når Z er en N-hydroxy= azomethylidengruppe (H0-N=CH-)., er f.eks. thionylchlorid, en blanding af myresyre og natriumformiat, en blanding af natriumacetat og eddikesyre, eller eddikesyreanhydrid. Når eddike-syreanhydrid anvendes som dehydratiserende middel, er det første isolerede produkt di-O-acetylderivatet af en forbindelse med formlen I, men denne kan let hydrolyseres ifølge fremgangsmåde-variant (c)., som er angivet ovenfor.
147105 6
Et særligt egnet dehydratiserende middel, når Z er en carbamoyl-gruppe, er f.eks. phosphorpentoxid, phosphoroxychlorid eller thio= nylchlorid. Når phosphoroxychlorid eller thionylchlorid benyttes som dehydratiserende middel, kan carboxylsyrechloridet hensigts·^ mæssigt først isoleres og kan derefter hydrolyseres til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I.
Dehydratiseringen udføres hensigtsmæssigt ved forøget temperatur, f.eks. 50-200°C, fortrinsvis ved 10Q-15Q°C, og et indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. 1,1,2,2-tetra= chlorethan, kan eventuelt være til stede.
Udgangsmaterialerne med formlen IV kan fremstilles som ovenfor beskrevet under fremgangsmådevariant (a) ud fra kendte udgangs-benzaldéhyd-og -salicylsyrederivater. I tilfælde af de udgangsmaterialer med formlen IV, hvori Z er en N-hydroxyazomethylidengruppe, kan de alternativt fremstilles ved omsætning af en formylforbindelse med formlen:
R X R
H0 _^C ~^\ΐ5~0Η Iva
CHO
hvori R og Y har de ovenfor anførte generelle betydninger, med hydroxylamin under anvendelse af konventionelle betingelser ved dannelse af oximer af aldehyder.
Udgangsmaterialerne med formlen IVa kan selv fremstilles som ovenfor beskrevet under fremgangsmådevariant (al*
Hydrolysen i fremgangsmådevariant (c) udføres hensigtsmæssigt enten i nærværelse af en vandig syre, f.eks. svovlsyre eller 7 147105 saltsyre, eller i nærværelse af en vandig base, f.eks. natrium-eller kaliumhydroxid, og ved en temperatur på eksempelvis 20-lOO^C.
Et indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. eddikesyre eller ethanol, kan også valgfrit anvendes.
Udgangsmaterialerne med formlen V kan enten opnås ved hjælp af de ovenfor specifikt beskrevne fremgangsmåder eller ved hjælp af dermed direkte analoge fremgangsmåder.
Når der ønskes et farmaceutisk acceptabelt salt, omsættes en forbindelse med formlen I med en base, der danner en farmaceutisk acceptabel kation, f.eks. natriumhydroxid, calciumhydroxid, ammo= niak eller triethanolamin.
Forbindelserne med formlen I har antiinflammatoriske egenskaber, når de påføres topisk på et betændelsesområde, og de er særlig anvendelige til behandling af inflammatoriske tilstande i huden på varmblodede dyr.
Foruden antiinflammatoriske egenskaber har visse af forbindelserne med formlen I antibakterielle egenskaber. Disse antibakterielle egenskaber skal forstås som kun at være en nyttig tilføjelse til de antiinflammatoriske egenskaber og er i sig selv utilstrækkelige til at berettige anvendelsen af en forbindelse, der har disse egenskaber alene, som et antibakterielt middel.
En særlig gruppe hidtil ukendte forbindelser med formlen I, der har såvel antiinflammatoriske som antibakterielle egenskaber, omfatter 2",4"-dichlor-4,4’-dihydroxy-3,31-triphenylmethandicarboxylsyre og 4"-cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicar= boxylsyre.
