DE2440734C2 - Amphetaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Amphetaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2440734C2 DE2440734A DE2440734A DE2440734C2 DE 2440734 C2 DE2440734 C2 DE 2440734C2 DE 2440734 A DE2440734 A DE 2440734A DE 2440734 A DE2440734 A DE 2440734A DE 2440734 C2 DE2440734 C2 DE 2440734C2
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Description

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen oder Haiogenatome bedeuten, R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine Benzyigruppe oder eine an den Phenylring in ortho-Stellung zum N-Substituenten gebundene CH2CH2CHrBrücke bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R6 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, wobei R1 und/oder R2 niedermolekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wenn R3 und R4 Methylgruppen bedeuten und R5 ein Wasserstoffatoin bedeutet.
Unter dem Ausdruck »niedermolekulare Alkylgruppe« werden hier Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl und isopropyl. Die Halogenatome sind Chior, Brom, Jod und Fluor.
Die neuen Verbindungen können therapeutisch als die racemischen Gemische der (+)- und (-)-Formen verwendet werden, die man bei der Synthese erhält. Diese Gemische können aber auch in die entsprechenden optisch aktiven Modifikationen aufgetrennt werden, die in gleicher Weise in der Therapie verwendet werden können. Die Verbindungen können in der Form freier Basen oder in der Form ihrer Salze mit nicht giftigen Säuran verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind die Hydrobromide. Hydrochloride. Phosphaie, Sulfate, Citrate und Tartrate.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen normalerweise oral, rektai oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven iiestandteil entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Das Trägermaterial kann ein festes, nalbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz0,1 bis 95 Gew.-% des Präparatsaus, spezieller0,5 bis 20 Gew.-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orMc Verabreichung.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Siruppen oder Suspensionen vorliegen, w) wie beispielsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% def hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Resl aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsw .ise in einer Konzentration von 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden.
Geeignete percrale Dosierungen der Verbindungen nach der Erfindung sind 2 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15 mg, 1 bis 3 mal täglich, vorzugsweise 2 mal täglich verabreicht.
Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung besitzen die Formeln
CH,
CH2-CH-NH2
CH, CH,
Vorzugsweise werden diese Verbindungen in der Form ihres Dihydrochloridsalzes hergestellt und verwendet. Die Amphetaminderivate können in an sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt werden:
αϊ Dj»HiiL-ti/>n ΑΪπΑβ ciikatitiMArton /?-Witrrujturr*1c Ηργ αΙΙσρπίρΐπρη FnrmM
R4
CH = C-NO2
worin R1, R2, RJ, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Reduktion kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder durch katalytische Reduktionen oder mit Hilfe anderer bekannter reduzierender Mittel durchgeführt werden,
b) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4 CH = C-NO2
worin R1, R2, R4 und Rh die obige Bedeutung haben und R''eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoyigruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R" ein Wasserstoffatom bedeutet.
Unter dem Ausdruck »niedermolekulare aliphatische Alcylgruppe« versteht man hier aliphatische Acylgruppen der Formel
R —C —
Il ο
worin R ein Was3erstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispiele solcher niedermolekularer aliphatjscher Acylgruppen sind Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- und Valerylgruppen.
c) Direkte Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ζ,Τ -t\J I JT
worin R-'. R\ R5 und R6 wie oben definiert sind und R' und/oder R2 WasserstofTatome bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 beide Halogenatome bedeuten, d) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R2, R1, R4, R5 und R" die obige Bedeutung haben und Z eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe bedeutet, wie sie unter b) oben definiert ist.
Die Hydrolyse erfolgt mit Hilfe einer starken Mineralsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
R6
CH = C-NO2
bekommt man durch Kondensation eines Aldehyds der allgemeinen Formel CHO
mit überschüssigem Nitroalkan, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Propylalkohol, Äthanol oder Essigsäure, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Ammoniumacetat. Die dabei verwendeten Aldehyde erhält man ihrerseits in einer Stufe durch Formylierung des entsprechend substituierten
Anilins nach der Vilsmeycr-Haak-Reaktion unter Verwendung eines Gemisches von Dimethylformamid und von Phosphoroxychlorid oder eines Gemisches von Phosphortribromid und Dimethylformamid (Acta Parm. Suecica 7, Seite 87, 1970).
