DD207714A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolen - Google Patents

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DD207714A5 DD83255127A DD25512783A DD207714A5 DD 207714 A5 DD207714 A5 DD 207714A5 DD 83255127 A DD83255127 A DD 83255127A DD 25512783 A DD25512783 A DD 25512783A DD 207714 A5 DD207714 A5 DD 207714A5
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Lilly Co Eli
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Abstract

HERSTELLUNG VON BENZIMIDAZOLEN MIT DER AUS DEM FORMELBLATT HERVORGEHENDEN FORMEL I, WORIN R TIEF 1 FUER C TIEF 1 - C TIEF 8-ALKYL, C TIEF 2 - C TIEF 8-ALKENYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, C TIEF 5 - C TIEF 7-CYCLOALKEN-1-YL, 2-PYRIDYL, 2-THIAZOLYL, ADAMANTYL, HYDROXYSUBSTITUIERTES C TIEF 1 - C TIEF 8-ALKYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES PHENYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZYL ODER R TIEF 4 R TIEF 5NCH TIEF 2- STEHT, WOBEI R TIEF 4 UND R TIEF 5 UNABHAENGIG VONEINANDER C TIEF 1 - C TIEF 3-ALKYL BEDEUTEN, ODER R TIEF 4 UND R TIEF 5 ZUSAMMEN MIT DEM STICKSTOFFATOM, AN DAS SIE GEBUNDEN SIND, PYRROLIDINO, PIPERIDINO ODER MORPHOLINO SIND, R TIEF 2 WASSERSTOFF, AMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ALKYLAMINO, METHYLMERCAPTO, HYDROXY, C TIEF 1 C TIEF 4-ACYLAMINO ODER 1-HYDROXYETHYL IST, R TIEF 3 FUER C TIEF 2-C TIEF 8-ALKANOYLOXY, UNSUBSTITUIERTES ODER SUSTITUIERTES PHENYLACETOXY, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZOYLOXY ODER R TIEF 6 C- STEHT, Z SAUERSTOFF, HYDROXYIMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ALKOXYIMINO, C TIEF 1 - C TIEF 4-ACYLOXYMINO, HYDRAZONO, C TIEF 1-C TIEF 7-ALKYLIDEN, =CHBR, =CHCL, =CBR TIEF 2, = CCL TIEF 2, CBRCL, =CHCN, =CHCONH TIEF 2 ODER =CHCO TIEF 2(C TIEF 1-C TIEF 4-ALKYL) DARSTELLT, R TIEF 6 FUER C TIEF 1-C TIEF 7-ALKYL, C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL, (C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL)METHYL, 2-(C TIEF 3-C TIEF 7-CYCLOALKYL)-ETHYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES BENZYL, UNSUBSTITUIERTES ODER SUBSTITUIERTES PHENYL STEHT UND R TIEF 3 SICH IN STELLUNG 5 ODER 6 BEFINDET.

Description

--ι- 2bbl 17. 2
. ~ · X-5513
Aktenzeichen: - /: ' '
" ' J ' . . - ^ -( ": - ^ /-.' · ' • Anme'l der; ' ·
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin . .
ίο ; ' / .
Titel der Erfindung: -
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen
Anwendungsgebiet der Erfindung: . . -
^ ° Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen.- ·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Der obere Atmungstrakt wird sehr stark von krankheitserregenden Viren befallen. In den Vereinigten Staaten von Amerika gibt es schätzungsweise jährlich nahezu eine Billion derartiger Krankheitsfälle. In Großbritannien (Lancet 1,. 76 (1966)) durchgeführte Studien haben gezeigt, daß 74 % der unter einer Erkältung leidenden Personen mit Rhinoviren befallen waren. Man kennt bereits mehr als 80 Stämme an Rhinoviren, und es läßt sich daher praktisch kein Vakzin gegen Rhinoviren entwickeln, so daß die bessere Möglichkeit zu einer Abhilfe in einer entsprechenden chemotherapeutischen Behandlung besteht. ' . ..
,; Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachstums von Viren in: vitro ist bereits unter Verwendung eines Virusplättchensuppressionstests gezeigt worden, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961) beschfiebenen Test ähnlich ist. . ' -
Es gibt ferner auch bereits bestimmte Benzimida.zolverbin-
255127 2
düngen, die antiviral wirksam sind, und hierzu wird beispielsweise hingewiesen auf US-PS*4 150 028, US-PS 4 216 313, US-PS 4 293 558 und US-PS 4 338 315 (1-Thiazolinyl- und 1-Thiazinylketobenzimidazole), US-PS 4 174 454 (alkylidenylmethylsubstituierte l-.Sulfonylbenzimidazole), US-PS 4 018 790, US-PS 4 118 573, US-PS 4 196 125, US-PS 4 243 813 und US-PS 4, 316 021 (1-sulfony1-2,5(6)-substituierte Benzimidazole), US-PS 4 008 243 (1-Thiazolinyl- und l-Thiazinylbenzimidazolester), US-PS 4230 868 (Ct-alkyl-CC-hydroxybenzy!substituiertes 1-Sulfony!benzimidazole) und US-PS 4 118 742, US-PS 4 289 782 und US-PS 4 338 329 (carbonylsubstituierte 1-Sulfonylbenzimidazole).
Aufgabe der Erfindung: ..'.- , -'
Die Bekämpfung von Erkältungskrankheiten ist immer noch nicht befriedigend gelöst, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung'-neuer Benzimidazolverbindungen, durch . die sich das Wachstum von Viren hemmen läßt, und zwar.insbesonderevon Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren,
.· Echovirus und Mengovirus.
Beschreibung des Wesens der Erfindung:
Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch pharmakologisch geeignete Benzimidazolverbindungen der allgemeinen Formel I ' .
; worin R1 für C^-Cg-Alkyl > C^-Cg-Alkenyl, .C3-C7 C5-C7-Cycloalken-l-yl, 2-Pyridyl, 2-Thiazolyl, Adamantyl, hydroxysubstituiertes C,-Co-Alkyl, unsubstituiertes oder ,
substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituier-
25 5 127 2
tes Benzyl oder R.R-NCHi-' steht, wobei R. und Rj., unabhängig voneinander C,-C,-Alkyl bedeuten, oder R. und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine sind, \ R9 Wasserstoff, Amino, C,-C.-Alkylamino, Methy!mercapto, Hydroxy, C,-C.-Acylamino oder 1-Hydroxyethyl ist, R0 für C^-Co-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy oder R,-C- steht, f
Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C,-C.-Alkoxyimino, C,-C.-Acyloxyimino, Hydrazono, C,-C^Alkyliden, =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CC12, =CBrCl, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHCO2(C1-C4-Alkyl)
1 ' darstellt,
R6 für C1-C7-Alkyl, C3-C7~Cycloalkyl, (C3-C7-Cyclbalkyl)-methyl, 2-(-C,-C_-Cycloalkyl)ethyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht und . R_ sich in Stellung 5 oder 6 befindet, mit der Maßgabe, daß R, nur Cc--C7-Cycloalkeh-1-yl sein darf, falls R„ Hydroxy bedeutet, '
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Die.Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man .'· '
(A) eine Benzimidazolver-bindung der Formel II :
>-R2 (II)
worin, R-. die oben angegebene Bedeutung hat und .R_ eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Amino besitzt, mit einer Verbindung der Formel R,X, worin R, die oben angegebene Bedeutung hat und NX für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht,
alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R„ eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Amino hat,, oder (B) eine Verbindung der Formel V
R3-T- I! (ν) .
N/V ,' ·
worin R, und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäure oder Milchsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, erhitzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R9 Wasserstoff oder
15 ' ' -
1-Hydroxyethyl ist, oder . '..''.
(C) eine Verbindung der Formel V
20 ' Γ Kc
worin R, und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben,· mit Cyanogenhalogenid cyclisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' Amino ist, oder . ' . .- /'. ... . . . :. /' (D) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB
(IB)
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C-,-C .-Alkyihalogenid alkyliert und so
255 127
zu Verbindungen der Formel I gelängt, worin R„ für C,-C.-Aikylamino steht, oder . . .
(E) eine BenzimidazoTverbindung der Formel IC
R3-)- . I . - V-SH (IC)
worin R, und R_. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methylhalogenid in Gegenwart einer schwachen Base alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt,: worin R„ Methylmercapto ist, oder , (F)- eine Benzimidazolverbindung der Formel IB . ,
(IB)
worin R, und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C2-C^-Säureanhydrid, einem gemischten Säureanhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure oder
einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R_ für C,-C .-Acylamino steht, oder , (G) eine Benzimidazolverbindung der Formel II '
>-R2 (II) worin R„ und R-, die oben angegebenen Bedeutungen ha-
_6_ 25 5 127 2
ben, mit R.R-NH, worin R4 und R ' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,und Formaldehyd umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R, für R4R5NCH2- steht, oder '
5 (H). eine Verbindung der Formel V
ρ Γ if ' ^)
R3~tr ä
10 .
.· ' , Ri
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ß-Ketoester der Formel VII .
15. . ,.
worin η für 0bis 2 steht, kondensiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R„ Wasserstoff ist und R, für C[--C_-Cycloalken-li-yl steht, oder (I) eine Benzimidazolverbindung der Formel ID
U0 I— ! . y»-Rs' (ID)
30 "'V^
worin'R, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ keine Hydroxygrüppe enthält, mit einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid verestert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R-. fürC.-Co-Alkanoyloxy, · unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy oder
25 5 127 2
unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy steht, oder . ,
(J) eine Benzimidazolverbindung der Formel IA
5 Λ
(IA)
ίο . ./ . :
worin R, , R„ und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder seinem Hydrochloridsalz, Hydrazin oder C,-C.-Alkoxyamin umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für Hydroxy-
1^ imino, Hydrazono oder C,-C^-Alkoxyimino steht, oder
(K) eine Verbindung der Formel I, worin Z für Hydroxyimino steht, mit einem C,-C.-Säureanhydrid oder einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C,-C4-ACyIoXyXmInO
20 steht, oder
(L) eine Verbindung der Formel I, worin Z für Hydroxyimino steht, mit einem C,-C.-Alkylhalogenid verethert oder die Verbindung der Formel I, worin R-, für R,-C-
J D ti
. .· . .. '. . ,: " .0 , steht, mit einem C,-C.-Alkoxyamin alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C4-Alkoxyimino steht, oder (M) eine Benzi-midazolverbindung der Formel IF .
" ψ . .
-j- j! >-*a , (IF)
35 .. R7 Rs
Λ W
worin,R,, R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen
25 5127 2
haben und einer der Substituenten R_ oder R0 Wasser- - stoff ist und der andere der Substituenten R_ oder R für Wasserstoff, C1-Cg-AIkYl, -CN, -CONH2 oder -C0g-(C-. -C .-Alkyl) ,steht, mit einer Säure dehydratisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C-r-Alkyliden, =CHCN, -=CHC0NH2 oder =CHC02 (C1-Alkyl) steht, oder (N) eine Benzimidazolverbindungfder Formel IGc
M-Rz (IGc)
worin R', , R-„und Rfi die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit.einem Halogenierungsmittel umsetzt und so . . zu Verbindungen der Formel I gelangt,, worin Z . für : 2Q =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CCI2 oder -CBrCl steht, oder
(0) die Benzimidazolverbindungen der Formel I in ihre 5-
und 6-lsomeren auftrennt, oder (P) die Benzimidazolverbindungen der'Formel' I, worin Z für Hydroxyiminö, C,-C.-Alkoxyimino, C,-C4-Acyloxyimino . oder Hydrazono steht, in ihre syn- und anti-Isomeren
auftrennt, oder
(Q) die Benzimidazolverbindungen der Formel I, worin Z für C1-C7-Alkyliden, =CHBr, =CHC1, =CBr2, =CC12, =CBrCl, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHCC>2 (C1-C4-AIkYl ') steht, in QQ ihre eis- und trans-Isomeren auftrennt, oder
(R.) die Verbindungen der- Formel I in ihre Salze überführt und so pharmazeutisch unbedenkliche Salze bildet.
Zur Erfindung gehört weiter auch ein Verfahren zur Bekämp-Og fung des Wachstums von Viren, dasN darin besteht, daß man einem.warmblütigen Säugetier eine wirksame antivirale Menge eines Benzimidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verabreicht. Zu einer
25 5 127 2
1, weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gehört eine pharmazeutische Formulierung, die ein BerfzimidazoIderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares ·''. Säureadditionssalz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit ein oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält·.
Die Erfindung ,.bezieht'sich ^auf neue Benzimidazolverbindungen der Formel I, die starke antivirale Mittel sind und die sich demnach zur Behandlung und Bekämpfung von Virenwachstum unter Einschluß des Wachstums eignen,;das auf Rhinovirus, Poliovirus, Coxsackievirus,- Echovirus, Mengovirus, Influenzavirus und verwandte Viren zurückzuführen ist. -.·... ' . ;
Zu einer bevorzugten Verbindungsgruppe gehören die Verbindungen der Formel I, worin R1 für C,-C0-AIkYl, Co-Co-Alkenyl, Phenyl, substituiertes
Phenyl oder-C3-C7-CyClOaIkYl steht, . ' R„ Wasserstoff oder Amino ist, und R-, für R^C- steht,wobei R, Phenyl oder substituiertes Phe-
I . -J O ,1 D
nyl ist.