De antiinflammatoriske egenskaber hos en forbindelse med formlen I kan demonstreres ved et standardforsøg, der involverer inhibering af crotonolieinduceret inflammation i et museøre. Virkningen af en enkelt forbindelse ved dette forsøg afhænger af dens særlige kemiske struktur, men specifikke forbindelser med formlen I, der er beskre 8 147105 vet i beskrivelsen, frembragte en signifikant inhibering af inflammationen ved. en topisk påført dosis i intervallet fra 100 (ag til 2000 pg pr. øre. Ingen uheldige toksiske virkninger blev registreret ved den aktive dosis ved dette forsøg.
De antibakterielle egenskaber -.kan påvises ved et standardforsøg, der involverer inhibering af væksten af grampositive bakterier, f.eks. Strep. faecalis og Staph. aureus, som er dyrket på kendt måde. Den antibakterielle virkning af en individuel forbindelse afhænger af dens særlige kemiske struktur, men generelt var de specifikke forbindelser med formlen I, der er beskrevet i beskrivelsen, aktive ved en koncentration i intervallet fra 10 til 1000 dele pr. million.
Når en forbindelse med formlen I anyendes til topisk behandling af et inflammationsområde under påvirkning af et varmhlodet dyrs hud, f,eks. menneskehud, antages det, at den vil blive administreret topisk, så at en dagsdasis på indtal 300 mg pr. menneske modtages. Forbindelsen administreres hensigtsmæssigt med mellemrum, f.eks.
3 gange dagligt, og i en mængde på eksempelvis 1 mg aktiv bestand- 2 del pr. cm af huden eller i en mindre mængde.
Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler.
Eksempel 1
De nedenfor anførte forbindelser blev alle opnået på den følgende generelle måde:
Det substituerede benzaldehyd (0,15 mol) blev portionsvis sat til omrørt, kølet (10°C), koncentreret svovlsyre (93% vægt/volumen, 153 ml). Salicylsyrederivatet (0,335 mol) blev derefter hurtigt tilsat, og blandingen blev omrørt ved 10-25°C i 40 minutter til 4 dage, afhængigt af de pågældende involverede reaktanter. Reaktionsblandingen blev derefter udhældt i isvand, og det udfældede faste stof blev filtreret fra og vasket grundigt med vand. Det faste stof blev derefter krystalliseret under anvendelse af de anførte opløsningsmidler.
9 147105
R _/R
H0^H<>0H
HOOC / O) XOOH
10 147105
Forton- Varighed Krystallisa- Smeltepunkt (°C) I D /£\ af omrø- tionsopløs- aeise κ ring ved ningsmiddel nr.___10-25°C___ 1 H 4-N0pPh 18 timer Udfældet fra 164-166 (dek.) vandig etha= nol 2 H 2,6-ClpPh 18 timer Udfældet fra 197-198 (dek.) vandig eddikesyre 3 H 2,4-ClpPh 18 timer Vandig eddi- 263-268 kesyre 4 CH^ · 4-FPh 16 timer Vandig ethanol 285-288 (dek.) 6 " 2-Cl-5-N0pPh 3 timer Vandig eddike- 291-293 (dek.) syre 7 Cl 2,4-ClpPh 3 dage Methanol og 303 (dek.) acetonitril 8 C&2 3-NOpPh 18 timer Vandig ethanol 238-240 (dek.) 9 " 4-(H0pC)Ph 5 timer Vandig eddike- 311-312 syre 10 " 4-pyridyl 3 dage Vandig eddike- 230-232 (dek.) syre 11 " 4-(H2NC0)Ph 18 timer Vandig ethanol 294-295 (dek.) 12 " 4-CNPh 40 min. Vandig ethanol 287-289 (dek.) 13 " 2-Cl-4-N0pPh 18 timer Vandig ethanol 148-150 14 " 4-BrPh 18 timer Vandig ethanol 280-281 (dek.) 15 " 2-F-6-ClPh 18 timer Vandig eddike- 255-258 syre 16 " 2-Br-6-ClPh 24 timer Udfældet fra 288-290 vandig eddikesyre 17 " 2,6-F2Ph 18 timer Vandig eddike- 297-299 syre 18 " 2-Cl-4CNPh 4 timer Vandig eddike- 282-284 syre 19 " 2,4-ClpPh 3 timer Vandig eddike- 282-283 syre 20 H 2,6-FpPh 18 timer Vandig eddike- 280-285 syre 21 CH, 2,4,6-Cl^Ph 18 timer Vandig eddike- 305-308 D D syre 22 n-C^Hy 4-NOpPh 18 timer Vandig ethanol 274-280 (dek.) 147105 11
Eksempel 2
Terephthalaldehyd (25 g) blev i portioner sat til en omrørt blanding af koncentreret svovlsyre (98% vægt/vægt, 300 ml) og vand (23 ml), som var kølet til 20-25°C. o-cresotsyre (2-hydroxy-3-methylbenzoesyre) (58 g) blev derpå hurtigt tilsat, og blandingen blev yderligere omrørt ved 20-25°C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i isvand (1½ liter), og det udfældede faste stof blev fraskilt ved hjælp af filtrering, vasket med vand og rekrystalliseret fra 50% volumen/volumen vandig acetone til opnåelse af 4"-formyl-4,4,-dihy= droxy-5,5 *-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicarboxylsyre med smeltepunkt 274-277°C (dekomponering).