POCl3
DMF
τ \
N !
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
R6
CH2-C-NH-Z
bekommt man durch Behandlung eines wie oben hergestellten Aldehyds mit dem Grignard-Reagenz R11R5CHMgX, worin X ein Bromid-, Chlorid- oder Jodidion bedeutet, und entweder durch Umsetzung des erhaltenen Alkohols mit einem Alkalicyanid oder einem Nitril in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, oder über die Dimethylvinylverbindung, welche ihrerseits mit einem Alkalicyanid oder -nitril in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure.
Herstellung von Ausgangsmaterialien
A. N,N-Dimethyl-3-methyl-4-(2-nitropropenyl)-anilin
(a) 4-Dimethylamino-2-methylbenzaldehyd
45 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zu 145 ml Dimethylformamid zugesetzt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden portionsweise 67,5 g N,N-Dimethyl-m-to!uidin zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde das Gemisch auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Die dunkle Flüssigkeit wurde gekühlt und in 1,5 1 zerstoßenes Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der rohe, halbfeste Aldehyd (59,6 g), der sich abtrennte, wurde gesammelt und durch Umkristallisation aus Isopropyläthergereinigt. Ausbeute: 28,6 g, F. = 65 bis 66°C, Äquivalentgewicht 163 (berechnet 163,22).
Die Verbindung konnte auch folgendermaßen hergestellt werden:
67,5 g N,N-Dimethyl-m-toluidin wurden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, und 35 ml Phosphortribromid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Wasser zugesetzt. Die Temperatur ließ man nicht über 50°C ansteigen. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf einem Wasserdampf erhitzt und in etwa 1,51 eines Eis-Wasser-Gemisches gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das rohe Produkt (46,9 g), das sich abtrennte, wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 20,5 g, F. = 63 bis 65°C. Eine zweite Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 14.6 g rohen A'.dehyd, F. = 65 bis 66°C.
(b) N,N-Dimethyl-3-methyl-4-(2-nitropropenyl)-ani!in
Eine Lösung von 28,0 g4-Dimethylamino-2-methyIbenzaldehyd, 20 ml Nitroäthan und 15 g Ammoniumacetat in 200 ml I-Propanol wurden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die rohe Verbindung (30,2 g) wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Petroläther gereinigt. Ausbeute: 12,9 g, F. = 75 bis 76°C.
B. N,N-Dimethyl-3-ch!or-4-(2-n>"tropropenyl)-ani!in
Eine Lösung von 36,8 g 2-ChIor-4-dimethylarr.:nobenzaldehyd, 18 ml Nitroäthan und 15 g Ammoniumacetat in 150 ml absoluten Äthanols wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1,5 I Wasser gegossen, *obei sich die Verbindung als ein viskoses rotes Öl abtrennte, das beim Kratzen an der Glaswand kristallisierte. Umkristallisation aus Äthanol ergab 18,0 g der Verbindung mit F = 93 bis 94°C.
20
30 35 40 45
50 55 60 65
C. N,N-Dimethyl-3,5-tiichlor-4-(2-nitropropenyl)-anilin (a) N,N-Dimethyl-3,5-dichloranilin
Zu einem Gemisch von 40,5 g 3,5-Dichioranilin und 62,0 g Natriumhydrogencarbonat in 200 ml feigen wäßrigen Dioxans wurden tropfenweise und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 60 ml D:methylsulfat (während 2 Stunden) zugesetzt. 100 ml einer 30%igen Natriumhydroxidlösung wurden dann zugesetzt, une das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft.
in Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 16,5 g, F. = 53 bis 54°C, Äquivalentgewicht 193,5 (berechnet 190,08).