Besonders' bevorzugte Verbindungen der Formel I sind äie,v worin
R, Isopropyl, Cyclohexyl oder Phenyl bedeutet, R„ Wasserstoff.oder Amino ist und R, für RCC- steht, wobei. R, Phenyl ist und Z Sauerstoff,
Hydroxyimino, =CHBr, =CHCNr =CHCH3 oder =CHC0NH2 be- ; deutet. ζ
. Ganz besonders bevorzugt sind,die Verbindungen der Formel I, worin sich der Substituent R-. in Stellung 6 befindet.'
' V-' I -* . '^ '
35'. .;.: .. ' . :·' .. . ..'. .. ' . .-. . - Beispiele für Verbindungen der Formel I sind folgende: l-Isopropyl-2-amino-5{6)-acetylbenzimidazol, .l-Cyclopentyl-2-acetamido-5(6)-propionylbenzimidazol,
25 5 127 2
l-Butyl-2-formamido-5( 6 ) - (1-hydrazonooctyl)benzimidazol, l-Dimethytaminomethyl^-methylmercapto-S ( 6 ) -/Tct-butoxy- · imino)cycloheptylmethyl/benzimidazol, l-Morpholinylmethyl-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-Piperidinylmethyl-2-formamido-5(6)-heptanoyloxybenzimidazol, ,
1-(N-Methyl-N-propylaminomethyl)-2-butylamino-5(6.)-(4-chlorbenzoyloxy)benzimidazol, l'-Phenyl-2-propionamido-5 ( 6 ) -/Tl-methoxyim.ino-2-cyclopentyl)ethyl7benzimidazol,
1-(2-Thiazolyl)-2-acetamido-5(6)-(3,4-dichlorbenzoyl).benzimidazol, ·
l-Diisopropylaminomethyl-2-(1-hydroxyethyl)-5(6)-A~pentylidenbenzyl7benzimidazol,
l-Cyclobutyl-2-propionamido-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-Octyl-5(6)-phenylacetoxybenzimidazol, l-Piperidinylmethyl^-methylmercapto-S ( 6 )-(Cs-ethoxyiminocyciopentylmethyl )benzimidazol,
l-Pentyl-2-acetamido-5(6)-heptanoylbenzimidazol, l-.{1-Cyclopentenyl)-2-hydroxy-5(6)-(^-hydrazonocyclopentylmethyl ) benzimidazol r
l-Cyclohexyl-2-amino-5(6 ) -(4-methoxybenzoyloxy)benzimidazol, l-(4-Methoxyphenyl)-5(6)-(&-hexylidenbenzyl)benzimidazol, l-(1-Adamantyl)-2-formamido-5(6)-(3-cyclopentylpropionyl)-benzimidazol,
l-Diethylaminomethyl-2-acetamido-5(6)-(1-ethoxyiminohexyl)-benzimidazol,
l-Ethyl-2-ethylamino-5 ( 6 ).-/!-( 4-f luorphenyl) -2-σγ3ηοβ1·ίιβηγΐ7 ' benzimidazol, . .
l-(N-Ethyl-N-propylaminomethyl)-2-methylmercapto-5(6)-(Oi-nbutanoyloxyiminobenzyl)benzimidazol, l-(Morpholinylmethyl-2-(1-hydroxyethyl )-5(6)-(l-phenyl-2-bromethenyl)benzimidazol, l-Allyl-2-isopropylamino-5(β)-/Ϊ-(2,4,6-trimethylphenyl)- ·heptylenyl/benzimidazol,
l-Dipropylaminomethyl-^-acetamido^SC6)-(4-trifluormethylbenzoyl)benzimidazol,. .
-11-1
255 127 2
l-ISQpropyl-5 (6 ) -(Ci--methoxyimino-3 , 4-dich lor benzyl) benzimi- : dazol, . ',/
l-(N-Methyl-N-et;hylaminomethyl)-2-amino-5(6)-(a-propoxyimino-2-iod-4-butoxybenzyl)benzimidazol, 1-(1-Cycloheptenyl)-2-hydroxy-5(6)-propionyloxybenzimidazol, l-Methyl-2-methylmercapto-5(6)- (Ct--hydrazono-3-butoxyben2yl)-benzimidazol, N . .
l-Cyclopropyl-2-amino-5(6) -(4-butylbenzoyl)benzimidazol, l-(2-Pyridyl)-5(6)-(3-chlor-4-methoxybenzoyl)benzimidazol, 1-(2-Thiazolyl)-2-ethylamino-5(6)-hydroxybenzimidazol, l-t-Butyl-2-(1-hydroxyethyl)-5(6)- (ct-hydroxyimino-3-meth-.' oxybenzyl) benzimidazol,
l-Benzyl-5(6)-(c^-hydroxyimίno-3-brom-4-ethoxybenzyl)benz-/ , imidazol, . .
1^ l-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-amino-5(6)-pentanoyloxybenzimi-' dazpl'und : .
l-Hexyl-2-formamido-5(6)-/Tl-hydroxyimino-2-cyclobutyl)-ethyl/benzimidazol. ' ' .
Die Verbindungen der Formel I werden gemäß obigem Teil (A) hergestellt durch Umsetzung einer tautomeren Benzimidazolverbindung der Formel II
. ' . H " ' ' ' . ' '
25 fs
Ia-Rz
mit einer Halogenverbindung der Formel R, X, worin R\. ,.R^ und R-j die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für •Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht. . .'. .
Wahlweise können die Verbindungen auch nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
· . . . ' :. ' . ; ·.· '
- 12-Reaktionsschema I
25 5 127
I j RiNHa
4\/s\
s (III)
1^ worin R, , R- und X die bereits oben beschriebenen Bedeutungen haben und R, sich in den Stellungen 4 oder 5 von III, IV und V befindet- Die letzte Stufe des Reaktionssehemas I entspricht dein obigen Teil (B), (C) oder (H).
Die Angabe tautomeres Benzimidazol bezieht sich auf ein Benzimidazolreagens, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das Benzimidazolreagens, das am Stickstoffatom unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe trägt, hat eine entsprechende tautomere\Form, bei der sich der Substituent wahlweise in Stellung 6
: befindet. Das Isomerengemisch kann durch die Numerierung ,, der möglichen Stellungen als 5(6) bezeichnet werden. Infolge dieser Tautomerie führt die Umsetzung eines. 5(6)-Substituierten-N-unsubstituierten-benzimidazöls mit R,X zu Isome-, rengemischen aus 5(6)-Substituierten-N-substituierten-benzimidazolen. · >
Die Angabe C,-CQ-Alkyl bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Reste aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen unter Einschluß von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Ämyl,' Iso-
255 127
aitiyl, s-rAmyl, s-Isoamyl (1, 2-Dimethylpropyl) , t-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl, (4-Methylpentyl), s-Hexyl" (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl,, 1,1-Dimethyl butyl, 2 ,-2-Dimethylbutyl,. 3 , 3-Dimethylbutyl, l,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), s-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpenty^ 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1, 4-Dimethylpentyl, I1, 2 , 3-Trimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylbutyl, 1>1,3-Trimethylbutyl, Octyl, Ispoctyl (6-Methylheptyl), s-Octyl (1-Methylheptyl), t-Octyl (1,1,3,3-Tetramethylbutyl) und dergleichen. Die Angabe C,-Co-Alkyl schließt in ihrer Definition die Angaben C1-C3-AlHyI, C1-C4-AlHyI, C1-C5-AlHyI, C1-Cg-AlHyI...
und C1-C7-Al]CyI. ein.- . . _
Die Angabe C,-C_-Cycloalkyl bezieht sich auf die gesättigten alicyclischen Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoff at'omen-, wie , Cyclopropyl, Methylcyclopropyl·, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl,' Cycloheptyl oder dergleichen. Die Angabe (C^-C^-Cycloalkyl)methyl bezieht sich auf einen Methylrest, der mit gesättigten alicyclischen Ringen mit 3 bis Ί> Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie diese durch die Angabe C^-C7-Cycloalkyl beispielsmäßig erläutert sind, und Beispiele hierfür sind Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexy!methyl, Cycloheptylmethyl und dergleichen. Die .Angabe 2-(C3-C7-CyClOaIkYl)ethyl,bezieht sich auf Ethylreste, die am Kohlenstoffatom in Stellung 2 durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind. ' ., ' ! '<
Die Angabe Cc-C^-Cycloalken-l-yl bezieht sich auf alicyclische Ringe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in Stellung gg eine.Doppelbindung haben, wie Cyclopenten-1-yl r Cyclohexen-1-yl, 2-, 3- oder, 4-Metbylcyclohexen-l-yl, Cyclohepten-1-yl und dergleichen. . ·
255127 2
Die Angabe C,-C0-Alkanoyl bezieht sich auf die, geradkettig ο
gen und verzweigtkettigen aliphatischen Acylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, 2-Methylpröpionyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl
und dergleichen. '
Die Angabe C-. -C_-Alkyliden bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylidenreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, 3-Methylbutyliden, n-Hexyliden und dergleichen.
,Die Angabe C,-C.-Alkoxy schließt die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Etherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein7 wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy/ s-Butoxy und dergleichen. Die Angabe G,-C.-Alkoxyimino bezieht sich auf den O-aliphatischen Hydroxyiminrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der von Hydroxylamin abgeleitet ist. Methoxyaminhydrochlorid· - AU ist im Handel erhältlich. Andere1 Hydroxylaminderivate sind durch Alkylierung von Acetonoxim durch C,-C.-Alkylhalogenide und anschließende saureHydrolyse zugänglich.
Die Angabe substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylacetoxy . und Benzoyloxy bezieht sich auf diejenigen Gruppen, die am aromatischen Ring ein- bis dreifach durch C,-C.-Alkyl, C,-C .-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Nitro, Amino oder Trifluo.rmethyl substituiert sind. Der bevorzugte Substituent befindet sich in 4'- oder para-Stellung des aromati-.30 sehen Rings und ist insbesondere 4'-'-Methoxy.
Bei der Reaktion eines tautomeren Benzimidazols II mit R, X sind die bevorzugten Reaktanten Benzimidazole, die 5(6)-Substitüenten tragen, welche unter den Reaktionsbedingun-35. gen nicht mit R,X reagieren. Das'Benzimidazol IL und das R,X werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, obwohl jeder dieser Reaktanten gewünschtenfalls auch
25 5 127
* im Überschuß angewandt werden kann. Die Umsetzung kann in irgendeinem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel unter^Einschluß von Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiären Amiden, wie N,N-Dimethy!formamid (DMF) und chlorierten Kohlenwas-
° serstoffen, wie Dichlormethan, Dichlorethan und Chloroform, durchgeführt werden. Das Reaktionsmedium kann ferner auch mit Base versetzt s'ein, die als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele von für diesen Zweck geeigneten Basen' sind Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat und Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist DMF, das Natriumhydrid als Base enthält.
Die Umsetzung wird am besten bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemperatur, des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion
zwischen 00C und Raumtemperatur durchgeführt. In diesem ν Temperaturbereich ist die Umsetzung innerhalb von 1 bis 48
Stunden praktisch beendet. . . . '
Das Produkt der Reaktion ist ein in Stellung 1 substituiertes Benzimidazol der Formel I, welches im folgenden als, Benzimidazolverbindung bezeichnet wird. Dieses Produkt läßt sich isolieren, indem man das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bis zum Beginn der Kristallisation einengt. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um so irgendein unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die die Benzimidazolverbindung enthaltende Lösung wird zur Kristallisation des Produkts eingeengt oder unter Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, den man beispielsweise in Methanol löst. Die Benzimidazolverbindung wird aus dem Methanol durch Kristallisation gewonnen. Zur Reinigung kann ferner auch eine Chromatographie über SiIioiumdioxidgel entweder allein oder in Kombination mit den
, . '. - .'. \
obigen Reinigungsstufen angewandt werden.
- .16 -
55 127
Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols II und der Verbindung R,X ergibt im allgemeinen ein etwa 1:!-Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Benzimidazol,verbindungen. Die Isomeren sind durch fraktionierte Kristallisation oder-
durch Chromatographie auftrennbar, wie dies oben im Teil
(O) gezeigt ist. '
Die 5(6)-Ketobenzimidazolverbindungen I, worin R- für R-CO steht, können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenz-
imidazolen II durch Umsetzung mit R,X hergestellt werden.