Eksempel 3
Eddikesyreanhydrid (2,1 ml) blev sat til en suspension af oximet af 4"-formyl-4,4'-dihydroxy-5,51-dimethyl-3,3'-triphenylmethandicar= boxylsyre (4,35 g), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Efter at den var blevet kølet til 20-25°C, blev blandingen omrørt kraftigt med 2N vandig natriumhydroxidopløsning (ca. 40 ml), så at blandingen blev holdt nær ved pH 11. Den vandige fase blev derpå fraskilt og syrnet til pH 3 med saltsyre. Det udfældede faste stof blev fraskilt ved hjælp af filtrering, vasket med vand og rekrystalliseret fra en blanding af methanol og acetonitril til opnåelse af 4 M-cyano-4,4*-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3 *-triphenylmethandicarboxyl= syre med smeltepunkt 287-289°C (dekomponering).
Det nødvendige udgangsmateriale kan fremstilles som følger: Hydroxylaminhydrochlorid (16,0 g) blev ved 20-25°C sat til en opløsning af 4"-formyl-4,4*-dihydroxy-5,51-dimethyl-3,3’-triphenyl= methandicarboxylsyre (42,0 g) i en blanding af vand (300 ml) og vandig ammoniakopløsning (massefylde 0,88) (25 ml). Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 1 time og derpå indstillet til pH 4 ved tilsætning af iseddikesyre (ca. 20 ml). Det udfældede faste stof blev fraskilt ved hjælp af filtrering, vasket med vand og gen-udfældet med eddikesyre fra opløsning i en blanding af vandig ammoniak og acetone til opnåelse af oximet af 4"-formyl-4,4,-dihydroxy-5,5’-dimethyl-3,3’-triphenylmethandicarboxylsyre med smeltepunkt 275-277°C (dekomponering).
147105 12
Eksempel 4
En opløsning af dimethyl-4"-cyano-4,4,-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,31-triphenylmethan-dicarboxylat (100 mg) i methanol (5 ml) og vand (2 ml) indeholdende natriumhydroxid (150 mg) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand, syrnet med 2N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med vand (2 x 20 ml) og mættet vandig natriumchloridopløsning (20 ml), tørret (MgSO^) og inddampet. Krystallisation af den faste rest fra acetonitril resulterede i 4"-cyano-4,4,-di= hydroxy-5,5 ' -dimethyl-3,3' -triphenylmethandicarboxylsyre med smp. 287-289°C.