(b) 2,6-Dichlor-4-dimethylaminobenzaldehyd
9 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis zu einer Lösung von 19,0 g N,N-Dimethyl-3,5-dichloranilin in 29 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf eii.em Wasserdampfbad erhitzt und in Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das Rohprodukt abfiltriert. Ausbeute: 18,5 g, F. = 152 bis 157°C. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Äthanol-Dioxan gereinigt, Ausbeute: 13,9 g, K = 167 bis io8°C.
(c) N,N-Dimethyl-3,5-dichlor-4-(2-nitiopropenyl)-anilin
Eine Lösung von 13,8 g 2,6-Dichlor-4-climethylaminobenzaldehyd, 7 ml Nitroäthan und 10,0 g Ammoniun.acetat in 100 ml 1-Propanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 I Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde: abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 16,8 g, F. = 105 bis UO0C. Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab 14,4 g des analytisch reinen Produktes, F. = 113 bis 1140C.
D. N-Methyl-6-(2-nitropropenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (a) N-Methyl-U^-tetrahydrochinolin
Zu einem Gemisch von 100 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 100 g Natriumhydrogencarbonat in 600 ml 50%igen wäßrigen Dioxans wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis 100 ml Dimethylsulfat (während 2 Stunden zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. }S 200 ml 30%ige Natriumhydroxidlösung wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserffcicn'i Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende O! (63,2 g) wurde destilliert. Ausbeute: 50,4 g, Kp.1Oml = 108 bis 1100C. Äquivalentgewicht 148 (berechnet 147,22).
(b) o-Formyl-l-rnethyl-l^^-tetrahydrochinolin
31 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in Eis zu 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Zu der gerührten und gekühlten Lösung wurden portionsweise 50,0 g N-Methyl-1,2,3/ -tetrahydrochinolin zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde erhitzt. Die Flüssigkeit wurde gekühlt und in 11 zerstoßenes Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert. Ausbeute: 47,4 g Kp.6m, = 175 bis 178°C, Äquivalentgewicht 178 (berechnet 175,23).
(c) N-Methyl-6-(2-nitropropenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Eine Lösung von 47,1 g 6-Formyl-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 24 ml Nitroäthan und 20 g Ammoniumacetat in 200 ml 1-Propanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 1 1 Eiswassergegossen. Das ausgefällte Öl wurde mit Äther extrahiert und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab 54,8 g dunkelgelbes Öl, das jedoch nicht umkristallisiert werden konnte. Das Produkt wurde in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung direkt verwendet.
E. N,N-Dimethyl-3-brom-4-(2-nitropropenyl)-aniiin <* (a) 2-Brom-4-dimethy!aminobenzaldehyd
14,5 ml Phosphoroxychlorid wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 31,6 g N,N-Dimethyl-3-bromalin in 46 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf einem Wasserdampfbad erhitzt und in Eis gegossen. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiitriert und aus wäßrigem Äthanol umkristaiiisieri. Ausbeute: 19,6 g, F. = 8! bis 82°C.
(b) N,N-Dimethyl-3-brom-4-{2-nitropropenyl)-anilin
Eine Lösung von 19,0 g 2-BΓom-4-dimethylaminobenzaldehyd, 10 ml Nitroäthan und 15 g Ammoniumacetat in 100 ml 1-PropanoI wurde 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurde_dann in 11 Eiswassergegossen. DerNiederschkg wurde abfiltriert und durch Umkristaliisation aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Ausbeute: 10,2 g, F. = 102 bis 1030C.
F. N-{e,ir-DimethyI^{4-dimethyIaminophenyI)-äthyl]-acetamid
9,2 ml Acetonitril wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 184 ml konzentrierter Schwefelsäure in 140 ml Essigsäure zugesetzt. 30,6 g N,N-Dimethyl-p-2',2'-dimethyIvinylanilin wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 700C erhitzt und gerührt Die Flüssigkeit wurde in zerstoßenes Eis gegossen und das Gemisch mit Natriumhydroxid (pH 6) neutralisiert. Die rohe Verbindung (29,8 g) wurde abfiltriert und durch Umkristaliisation aus Äthanol-Ligroin gereinigt. Ausbeute: 17,0 g, F. = 156 bis 157°C.