Der Ketobenzimidazolreaktant II läßt sich aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin unter Anwendung von in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden herstellen. In US-PS 3 657 267 wird die Herstellung von Keto-o-phenylendiami- ^ nen der Formel VI
Rs-^-*v __ ^z·-^2 (VI) / : .' . . . ^NHs
beschrieben, worin R^ für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Das Herstellungsverfahren besteht in -einer Mmonolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitrophenylketons, welches hergestellt wird durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem^-Halogen-S-nitrobenzoylchlorid mit einem geeigneten Kohlenwasserstoff oder von (2) einem Halogenbenzol mit einem geeigneten Säurechlorid unter anschließender Aromatennitrierung. Durch solche Methoden sind die erforderlichen Keto-o-phenylendiamine zugänglich, worin R, in obiger: Formel zusätzlich für C..-C-Cycloalkyl, (C3-C7-CycloalkyljmetHyl, 2-(C3-C7-Cycloalkyl)-ethyl oder Benzyl steht. Wahlweise können die Ketobenzimidazolreaktanten auch aus Acetanilid durch eine FriedeT-Crafts-Acylierung mit dem geeigneten Derivat einer C0-C0-Alkancarbonsäure, C^-C7-Cycloalkylcarbonsäure, C-.-C7~Cyclo-
25 5 127
alkylessigsäure, 3-(C,-C7-Cycloalkyl)propionsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure oder substituierten Benzoesäure hergestellt werden. Das erhaltene 4-Ketoacetanilid wird dann zu einem 2-Nitro-4-ketoacetanilid, nitriert. Durch Hydroly.se des Acetanilids erhält man ein 2-Nitro-4-Ketoanilin, , Durch katalytische Hydrierung wird das Nitroanilin in ein 4-Keto-o-phenylendiamin überführt, durch dessen Ringschluß man zum entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazol gelangt. Die folgende Ausführungsform beschreibt im Prinzip die Herstel-
χυ . lung einer 5(6)-Ketobenzimidazolverbindung. 4-Propionylacet-,anilid wird bei O0C zu 2-Nitro-4-propionylacetanilid nitriert.Durch Hydrolyse und katalytische Hydrierung des Acetanilids gelangt man zu 4-Propionyl·-o-phenylendiamin. Die Umsetzung des Phenylendiamins mit Cyanogenbromid er-
1^ gibt 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazol. Das Propionylbenzimidazol wird mit Isopropylbromid zu l-Isopropyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimidazol umgesetzt. Durch diese , Methoden erhält man vdie 5'( 6 ) -(C^-C0 ) -Alkanoyl-, 5(6)-(C3-C7J-Cycloalkylcarbonyl-, 5(6)-(C3-C7)-Cycloalkylacetyl-, 5(6)-/3-(C3-C7-Cyclöalkyl)propionyl?-, 5(6)-Phenylacetyl-, 5(6)-Benzoyl- oder 5(6)-substituierten Benzoylbenzimidazo"lverbindungen. Die 5(6)-Ketobehzimidazolverbindungen haben ; die Formel IA
für C1-C7-AIk^l, C3-C7~Cycloalkyl, (C3-C7-CyCIo-
worin R
alkyl )methyl, 2-'(C3,-C7-Cycloalkyl)ethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und R-. undR„ die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Zwischenprodukt-Benzimidazolverbindungen, worin R^. für Hydroxy steht, der Formel ID
127
(IB)
worin R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können aus den entsprechenden 5(6)-Hydroxybenzimidazolreaktanten hergestellt werden. Die Herstellung der erforderlichen Hydroxybenzimidazolverbindungen beginnt mit der Reduktion von 4-Methoxy~2-nitroanilin zum entsprechenden 4-Methoxy-o-phenylendiamin.. Durch Ringschluß des Phenylendiamine unter Anwendung von in der'Benzimidazolchemie bekannten Methoden erhält man ein 5(6) -Methoxybenzimidazol-.-, Der Methylether.wird mit Bromwasserstoffsäure gespalten, wodurch man zu einem 5(6)-Hydroxybenzimidazol gelangt. Durch Umsetzung des Hydroxybenzimidazols mit dem jeweiligen R, X erhalt man die benötigten l-Substrtuierten-5(6)- .-hydroxybenzimidazolverbindüngen.
20'- :· v ."',-' . ;.-. : . , .. .' ' ' . · . .' ·.- · / ' . Die phenolische Hydroxyfunktion der 5(6)-Hydroxybenzimi- dazolverbindungen .kann, gemäß Teil (I), oben, mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, wie Chloriden von C>,-Co-Älkancarbonsäuren, Phenylessigsäuren oder Benzoesäuren, ^° in einem aprotischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch man die entsprechenden Ester erhält. Die von den 5(6)-Hydroxybenzimidazolreaktanten erhaltenen Esterprodukte sind die 5(6)-(C„-Co)-Alkanoyloxy-, 5(6)-Phenylacetoxy-
· ) ' -
oder 5(6)-Benzoyloxybenzimidazolverbindungen. Wahlweise kann.man die Hydroxybenzimidazolverbindungen auch mit dem geeigneten Säurereaktahten in Gegenwart von 1,1'-Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid verestern.
" Die Benzimidazolverbindungen, die beim obigen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigt werden, lassen sich nach einer Reihe von in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden herstellen. Die Herstellung einer Reihe von Benzimida-
255 127 2
zolen wird in dem Buch von Weissberger, The Chemistry of .· Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, V.St.A. (1953), beschrieben. Die 2-Aminobenzimidazole der Formel I können
° ' gemäß Teil (C), oben, durch Cyclisierung-der entsprechen- den o-Phenylendiamine mit Cyanogenhalogenid, beispielsweise mit Cyanogenbromid, gemäß den in Bio. Chem.-H.. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird auch auf Beispiel 29(A) von US-PS 4 118 742 verwiesen. Durch Acylierung des 2-Aminobenzimidazolreaktanten der Formel IB
Ra \~ Ij , >^NHa . (IB)
• worin R, und R-. die oben angegebenen Bedeutungen haben, gemaß Teil (F), oben, mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhyd'rid oder Buttersäureanhydrid erhält man die jeweiligen 2-Acetamido-, 2-Propionamido- oder 2-Butyramidobenzimidazo-Ie. Die 2-Formamidobenzimidazolreagentien lassen sich durch Umsetzung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols mit dem 25. gemischten Säureanhydrid aus Ameisensäure und. Essigsäure erhalten. Wahlweise können die 2-Acylaminobenzimidazolverbindungen auch aus den entsprechenden 2-Aminobenzimidazolverbindungen durch Acylierung mit dem geeigneten Acylhalogenid in der oben beschriebenen Weise hergestellt werden.
Die in Stellung 2 unsubstituierten Benzimidazole (I, R„ = Wasserstoff) werden hergestellt durch Erhitzung des geeigneten o-Phenylendiamins der Formel V gemäß Teil (B), oben, . mit Ameisensäure, normalerweise in' Anwesenheit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die 2-(1-hydroxyethyl)substituierten Benzimidazole werden in ähnlicher'Weise: unter Verwendung von Milchsäure anstelle von Ameisensäure hergestellt. '.
; - 20 - <£m *J --"J
Zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen, worin R, für Phenyl oder substituiertes Phenyl -steht, besteht ein bevorzugter Syntheseweg,in einer Friedel-Crafts-Acylierung eines 3,4-Dinitrobenzoylchlorids an das geeignet substi-
tuierte Benzol. Das erhaltene 3,4-Dinitrobenzophenon wird dann chemisch oder katalytisch zum entsprechenden 3,4-Diaminobenzophenon reduziert, welches man anschließend einem üblichen Ringschluß unterzieht.
- . ' ι
Die 2-Methylmercaptobenzimidazole der Formel I werden gemäß Teil (E), oben, hergestellt durch Behandlung des jeweiligen 2-Thiobenzifnidazols der Formel IC ' .
.15
(IG)
" ' '. '- :'.' :' · '.'' '
worin R, und L die oben, angegebenen. Bedeutungen haben, mit Methy!halogenid, wie Methyliodid, in Gegenwart einer schwachen Base. Die 2-Thioverbindungen der Formel IC werden hergestellt durch übliche Erhitzung des entsprechenden
2^ o-Phenylendiamins mit. Kaliumethylxanthat.
Die Verbindungen der Formel I, worin R- für Hydroxy steht, werden hergestellt durch Kondensation des geeigneten o-Phenylendiamins der Formel V gemäß Teil (H), oben,, mit einem ß-Ketoester der Formel VII
./ · \
.. ' T' ' s>
'^
worin η für 0 bis 2 steht, unter Anwendung des in Chemical
27
Reviews 7/4 (3), 384 (1974) beschriebenen Verfahrens, wodurch es sowohl zu einem Ringschluß zum 2-Hydroxybenzimidazol als auch zu einer Substitution am Stickstoffatom durch einen C5-C -Cycloalken-l-yl-Substituenten 'kommt. Hierbei wird sowohl das 5- als auch das 6-Isomere. gebil-
• ι-
det. Das 2-Hydroxybenzimidazol kommt mit seinem Tautomeren der Formel IE vor
9=0
(IE)
N-substituierte 5(6)-Benzimidazole lassen sich ferner auch durch Umsetzung von R-, X mit dem jeweiligen o-Phenylendiamin unter anschließendem üblichem Ringschluß herstellen.
Alle obigen Verfahren führen zur-Herstellung von .Isomerengemischen aus den 5~:und 6-substituierten Benzimidazole^ der Formel I. Das Gemisch kann gewünschtenfalls gemäß Teil (01, oben, in die einzelnen Isomeren durch Chromatographie 'und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Gewöhnlich ist das 6-Isomere bevorzugt, so daß zweckmäßigerweise eine regiospezifische Synthese angewandt wird, damit man ohne die speziellen Reinigungsstufen und ohne Verlust einer Hälfte des Materials als dem .nichtgewünschten Isomeren auskommt. Ein solches Verfahren geht aus dem oben beschriebenen Reaktionsschema I hervor.
Das o-Nitrohalogenbenzolderivat III wird mit R.NHy bei einer Temperatur von 100 bis 2000C umgesetzt, wodurch man zum entsprechenden Anilin IV gelangt. Bei einem flüchtigen Amin besteht das allgemeine Verfahren in einer Umsetzung des Amins in einem Lösungsmittel, wie Methanol, und einer Er-
127
hitzung in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl bei etwa 140 bis 1500C während etwa 16 Stunden. Bei nichtflüchtigen oder aromatischen Aminen erhitzt man gleiche Äquivalente an III und R1NH9 mit wasserfreiem Natriumcarbonat in einem hochsiedenden,, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie SuIfolan. Ein Erhitzen über 3 bis 4 Stunden bei 100 bis 2000C ist normalerweise zur Bildung guter Ausbeuten an IV ausreichend. Bei Verwendung aromatischer Amine wird ein Temperaturbereich von 180 bis 200°C bevorzugt.
Das Anilin IV wird in das Diamin V durch übliche chemische oder katalytische Reduktion überführt. Vorzugsweise wird diese Reduktion durch katalytische Hydrierung in einem nichtr.eaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und in Anwesenheit eines Katalysators, wie Raney-Nickel, vorgenommen.
Das Diamin V wird dann durch Ringschluß in der oben beschriebenen Weise in das gewünschte Benzimidazol I überführt, wodurch man zum jeweiligen einzelnen 5- oder 6-Isomeren gelangt.
Die oben erforderlichen Ausgangsmaterialien unter Einschluß von R, X, R-, NH- und III sind entweder im Handel er- hältlich oder nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Im bevorzugten Fall, wo R- für Z=C(R,-)- steht und Rfi ein Phenylderivat ist, werden die Verbindungen der Formel III vorzugsweise hergestellt durch Kondensation eines Phenylacetonitrils mit o-Nitrobenzol, wodurch man zum Zwischenprodukt 4-(Phenylcyanomethyle.n)-2-chlorcyclohexa-2,5-dien-1-onoxim gelangt, dessen anschließende Oxidation mit basischem Wasserstoffperoxid dann zu einer Verbindung der Formel III (X = Chlor) führt. Diese Reaktionsfolge wird in ' J-. Org. Chem. 26, 4270 (1961) und J, Am. Chem. Soc. 82,
35: 2913 (1960) beschrieben. ... /
Dialkylaminomethylsubstituenten lassen sich in die Benzimi-
5 127
. dazol'e gemäß Teil (G), oben, durch die Mannich-Reaktion ; einführen. Hierzu läßt man das N-unsubstituierte Benzimidazol mit dem geeigneten Dialkylamin in Anwesenheit von Formaldehyd reagieren, wodurch man zu den gewünschten N.-(Diälkylaminomethyl)derivaten der Formel I gelangt. Möchte man solche Derivate haben, darin wird die Umsetzung gewöhnlich ' am Ende der Synthese durchgeführt, da es bei anschließenden Reaktionsstufen, wie der Oximbildung, zur Entfernung \ der Dialkylaminomethylfunktion kommen kann. .10 :
Hydroxyiminoderivate lassen sich aus den entsprechenden Ketoverbindungen der Formel IA gemäß Teil (J), oben, durch übliche Behandlung mit Hydroxylamin herstellen., In ähnlicher Weise können die Hydrazonoderivate aus den Ketoverb'indungen durch Umsetzung mit Hydrazin gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R^ für Z=C(R,)- steht, wobei Z Acyloxyimin bedeutet, werden hergestellt gemäß Teil (K), oben, durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxyiminobenzimidazols mit dem geeigneten Acylierungsmittel (wie einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid).
Die Verbindung der Formel I, worin R-. für Z=C(R,.)- steht, : wobei Z Alkoxyimin bedeutet, werden hergestellt gemäß Teil (L), oben, durch Umsetzung des geeigneten Ketobenzimidazols .-' der Formel IA mit einem Alkoxyamin oder durch Alkylierung . des entsprechenden Hydroxyiminobenzimidazöls (geeignete Alkylierungsmittel'sind Alkalimetallalkoxide und Alkylhaiogeriide.) . %
Werden 'die Oxime und Oximderivate hergestellt, dann sind die Produkte gewöhnlich Gemische aus den syn- und anti-Isomeren. Der; Anteil des1 anti-Isomeren läßt sich durch herkömmliche Methoden gemäß Teil (P), oben, erhöhen, bei-
3,5 spielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder . Hochdruckchromatographie. Dieses Anreicherungsverfahren ist insofern günstig, als das anti-Isomere gewöhnlich star-
' . . . . .. .ο cc
i ker biologisch wirksam ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R_ für Z=C(R,)- steht, wobei Z für C1-C7-Älkyliden, ^=CHCN, =CHCONH-2 und =CHCO2~ (C1-C4-AIkYl) steht, werden, hergestellt durch Dehydratisierung des entsprechenden Carbinols gemäß Teil (M), oben. Eine solche Dehydratisierungsreaktion eines Benzimidazolcarbinols geht allgemein aus folgendem Reaktionsschema hervor. ' ' :
Dehydratisierungsmittel
(IG)
Hierin haben R-, , R0 und R- die oben angegebenen Bedeutungeh> während einer der:Substituenten R_ oder R0 Wasser-, ' , _ / 0
stoff ist und der andere der Substituenten R_ oder R0 für
Wasserstoff, C1-Cg-AIkYl,.-CN,' -CONH2 oder -CO2(C,-C4-Al-' kyl) steht. .- .