Eksempel 5
Oximen af 4"-formyl-4,41-dihydroxy-5,51-dimethyl-3,3'-triphenyl= methandicarboxylsyre (750 g) blev sat til en blanding af 98-100% myresyre (5 liter) og 1,4-dioxan (10 liter) efterfulgt af hydroxyl= aminhydrochlorid (60 g) og natriumformiat (60 g). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer og derefter kølet til ca. 5°C. Den således opnåede faste rest blev fraskilt ved hjælp af filtrering, vasket med vand (3 liter) og øjeblikkeligt rekry-stalliseret fra 2-methoxyethanol (2,5 liter) til opnåelse af 4"-cyano-4,41-dihydroxy-5,5!-dimethyl-3,31-triphenylmethan= dicarboxylsyre med smp. 267-270°C under dekomponering i et udbytte på 90%. Yderligere rekrystallisation fra en blanding (1:2 volumen/yolumen) af 2-methoxyethanol og acetonitril resulterede i et materiale med smp. 286-289°C under dekomponering. Hydroxylaminhydrochloridet kan udelades, men i så tilfælde opnås en smule lavere udbytter af 4"-cyanoforbindelsen.
Eksempel 6
En blanding af 4,4'-diacetoxy-5,5'-dimethyl-2",4"-dichlor-3,3’-triphenylmethandicarboxylsyre (Al (1,0 g) i 5Q% volumen/yolumen vandig eddikesyre (10 ml) og 2N saltsyre (3 mil blev opvarmet til 95-10Q°C i 3 timer. Det faste stof blev derefter filtreret fra, vasket med vand og rekrystalliseret fra vandig eddikesyre til opnåelse af 4,4'-dihydroxy-5,5’-dimethyl-2",4"-dichlor- 147105 13 3,3'-triphenylmethandicarboxylsyre (0f25 g) med smp. 282^283^0, På lignende måde, men ved at gå ud fra 4,41-diacetoxyr5,5'-dimethyl-4"-cyano-3,3' -triphenylmethandicarboxylsyre (Bl kan man opnå 4 "-cyano-4,4 1 -dihydroxy^5,5 ? -dimethyl-3,3? -rtriphenyl= methandicarboxylsyre med smp» 287-289QC (efter rekrystallisation fra methanol og acetonitril),
Forsøgsrapport I. Den antiinflammatoriske virkning af en forbindelse med formlen I efter topisk påføring på et inflammationsområde er blevet påvist på mennesker på følgende måde, der involverer reduktion af hudens rødmen, der fremkaldes efter udsættelse for ultraviolet lys.
Syv sunde mandlige frivillige blev benyttet til undersøgelsen.
I løbet af ugen før undersøgelsen begyndte blev der til hver af de frivillige administreret forsøgsdoser af ultraviolet lys på huden med henblik på bestemmelse af en passende dosis til fremkaldelse af erytem (rødmen).
Tre 1,0 cm kvadrater med en afstand på 2 cm blev afgrænset på håndfladesiden af begge forarme på hver af forsøgspersonerne. Opløsninger af forsøgsforbindelsen i et passende opløsningsmiddel, såsom acetone, blev derefter fremstillet med koncentrationer på IS vægt/volumen og 9% vægt/volumen. Opløsningerne blev derefter påført (10 eliter/kvadrat) på de separate kvadrater i følgende rækkefølge: . . 1. kvadrat 2. kvadrat 3. kvadrat 1. arm 9S vægt/ Opløsnings- Ingen behand- yolumen op- middel ling løsning.
2. arm Opløsnings- 1% vægt/ Ingen behand- middel volumen ling opløsning .......
Ίί 147105 • 14
Den pågældende kontrolprøve, dys. opløsningsmidlet (10 jiliter/ kvadrat) eller ingen behandling, foretages med det tilsvarende kvadrat på den modsidige am.
En time efter de ovenfor anførte påførsler hlev hvert af kvadraterne på begge forarme udsat for den forudbestemte dosis ultraviolet lys. Resten af armen blev beskyttet under denne eksponering ved hjælp af en skæm med udskårne huller svarende til de tre kvadrater. Erytemgraden blev bedømt for hvert kvadrat med mellemrum på 2, 4, 7, 24, 31 og 48 timer efter udsættelsen for ultraviolet lys, idet der blev benyttet følgende verbale bedømmelsessystem; 0 - Ingen rødmen 1 - Meget ringe rødmen (kun erkendelig) 2 - Godt afgrænset rødmeområde 3 - Moderat til kraftig rødmen 4 - Kraftig rødmen (rødbederødhed), hvor huden i ringe grad havde dannet dødt kød.