G. N,N-DimethyI-3-chlor-4-(2-nitro-l-butenyl)-anilin
Eine Lösung von 36,8 g 2-ChIor-4-dimethylaminobenzaldehyd, 25 ml 1 -Nitropropan und 20 g Ammoniumacetat in 150 —,! 1-Prcpsno! wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Gemisch wurds dann in 141 Wasser 2ü gegossen, wobei sich die Verbindung als ein viskoses rotes Öl abtrennt Zweimalige Umkristaliisation aus wäßri- !
ger Essigsäure ergab 5,0 g der Verbindung, F. = 9J bis 9I0C. I
Beispiel 1
2-MethyI-4-dimethylamiπo-ß-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode a)
124 g N,N-Dimethyl-3-methyl-4-{2-nitropropenyl)-anilin in 150 ml trockenem Äther wurden zu einem gerührten Gemisch von 9,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther mit solcher Geschwindigkeit >o zugesetzt, daß das Lösungsmittel ohne äußere Wärmezufuhr gemächlich unter Rückfluß stand. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. 50 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurde tropfenweise unter heftigem Rühren und Kühlen im Eisbad zugesetzt Das Gemisch wurde filtriert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Dihydrochlond wurde aus der Lösung durch Zugabe von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther ausgefüllt Das rohe Salz wurde durch Umkristaliisation aus Äthanol-Isopropyläther gereinigt Ausbeute: 12,6 g, F. = 205 bis 2070C. Eine zweite Umkristaliisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 11,0 g der Verbindung, F. = 208 bis 2090C.
Beispiel 2
4-Äthylamino-a-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode b)
11,0 g 4-(2-Nitropropenyl)-acetanilid, gelöst in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von ! 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten. 60 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden vorsichtig unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und die Ätherlösung eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung mit Äthergeschüttelt Die saure Schicht wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Lösung mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über festem Natriumhydroxid wurde der Extrakt eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 4,7 g freie Base mit einem Kp0-0J mm = 97 bis 1000C. Das freie Amin wurde in das Dihydrochlond umgewandelt, indem die Base in Äther aufgelöst und die Lösung mit einem Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Umkristaliisation des erhaltenen Niederschlages ergab 4,8 g des reinen Salzes, F= 184 bis 185°C.
Beispiel 3 2-Chlor-4-dimethylaπ1ino-ίr-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode a)
Eine Lösung von 12,0 g N,N-Dimethyl-3-chlor-4-(2-nitropropeny!)-anilin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösungen wurde portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 9,3 g, F. = 187 bis I91°C. Eine zweite Umkristaliisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab 8,1 g der reinen Verbindung, F. = 193 bis 1950C.
Beispiel 4 ^o-Dichlor-^Kliniethylamino-ff-methylphenetylaniindihydrochlorid (Methode a)
s Eine Lösung von 13,7 g N,N-Dimethyl-3,5-dichIor-4-(2-nitropropenyl>anilin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefäl 1 te Salz wurde abfiltriert und mit Äther gewasehen. Ausbeute: 15,2 g, F. = 195 bis 197°C. Das Produkt wurde aus wäßrigem Äthanol-Isopropyläther umkri stallisiert. Ausbeute: 11,9 g, F. = 199 bis 2000C.
Beispiel 5 S-Brom^-dimethylamino-a-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode c)
Zu einem Gemisch von 2,51 g 4-Dimehtylamino-ff-rnethylphenetylarnindihydrochlorid und 5,0 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 ml Essigsäure wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 0,51 ml Brom in 50 ml Essigsäure zugesetzt Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmitte! wurde verdampft und der Rückstand in 200 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 2,3 g, F. = 190 bis 191°C.