Die Dehydratisierung eines Benzimidazolcarbinols gemäß obigem Reaktionsschema läßt sich erreichen, durch Umsetzung, des Carbinols mit1 irgendeinem der zahlreichen Dehydrati-.sierungsmittel, die zur Abspaltung eines Mols Wasser aus je einem Mol Carbinol befähigt sind, so daß. sich die entsprechenden olefinischen Benzimidazole der Formel I ergeben. Zu.typischen gewöhnlich verwendeten·.Dehydratisie-. rungsmitteln gehören Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasser-. stoffsäure, Ameisensäure, Polyphosphorsäure und p-Tolüolsulfonsäure. Für eine übliche Dehydratisierungsreaktion
gg vereinigt man ein Carbinol mit etwa einer gleichen Ge- ·. wichtsmenge oder einem Überschuß an Dehydratisierungsmittel. Die Umsetzung wird normalerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Chloroform, Benzol, Di-
Dl I I 1
chlormethan oder dergleichen, bei einer Temperatur von et- ·, wa 20°C„bis zur Rückflußtemperatur- des für die Reaktion jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Dehydratisierung gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis etwa 48 Stunden vollständig beendet. Gewünschtenfalls können auch längere Umsetzungszeiten angewandt werden. Die Umsetzung lauft in etwa 2 Stunden ab, wenn unter den bevorzugten Bedingungen von rückfließender ', Ameisensäure gearbeitet wird. Nach beendeter .Dehydratisierungsreaktion läßt sich das Produkt, nämlich ein olefini- . sches Benzimidazol der Formel I, durch einfaches Waschen des Reaktionsgemisches mit einer Base, beispielsweise mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat oder dergleichen, und Entfernung des organischen Reaktionslösungsmittels durch Verdampfung isolieren. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter gereinigt werden, wie durch Chromatographie oder Kristallisation aus Lösungsmit-' teln, wie Ethanol, Ethylacetät, Aceton und dergleichen.
Sind die Substituenten R-,. und R0 in obiger allgemeiner For-
/ ο ·.
mel IG bei den olefinischen Benzimidazolen unterschiedlich, dann kommen diese Verbindungen als eis- (oder Z)-und trans-(oder E)-Isomere vor. Die oben beschriebene Dehydratisierungsreaktion führt im allgemeinen zu einem Gemisch dieser Isomeren. Durch Dehydratisierung.einer Verbindung, wie l-Isopropyl-^-amino-S-iCX-hydroxy-Oi.-cyanomethylbenzyl )-benzimidazol, gelangt man "beispielsweise zu einem Gemisch aus cis-l-Isopropyl-2-amino-5-(ct-cyanomethylenbenzyl)benzimidazol und dem entsprechenden trans-Isomeren. Die cis-,und trans-Isomeren der vorliegenden Benzimidazole, haben die allgemeinen Formeln . . -
255 127
R-I Τ11
ReKMr- I ^Ra und Rs-C—^— j ^e-Ra
'V . A \ A '
trans-(oder Έ)-Isomeres . eis-(oder Z)-Isomeres IGa ' . · IGb
worin R, , R„ und R- die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen und R ' die gleiche Bedeutung wie R_ (oder RR) hat, • jedoch nicht Wasserstoff sein,kann. Sowohl die olefinischen eis- als auch die olefinischen trans-Benzimidazole der Formel I sind starke antivirale Mittel, und sie können !5 daher zur Behandlung von Vireninfektionen entweder allein oder als Gemisch verwendet werden.
Eine Isolierung der reinen olefinischen eis-- und trans- . Benzimidazole der Formel I wird im allgemeinen gemäß Teil (Q), oben, durch Chromatographie oder durch Kristallisa-. tion oder fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln durchgeführt, wie Methanol, Ethanol, Aceton und dergleichen. Die trans-Isomeren sind gewöhnlich wirksamer als die
.·-.. cis-Verbindungen und daher gegenüber den cis-Isomeren be-
25 vorzugt. . :
Die Benzimidazolcarbinole, die als Äusgangsmaterialien bei der oben beschriebenen Dehydratisierungsreaktion benötigt werden, sind selbst antivirale Mittel..Einige dieser Carbinole werden hergestellt durch Umsetzung eines 5- oder .6-carbonylsubstituierten Benzimidazols mit einem geeignet substituierten Carbanion. Durch Umsetzung eines Carbanions
θ ' -i äex Formel R_"CH mit einem Ketobenzimidazol der Formel IA
4- |. >-Ra (IA)
"worin R,, R„.und R, die oben beschriebenen Bedeutungen'ha ben und R" für -CH, -CONH2 oder -CO2(C1-C4-AIkYl) steht, wird.das entsprechende. Benzimidazolcarbinöl- gebildet. Die Ketobenzimidazole sind durch die vorher beschriebenen Methoden zugänglich. Die jeweiligen Carbanionen. werden durch Umsetzung einer aktiven Methylenverbindung mit einer .starken Base gebildet, wie Lithiummethyl, .Natriumhydrid, Lithium-n-butyl, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und dergleichen. Aktive Methylenverbindungen sind die, bei " denen eine elektronegative funktionelle Gruppe ah eine Methyl- oder Methylengruppe gebunden ist. Zu typischen aktiven Methylenverbindungen, die ohne weiteres Carbanionen bilden,., gehören Verbindungen der Formeln CH CN, CH3CONH2 und CH-C0?(C,-C.-Alkyl). Es können auch geschützte Formen der aktiven Methylenverbindungen verwendet werden, so daß sich beispielsweise Bis(trimethylsilyl)acetamid anstelle ; von Acetamid verwenden läßt. Solche Verbindungen werden im allgemeinen mit etwa einer äquimolaren oder einer über-
: schüssigen Menge einer starken Base- in einem nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umgesetzt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether und dergleichen. So kann man beispielsweise eine aktive.. Methylenverbindung, wie Ethylaeetat, mit einer1 starken Base, wie Lithium-n-butyl, in einem Lösungsmittel·, wie Diethylether, umsetzen, -wodurch das ent--• sprechende Carbanion entsteht, nämlich Lithiumethoxycar-.bonylcarbanion. Solche Umsetzungen.werden typischerweise· bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa -50°C durchgeführt, und sind praktisch innerhalb von etwa 1 bis etwa 6 Stunden beendet. · . .-'·.
. Das: gebildete Carbanion wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern vielmehr direkt im Reaktionsgemisch mit einem Ketobenzimidazolderivat umgesetzt. Das Carbanion wird im allgemeinen in einem Überschuß von etwa 1 bis etwa 10 Mol im
Vergleich zum Ketobenzimidazol angewandt, und die Umsetzung wird, routinemäßig bei einer ,Temperatur von etwa -7O0C bis' etwa 300C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt ist .das oben erwähnte Carbinolbenzimidazol und kann isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch einfach ansäuert, beispiels-
1^ weise mit/.Chlorwasserstoffsäure, und dann das Reaktionslösurigsmittel entfernt, beispielsweise durch Verdampfen unter verringertem Druck. Eine weitere Reinigung des Carbinolbenzimidazols ist im allgemeinen nicht erforderlich, läßt sich gewünschtenfalls jedoch durch übliche Verfahren
!5 .erreichen, wie durch Chromatographie, Kristallisation und dergleichen. (: \ -
Die (A-Hydroxy-&-C, -C7-alkyl!derivate werden durch Umsetzung des entsprechenden Ketoderiyats mit dem geeigneten Grignard-Reagens und anschließende Hydrolyse „in üblicher Weise hergestellt. . " : .
Die Verbindungen der Formel I, »orinR. für Z=C(R>)- steht, wobei Z für =CHC1 und =CHBr steht, können hergestellt werden gemäß Teil (N), oben, durch direkte Halogenierung eines • 5- oder 6-(Oi-Methylenmethyl)benzimidazolderivats. Diese Reaktion läuft nach folgendem allgemeinem Reaktionsschema
.' ' ab:' · ' ·, .:-: . ' ·.'.' ζ' . . ' - -.' ' ' · ' ' · '-Ζ . ' '.Ζ
(IGc)
· κ.
CHa "\ / \,
+ Halogenierungsmitte^.
δι
/s Λ
V-Rs ' (IGd)
. !I !I . I /S
A..
worin R-,, R~ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben . und einer der .Substituenten -R- und R,_ Wasserstoff ist und der andere der Substituenten R' und R, _· Chlor oder Brom bedeutet. .
'.Die Methylenmethylbenzimidazole der Formel IGc,. die als ' Ausgangsmaterialien für die Haloge'nierungsreaktion. erforderlieh sind, werden hergestellt durch Einwirkung eines Methyl-
Grignard-Reagens auf ein Ketobenzimidazo! und durch an-, schließende Dehydratisierung des erhaltenen Carbinols in der oben beschriebenen Weise. Zu den bei dieser Halögenie-, rungsreaktipn normalerweise verwendeten Halogeriierungsmitteln gehören N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid. Die Halogenierungsreaktiön wird im allgemeinen, durchgeführt durch Vereinigung des B'enzimidazoIs mit dem Halogenierungsmittel in einem geeigneten -nichtreaktionsfähigen organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Toluol, Diethylether oder verwandten Lösungsmitteln. Die Anwendung einer etwa äquimolaren Menge an Hälogenie-'rungsmittel ergibt eine Monohalogenierung unter Bildung ei- [: ner Verbindung,· worin einer der Substituenten Rg und Rj0 '
Brom öder Chlor ist und der andere Wasserstoff bedeutet. Der Einsatz einer__ zweimolaren' oder stärker überschüssigen. Menge an Halogenierungsmittel führt zu einer Dihalogenie- . . rung,unter Bildung einer Verbindung, worin R„ und R,„ je-
25 5 127 2
weils Halogen bedeuten, so daß beispielsweise Rg und i,..
unabhängig Chlor oder Brom sind. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 800C durchgeführt, und ist normalerweise innerhalb von etwa 1
'5 ι '
bis etwa 72 Stunden bei dieser Temperatur beendet. Das Produkt wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch einfach abkühlt und das Reaktionslösungsmittel beispielsweise durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt. Die so hergestellten Verbindungen können gewünschtenfalls
1^ durch Chromatographie, Kristallisation oder dergleichen weiter gereinigt werden. · v
Zweckmäßige.chemische Reaktionen können selbstverständlich an wahlweis&n Stufen der Produktsynthese durchgeführt wer-
1^ den. Der Benzimidazolreaktant kann chemisch abgewandelt und dann mit dem geeigneten R,X umgesetzt werden, wodurch sich das gewünschte Produkt der Formel I ergibt. Wahlweise kann man ein durch R, substituiertes Be.nzimidazol-Zwischen-. produkt herstellen und darin unter/Bildung des Endprodukts chemisch abwandeln., Als Benzimidazolreaktanten eignen sich solche, die Substituentengruppen aufweisen, welche sich entweder vor oder nach Umsetzung mit dem geeigneten R,X zu den gewünschten 5(6)-Substituenten umwandeln lassen.
zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Formel I gehören Salze, die von-anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,/Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, .phosphoriger Säure und dergleichen, als auch Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenyl substituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsauren, aromatische Säuren, aliphatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, . Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Meta-
5 5 1 2 7
phosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluori de, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate,"Isobutyrate, Caprate, Heptanoa±e, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, .,Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoat'e, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Mejthoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phehylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß^Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate,-Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die Salze, anorganischer Säuren sind bevorzugt,
und zwar insbesondere das Hydrochloridsalz.
Die Benzimidazolverbindungen der Formel I- werden als reine Verbindungen und als Isomerengemische untersucht. Beide Isomeren hemmen ein Virenwachstum, wobei das 6-Isomere, das zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit verwendet wird, gegenüber dem Virus von Polio Ί im allgemeinen wirksamer ist als das 5-Isomere.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist,(wie bereits erwähnt,, eine pharmazeutische Formulierung, die sich zur Behandlung und prophylaktischen Bekämpfung von Vireninfektionen bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, eignet. Die Formulierungen enthalten ein Benzimidazol der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Hilfssto'ff oder Träger hierfür. Die Formulie-
30, rung enthält etwa 0,5 bis etwa 95, Gew.-% Wirkstoff. Die Verbindungen der Formel I können für eine bequeme orale · Verabreichung formuliert werden, indem man sie mit -festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Sorbit, Mannit, Stärke unter Einschluß von Kartoffelstärke und Maisstärke, Amylo- ι pectinΛ Cellulosederivaten, Magnesiumstearat, Calcium-' stearat, Polyethylenglykolwachsen, Polyvinylpyrrolidon und : verwandten Verdünnungsmitteln .und Hilf sstof fen ver- .'
25 5 12 7
mischt. Solche Formulierungen sind für eine bequeme orale Verabreichung am besten zu Tabletten verpreßt. Wahlweise kann man die Formulierungen auch in Gelatinekapselh oder dergleichen einkapseln oder zu einer Tablette formen, die sich sublinguäl verabreichen läßt. Die 2-Aminoben2imidazolverbindungen der Formel IB werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht, während man die 2-Wasserstoffverbindungen der Formel I vorzugsweise auf anderem als dem oralen Weg verabfolgt. . .
Die Verbindungen der Formel I können auch rektal verabreicht werden, und für eine solche Verabreichung geeignete Formulierungen werden am besten in Form von Suppositorien hergestellt, die ein Benzimidazol der Formel I im Gemisch mit einer geeigneten Neutralfettbase oder mit einem Pflanzenöl oder Earaffinöl enthalten.
Flüssige Zubereitungen für.eine orale Verabreichung lassen sich in Form von Sirupen oder Suspensionen herstellen.1 Solche Formulierungen.enthalten etwa 0,5 bis etwa 20 Gew.-° einer Verbindung der Formel I in Kombination mit irgendeinem der vielen geeigneten Hilfsstoffe, wie Zucker, Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und dergleichen.
Die Benzimidazole der Formel I können auch parenteral an , ein Säugetier verabreicht werden, das an einer Vireninfektion leidet oder hiergegen prophylaktisch behandelt werden soll. Für eine solche Verabreichung lassen sich Lösungen herstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, insbesondere als Säureadditionssalz, in einem geeigneten Lö- . sungsmittel löst, wie isotonischer Kochsalzlösung, wäßriger Glucose oder dergleichen. Die Lösungen enthalten etwa .0,5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 20 Gew.-%,· eines Benzimidazols der Formel I. .
35.. . '· ' .. ' ' · . ·' ;;. , - . . .. ' -' Die Verbindungen der Formel I können auch als Nasenspray oder Inhalationsmittel formuliert sein. Solche Formulie-
2 5 -51 27
rungen enthalten am besten etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-? eines Benzimidazole- Nasensprays enthalten im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-% Wirkstoff und Träger, ,wie nichtionische polyoxyethylierte Öle, Alkohole,, wie Ethanol, Aro- ma^toffe, wie Menthol, und Treibmittel,-wie polyhalogenierte Methane, ' J ,
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt -die Verwendung eines Benzimidazolderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon als antivirales Mittel dar. Zu dieser Methode gehört eine Behandlung von Säugetieren unter Einschluß von Menschen, die an einer Vireninfektion leiden oder einer prophylaktischen Bekämpfung > von Vireninfektionen unterzogen werden müssen. Weiter gehört zu dieser Methode auch eine Behandlung domestizierter : Tiere, wie Schweine, Rinder, Pferde und dergleichen. Diese Methode-besteht in einer Verabreichung einer antivirälen Menge eines Benzimidazols der Formel I an ein Säugetier, Die Verbindungen werden, wie bereits erwähnt, zweckmäßigerweise so formuliert, daß sie sich auf irgendeinem von mehreren Wegen unter Einschluß des oralen und parenteralen Wegs bequem verabreichen lassen. Die bestimmte Dosis an wirksamer Verbindung kann zwar in Abhängigkeit von dem jeweils- ausgewählten Benzimidazol, dem Verabreichungsweg, dem speziellen Virus, der behandelt werden oder gegenüber dem geschützt werden soll, der Verträglichkeit des Wirts und verschiedenen anderen, der medizinischen Fachwelt bekannten Parametern schwanken, wobei jedoch die allgemeine Kegel gilt, daß ein Benzimidazol der Formel I in einer antiviralen Menge verabreicht wird, bei der es sich allgemein um . eine Dosis von etwa 0,1 bis etwa 500 mg pro kg Körpergewicht des Tiers handelt. Eine typische Wirkstoffdosis beträgt vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 250 mg/kg und insbesondere etwa 1 bis etwa 100 mg/kg. Eine solche Dosis läßt sich etwa einmal je Tag verabreichen, oder die Dosis kann, im Falle schwererer Vireninfektionen auch zwei- bis dreimal täglich oder erforderlichenfalls auch öfter.verabfolgt
25 5 12?
werden. Solche wiederholte Dosierungen sind vor allem dann wünschenswert, wenn eine Verbindung als Nasenspray formuliert ist. '·. " . ·
zur vollständigeren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden detaillierten Herstellungen:und Beispiele. Die Beispiele dienert jedoch nur zur Erläuterung und sollen1 den Umfang der Erfindung in:keiner Weise:beschränken. Die darin zur Charakterisierung der Produkte verwendete Angabe m/e bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die in den Massenspektren der Produkte vorkommen. Die Werte, die Molekulargewichten der überwiegenden Peaks entsprechen, werden als M bezeichnet, wobei die erstaufgeführte: Zahl"der Stammpeak ist. Werden Salze gebildet, dann sind ihre Ausbeuten etwa quantitativ zu den ..,·. -Ausbeuten der freien Base. . ,
Bei s ρ i e 1 e 1 und 2
l-Allyl-5-benzoylbenzimidazol und l-Allyl-6-benzoylimidazol
Eine Lösung von 8,8 g 5(6)-Benzoylbenzimidazol in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Allylbromid versetzt. Man gibt 2 g einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zu und rührt das Gemisch etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml'Ethylacetat gegossen. Die erhaltene Suspension wird dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, und die organische Schicht wird, dann zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelprodukte als Gemisch der 5- und 6-Isomeren erhält. Massenspektrum M+ = 262, 185, 157, 105 und 77.
Analyse: C17H, N„0
berechnet: C 77,84 H.5,38 N 10,68
gefunden: C 77,92 H 5,22 N 10,46
. ' / '
Die einzelnen Isomeren werden durch Chromatographie über
-' 35 -
25 5 127
Silxciumdioxidgel unter Eluierung mit einem Gemisch aus ;
70 bis 80 % Ethylacetat und 20 bis 30 %' Hexan ' auf getrennt. Durch Chromatographie erhält man bei obigem Beispiel l.,~7 g des reinen 5^Isomeren, 1,4 gdes reinen 6-Isomeren und ei- ^ " ne weitere Menge an nicht aufgetrenntem Produkt.
Beispiele 3 bis 10 . -i . -
Unter Anwendung des Verfahrens der Beispiele 1 und 2 stellt ^O man die Verbindungen der Tabelle I unter Verwendung des je- - weiligen Benzimidazols und Halogenids R,X her.
Einige der Produkte werden in üblicher Weise in das Hydrochloridsalz überführt. Die Verbindungen, die als Hydrochloridsalz vprliegen, sind mit einem Stern (*) markiert.
. ' ;In den folgenden Tabellen bezieht sich W auf die Substitution am Phenylring. Einige der Verbindungen werden nicht in die reinen.Isomeren aufgetrennt und als .5/6.bezeichnet. Verbindungen, die zu den reinen Isomeren aufgetrennt sind, sind durch 5 oder 6 bezeichnet.
to
Ui
TABELLE I
Beispiel Nr. Ri ; Isomeres W . H M+ 235 105 91 77 51
3 Benzyl 5/6 Il 312 221 193 105 77 7.7
4 Phenyl 6 H ,298 266 220 164 105 77
.5 p-Nitro- phenyl 5/6 H 343 187 145 117 105 77
.6 Isopropyl 5/6 II 264 187 145 117 105 119
7* Isopropyl 6 21 ,4' ,6'- Tri-methyl. 2 64 277 235 187 147 119
8* Isopropyl 5 2\4\6'- Trimethyl, 306, 28 9 277 187 147
9*. Isopropyl 6 H 306 222 14 5 100 ...77
10 Morpholin- ylmethyl 5/6 321
Ausbeute1 (g)
117
117
3.1 00
2,12
10,00
3,4 6
2,60, 1,60 20,13
25 5 127 2
1' B ,e i s ρ i e 1 11
1-(2-Pyridyl)-6-benzoylbenzimidazol . ' ,
,5 Eine Lösung von 4, 44-g. ( 20 mMol) 5(6)-Benzoylbenzimidazol in 50 ml Dimethylformamid wird mit 1,9 ml (20 mMol) 2-Chlorpyridin versetzt. Nach Zugabe vonl g Natriumhydrid (20 mMöl, 50 %-ige Suspension in Öl) wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und in Ethylacetat gegossen, worauf man die erhaltene Suspension dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch aus 80 % Ethylacetat ' undj 20 % Hexan chromatographiert, wodurch man zu 1,01 g 1-12-Pyridyl)-5-benzoylbenzimidazol und 0,54 g l-(2-Pyri-^ dyl)-6-benzoylbenzimidazoI gelangt.
20 1-(2-Pyridyl)-5-benzoylbenzimidazol: , H+ - 299, 222, 194,' 167, 105 und 77.
Analyse: C13H13N3O . .. : . .
berechnet: C 76,24 H 4,38 N 14,04 25 gefunden: C 76,26 H 4,66 N 14,-34 .
Λ-(2-Pyridyl)-6-benzoylbenzimidazol: . ; M+ = 299, 222, 194,. 167, 105 und 77 .
30 Analyse: C13H13N3O A. x. , berechnet: C 76,24 H 4,38 N 14,04 g'efunden: C76>42 H 4,28 N14>01
Ζ;.. ; -,a- 25 5 12?
B e i ε ρ i e 1 12 , "
!-(Dimethylaminomethyl)-5(6)-benzoylbenzimidazol
Eine 40 %-ige wäßrige Lösung von,Dimethylamin (11,3 ml, 100 mMpl) gibt man zu einer Suspension von 22,3 g (100 mMol) 5 (6 )-Benzöylbenziinidazol in 300 ml Methylenchlorid und versetzt das Ganze -'dann tropfenweise mit .15 ml einer 37 %-igen wäßrigen Formaldehydlösung. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zuerst mit Wasser und dann mit In Natriumhydroxid extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat chromatographiert, wodurch.man zu 17,2.g des'Titel-.
produkts gelangt. M+ = 279, 222, 145, 117, 105 und 77.
Analyse: C, 7H1' I 10 H 6 , 13 N 15 ,04
berechnet: C 53 ' H 6 ,11 N 14 ,.05
gefunden: C lun< 1
20 Allgemeine: Hers
7N3°
73,
72,
St el
Die folgenden, typischen Verfahren werden zur regioselektiven Herstellung von 5- und 6-substituierten 2-Aminobenzimidazolverbindungen der Formel I verwendet.
A. Umsetzung eines 3-Chlor-4-nitrobenzophenons mit R,NH
1. Verfahren bei Verwendung eines flüchtigen Amins R,NH„
in einem Autoklav aus rostfreiem Stahl erhitzt man 50 g des. 3-Chlor-4-nitrobenzophenons, 100 ml des Amins und 300 ml Methanol 16 Stunden auf etwa 145°C. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen, gibt 6n Chlorwasserstoffsäure ; zu und erhitzt etwa- 20: Minuten auf Rückfluß temperatur. Nach. Abkühlung versetzt man das Ganze mit Ethylacetat
25 5 I 2 7
und mit 5n Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von etwa 9., Die organische Schicht wird abgetrennt,, über Ma-. gnesiumsulfat getrocknetund eingedampft. Das Produkt wird chromatographisch über Siliciumdioxidgel unter EIution mit einem Gemisch aus 10 % Ethylacetat und 90 % Hexan gereinigt. Das so; isolierte 3—Amino-4-nitrobenzophenon wird ohne weitere Reinigung für die anschließende Stufe (B) verwendet. . . ,
'2. Verfahren für ein nichtflüchtiges Amin R,NH„ .'
Man erhitzt etwa 15 g des Chlornitrobenzophenons, 10 g wasserfreies Natriumcarbonat und ein Äquivalent des Amins in 200 ml Sulfolan 3 bis 3,5 Stunden auf 130 bis 140°C und.arbeitet das Ganze dann in der oben beschriebenen Weise auf.
3. Verfahren für ein aromatisches Amin R,NH„
, Die hierzu angewandten Bedingungen sind gleich wie bqi den nichtflüchtigen Aminen, wobei das Reaktionsgemisch abweichend davon jedoch etwa 16 Stunden auf 180°C bis ι 190DC erhitzt wird. λ
B. Hydrierung von 3-Amino-4-nitrobenzophenonen zu 3,4-Diamiriobenzophenonen -( . .
"" Man erhitzt etwa 72 g des 3-Aminp-4-nitrobenzophenons über Nacht in 2,9 1 Tetrahydrofuran unter einem Druck von 4,2 bar bei Raumtemperatur mit etwa 15 g Raney-Nickel. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgetrennt.. Das erhaltene Diaminobenzophenon wird ohne Reinigung für die anschließenden Stufen verwendet. ' , . '..'
C. Herstellung .von 2-Aminobenzimidazolen
Äquimolare Mengen an 3,4-Diaminobenzophenon und Cyanogen-
-40 -
25 5 127 2
bromiä werden über Nacht in einem Gemisch aus 90 % Methanol und 10 % Wasser, gerührt. Sodann entfernt man das Methanol, unter Vakuum und gibt Ethylacetat zu. Die Lösung wird einmal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewa- sehen. Die Lösung wird dann getrocknet und zu einem festen
Rückstand eingedampft. Durch Säulenchromatographie, über Si-. liciumdioxidgel unter Elution mit einem von 0 bis 5 % rei-
; · ·· ehenden Gradienten von Methanol in Ethylacetat erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von etwa 60 %.
Beispiele 1-3 bis 19
Unter Anwendung der Verfahren der allgemeinen Herstellung 1 werden die Verbindungen der Tabelle II hergestellt.
1.5 ' · ' : ' .. V.^ ' ': '-. '. . " '.: -·
N)
Ln
ro
H Cn
TABELLE II
•l't.
C' β'
Beispiel η Isomeres W
Nr. Rl 6 H
13 Cyclohexyl 6 4 ' -OCH
14 Cyclohexyl 6 4'-F
15 ; Cyclohexyl 6 H
16 Isopropyl 6 H
17* Isopropyl 6 II
18 Phenyl 5. II
19 Allyl
:·-ΝΗϊ
319 237 208 160 132 105 349 334 267 160 135 337 255 160 123 279 202 160 105 77 279 202 160 132 105 77 313 236 208 105 77 277 20Ö 105 77
77 58 43
Ausbeute (q) I 4=. h-'
14,0 I
1,0
4,5 cn
7 4,0 cn
2,0
25 5 127
Unter Verwendung der substituierten Diaminobenzophenone der allgemeinen Herstellung 1 (A und B) lassen sich die
. ' .·.. ' . . ι ·
in Stellung 2 unsubstittiierten Benzimidazole der Beispiele 1 bis 11 durch Umsetzung mit Ameisensäure herstellen, wodurch man zu den reinen .5-'und 6-Isomeren gelangt.
Bei einer typischen Herstellung vermischt man 50. g des Di-. amins mit 50 ml 98. %-iger Ameisensäure urid Τ0Ό ml 6n Chlorwasserstoff säure. Das Gemisch wird drei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 2n Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch aus 70 % Ethylacetat und 30 % Hexan gereinigt. Die gewöhnliche Ausbeute an,reinen Isomeren beträgt etwa 50 %.
. B e i s p. i ,e 1 20
l-Isopropyl-2-(1-hydroxyethyl)-6-benzoylbenzimidazol
Man setzt 3-Isopropylämino-4-'iaminobenzophenon, hergestellt gemäß allgemeiner Herstellung 1 (A und B), mit Milchsäure nach dem Verfahren.der allgemeinen Herstellung 2 um, wodurch man zu 2 g des.-Titelprodukts gelangt. M - 308, 265, 251, 231, 189, 171, 143, 117, 105, 77 und 43.
Analyse: C, 9H2C )N2 °2 H 6 ,-5 4 N 9 ,08
berechnet: C- 74 ,00 H. 6 ,40 N 8 ,87
gefunden: C 73 ,90
ν - 43 -1 Beispiele 21 und 22
25 5 127
l-(1-Cyclohexeriyl)~2-hydroxy-5-benzoylbenzimidazol und l-( l-Cyclohexenyl )-2-hydroxy-6-benzoylbenzimi'dazol :
10 g 3,4-Diaminobenzophenon und 8 ml Ethyl-2-cyclo'hexanoncarboxylat werden über Nacht in Xylol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird heiß abfiltriert, wodurch man zu 2,7 g l-(1-Cyclohexenyl)-2-hydroxy-5-benzoylbenzimidazol..gelangt. M+ =318, 241, 238, 213, 161, 133, 105 und 77. \
Das obige'.Filtrat wird abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, wodurch man einen Niederschlag erhält, der durch Filtration gewonnen wird und so 1,5 g reines l-d-Cyclohexenyl)-2-hydroxy-6-benzoylbenzimidazol ergibt. M = 318, 24lV 238, 213, 161, 105, 91 und 77.
ι . .,. ' .
. Λ
Analyse: C 20Hl 8N2 ,45 H 5 ,70 N 8 ,80
berechnet: C 75 ,27 .H 5 ,68 N 8 ,56
gefunden: C 75
Beispiel 23 ~ . - '
2-Methylmercapto^l-benzyl-5(6)-benzoylbenzimidazol A. Herstellung von 2-Thio-5(6)-benzoylbenzimidazol
Man löst 20 g (80,6 lmMol) 3,4-Diaminobenzophenon in 300 ml Methanol und 4 5 ml Wasser. Man gibt Kaliumethylxanthat .'. (12,9 g, 80,6- mMol) zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf Rückflußtemperatur. Man gibt 12 g Aktivkohle zur Entfärbung zu und erhitzt das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten auf Rückflußtemperätur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, worauf man das Lösungsmittel vom Filtrat durch Verdampfung entfernt. Sodann gibt man Ethylacetat (200 ml) zu. Die organische Lösung wird
25
zweimal mit gesättigter NatriumchloridlösungLnmal mit In Chlorwasserstoff säure gewaschen. Die (sehe Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet ir Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rüds aus einem Gemisch aus 30 % Ether und 70 %.· Ethylaerhält man 14,5 g 2-Thio-5(6). ~benzoy.lbenzimidaz.ol.
•B... Herstellung von ^-Methylmercapto-S ( 6 ) -benazimida-
- zol ' : - ' '
Man gibt 5 g 2-Thio-5(6)-benzoylbenzimidazol g Natriumbicarbonat, zu 40, ml Dimethylformamid ttnetzt das ' Ganze dann mit 2/4 ml Methyl iodid. Nach .15 Miwird das Reaktionsgemisch zu 150 ml Ethylacetat g«
Die Eth.ylacetatlösung wird dreimal mit einer :igten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organisetcht ..-. wird über Magnesiumsulfat getrocknet und', einet. Das erhaltene Öl wird zur Entfernung von restlichethyl-; formamid mit Hexan gewaschen, und der Rückstcd aus kaltem Ether kristallisiert, wodurch man zu ]—Methyl mercapto-5(6}-benzoylbenzimidazol gelangt. M'.
Analyse: C, 5Hi: >N2 OS H 4 ,51 N 10 ,44 S ]
berechnet: C 67 ,14 H 4 ,89 N 10 ,14 S ]
gefunden: C 6 7 ,12
• '. C. Herstellung von .2-Methylmercapto-l-benzyl-enzoylbenzimidazol .
Man löst 2-Methylmercapto-5(6)-benzoylbenzimi (10 g ) in 50 ml.Dimethylformamid, worauf man 4,8 g-Khydrid und 4,43 ml Bromtoluol zugibt. Das Reaktionsc wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf wäscht und in Wasser gießt. Nach 30 Minuten wird daHionsgemisch in Ethylacetat gegossen. . '-.
25 5 127 2
Die Ethylaeetatlösung wird dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylether versetzt und das Gemisch auf etwa O0C gekühlt. Das auskristallisierende Produkt wird chromatographisch unter Verwendung eines Gemisches.aus 50 % Ethylacetat und 50 % Hexan gereinigt, wodurch man zu 5 g .2-Methylmercapto-l-benzyl-5(6)-benzoylbenzimidazol gelangt. M+ =358, 267, 105, 91 und 77. ,'
Die folgende allgemeine Herstellung wird zur Umwandlung von Ketonen (R-. .= O=C(R,)-) in die entsprechenden Oxime verwendet.
Man löst 1 g des Ketons in 15 ml Methanol und 5 ml Pyridin. Man gibt 1 g Hydroxylaminhydrochlorid zu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stun'den auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der pH-Wert wird-mit In Natriumhydroxid auf .etwa 7 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das gewünschte Oxixn kristallisiert beim Verdampfen des Lösungsmittels oder der Rückstand läßt sich 'aus kleinen Mengen Ethylacetat kristallisieren. Die Umsetzung ergibt gewöhnlich ein etwa 50:5 0-Gemisch der syn-· und. anti-Isomeren.
Bei'spi.ele 24 bis 66 .
Unter Befolgung des Verfahrens der allgemeinen Herstellung 3 werden die Verbindungen der Beispiele 24 bis 66 in Tabel-Ie III hergestellt. Die mit einem Stern (*) gekennzeichneten Beispiele werden aus der freien Base in folgender Wei-• se in das Hydrochloridsalz überführt..
25 5 127 2
Bei Oximderivaten, die in verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich sind, löst- man das Oxim in einem minimalen Volumen an In Chlorwasserstoffsäure und.dampft die Losung dann unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einem kleinen-Volumen Aceton kristallisiert, wodurch man zum gewünschten Produkt gelangt.
Bei Oximderivaten, die in In Chlorwasserstoffsäure nicht ' löslich sind, gibt·man mehrere Äquivalente an Acetylchlorid z.u trockenem Methanol und löst das Oxim in der methanolischen Chlorwasserstofflösung. Durch Verdampfung des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, das sich, falls es nicht bereits kristallin ist, aus kleinen Volumina an Aceton kristallisieren läßt.
Einige der reinen 5- und 6-Isomeren.werden aus - den reinen Isomeren des entsprechenden Ketons hergestellt, während man andere durch Kristallisation und/oder Chromatographie eines Gemisches der Oximisomeren auftrennt, das man durch Umsetzung von Hydroxylamin mit einem Gemisch der .5— und. 6-substituierten Ketone erhalten hat. Alle Oximderivate werden als Gemisch aus den syn- und anti-Isomeren analysiert : und untersucht. ' . '.
U) O
to υι
to σ
TABELLE III
„./ ' s
.•-Rs
Beispiel Nr... Isopropyl R2 Isofneres W
24 Isopropyl II 5/6 H
25* Isopropyl H 6 II
26 Isopropyl H 5 H
2.7* Cyclohexyl H 5
28 Cyclohexyl II 5/6 II
29* Benzyl II 6 U
30 Benzyl - II 6 ir
31 Phenyl II 5 ..H
32 Phenyl Il 6 H
33* Phenyl IL 6 . H"
34 H 6 4 1-Chlor
Ausbeute (g)'
279 262 220 160 145 77
279 264 262 220 160 145 77.
279 262 220 160 145 90 ΊΎ
279 262 220 187 145 117 105
319 3p2 220 145 105 77
319 302 220 200 145 118 105
327 310 219 208 91 77
327 310 219 208 105 91 77
313 296 194 166 91 77 51
313 29.6 194 166 77
347 330 296 194 166 139 77
14,5
0,4
0,09
0,96 Ul
0,49 en
0 , 60
0,3-0
0,33
CO O
K)
Ul
TABELLE III (Fortsetzung) OH Ri
Beispiel Nr. Rl R2 Isomeres W
35 p-Nitro- phenyl H 5/6 H
36** p-Amino- phenyi II 5/6 H
37 2-Pyridyl H 6 II
38 2-Pyridyl H 5 H
39 l~Adamantyl H 6 II
4 0 Cyclopropyl II 6 II
41 n-Hexyl H 6 H
42 n-Hexyl H 5 H
43 Allyl II 5 H
44 Allyl H 6 II
45 2-Thiazolyl H 6 H
4 6- Morpholinyl methyl II 5/6 H
Ausbeute (g)
47
CH2GFI(OH)CH3 II
341 295 239 115 77
311 251 209 179 77 65
297 195 164 106 78 77
297 195 167 105 78 77
355 135 107 93 79
260 157 131 77 41 '
304 220 202 131 77
304 220 202 131 105 77
260 219 205 156 103 77 41
260 219 205 156 103 77 41
303 217 201 105 77 .
237 220 IÖO 77 ;
278 250 234 176 130 103 77 45
lr4 0/6 0,11
of 11
0,9
0,9
lf5
0,71
0,6
1,1
0,3
2,2
1,5
OO I .
K)
Ul
K)
TABELLE III (Fortsetzung-)
. OH Rl
:«-Re
Beispiel Nr.
R-,
Ausbeute
.ig)
t-Butyl. H
Cyclohexyl. NH9
Cyclohexyl NH2
Cyclohexyl Nil«
Cyclohexyl NH2
Cyclohexyl NH9
2-Pyridyl NH3
1-Adamantyl NII3
Isopropy.l NH9
CH9CH(OH)CH, NH Isopropyl Phenyl 2-Pyridyl Allyl
1-Cyclo hexenyl
NH NH NH NH OH
6 II 293 277 237 220 195 118 93 79
6 H. 334 318 252 235 215 133 105 79 61
6 4'-OCH3 364' 348 265 215 133 105 77 55
6 3'-CH3 348 331 249 215 133 105 79
6 2'-CH3 348 331 24~9 133 105
6 4'-F 352 336 253 133 105 55 41
6 H (D) 252 235 133 105
6 H. 386 370 234 135 93
6 H-. 294 277 264 235 133 105 77
6 \ II " 310 293 249 191 145 77 45
6 H 294 277 264 235 175 133 91 77 51 .43
6 H - 328 311 233 209 167 165 77 63 51
5 H 329 313 252 235 220 133 105 77
5 H 292 275 234 220 173 132 104 77
5 H 333 317 316 288 253 236 214 134 104 79 52
0,5 1,0 0,75 0,5 1,0 0,7 0,26 0,22
0 ,75 3,0 0,4 0,08 0,36 0,53
MD I
cn
cn
to
Οι
Cn
tri
TABELLE III (Fortsetzung)
a' I a ·|·χ ti β
Beispiel
Nr.
Iso-
roeres
!•-Rs,
Ausbeute (g)
63 64
65 66
1-Cyclohexenyl
OH lsopropyl GII(OH)-
Benzyl
Benzyl
SGH SCH
5 6
II 333 317 288 253 236 214 134 104 79
H 323 306 266 144 118 77
H 373 356 282 162 91 77
II 373 356 282 162 91 77
.* = Hydrochloridsalz '. .
** = Hergestellt aus dem p-Nitrophenylderivat von Beispiel 35 durch Reduktion
D = m/e = 252 (M+= -77) 0,95 0,80
0,46 0,62 '
- 51 B.e'ispiel-67
25 5 127
l-(Dimethylaminqmethyl)-5(6)- (£>--hydroxyiminobenzyl)benz-
imidazol \ _> · '
5 . .
Eine Suspension von 7,11 g (30 mMöl) 5 ( 6 ) - ((X-Hydroxyiminobenzyl)benzimidazol in 90 ml Methylenchlorid wird mit 3,4 ml einer 40 %-igen wäßrigen Lösung von Dime'thylamin -und dann mit 4,5 ml einer 37 %-igen wäßrigen Formaldehyd-1^ lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml In Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man zu einer gummiartigen Masse gelangt. Die Kristallisation dieser Masse aus 20 ml 50 %-igem wäßrigem Methanol ' ergibt 1,95 g eines Gemisches der, im Titel genannten Isomeren. M+ = 237 (M+-57), .220, 205, 134 ,, 118, ; 105, 90 und .. 77. : ' ' . ' .
20 β e i spiel 68
l-Isopropyl-2-isopropylamino-5( 6 )-(ßt—hydroxy.iminobenzyl )-benzimidazol '. . . . ' ^___
Man behandelt 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol mit zwei Äquivalenten Natriumhydrid und einem Überschuß an Isopropylbromid nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2, wodurch man zu den dialkylierten l-Isopropyl-2-isopropylamino-5(6)-benzoylbenzimidazolprodukten gelangt. Die Behandlung dieses Zwischenprodukts mit Hydroxylaminhydrochlorid nach dem Verfahren der Herstellung 3 ergibt die Titelprodukte in einer Ausbeute von 240 mg als isomeres
; 252, 235, 220, 159, 133, 105: und 77.·
ner Ausbeute von 240 mg als isomeres "Gemisch. M = 336,
Analyse: C 20 H24 N4 O H 7, 19 N .1 6 ,65
berechnet C 71 ,40 H 7, 24 N 1 6 ,47
gefunden: C 71 ,63
. - 52 - £J J 1 Beispiel 69
1-Isopropyl·'—2-am:ino-6tl.-.phenylethenyl)benzimidazol
Man löst 3 g (10,7 itiMol) l-Isopropyl^-amino-ö-benzoylbenzimidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und gibt dann 27 ml einer zweimolaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ethy!ether zu. Nach Rühren'über Nacht gibt man Ethylacetat zu und wäscht die Lösung dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. -Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat, getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck ' . eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 98 %-iger Ameisensäure versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Ameisensäure wird unter verringer-
15: tem Druck verdampft. Man gibt Ethylacetat zu und wäscht die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wird die Lösung filtriert und eingeengt. Nach Zugabe eines kleinen Volumens an Ether fallen aus der Lösung 2,0 g·· des Titelpro-· dukts aus, das man durch Filtration gewinnt. M =277, 235, 193, 165 und 77. '
Bei s ρ i e 1 70 l-Isopropyl-2-amino-6-(1-phenyl-l-propenyl)benzimidazol·
Nach dem in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren: setzt man l-Isopropyl-2-aminö-6-benzoylbenzimidazöl und Ethylmagnesiumbromid um, wodurch man 600 mg des Titelprodukts als eis- und trans-Alkylenisoraere erhält.VM+ = 291, 279, 264, 248, 220, 202, 160 und 43. ;
B e i s ρ ie 1 71 '. : " _ -
35'., l-Isopropyl-2-amino-6- (l-phenyl-2-bromethenyl) benzimidazol 300 mg (1,08 mMol) l-Isopropyl-2—amino-6-(1-phenylethenyl)-^
benzimidazol und 192 mg (1,08 mMol) N-Bromsuccinimid werden über Nacht in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen gibt man Ethylacetat zu und wäscht die Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Silicxumdioxidgel chromatographiert, wobei man zur Entfernung von Verunreinigungen zuerst mit Ethylacetat und dann mit einem Gemisch aus 10 % Methanol unc 90 % Ethylacetat eluiert. Durch Kristallisation des Titelprodukts aus Ether gelangt man zu 200 mg des cis/trans-Ge-
. - . misches. M+ = 357, 313, 276,~ 234, 190, 165, 102', 7?und
Analyse: C10H10BrN-. - .
1 O i O J .
berechnet: C 60,68 H 5,09 N 11,79 Br 22,43 gefunden: ' C 60,58 H 5,24 N 11,95 Br22,13
Beispiel 72
l-Isopropyl^-amino-S-(1-phenyl-2-cyanoetheny,l)benzimidazol
40 mMol (2,1 ml) trockenes Acetonitril werden zu 30 ml Te- : trahydrofuran, gegeben. Unter Stickstoffschutz wird die Temperatur der Lösung dann durch äußere Kühlung in einem Bad aus Aceton und Trockeneis auf etwa -780C erniedrigt. Hierauf gibt man 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von Lithium-n-butyl zu. Nach 30 .Minuten langem Rühre'n bei. -780G wird eine Lösung von 2,8 g (10 mMol) l-Isopropyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol in 30 ml.Tetrahydrofuran zugesetzt._ Die Reaktionslösung läßt man auf etwa -20°C· kommen und rührt sie dann 5 Stunden bei -20 bis -50C. Hierauf gibt man Wasser und Ethylacetat zu und trennt die Schichten voneinander. Die organische- Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird- in 100 ml .98 %-iger Ameisensäure gelöst. Man rührt 2,5 Stunden auf einem Heißwasserbad und dampft die Lösung dann unter verringertem Druck ein. Der
5 5 12 7 2
Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter N'ätriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung ,wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei man zur.Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen zuerst mit Ethylacetat und dann zur Elution des Titelprodukts mit einem Gemisch aus 10 % Methanol und 9 0 % Ethylacetat eluiert. Das Produkt unterzieht man zur weiteren Reinigung einer ümkehrphasenchromatographie unter EIu- 0 tion mit 60 %-igem wäßrigem Methanol und einer anschlie- ßenden Kristallisation aus Methylethylketon, wodurch man zu 350"'mg· des1 Titelprodukts gelangt. M+-= 302, 270, 260, 236, 202, 160, 132, 105, 77 und 43.
β e i s ρ i e 1 7 3
-e-(1-phenyl-2-cyanoethenyl)benzimidazol
Nach dem Verfahren von Beispiel 72 überführt man 3,1 g l-phenyl^-amino-e-benzoylbenzimidazol zu 300 mg: des Titelprodukts. M+ =336, 259, 190, 168 und 77.
Analyse: C22H16N4 '
berechnet: C 78,55 H 4,79 N 16,66 . . -
gefunden: . C 78,51 H 4,52 N 16,85
Be' i s ρ i e 1 74
anti-3-(l^Isopropyl-2-aminobenzimidazol-6-yl)-3-phenyl-2-propenamid-hydrochlorid \
Eine Lösung von 8,37 g l-Isopropyl-2-amino-6-benzoylben_- imidazöl in Tetrahydrofuran gibt man zu einer Lösung von 95 ml einer 1,6 molaren Lösung von Lithium-ri-butyl und 30,45 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in Tetrahydrofuran, die man vorher auf etwa -700C gekühlt hat. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden und läßt die Temperatur auf
25 5 127 2
etwa -100C kommen= Sodann wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man zu den syn- und anti-Isomeren der Titel-
'5 "
verbindung in einer Ausbeute von 50 mg,gelangt. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen Methylethylketon gelöst. Die nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und als syn-3-(l-Isopropyl^-aminobenzimidazol-o-yl)-3-phenyl-2-
propenamid identifiziert. M+ = 320, 303, 277, 234, 190 und 105.
Analyse: C, 9H2C )N4 0 H 6, 47 N 17 ,2.7 O 5 ,19
berechnet: C 71 ,24 H 6, 29 N 17 ,49 O 4 ,99
gefunden:, C 71 ,23
Die Mutterlauge aus obigem Produkt wird eingedampft und der Rückstand in Pyridin gelöst. Man gibt überschüssiges Thionylchlorid zu und rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur
: „ Trockne eingedampft.. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schacht wird auf einen pH-Wert von etwa 8 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Der.Ethylacetatextrakt wird getrocknet und zur .
' Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung anti-3-( l-Isopropyl^-aminobenzimidazol-ö-yl)-S^- amid-hydrochlorid erhält. ' .
30 Analyse: C, C )N4° 19 1 H 6> 0 3 N 15 ,'04 O 6 '30 Cl 9 ,74
berechnet: C 63, 95 H 5, 9 3. N 15 ,70 O 4 ,48 Cl 9 ,93'
gefunden:. 63,
Bei den folgenden Formulierungsbeispielen werden als Wirkstoffe irgendwelche pharmazeutische.Verbindungen der Formel I verwendet. ,: :
tr r
do 127 ι
B e i s ρ i el 75
Pro Tablette
2,50 mg
200 mg
300 mg_ ;
50 mg
5 mg
45 mg
1-Cyclohexyl-2-amino-'6-( C^-hydr oxy iminobenzyl)benzimidazol
Lactose .
n Maisstärke
Maisstärkepaste Calciumstearat Dicalciumphosphat _ .
Benzimidazol, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat
· '·
werden gleichförmig miteinander vermischt. Die Maisstärke paste wird als 10. %-ige wäßrige Paste zubereitet und gleichförmig in das Gemisch^eingemischt. Das Gemisch wird mit dem Calciumstearrat vermischt und dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 850 mg wiegen.
Beispiel 76
^° : .. ' - ' Pro Suppositorie
l-Isopropyl-5-acetylbenzimidazol 500 mg ." .
Theobromaöl . 1500 mg
30. Die obigen Bestandteile werden bei einer Temperatur von etwa 600C gleichförmig miteinander vermischt, worauf man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g gießt und abkühlen läßt. · '·,
- 57 1 Beispiel- 77
5 1 2 7
( ' -Pro 100 ml
l-Ethyl-2-acetamidc—6-(l-phenyl-2-brom-
ethenyl)benzimidazol 500 mg
Sorbitlösung (70 % N.F.) " 40 ml
Natriumbenzoat 150 mg '
Lactose " ''".' JO mg
Kirscharoma-- . 50 mg
Wasser . ' , ' .ad 100 ml
Die obigen Bestandteile werden so vereinigt, daß sich je
.ml Sirup 5 mg Wirkstoff ergeben. . .
15 - '
Beispiel 78. :
' . Gew-i
l-(4-Methoxyphenyl)-2-methylmercapto-6-, /(a-ethenyl)cyclohexylmethyl/benzimidazol 1,0 '
Antarox (nichtionisches polyoxyethylier-
t-es fixiertes Öl, GAF,Corp.) 38,5
Ethanol . 10,0
Freon 11 (Trichlormonofluormethan) 25,0
Freon 12 (Dichlordifluormethan) 25,0
Menthol . 0,5
Man gibt das Benzimidazol bei etwa 70 bis 8O0C zum Antarox
und rührt das Gemisch bis zur Bildung einer -Lösung. Die Lösung wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus dem Menthol im Ethanol verdünnt. Die erhaltene Losung wird in einen , Aerosolbehälter gegeben und auf O0C gekühlt, worauf man die als Treibgase dienenden Freone zusetzt und den Aerosol-
'· i
behälter mit einem Ventil verschließt.
Die Verbindungen der Formel I werden nach folgendem Verfahr
-se.- 25 5 1 27 2
1 ren geprüft. , '
Man läßt -Ni er en zellen (BSC-I) oder Heia-Zellen (5.-3) der afrikanischen grünen Meerkatze in 25 ml Falcon-Kolben bei 370C in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes fetales Rinderserum (FBS), Penicillin.(150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 μg/ml) enthält. Nach Bildung zusammenhängender Einschichten entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer geeigneten Virusverdünnung:(Echo-, Mengo-', Coxsackie-, Polio- öder Rhinovirus). Nach einstündiger Absorption bei Raumtemperatur überschichtet man die mit Virenzellen infizierte Schicht mit einen Medium aus einem Teil 1 %-igem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelt starkem Medium 199 mit FBS, Penicillin Und Streptomycin, das die zu untersuchende Verbindung^in Konzentrationen von etwa 100, -50, 25, 12, 6, .3, 1,5, 0,75 und 0 und/oder 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39, 0,19, 0,09, 0,04 und 0,02.Mikrogramm pro Milliliter ^g/ml) enthält. Der keine Versuchsverbindung enthaltende Kolben dient als Kontrolle für den Test. Die Grundlösungen der Benzimidazolverbindungen werden in Dimethylsulfoxidlösung' in einer Konzentration von 10 ' |ig/m'l zubereitet. Die Kolben werden 72 Stunden bei 37°C im Falle von Polio-, Coxsackie-, Echo- und Mengoviren und 120 Stunden bei 32°C im Falle von Rhinoviren bebrütet. Plättchen lassen,sich in den Bereichen sehen, in denen der Virus die Zellen infiziert und sich reproduziert hat. Jeder Kolben wird'mit einer Lösung,aus 10 % Formalin und 2,. % Natriumacetat ver- ._ setzt, um den Virus zu aktivieren und die Zellschicht an der Oberfläche des Kolbens zu fixieren. Die Virusplättchen · werden unabhängig von'ihrer Größe nach Animpfen der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett ausgezählt. Die Plättchenaüszählung wird mit der Kontrollauszählung bei jeder Versuchskonzentration verglichen. Die Aktivität der untersuchten Verbindung, wird als prozentuale Plättchenreduktion oder prozentuale Hemmung ausgedrückt. Wahlweise kann man die Versuchskonzenträtion, die zu einer 50 %-igen Hemmung der Plättchenbildung führt, auch als Maßzahl für die
Aktivität heranziehen. Die .50 %-ige Hemmung wird durch das Symbol I1-- bezeichnet. .'...-
Die Versuchsergebnisse sind in Form der Hemmung des Poliovirus vom Typ I ausgedrückt, da dieser Virus leicht wächst' und übereinstimmende Versuchsergebnisse ergibt1.,Die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindungen ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie,gegenüber . Coxsackieviren (A9, A21, B5), Echoviren (Stämme 1 bis 4),
Mengoviren, Rhinoviren (25 Stämme) und Polioviren (Typ I,
II, III). Die für verschiedene Benzimidazolverbindungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor. Deren Spalte 1 zeigt die Beispielsnummer der vorheri-' gen Herstellungsbeispiele, während in Spalte 2 die 5(6)-
15, Stellung des entsprechenden Benzimidazolprodukts angegeben ist und aus Spalte 3 die Konzentration der untersuchten Verbindung in Mikrogramm pro Milliliter (μg/ml) hervorgeht, die die Plättchenbildung von Polio I um 50 % hemmt (I Wert). 1^-Isopropylsulf onyl-2-amino-6-( syn-ct-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol wird jeweils auch als Standardbezug untersucht, wobei sich ein Ij-n-Wert im. Bereich von 0,2 bis 0,8 μg/ml ergibt.
TABELLE IV
' ; '· ' . ' ; .; .".' ;
Polio-I-Plättchenreduktion durch l-Substituierte-5(6)-substituierte-benzimidazole .
30 35
Beispiel - Nr. Isomeres Irf1-Werte (^g/ml)**
2 - ; ' δ . 0,78
β 5/6 6,0
• .8 . 5 ' 6,25
9 ' 6 6,25
.10 5/6 - ' ' 25 . ' ·
11 O 12,5
12 5/6 12,5
- 60 - ... 4 J J \ £ f .£
TABELLE IV (Fortsetzung)
Beispiel Nr. Isomeres v Ic_-Werte (ug/ml)**
18 :6 0,78
21 5 >100
\22 . 6 6
24 5/6 0,19
25* 6 .·. 0,39 .. ·'
26 5 25
27* 5 25
28 5/6 0,19
29* 6 0,78 .
3 0 .. 6 0f39
31 5 25
32 6 0,09
33* .6 . 0,09
34 6 0,19
35 5/6 0,75
36 5/6 : ; 0,09
37 6 0f75.·
38 5: >100
39 6 25
40 6 0,39
41 6 0,78
42 5 " " ' ' loo . :
44 6 0,78 , .
45· 6 0,78
4 6 ; ; 5/6 , . 6.
47 6 ; 6,25 . ;
48 6 0,19
. 4 9 0,09
50 6 .,'.'. " 0,09 ,
• 51 ;-, 6 .' : 3,12
52 6 0,78
.53 6 ; 1,5
54 6 6
.-. 61 1- TABELLE IV (Fortsetzung)
55 127
Beispiel Nr. Isomeres I_„-Werte ^g/ml)**
55 6 0,75
57 6 3,12
58 6 0,09
59 6 0,09
60 ' 5 6
62 5 ' 3 , .
63 6 3
64 6 : -i/s ' ·
65 5 50
66 • 6 • 2.5
67 5/6 6
68 5/6 3
6 9 . ' 6 - .' \ 1,56 -
70 6 0,78
71 6 0,09
72 6 0,04
74* ' 6 0,39
* = Hydrochloridsalz
**= Wirkstoffkonzentration in Mikrqgramm pro Milliliter

Claims (11)

: - 62 -. · 25 5Ί 27' 2
1. . Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolverbindungen der allgemeinen Formel I
2. Verfahren nach Punkt l(J) zur Herstellung von l-(t-Butyl-6-(C0-hydroxyiminobenzyl) benzimxdazol.,.· d a d u r c h
. . g e k en η ' ζ e i c h η et, .daß- man l-( t-Butyl)-6-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.
2 7 2
(L) eine Verbindung der Formel J, worin Z für Hydroxyimino steht,, mit einem C-, -C^j-Alkylhalogenid verethert oder die Verbindung der Formel I, worin R-. für R..-C- steht,
mit einem C, -C -Alkoxyamin alkyliert und so zu Verbin-
düngen der Formel I gelangt, worin Z vür C,-C .-Alkoxy-
imino steht, oder .
(M) eine Benzimidazolverbindung der Formel IF
:e-R2
(IF)
worin R, , R^ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und einer der Substituenten R_, oder R0 Wasser-
"- 'Ί- .o
stoff ist" und der andere der Substituenten R_ oder R0 für Wasserstoff, C;-C\--Alkyl, -CN, -CONH0 oder
214 , steht, mit einer Säure dehydratisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für C1-C7-Älkyliden/- -CHCN, =CHCONH2 oder
214 steht,;oder
(N) eine Benzimidazolverbindung der Formel IGc
Re-C
·—Rs
(IGc)
worin R, , R2 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ha-logenierungsmittel umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für
2ο 0,12 7
=CHBr, =CHC1, =CBr2'r =CC12 oder =CBrGl steht, oder (0) die Benzimidazolverbindüngen der Formel I in ihre 5- · und 6-Isomeren auftrennt, oder .
(P) die Benzimidazolverbindüngen der Formel;Ι, worin Z für Hydroxyimino, C,-C.-Alkoxyimini, 0,-C4-ACyIoXyXmXnO oder.Hydrazono steht, in ihre syn- und anti-Isomeren auftrennt, oder ..
(Q) die Benzimidazolverbindüngen der;Formel T, worin Z für
C,-C^-A.lkyliden-, =CHBr, =GHG1, =CBr2 , =CC12 , =CBrC.l r 10; . =CHCN, =CHC0NH2 oder =CHC02 CC,-C4-Al]Cy 1) steht, in
ihre eis- und trans-Isomeren auftrennt, pder iß.) die Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt und so pharmazeutisch unbedenkliche Salze bildet.
3. Verfahren nach' Punkt 1 (J) zur Herstellung von 1-Cy-. clohexyl-2r-ami.no-6.- (^-hydroxyiminobenzyl)benzimxdazol, dadurch g e. k e nn ζ e i c h η e t , daß man l-Cycl-ohexyl^-amino-o-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt.. . .
: ..' . .. . " . ' ' . '·
4. Verfahren· nach Punkt 1 (J) zur Herstellung 'von 1-Cyclohexyl-2-amino-6-(0i-hydroxyimino-4'-methoxybenzyl)benz-. imidazol, da du r c h g e k en η ze ic h η et , daß man l-Cyclohexyl^-amino-ö-(4'-methoxybenzoyl)benzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt. ;: .
,5. Verfahren nach Punkt 1 (J) zur Herstellung von' 1-Isopropyl-2-amino-6-(C^-hydroxyiminobenzyl) benzimxdazol, d ad u r eh. g e k e η η ζ ei c h η et ,.daß man 1-Isopropyl-2-amino~6-benzöylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt. .
25 5 127 2
5 T 27 2
dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Benzimidazolverbindung der Formel II
(II)
ίο , . · ' , .. -
worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ eine an- dere Bedeutung als Hydroxy oder Amino besitzt, mit einer Verbindung, der Formel R-, X/ worin R, die oben angegebene Bedeutung hat und X für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht, alkyliert und so zu Verbindungen der Formel
I gelangt, worin,R_ ,eine andere Bedeutung als Hydroxy . ' - oder Amino hat, oder
(B) eine Verbindung der Formel V ,
. .
1
' : ' ' ' '
worin R, und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäure oder Milchsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, erhitzt und so zu Verbindüngen der Formel I gelangt, worin R- Wasserstoff oder 1-Hydroxyethyl ist,' oder ' , ' . '
(C) eine Verbindung der Formel V .
^ ' , ^ R5-i- Ρ ' (V)
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Cyanogenhalogenid cyclisiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' Amino ist, oder . .
(D) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB
5 - '. '
Ri
6. .: Verfahren nach Punkt 1 (J) zur Herstellung von .1-Phenyl ^-arnino-ö-(CX-hydroxyiminobenzyl ) benzimidazol, dadurch geke, nn zeichnet, daß man 1-Phenyl- 2-amino-6-benzoylbenzimidazol mit Hydroxylaminhydrochlorid
umsetzt. ' . _ ' -
7. Verfahren nach Punkt' 1 (M) zur,herstellung vqn 1-Isopropyl-2-amino-'6-(1-phenyl-l-propenyl)benzimidazol, da-, durch gekennzeichnet, daß man 1-Isopropyl-2-amino-6-(fr-hydroxy-Ct-ethylbenzyl)benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. '
8. Verfahren nach'Punkt 1 (N) zur Herstellung von 1-Isopropyl-2-amino-6-(l-phenyl-2-bromethenyl)benzimidazol,
^-° dadurch, geke η η zeichnet, daß man ' l-Isopropyl-2-am.ino-6-(1-phenylethenyl)benzimidazol mit. N-Bromsuccinimid umsetzt. ; : ι
9. Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 1-Iso-
propyl-2-amino-6-(1-phenyl-2-cyanoe-thenyl)benzimidazol,
dad ure h gekennzeichnet, daß man 1-Isöpropyl-2-amino-6-(Oi-hydroxyr-<X-cyanomethylbenzyl) benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. ι ' - : ' ' ί ·, ' ' '.-
>9-R2 (Γ)
ίο . xt/'s?
worin R, für C-j-Cg-Alkyl, C^-Cg-Alkenyl, C3-C7 C5-C7-Cycloalken-l-yl, 2-Pyridyl, 2-Thiazolyl, Adamantyl,
jg hydroxysubstituiertes C,-C^-Alky!, unsubstit,uiertes oder substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder R,Rj-NCH^- steht, v/obei R. und R1. unabhängig voneinander C,-C^-Alkyl bedeuten, oder R, und R1.. zusammen mif dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,.Pyr-
2Q rolidino, Piperidino oder Morpholino sind,
R Wasserstoff, Amino-, C, -C4 -Alkyl amino, Methylmercapto, Hydroxy, C,-C^-Acylamino oder 1-Hydroxyethyl ist, R für C^-Cg-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substitu- ' iertes Phenylacetoxy, unsubstituiertes oder substituiertes
Og Benzoyloxy oder RfiC- steht,
: ' z ' . . ...'
Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C,-C .-^Alkoxyimino, C^.-C.-Acyloxyimino, Hydrazono, C,-C7-Alkyliden,. =CHBr, =CHC1, =CBr„, -CCl2,. =CBrCl;, =CHCN, =CHCONH2 oder =CHgC>2 (C^-C^Alkyl) darstellt,
R6 für C1-C7-AIkYl, C3-C7-CyClOaIkYl, (C3-C7-CyClOaIkYl)-. methyl, 2-( C_.-C7-Cycloalkyl) ethyl, unsubstituiertes oder · substituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht, und λ , ' ;
R- sich in Stellung 5.oder 6 befindet, r .
mit der Maßgabe, daß R, nur Cc-C-j-Cylcoalken-i-yl , sein darf, falls R- Hydroxy bedeutet, ~ ...
und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon,
10.' Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 1-Phenyl-2-amino-6-(l-phenyl-2-cyanoethenyl)benzimidazol, d a du r c h ge k en η ζ e i c.h η et., daß man 1-Phenyl-2-amino-6-(CX-Iiydroxy-C^-cyanomethylberizyl) benzimidazol mit Ameisensäure umsetzt. · ....
10 , . R3-I- V-MHs (IB)
. worin R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C,-C.-Alkylhalogenid alkyliert und-so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R-'.für C,-C.-Alkylamino steht, oder
(E) eine Benzimidazolverbindung der· Formel IC
20 .: .: '' : : / ' . "
:o-SH (IC)
.', . worin R, und. R^. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Methy!halogenid in Gegenwart einer schwachen Base alkyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt,
30 worin R„:Methylmercapto ist, oder
(F) eine Benzimidazolverbindung der Formel IB .
35 . . r, i i! ^- II!J. .'T
25 5 127
worin R, und R^. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C^-C^-Säureanhydrid, einem gemischten - Saureanhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure oder einem C,-C.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R ' für C^-C.-Acyl-; amino steht, oder .
(G) eine Benzimidazolverbindung der allgemeinen Formel ΙΓ.
(II)
15. . . ' . ' . ' '
worin'R- und R- die oben angegebenen Bedeutungen ha-. . ben, mit R RNH, worin R. und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Formaldehyd umsetzt und so. zu Verbindungen der^Formel I\ gelangt, worin R,-für . ;R4.R 5NCH2r steht, oder
,(H) eine Verbindung der Formel V
. ·.' " · '/ · : " '-, . '.
25 ... ™—5~ ϊ
Γ .. · (ν) V l
. .r~ worin R, und R3 die oben angegebenen Bedeutungen ,ha· ben, mit einem ß-Ketoester der Formel VII
25
25 5 127
worin η für 0 bis 2 steht, kondensiert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R~ Wasserstoff ist und R, für Cc.-C7-Cycloalken-l-yl steht; oder (I) eine Benzimidazolverbindung der Formel ID
(ID)
10
worin R-, die oben angegebene Bedeutung hat und R„ keine Hydroxygruppe enthält, mit einem Säureanhydrid oder einem Acylhalogenid verestert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin R- für G -Cg-Alkanoyloxy, unsubstituiertes oder substituiertes Phenylacetoxy oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxy steht, ' , ' oder V-' ' Λ . ' · . ' . ... : ' '
(J) eine Benzimiäazölverbindung der Formel IA
' worin R, , R„ und R, die oben angegebenen. Bedeutungen haben, mit Hydroxylamin oder seinem Hydrochloridsalz,. Hydrazin oder:C.-C.-Älkoxyamin umsetzt und so' zu Ver-. . bindungen der Formel I gelangt, worin Z für .Hydroxy-'
imino, Hydrazono oder C,-C.-Alkoxyimino steht, oder. (K) eine Verbindung der. Formel I, worin Z für Hydroxyimi-."". no steht, mit einem C, -C .-Säureanhydrid oder einem C,-G.-Acylhalogenid acyliert und so zu Verbindungen der Formel I gelangt, worin Z für G,-C.-Acyloxyimino : steht,: oder . . . . ·
, . 11. Verfahren nach Punkt 1 (M) zur Herstellung von 3-(l-. Isopropyl;-2-aininoben2.imidazpl-i6-yl)-3-phenyl-2-pröpe-namid/ ! da d ure h g e k e nn ζ eich net , daß man
l'-Isopropyl-2-amino-6-/Öi.-hydroxy-(^-bis (trimethylsilyl)- 35 acetamido/benzylbenzimidazol mit Ammoniumchlorid umsetzt.
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