En kumulativ bedømmelse blev derefter opnået for vurderingerne i løbet af de 48 timer, der fulgte efter udsættelsen for ultraviolet lys.
Ved anvendelse af denne procedure opnåedes følgende resultater med 1% vægt/volumen og 9% vægt/volumen opløsninger af 4"-cyano-5,5'-dimethyl-4,41-dihydroxy-3,31-triphenylmethandicarboxylsyre (omtalt som "A" nedenfor) i acetone;
Frivillig Rødmevurderingstal nr. (kumulative i løbet af. 48 timer) 9% "A" Acetone, 1% "A" Acetone, kontrol . kontrol 1 0 5 5 7 2 17 6 8 3 18 6 8 4 Q 8 4 5 5 0 8 6 8 6 3 8 8 8 7 3 8. 5 8
Total 8 . 52 . . 4.0 , . . 52.. .' 15 U7105
Af disse resultater fremgår det, at såvel 9% som 1% vægt/voluirien opløsninger af "A" i acetone tilvejebragte statistisk, signifikant (henholdsvis p < 0,02 og p < 0,05) beskyttelse mod rødmen fremkaldt af ultraviolet lys.
II. En 4% volumen/volumen opløsning af crotonolie i acetone blev fremstillet. En portion (1Q yliter) af denne opløsning blev påført på en albinomus' højre øre (Alderley Park race, specifik patogenfri). Dette blev efterfulgt af øjeblikkelig påføring af en portion (10 yliter) af en opløsning af forsøgsforbindelse i ethanol på det samme øre på musen. Denne procedure blev gentaget med i alt ti mus.
Efter 4 timer blev musene dræbt, og begge ørene fra hyer mus blev fjernet og vejet. Vægtforøgelsen af det højre øre i for·^ hold til det venstre øre på samme mus blev derpå bestemt, og et gennemsnit blev opnået for gruppen som helhed. Denne gennemsnitlige vægtforøgelse blev derpå sammenlignet med vægtforøgelsen af det højre øre i forhold til det venstre øre på 10 mus i en kontrolgruppe, hvortil crotonolie og ethanol var blevet administreret, men ingen forsøgsforbindelsen. Den procentiske inhibering af crotonolieinficeret inflammation blev derefter beregnet for forsøgsforbindelsen.
Proceduren blev gentaget under anvendelse af forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelsen i ethanol til bestemmelse af den mængde forsøgsforbindelse pr. øre, der inhiberede inflammationen i et omfang på 50% (ID^q).
Ved anvendelse af denne procedure opnåedes følgende resultater med forbindelser med formlen I; R ® ID50 mg/øre.
H 4-NO2-phenyl 0,89 " 2,6-dich.lorphenyl 0,44 " 2,4-dichlorphenyl Q.,90

Claims (3)

147105 16 R ® ID50 mg/øre Me 4-F-pheny1 1,20 " ^ 2-Cl-5-NQ2-phenyl 0,97 Cl 2,4 -dichlorphenyl Q, 6 0 Me 3-N02~phenyl 1,40 " 4-C02H-phenyl 0,77 " 4-pyridyl 1,17
4-CONH2-phenyl 1,69 " 4-CN-phenyl 0,23 Me 2-'Cl-4-N02”phenyl 0,60 " 4-Br-phenyl 0,59 " 2-F-6-Cl-rphenyl 0,65 " 2 ’r-Br -·6 - C1 -phe ny 1 0,60 " 2,6-difluorphenyl 1,1Q " 2-Cl-4-CN-phenyl 0,60 " 2,4-dichlorpheny1 0,80 H 2,6-difluorpheny1 0,87 n-Pr 4-NQ2-phenyl 0,94
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4,4'-dihydroxy-3,31-diphenylarylmethandicarboxylsyrer med formlen R R HO _// v CH -4 V OH I >=/ I W H02c © ’C°2h hvori R er hydrogen, en -alkylgruppe eller et halogenatom, og ® er en 4-pyridylgruppe eller en phenylgruppe, som eventuelt 147105 17 kan bære fra 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, nitro-, cyano-, carbamoyl-, carboxy- og formylgrupper, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, idet dog R ikke er en me-thylgruppe, når(b)er en phenyl-, 2-chlorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 