Beispiel 6 6-(2-AminopropyI)-l-methyI-l,2^,4-tetrahydrochinolindihydrochlorid (Methode a)
Eine Lösung von 11,6 g rohem N-Metbyl-6-(2-nitropropenyl)-l,2,3,4-tetrahydroch|nolin in 150 ml trockenem Äther wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlösung wurden tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoff in Äther angesäuert.
Das ausgefällte sirupartige Produkt wurde in 250 ml Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das zurückbleibende Öl destilliert. Ausbeute: 3,3 g, Kp.007mm = 135 bis 137° C. Die Base wurde in Äther aufgelöst und das Dihydrochlorid aus der Lösung durch Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das ausgefällte Salz wurde aus Äthanol-Isopropyläther umkristalli- siert. Ausbeute: 3,3 g, F. = 221 bis 222°C.
Beispiel 7 2-Brom-4-dimethylamino-ff-methylphenetylamindihydrochlorid (Methode a)
Eine Lösung von 10 g N,N-Dimethyl-3-brom-4-(2-nitropropenyl)-anilin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 mi trockenem Äther zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. 40 ml gesättigte Natriumsulfatlö sung wurden dann portionsweise zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasser- stoffsäure in Äther angesäuert. Das ausgefällte sirupartige Produkt wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das abgetrennte Öl wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure in Äther angesäuert und der halbfeste Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol-Isopropyläther umkri- stallisiert. Ausbeute: 8,2 g, F. = 195 bis 196°C.
Beispiel 8 ^Dimethylaminö-ff.a-dimethylphenetylamindihydrochlorid (Methode d)
Eine Lösung von 3,5 g N-[ff,ff-Dimethyl-jß-(4-dimethylaminophenyl)-äthyl]-acetamid in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Salzsäure wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zweimal aus Melhano'-lsopropyläther umkrif.5 stallisiert. Ausbeute: 1,1 g, F. = 239,5 bis 240,50C.
In der nachfolgenden Tabelle I finden sich die Werte für einige der Endprodukte nach der Erfindung ein- S
schließlich jener, die in den Beispielen 1 bis 8 beschrieben sind. ~
Tabelle I
Beispiel R1 R-1 R3 R4 R5 R- F. des HCl-
Nr. Salzes, 0C
K-p. der
Base/mm 0C
1 2-CH3 H CH3
3-CH, H CHi
2 H H H
- H H CH3
- H H C2H5
- H H C4H5
3 2-Cl H CH3
4 2-Cl 6-Cl CH3
5 3-Br H CHj
7 2-Br K CHj
8 H H CHj
- 2-CI H CHj
CH, CH3
CH3
CHj
C2H5
C2H5
C2H5
C5H5CH2
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5
CH2-CH-NH2^HCI
208-209
232-233 10i-105°/Ö,5
184-185 97-100/0,03
209-210 120-123/0,04
219-220 98-102/0,3
156-157 193-195 199-200 190-191 193-196 239,5-240,5
229-230
221-222 135-140/0,07
Fortsetzung von Tabelle I
Beispiel Ausbeute, umkristallisiert aus
Nr. %,
HCl-SaIz
Base
43
Äthanol/lsopropyläther
Äthanol/Äthylacetat
HCI-SaIz, Analyse: ber. (%) gef.
Cl
8,36
8,37
8,36
8.34
26,73 26,6
26,73 26,4
10,56 10,5
10,56 10,5
Fortsetzung
25
30
35
40
45
Beispiel Ausbeute, umkristallisiert aus HO-Salz, Analyse: ber. (%) C H C! N
Nr. %, gef.