2,6-dichlorphenyl-, 2,5-dichlorphenyl-, 2-nitrophenyl-, 4-nitrophe-nyl- eller en 2,3,6-trichlorphenylgruppe, og idet R ikke er hydrogen, når(^er en 2,4-dinitrophenylgruppe, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en salicylsyre med formlen R v HO -β ^ II H20C med et aldehyd med formlen (?) - CHO III i nærværelse af en stærk uorganisk eller organisk syre, i hvilke formler R oghar den i formlen I angivne betydning, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori (B) er en phenylgruppe, som bærer en cyanogruppe, dehydratiserer en forbindelse med formlen \ /R HO _/ v CH -([ 7—OH IV )=/ I \=< BO,/ /S C02H I--z hvori Z er en carbamoyl- eller N-hydroxyazomethylidengruppe (HO-N=CH—), om nødvendigt efterfulgt af hydrolyse, eller
DK586576A 1975-12-29 1976-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,4'-dihydroxy-3,3'-diphenylarylmethandicarboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf DK147105C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5299975 1975-12-29
GB52999/75A GB1560880A (en) 1975-12-29 1975-12-29 Diphenylmethane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK586576A DK586576A (da) 1977-06-30
DK147105B true DK147105B (da) 1984-04-09
DK147105C DK147105C (da) 1984-10-15

Family

ID=10466224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK586576A DK147105C (da) 1975-12-29 1976-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,4'-dihydroxy-3,3'-diphenylarylmethandicarboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4113879A (da)
JP (1) JPS5283356A (da)
AU (1) AU512090B2 (da)
BE (1) BE849872A (da)
CA (1) CA1086743A (da)
CH (2) CH624378A5 (da)
CS (1) CS191326B2 (da)
CY (1) CY1147A (da)
DD (1) DD128671A5 (da)
DE (1) DE2658840A1 (da)
DK (1) DK147105C (da)
ES (1) ES454657A1 (da)
FI (1) FI763735A (da)
FR (1) FR2336921A1 (da)
GB (1) GB1560880A (da)
HK (1) HK61881A (da)
HU (1) HU176679B (da)
IE (1) IE43994B1 (da)
IL (1) IL51065A (da)
IN (1) IN145508B (da)
KE (1) KE3169A (da)
LU (1) LU76483A1 (da)
MX (1) MX4655E (da)
NL (1) NL7614015A (da)
NO (1) NO146138C (da)
NZ (1) NZ182807A (da)
PH (1) PH13545A (da)
PL (1) PL104291B1 (da)
SE (1) SE428468B (da)
ZA (1) ZA767215B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434185A (en) * 1993-05-17 1995-07-18 The University Of Kentucky Research Foundation Method for inhibiting angiogenesis with aurintricarboxylic acid, its analogues or salts
US5312988A (en) * 1993-05-28 1994-05-17 Hoechst Celanese Corporation Amines derived from THPE
US5756781A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 General Electric Company Method for making tris(hydroxyphenyl) compounds using ion exchange
WO2015070354A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 Aurin Biotech Inc. Acetyl salicyclic acid dimers, synthesis thereof, and uses thereof to prevent and treat complement-mediated disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1004609A (en) * 1911-02-07 1911-10-03 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Triphenylmethane dye.
US998139A (en) * 1911-04-11 1911-07-18 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Greenish-blue triphenylmethane dye.
US1034173A (en) * 1911-09-07 1912-07-30 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Red-violet triphenylmethane dye.