HCl-SaIz
Base
10
-
53 61
89 50
65
95
70")
70
28
85
32
Äthanol/Isopropyläther
Äthanol/Isopropyiäther
Äthanol/Isopropyläther
Äthanol/Äthybcetat
Äthanol/Isopropyläther
wäßr. Äthanol/Isopropyläther
Äthanol/Äthylacetat
Äthanol/Isopropyläther
Methanol/Isopropyläther
Äthanol/Isopropyläther
Äthanol/Isopropyläther
52,59
52,6		 8,03
8,06		 28,23
28,0		 11,15
11,2
54,34
54,1		 8,36
8,43		 26,73
26,4		 10,56
10,5
55,91
55,6		 8,66
8,62		 25,41
25,4		 10,03
9,94
68,4g
67,8		 7,00
7,01		 17,5S
17,1		 6,95
6,91
46,25
46,1		 6,70
6,89		 37,24
37,5		 9,81
9,73
41,27
41,7		 5,67
5,84		 44,31
44,1		 8,75
8,60
40,02
39,7		 5,80
5,81		 21,48
21,4		 8,49
8,42
40,02
40,6		 5,80
5,95		 21,48
21,5		 8,49
8,55
54,34
53,5		 8,36
8,40		 26,73
26,3		 10,56
10,4
48,09
47,8		 7,06
7,13		 b) 9,35
9,23
56,32
55,7		 8,0
8,15		 25,58
25,3		 10,11
9,91
') CI ± Br.: ber. 45,69; gef. 45,2 ")Cr: ber. 23,66; gef. 23,2
Pharmakologische Versuche
Es ist nicht möglich, mit experimentellen Mitteln Depressionen bei Laboratoriumstieren zu induzieren. Um
eine mögliche antidepressive Wirkung bei neuen Subs'ani-n zu bewerten, müssen biochemisch-pharmakolo-
gische Testmethoden herangezogen werden. Eine solche Methode, die eine gute Indikation der potentiellen an-55 tidepressiven Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Pharmacol. 17, Seite 107 (1972) beschrieben. Diese Methode besteht in der Messung der Po'enzierung der Syndrome, die durch 5-Hydroxytryp-
tophan (5-HTP) bei einem Laboratoriumstier erzeugt werden.
Das Fehlen euphorischer Wirkungen, d. h. das Fehlen einer zentral stimulierenden Aktivität, wird in der Weise
getestet, daß die motorische Aktivität bei Mäusen nach Verabreichung der Testsubstanz gemessen wird.
W) Die potentielle angsllöscndc oder unxinlytischc Aktivität wird durch Messung der Antiaggrcssivitiil bei isn-
IU-Ili-ii MiiiiM-n ii;nh Wr.ihidihuMKilei Teslsiibsljin/ besliiiiinl. In dii-seni Ti-Sl wird ;ils IkviiitssiihMiuv/ Din/i- IKiMi, eine bckiinnlc ;in.\iolylischc SuhsUin/, verwendet.
5-MTP-Potenzierungstest
Eine Hemmuiif. der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkung von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) wahrscheinlich durch Steigerung der Menge an 5-HT an dem Rezeptor. 3 Mäuse erhalten die Testsubstanzen 1 Stunde (bzw. 4 bzw. 24 Stunden) vordl-5-HTP in einer Menge von 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein ergibt
12
nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristisches Verhaltenssyndrom, das innerhalb von 5 Minuten kommt: Tremor. Lordose, Abduktion der Hinterbeine, Kopfzukken.
Die Abwesenheit oder Anwesenheit des betreffenden Syndroms wird bei Gruppen von 10 Mäusen beurteilt. Die Verbindung wurde in wenigstens fünf Dosierungen verabreicht, und das quantitative Ansprechen wurde > durch bestmögliche Analyse bestimmt, und der ED50-Wert wurde nach der Methode von Litchlleld und Wilcoxon bestimmt.
Motorische Aktivität bei Mäusen U Die Untersuchungsaktivität von Mäusen wurde in einem Bewegungskäfig aufgezeichnet, in welchem die ;j Bewegungen jeweils gezählt wurden, wenn die Tiere einen elektrischen Stromkreis in der Bodenplatte kreuzten. ';] Die Aktivität wurde eine Stunde nach Verabreichung des Mittels während zehn Minuten aufgezeichnet. Die ; Tiere wurden einzeln getestet. Gruppen von 6 Mäusen wurden verwendet, und die Mäuse wurden nur einmal «
benutzt. Die Aktivität wurde in Prozenten der Aktivität von gleichzeitig laufenden Kontrollgruppen ausge- υ '.
drückt. Die Verbindungen wurden in wenigstens 4 Dosierungen verabreicht. Die Steigerung (+) oder Ab- ?!
nähme (-) der Aktivität im Vergleich mit den Kontrollgruppen wurde aufgrund von Kurven bestimmt, in denen ' der Logarithmus der Dosis gegen die Reaktion aufgezeichnet wurden.
Aggressives Verhalten bei Mäusen
Männliche Mäuse, die drei Wochen oder länger isoliert gehalten wurden, entwickeln ein aggressives Verhalten, wenn sie zusammen in einen Käfig gesperrt werden. Die angewendete Methode folgt derjenigen von Valzelli etal (Europ.J. Pharmacol. 2, Seite 144,1967), mit der Ausnahme, daß zwei Mäuse miteinander getestet wurden. Die Aggressivität wurde während eines 5-minütigen Testes nach dem folgenden Schema geschätzt:
0 Die Tiere zeigen kein Interesse aneinander mit Ausnahme gelegentlichen Beschnüffeins. 25 Häufiges und heftiges Beschnüffeln und Schwanzwackeln, die Tiere nehmen eine kämpferische Stellung
ein, attackieren einander gelegentlich, jedoch nicht öfter als drei- bis viermal in 5 Minuten. 50 Schwanzwackeln, heftige Attacken, nicht mehr als zehnmal in der Testperiode.
75 Die Tiere folgen ihren Partnern und greifen sich während der meisten Zeit an und beißen einander. 100 Angriffe während der gesamten Testperiode.
Kontrolltiere, denen das Lösungsmittel verabreicht worden war, wurden getestet. Das wiederholte Testen beeinflußte die Aggressivität nicht. Die Tiere wurden für mehrere Experimente verwendet, jedoch mit Abständen }> von wenigstens einer Woche. Es wurden Gruppen von 10 Mäusen verwendet.
Der ED<n-Wert ist die Dosis, die die Aggressivitätszahl um 50% vermindert. Tabelle II
40
Pharmakologische Wirkungen von 4-Aminoamphetaminderivaten
55
Verbindung Potenzierung Motorische Anti-
von 5-HTP Aktivität aggressives
ED*, mg/kg + = Steigerung Verhalten bei
i. p. - = Abnahme Mäusen Ed5n
R' R R R' R* R" O = keine Wirkung mg/kg i.p.
Diazepam 2,5
AiTiphetafnin 5 +++ *)
p-Aminoamphetamin 11,5
p-Chloramphetamin 0,8 ++ 0,3
13
H R1 R' 24 R' 40 734 Polenzierung
von 5-HTP
ED<o mg/kg
i. p. 		Motorische
Aktivität
+ = Steigerung
- = Abnahme
O = keine Wirkung 		Anti-
aggressives
Verhalten bei
Mäusen Ed11,
mg/kg i. p.
2-CI C2H5 C2H5 H 2 - 5-10
Fortsetzung H CHj CH3 H R" 0,25 - 2,5-5
Verbindung
R1 R' 		2-CHj C2H5 H H CH3 1 1,25
H H CH, CH3 H CH3 0,6 - 2,5-5
H 3-Br C2H5 CH3 H CH3 0,7 5
H 6-CI CH3 CH3 H CH3 1 5
H H CH3 CH3 H CH3 0,1 - 5
H 2-Br CH3 -(CHj)3- H CHj 1,5 5
H H CH3 CH3 H CHj 0.1
2-CI 2-CI CH3 CH5 CH3 CH3 2,5 O
H CH3 CH3 H CH3 0,25 O
H CH3
H C2H5
H
Fußnote:
*) nicht getestet infolge Zerstörung mit der motorischen Aktivität.
Wie aus den Testwerten der Tabelle II ersichtlich ist, unterscheiden sich die untersuchten Substanzen wesentlich hinsichtlich der Aktivität von Amphetamin, und zwar qualitativ und quantitativ. Im Gegensatz zu Amphetamin potenzieren die untersuchten Verbindungen nach der Erfindung die 5-HTP-Reaktion stark. Außerdem zeigen die getesteten Verbindungen keine zentrale Stimulierung, die bei Amphetamin und p-Chloramphetamin stark ist. Die getesteten Verbindungen ergeben eine ziemlich schwache Sedation. So kann die potentielle antidepressive Aktivität, die durch die Potenzierung von 5-HTP und den Mangel zentral stimulierender Aktivität gezeigt wurde, den Verbindungen nach der Erfindung großen Wert als potentielle antidepressive Mittel geben.
Die uniersuchten Verbindungen antagonisieren das aggressive Verhalten männlicher Mäuse, die einen Monat oder mehr isoliert gehalten wurden. Viele der Verbindungen sind wenigstens so aktiv wie Diazepam in diesem Test, was anzeigt, daß diese Verbindungen therapeutischen Wert als anxiolytische Verbindungen haben.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    L Amphetaminderivate der allgemeinen Formel R6
    CH2-C-NH2 R> I I
    und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Aikyigruppen oder Halogenatome bedeuten, R3 eine niedermolekulare Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet, R4 ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Akylgruppe. eine Benzylgruppe oder eine an den Phenylring in ortho-Stellung zum N-Substituenten gebundene CH3CH2CH2-Brücke bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R6 eine niedermolekulare Älkylgruppe bedeutet, wobei R1 und/oder R2 niedermolekulare Aikyigruppen oder Halogenatome bedeuten, wenn R3 und R4 Methylgruppen bedeuten und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet. 2. Amphetaminderivat der Formel
    CH,
    CH2-CH-NH2
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. 3. Amphetaminderivat der Formel
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    4. Amphetaminderivate nach Anspruch 1 bis 3 in der Form ihrer praktisch reinen Stereoisomeiren.
    5. Verfahren zur Herstellung von Amphetaminderivaten nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R6
    CH=C-NO2
    worin R1, R2, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, reduziert, b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R , R , R ucd R di; obige Bedeutung haben und R3' eine niedermolekulare aliphatisch^ Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, reduziert, c) eine Verbindung der a'rlgen inen Formel
    IO
    15
    2<y
    30
    45
    worin R\ R4, R5 und R" die obige Bedeutung haben und R1 und/oder R2 Wasscrstofi'atome bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R2 Halogenatome bedeuten, haloge- so niert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1, R2, R1, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung haben und Z eine niedermolekulare aliphatische Acylgruppe bedeutet, hydrolysiert und
    60 65
    gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) bis d) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder praktisch reinen Isomeren überfuhrt.
    6. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Amphetaminderivat nach Anspruch I bis 4 in einer therapeutisch wirksamen Menge, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
    Depressive Störungen wurden mit mehr oder weniger Erfolg mit verschiedenen Verbindungen behandelt, wie mit Amphetamin. Die euphorische Wirkung und die Gefahr einer Drogenabhängigkeit haben jedoch die Verwendung VOD Amphetamin in der Therapie weitgehend verhindert. Die medizinische Verwendung von Amphetamin ist heutzutage hauptsächlich auf die Behandlung von Narcnlepsie und asthenischen Zuständen bei alten Leuten beschränkt.
    Bestimmte Amphetaminderivate sind aus JACS 68 (1946), Seite 1153 bis 1155, JACS 71 (1949), Seite 2290 bis 2291, J. org. Chem. 12 (1947), Seite 501 bis 505 und J. med. Chem. 6 (1963), Seite 519 bis 524 bekannt.
    Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, als Antidepressiva und als angstlösende Mittel (Anxiolytica) verwendbare Verbindungen mit möglichst geringer euphorischer oder zentral stimulierender Wirkung zu erhalten.
    Die erfindungsgemäßen neuen Amphetaminderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
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