US2506486A (en) * 1948-04-21 1950-05-02 Union Carbide & Carbon Corp Thermosetting resin from a diphenol and a diglycidyl ether of a diphenol
US2764590A (en) * 1952-03-17 1956-09-25 Thomae Gmbh Dr K Certain 4, 4'-disubstituted-diphenylpyridyl methanes and process
US3558641A (en) * 1967-10-06 1971-01-26 Merck & Co Inc Certain pyridyl salicylic acid derivatives
US3549656A (en) * 1967-12-28 1970-12-22 Kefalas As Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
US3579542A (en) * 1968-06-26 1971-05-18 Hoechst Co American 4,4',4''-trihydroxytriphenylmethyl-methane
US3714226A (en) * 1970-06-09 1973-01-30 Merck & Co Inc Phenyl benzoic acid compounds
US3794642A (en) * 1973-01-15 1974-02-26 Lilly Co Eli Oxidation of substituted methanes to the corresponding substituted methanols

Also Published As

Publication number Publication date
CS191326B2 (en) 1979-06-29
US4113879A (en) 1978-09-12
AU2060576A (en) 1978-06-22
PH13545A (en) 1980-06-26
CY1147A (en) 1982-09-10
AU512090B2 (en) 1980-09-25
FR2336921A1 (fr) 1977-07-29
NZ182807A (en) 1978-04-03
ZA767215B (en) 1977-11-30
FR2336921B1 (da) 1980-03-07
BE849872A (fr) 1977-06-24
DD128671A5 (de) 1977-11-30
ES454657A1 (es) 1978-03-16
DK147105C (da) 1984-10-15
NL7614015A (nl) 1977-07-01
IL51065A (en) 1980-12-31
MX4655E (es) 1982-07-19
HK61881A (en) 1981-12-18
PL104291B1 (pl) 1979-08-31
NO764371L (da) 1977-06-30
IE43994B1 (en) 1981-07-15
CA1086743A (en) 1980-09-30
DK586576A (da) 1977-06-30
SE428468B (sv) 1983-07-04
FI763735A (da) 1977-06-30
CH624378A5 (da) 1981-07-31
IN145508B (da) 1978-10-28
SE7614304L (sv) 1977-06-30
KE3169A (en) 1981-11-06
HU176679B (en) 1981-04-28
LU76483A1 (da) 1978-01-18
JPS6115061B2 (da) 1986-04-22
USRE31467E (en) 1983-12-20
NO146138C (no) 1982-08-04
GB1560880A (en) 1980-02-13
JPS5283356A (en) 1977-07-12
DE2658840A1 (de) 1977-07-07
IE43994L (en) 1977-06-29
CH627156A5 (da) 1981-12-31
IL51065A0 (en) 1977-02-28
NO146138B (no) 1982-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4067993A (en) Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids
DE2264163A1 (de) Substituierte benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate
DD207714A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolen
JPS59161346A (ja) フエノール誘導体の製造法
CH621552A5 (da)
NZ206234A (en) 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(1,j)quinolizine-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DK147105B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4,4&#39;-dihydroxy-3,3&#39;-diphenylarylmethandicarboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
JPS59176284A (ja) ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
Gautam et al. Synthesis, antimicrobial and insecticidal activity of some new cinnoline based chalcones and cinnoline based pyrazoline derivatives
DE2009472A1 (da)
DE2427597A1 (de) Benzopyran-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NO861240L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitrofuranderivater.
KR840001232B1 (ko) 벤젠아민의 제조방법
DE2645865A1 (de) 5-methoxy-6-halogentryptamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2642877A1 (de) Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen
DE2239892A1 (de) Mittel zur bekaempfung von pflanzenpathogenen organismen
US4380543A (en) Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4002636A (en) Certain novel substituted tetrahydro-oxothiazolo-triazolium compounds useful as herbicides
CA1251215A (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo¬ij|quinolizine
DE2642840A1 (de) Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen
JPS5838419B2 (ja) シクロヘキサン誘導体の製造方法
US4124603A (en) 4-(or 5 or 6 or 7)cyano-2-nitro-3-phenylbenzofurans
JPS5826321B2 (ja) シクロヘキサン誘導体除草剤
SU1590072A1 (ru) Способ лечени фасциолеза овец
EP0028609B1 (de) Verwendung von Chlornitrophenylderivaten als selektive Herbizide und neue Chlornitrophenylderivate

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed