NO139408B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt Download PDF

Info

Publication number
NO139408B
NO139408B NO743177A NO743177A NO139408B NO 139408 B NO139408 B NO 139408B NO 743177 A NO743177 A NO 743177A NO 743177 A NO743177 A NO 743177A NO 139408 B NO139408 B NO 139408B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
hydrogen atom
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO743177A
Other languages
English (en)
Other versions
NO139408C (no
NO743177L (no
Inventor
Goesta Lennart Florvall
Svante Bertil Ross
Sven-Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE7312001A external-priority patent/SE382047B/xx
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of NO743177L publication Critical patent/NO743177L/no
Priority to NO751160A priority Critical patent/NO140889C/no
Publication of NO139408B publication Critical patent/NO139408B/no
Publication of NO139408C publication Critical patent/NO139408C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye.'
4-aminoamfetaminderivater.
Depressive forstyrrelser har med mer eller, mindre 'hell blitt behandlet med-forskjellige forbindelser. Mange typer av
kjemiske stoffer har blitt benyttet, og blant disse er amfetamin med formelen:
Den euforetiske effekt og risikoen for avhengighet har imidlertid
i stor utstrekning begrenset bruken av amfetamin.innen terapien.
Den medisinske bruk av amfetamin er i dag hovedsakelig
begrenset til behandling av.narkolepsi og asteniske tilstander hos eldre mennesker.
Det er nå funnet at ved riktig substituering av amfetamin så kan den euforetiske eller sentralstimulerende effekt av forbindelsen minskes eller fullstendig fjernes. Den farmakologiske profil til forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, tyder på at forbindelsene er verdifulle som .anti-depressive midler og også som en ny type anxiolytiske midler.
Forbindelsene har den generelle formel:
samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R 1 og R 2 er.like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgrup eller et halogenatom, R^ er en lavere alkylgruppe eller en benzyl-
h gruppe, R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, 'en benzylgruppe eller en CH^Ct^Cf^-bro forbundet til fenylringen i orto-stillingen i forhold til N-substitutenten, R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe og R^ er en lavere alkylgruppe, forutsatt at '12
R og/eller R er en lavere alkylgruppe eller et halogenatom nar
3 4 5
R er en metylgruppe, R er en metylgruppe og R er et hydrogenatom
Illustrerende.eksempler på radikaler som omfattes av de ovenfor angitte definisjoner er
lavere alkylgruppe: metyl, etyl, n-propyl og isopropyl, halogenatom: klor, brom, jod og fluor.
Med betegnelsen "lavere alkylgruppe" menes alkylgrupper
med 1-5 karbonatomer, inklusive.
Fra US patent nr. 3-496.195 og J. Med.Chem. 6 (1963)
s. 519-524 er det kjent forbindelser med en kjemisk struktur som ér nær beslektet med strukturen til forbindelsene med formel' I.
I forbindelsene i nevnte US patent, befinner nitrogenatomet
i alkylkjeden seg i en sekundær eller tertiær aminogruppe, mens det er vesentlig at- aminogruppen i alkylkjeden i forbindelsene med formel I er et primært amin. Forbindelsene som er kjent fra
disse publikasjoner er ikke i besittelse av de- farmakologiske' effekter som utvises av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med formel I kan anvendes terapeutisk
som racemiske blandinger av (+)- og (-)-formene, som oppnås ad syntetisk vei. De kan også spaltes i de tilsvarende optisk aktive modifikasjoner som også kari benyttes innen terapien. Forbindelsene med formel I kan administreres i form av frie baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Noen typiske eksempler på disse salter er hydrobromidet, hydrokloridet;, fosfatet, sulfatet, citratet, tartratet...
I klinisk praksis blir de nye forbindelser normalt administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farma-søytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk, syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet og sulfamatet, i-forbindelse med en farma-søytisk akseptabel bærer. Når det er tale om de nye forbindelsene i det følgende, så skal det forstås at det siktes til både den frie aminbase og syreaddisjonssaltene av den frie base, med mindre sammenhengen hvorfra en slik omtale fremgår, f.eks. i
'spesielle eksempler, tyder på noe annet. Bæreren kan være et.
fast stoff, halvfast stoff eller et væskeformig fortynningsmiddel
eller kapsel. Den aktive forbindelse vil vanligvis utgjøre
mellom 0,1 og 95 vekt-% av preparatet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-? for preparater for injeksjon og mellom 2'og 50 vekt-55 for preparater egnet for oral administrasjon.
For fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I i form av doseringsenheter for oral anvendelse, kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulver-formig bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser- slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykolvokser og lignende, og deretter presses, til tabletter. Hvis belagte tabletter .ønskes, kan kjernene fremstilles som beskrevet ovenfor, belegges med -en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talk, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en lakk oppløst i et lettflyktig organisk oppløsnings-
middel eller blanding av organiske oppløsningsmidler.
Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for at man lett skal kunne skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse. For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede, •lukkede kapsler) bestående av gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan den aktive forbindelse blandes med en vegetabilsk olje. Harde.gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse i kombinasjon med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan fremstilles i form av suppositorier omfattende den aktive forbindelse blandet med en nøytral fettbase, eller gelatin-rektalkapsler omfattende den aktive forbindelse blandet med vegetabilsk olje eller parafinolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra cå. 0,2 til ca. 20 vekt-/? av den aktive forbindelse, idet resten utgjøres av sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og jropylenglykol. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmidde1.
Oppløsningen for parenteral anvendelse ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt-?. Disse oppløsninger rcan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buf f erstof f er og kan hensiktsmessig tilveiebringes i ampuller med forskjellige doseringsenheter.
Egnede perorale.doser av forbindelsene med formel I
er 2r20 mg, fortrinnsvis 5-15 mg gitt 1 til 3 ganger daglig, fortrinnsvis 2 ganger daglig.
De foretrukne forbindelser'som omfattes av formel I,
.ar nedenstående formler:
Disse forbindelser fremstilles og anvendes-fortrinnsvis i form av deres dihydrokloridsalt.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen som følger:
A. Reduksjon av en substituert B-nitrostyren med formelen:.
hvor R , R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R 5 er et hydrogenatom.
Reduksjonen kan gjennomføres ved hjelp av et passende reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid eller ved katalytisk reduksjon, eller .med andre kjente reduksjonsmidler.
B. Reduksjon av en forbindelse med formelen:
12 4 6 .. • 3 '
hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning og R er en lavere alifatisk acylgruppe eller en benzoylgruppe, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R 5 er et hydrogenatom.
Med betegnelsen "lavere alifatisk acylgruppe" menes.
alifatiske acylgrupper
hvor R er et hydrogenatom eller en
alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, inklusive.
Illustrerende eksempler på lavere alifatiske acylgrupper er formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyl og valeryl...
C. Direkte halogenering av en forbindelse'med formelen:-
3 4 5 6 hvor R , R , R-^ og R har den ovenfor angitte betydning og hvor enten R 1 eller R 2 eller begge disse grupper er hydrogen, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R1 eller R2 eller begge disse grupper er et halogenatom. D. Hydrolysering av en■forbindelse med formelen:
12 3 4r6
hvor R , R , R , R ., R og R har den ovenfor angitte betydning og Z er en lavere alifatisk acylgruppe, som definert ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel I.
Hydrolysen utføres med en sterk mineralsyre.
Por fremstilling av forbindelse med formel I hvor R er et hydrogenatom, er det funnet at en forbindelse med formelen:
hvor R 1 - og R 2 er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom, R <3>"er en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe, en lavere alifatisk acylgruppe eller en
4
benzoylgruppe, R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en CH0CH0CH0-bro forbundet til ffenylringen i orto-stilling i forhold til N-substituenten, og R er en lavere
1 2 alkylgruppe, forutsatt at R og/eller R er en lavere alkylgruppe
3" 4
eller et halogenatom når R og R begge er en metyl- eller en etyl-3" 4
gruppe eller nar R er en acetylgruppe og R er et hydrogenatom, er et verdifullt utgangsmateriale.
Forbindelsene med formel II fremstilles som følger:
Nitrostyren-utgangsforbindelsene med formel II, ble fremstilt ved hjelp av en metode omfattende kondensasjon av de oppnådde aldehyder med et overskudd nitroalkan, fortrinnsvis i et'egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. n-propylalkohol, etanol, eddiksyre osv. i nærvær av en base f.eks. ammoniumacetat.
3" 3 Aldehyder med formel III hvor R = R er en -lavere alkyl-4
gruppe eller en benzylgruppe, og.R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en CH2CH2CH2-bro forbundet til fenylringen i orto-stilling i forhold til N-substituenten fremstille ved formulering av den tilsvarende anilin-forbindelse ifølge Vilsmeyer-Haack-reaksjonen:
Nevnte formylering bevirkes under anvendelse av en blanding av <d>imet<y>lformaraid og fosforoksyklorid. Denne fremstilling kan alternativt oppnås ved å benytte en, blanding av fosfortribromid og dimetylformamid (Acta Pharm. Suecica 7, 87, 1970).
Forbindelser andre enn dimetylformamid som kan tjene som formyleringsmiddel er f.eks. N-metylformanilid eller formamid. Som katalysatorer andre enn fosforoksyklorid og fosfortribromid kan man f . eks.' benytte tionylklorid, fosgen eller aluminiumklorid.
For fremstilling av forbindelser med formel I er det funnet at en forbindelse med formelen: 12 ..
eller et salt derav, hvor R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom,
3 4
R^ er en lavere alkylgruppe eller, en benzylgruppe, R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, fen benzylgruppe eller en CH5CH„CH„-bro forbundet til fenylringen i orto-stilling i forhold til N-substituenten, R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R^ er en lavere alkylgruppe, og Z er en lavere alifatisk acylgruppe,
1 2
forutsatt at R og/eller R er en lavere alkylgruppe eller et
3 4 5 halogenatom når R er en metylgruppe, R er en metylgruppe og R-' er et hydrogenatom, er et verdifullt utgangsmateriale..
Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ifølge
■nedenstående reaksjonsskjerna:
1 2 "5 4 5 6
hvor R , R , R , R , R , R og Z har den ovenfor angitte betydning og X er brom, klor eller jod.
Aldehydet (fremstilt som beskrevet ovenfor) behandles
med Grignard-reagensen og den oppnådde alkohol omdannes enten direkte til amidet med formel IV ved omsetning med et alkalimetall-cyanid eller -nitril i nærvær av en sterk syre, f.eks. svovelsyre, eller via dimetylvinylforbindelsen som omsettes med et alkalimetail-cyanid eller -nitril i nærvær av en sterk syre, f.eks. svovelsyre, for dannelse av amidforbindelsen.
Fremstilling av utgangsmaterialer:
Eksempel_l NjN-dimetyl-^imety1-4-X2-nitroprop_envl}anilin
a) 4- dimetylamino- 2- metylbensaldehyd, 45 ml fosforoksyklorid tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling i et isbad
til 145 ml dimetylformamid. Til denne avkjølte oppløsning tilsettes i porsjoner 67,5 g N,N-dimetyl-m-toluidin. Etter tilsetning opp-
varmes blandingen på et dampbad i 2 timer. Den mørke væsken av-kjøles .og helles i 1,5 1 knust is. Oppløsningen, alkaliseres med natriumhydroksyd, og det urene, halvfaste aldehyd (59>6 g) som. utskilles, oppsamles og renses ved omkrystallisering fra isopropyl-
Utbytte: 28,6 g, smp. 65-66°C. Ekvivalentvekt 163 (beregnet"163,22)
Forbindelsen fremstilles også på- følgende måte: • 67,5 g N,N-dimetyl-m-toluidin oppløses i 250 ml dimetylformamid og 35 mlfosfortribromid tilsettes' dråpevis under omrøring og avkjøling i vann. Temperaturen får ikke stige over 50°C. Blandingen oppvarmes i 1,5 timer på et dampbad og helles i omkring' 1,5 1 isvann. Oppløsningen alkaliseres-med natriumhydroksyd og det urene produkt (46,9 g), som utskilles, omkrystalliseres fra isopropyleter. Utbytte: 20,5 g, smp. 63_65°C. En annen omkrystallisering' f ra det samme oppløsningsmiddel gir 14,6 g av det rene aldehyd, med smeltepunkt på 65~66°C. b) N, N- dimetyl- 3~ riiety1- 4-( 2- nitropropeny1) anilin. En oppløsning av 28,0 g 4-dimétylamino-2-metylbénzaldehyd, 20 ml "nitroetan og 15 g ammoniumacetat i 200 ml 1-propanol kokes undér tilbake-, løp i 4 timer. Blandingen helles deretter•i 1 1 isvann. Den urene forbindelse (30^2 g) renses-ved omkrystallisering fra etanol— petroleumeter, utbytte-: 12,9 g, smp. 75_76°C.
Analyse. Beregnet for <C>12<H>l6N202: C 65,44, . H 7,32, N 12,72, Funnet: C 64,7, H 7,38, N 12,7-IlSS§I5D§i_ii__Njyzdim§iv l;2lKi2£l^li i^nitroprogenyl^anilin
En oppløsning av 36,8 g 2-klor-4-dimetylaminobenzaldehyd, 18 ml nitroetan og 15 g ammoniumacetat i 150 ml aboslutt etanol, kokes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen helles deretter i 1,5' 1 vann hvoretter forbindelsen utskilles i form av en viskøs rød olje, som krystalliserer ved skraping. Omkrystallisering fra etanol gir 18,0 g av forbindelsen, smp. 93_94°C.
Analyse. Beregnet for (^H^CIN^: C 5M9, H 5,^4,' Cl 14,73, N 11,64.
Funnet: C'54,2, H 5,48, Cl 14,9, N 11,5-Eksempel_^i NjN-dimetyl^j45-diklor;4-[2-ni^
a) N, N- dimetyl- 3, 5~ dikloranilin. Til en blanding av
^0,5 g 3,5-dikloranilin og 62,0 g natriumhydrogenkarbonat i 200 ml
50% våndig dioksantilsettes dråpevis under omr ør ing:: o'g "avkj øling
■i. is,' 60 .ml dimetylsulfat (2 timer). ' 100-ml". 30$ nåtriumh-ydroksyd-oppløshing tilsettes deretter og blandingen tilbakeløpskokes n '
..." 1. time.'.. Etter .filtrering -ekstraheres oppløsningen, méd- eter... Ekstraktene tørkes, over vannfritt natriumsulfåt'og"oppløsningsmidlet inndampes.. Resten -omkrystalliseres f ra metanol. - Utbytte :. 16,5 g > smp.' 53-54°C, ekvivaiéntvekt' 193/5 '(beregnet 190,09) •• ■ '■ -b) 2, 6- dikl- or- 4- dimetyiaminobenzåldehyd.. 9 ml fcsfor-oksyklorid tilsettes dråpevis under omrøring og' avkjøling i isvann til en oppløsning.\åy • 19,0 g N.,N-dimétyl-3,5-dikloranilin.;.i- 29 m-l dimetylf ormamid. "Blandingen "oppvarmes , i- 1 'time på et. dampbad "og.; -..helles, i is. Oppløsningen alkaliseres. med natriumhydroksyd- og det urene produkt f raf Utreres. Utbytte: 18,5 g, smp.-. l52-157°C'.' Forbindelsen-renses yed omkrystallisering fra etanol-dioksan. .".-Utbytte: 13,9.g, smp.' l67-l68°C.' " -■" . - . ■ ...Analyse.. Beregnet for Cgh^CI^NO: C 49,56, H 4,l'6, 'Cl 3?, 51, . N 6,42, .0 7,34.. Funnet:- C 49,2-,." H 4,'25,,~.. Cl',-.32,6', '•-N :6j.2.7-, <0> 7,46. ..- . ■;. - ... ; , ..c) N, N- dimetyl.- 3, 5~ diklor- 4-( 2- nitropr. openyl) anilin-. Én oppløsning av 13,8-g 2,6-diklor-4-dimetylaminobenzaldehyd, 7 ml nitroetan og 10,0 g ammoniumacetat i- 100 ml 1-prbpanol, kokes -under tilbakeløp i 24 timer.- Blandingen helles deretter i 1 1. isvan Bunnfallet' f raf Utreres og vaskes med'vann.' Utbytte: 16,8 g, smp.' 105-110°C. Omkrystallisering fra vandig etanol gir 14^4 g.av det' analytisk rene produkt-, smp. 113-ll4°C... ' .' Analyse. Beregnet for'C,1;L<H>12C12N202: C 48,02 ,. H4,40,, Cl-25,77 , N■ 10,18, 0 11,63. Funnet: C 47,8-, H 4,43, Cl 2.6,1, N, 9,95,
0 31,6. "'-'.•-Eksemgel_41_N;mety.l;6I^2-nitro
a) N- metyl- 1, 2, 3, 4-- tetrahydrokinolin. ' Til en blanding av "100 g 1,2,3,4-tetrahydrokinolin og 100 g.natriumhydrogénkarbonat
1 600 ml 50% vandig dioksan, tilsettes dråpevis under omrøring og
avkjøling i is "100 ml dimetylsulfat' (2 timer). Etter tilsetningen omrøres blandingen natten over ved romtemperatur. 200 ml 30$ natriumhydroksydoppløsning .tilsettes deretter og.blandingen kokes under tilbakeløp i-l time. Etter.filtrering ekstraheres oppløsninger med eter. Ekstraktene tørkes over vannfritt natriumsulfat og
oppløsningsmidlet inndampes. Den resterende olje (63,2 g) destilleres. Utbytte: 50,4 g, kp. 108-110°C710 mm Hg. Ekvivalentvekt
148 (beregnet 147,22).
b) 6- formyl- l- metyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin. 3.1 ml fpsforolcsyklorid. tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling i
is til 100 ml dimetylformamid. Til den omrørte og avkjølte opp- ' løsning tilsettes i porsjoner 50,0 g N-metyl-1,2,.3,4-tetrahydrokinolin. Etter tilsetningen oppvarmes blandingen på et dampbad i 1 time. Væsken avkjøles og helles: i 1 1 knust is. Oppløsningen
alkaliseres med natriumhydroksyd. og,ekstraheres med eter. Ekstraktet.tørkes over vannfritt natriumsulf at- og oppløsningsmidlet inndampes. Den resterende olje destilleres. Utbytte: 47,4 g, kp. 175-178°C/6 mm.Hg. Ekvivalentvekt 178 (beregnet 175,23). c) N- metyl- 6-( 2- nitropropenyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin.
En oppløsning av 47,1 g 6-formyl-l-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin,
24 ml nitroetan og 20 g ammoniumacetat i 200 ml 1-propanol, kokes
under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen helles deretter i 1 1 isvann. Den utfelte olje ekstraheres med eter og tørkes med vannfritt natriumsulfat. Inndåmpning av oppløsningsmidlet gir 5^,8 g av en mørk gul olje, som imidlertid ikke kunne -omkrystalliseres. Produktet anvendes direkte uten videre rensing i det etterfølgende trinn.
Eksempel_^_1 NjN-dimetyl^^-brom-^-Xg^nitrogr
a) 2- brom- 4- dimetylaminobenzaldehyd. 14,5 ml fosforoksyklorid -tilsettes dråpevis under omrøring og avkjøling til en opp-løsning av 31,6 g N,N-dimetyl-3-bromanilin i 46 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes i 1 time på et dampbad og helles i is. Opp-løsningen alkaliseres med natriumhydroksyd. Bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra vandig etanol. Utbytte: 19,6 g, smp. 81-82°C
Analyse. Beregnet for CgH10BrNO: C 47,39, H 4,42, Br 35,04,
N 6,14, 0 7,01. Funnet: C 47,1, H 4,38, Br.35,0, N 6,11, 0 7,40. b) N, N- dimetyl- 3- brom- 4-( 2- nitropropenyl) anilin. En opp-løsning av 19,0 g 2-brom-4-dimetylaminobenzaldehyd, 10 ml nitroetan og 15 g ammoniumacetat i 100 ml 1-propanol, kokes under til-bakeløp i 7 timer. Blandingen helles deretter ill isvann. Bunnfallet frafiltreres og renses ved omkrystallisering fra vandig, etanol. Utbytte: 10,2 g, smp. 102-103°C. Analyse. Beregnet for C-^H-^BrN^: C 46,33, H 4,59, Br 23,0<3>, N 9,82, 0 11,22. Funnet': C 45,9, H '4,57, Br 28,0., N 9,63, 0 11,3. Ek-sempel_6JL__N-./cija-dime.t^ - 9,2 mi acetonitril tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av 18,5 ml konsentrert svovelsyre i"14 0.ml eddiksyre. 30,6 g N,N-dimetyl-p-2,2 '-dimetylvinylanilin tilsettes •deretter og blandingen oppvarmes og omrøres 1 time ved 70°C.. Væsken helles i knust is og blandingen nøytraliseres med natriumhydroksyd (pH 6). Det^urene produkt (29,8'g) frafiltreres og • renses ved- omkrystallisering fra etanol-ligroin. Utbytte: 17,0 g, smp. 156-157°C. Analyse. Beregnet for C-^N^N^O: .C.' 71,75,- H 9,46, N 11,96, 0-6,83. Funnet:. C 71,4, H 9,4, N 12 ,.0 '6 6,9-, Eksempel_Zi__NjN;dimetyl-^2klorii}lIiznitro-l^butenyl)anilin En oppløsning - av 36,8 g 2-klor-4-dimetylami-nobenzaldehyd ," 25 ml 1-nitropropan og 20 g ammoniumacetat i 150 ml 1-propanol-.kokes under tilbakeløp i 15 timer. Blandingen helles deretter-i 1,5 1 vann hvoretter forbindelsen separerer som en viskøs rød olje. Omkrystallisering to ganger fra vandig eddiksyre gir 5,0 g av forbindelsen, smp. 90-91°C..' ■Analyse. Beregnet for <C>12H15C1N202: C 56,58, -H 5,94, ,U 13,92.,.
N. 11,00, .0 12,56. Funnet: C 56,8,. H 5,6, Cl 14,0, N .10,9-.-Fremstilling av sluttforbindelser: Eksempel 8. 2-metyl-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid - 12,5 g.N,N-dimetyl-3-metyl-4-(2-nitropropenyl)anilin i 150 ml tørr eter tilséttes' til en omrørt blanding av 9,1 g litiumaluminiumhydrid i. 200 ml tørr eter i en slik mengde av oppløsnings-midlet tilbakeløpskoker rolig uten ytre oppvarming. Blandingen om-røres og,kokes under tilbakeløp i .5 timer. 50 ml mettet .natrium-, ' sulfatoppløsning tilsettes dråpevis under kraftig omrøring, og av-- ... kjøling i isvann. Blandingen filtreres og'eteroppløsningen tørkes' • over vandig natriumsulf at. Dihydrokloridet utf elles fra oppløsningf ved tilsetning av eter .mettet med hydrogenklorid. Det urene salt renses ved omkrystallisering fra etanol-isopropyleter. Utbytte: 12,6 g, smp. 205-207°C. En annen omkrystallisering fra det samme oppløsningsmidlet gir 11,0 g av forbindelsen, smp.■208-209°C. ..Eksempel.9- 4-etylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid ;_lmetode_B.)_^____ .___;
'-•--. 11,0 g 4-(2-nitropropenyl)acetanilid oppløst i 150 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis' til en omrørt blanding av 11,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr eter. Etter tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen og tilbakeløpskokes i 4 timer. 60 ml • mettet natriumsulfatoppløsning tilsettes forsiktig under omrøring <p>g avkjøling. Blandingen filtreres og eteroppløsningen inndampes.-Resten'oppløses i fortynnet saltsyre og oppløsningen rystes med eter. Det sure lag alkaliseres med natriumhydroksyd■og oppløsningen ekstraheres med eter. Etter tørking over fast natriumhydroksyd inndampes ekstraktet. Resten-destilleres "for oppnåelse av '4,7 g av fri base som koker ved 97-.100°C70,03 mm Hg. Det frie amin "omdannes til dihydrokloridet ved oppløsning av basen i eter og behandling av oppløsningen med et overskudd av tørr hydrogenklorid. Omkrystallisering av det oppnådde bunnfall gir 4,8 g av.-det rene salt, smp. 184-185°C.
Eksempel 10. 2-klor- 4-dimety'lamino-ci-metylf enetylamindihydroklorid im§£°d§_A2
En oppløsning av 12,0 g N,N-dimetyl-3-klor-4-(2-nitropropenyl)anilin i 510 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring til 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr eter. Etter tilsetningen kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i
5 timer. 40 ml mettet natriumsulfatoppløsning tilsettes i porsjoner
og blandingen .filtreres. Filtratet tørkes med vannfritt natriumsulfat og surgjøres med hydrogenklorid i eter. Bunnfallet fjernes ved filtrering og omkrystalliseres fra etanol-i.sopropyleter. Utbytte: 9,3 g,- smp. l87-191°C En annen omkrystallisering fra
det samme bppløsningsmiddel gir 8,1 g av den rene forbindelse, smp.
193-195°C
Eksempel 11. 2,6-diklor-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydro-<kl2.r.id__[metode_A>}
En oppløsning av '13,7 g N,N-dimety'l-3, 5~diklor-4-(2-nitropropenyl)anilin i 150 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring til 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr eter. Blandingen kokes deretter under tilbakeløp. i 4 timer. 40 ml mettet natriumsulfatoppløsning tilsettes dråpevis og blandingen filtreres. Filtratet tørkes over vannfritt.natriumsulfat og surgjøres med hydrogenklorid. Det utfelte salt frafiltreres og vaskes med eter. Utbytte:'15,2 g, smp. 195-197°C. Produktet omkrystalliseres fra vandig etanol-isopropyleter. Utbytte: 11,9 g, smp. 199-200°C.
Eksempel 12 . 3-brom-4-diraetylamino-a-metylf enetylamindihydroklorid
■ Til en.blanding av 2,'51 g 4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid og 5,0 g vannfritt natriumacetat i 50 ml eddiksyre, tilsettes dråpevis under omrøring, en oppløsning av 0,51 ml brom i 50 ml eddiksyre. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet inndampes og resten .oppløses i 200 ml
vann. Oppløsningen alkaliseres med natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktet tørkes over vannfritt natriumsulfat og surgjøres med hydrogenklorid i- eter. Bunnfallet frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol-etylacetat. Utbytte: 2,3 g, smp. 190-1.91°C.
Eksempel 13- 6-(2-aminopropyl)-l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-dihydroklor id_£metode_A-} •
En oppløsning av 11,6 g urent N-metyl-6-(2-nitropropenyl.)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin i 150 ml tørr eter tilsettes dråpevis
under omrøring til 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml eter. •Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. 40 ml mettet natriumsulfatoppløsning tilsettes dråpevis og blandingen filtreres. Filtratet surgjøres med hydrogenklorid i eter. Det utfelte siruplignende produkt oppløses i 250 ml vann og alkaliseres med natriumhydroksyd. Oppløsningen ekstraheres med eter og ekstraktet tørkes over vannfritt natriumsu1 fat. Oppløsningsmidlet inndampes og den resterende olje destilleres. Utbytte: 3,3 g, kp. 135-137°C70,07 mm Hg. Basen oppløses i eter og dehydrokloridet utfelles fra.opp-løsningen ved tilsetning av et overskudd hydrogenklorid i eter.
Det utfelte salt omkrystalliseres fra etanol-isopropyleter. Utbytte: 3,3 g, smp. 221-222°C.
Eksempel 14• 2-brom-4-dimetylamino-a-metylfenetylamindihydroklorid imetode_A}
En oppløsning av 10,0 g N,N-dimetyl-3-brom-4-(2-nitropropenyl)anilin i 100 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring til 8,0 g litiumaluminiumhydrid i 200 ml tørr eter. Etter tilsetningen kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 4 timer. 40 ml mettet natriumsulfatoppløsning tilsettes deretter i porsjoner og blandingen filtreres. Filtratet surgjøres med hydrogenklorid i eter. Det utfelte siruplignende produkt oppløses i vann. Oppløsningen vaskes med eter og alkaliseres med natriumhydroksyd. Den utseparerte olje' ekstraheres med eter og eterekstraktet tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen sur-, gjøres med hydrogenklorid i eter og det halvfaste bunnfall, frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol-isopropyleter. Utbytte: 8,2 g, smp. 195-196°C.
Eksempel 15- 4-dimetylamino-a,a-dimetylfenetylamindihydroklorid £metode_D.)
En oppløsning av 3,5 g N-/a,a-dimetyl-3-(4-dimetylamino-fenyl)etyl7acetamid i en blanding av 25 ml vann og 25 ml konsentrert saltsyre kokes- under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningen blir deretter inndampét under redusert trykk og resten omkrystalliseres to ganger fra metanol-isopropyleter. Utbytte: 1,1 g, smp. 239,5_ 240,5°C
I tabell 1 er det gitt data for noen av sluttforbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen inkludert de som er angitt i eksemplene 8- 15•
I tabell 2 angis data for noen mellomprodukter inkludert de som beskrives i eksemplene 1-7- Produktene i denne tabell, som ikke er eksemplifisert ovenfor, fremstilles analogt med det som er eksemplifisert. De oljeaktige nitro-utgangsforbindelser anvendes direkte uten ytterligere rensing.
Farmakologiske forsøk.
Det er ikke mulig ved hjelp av eksperimentelle metoder
å indusere depressjoner hos laboratoriedyr. For å vurdere en mulig anti-depressiv virkning for nye forbindelser, må man ty til bio-kjemiske-farmakologiske forsøksmetoder. En slik metode, som synes å gi en god indikasjon på de potensielle anti-depressive effekter for de forbindelser som undersøkes, er beskrevet i Europ. J. Pharmacol. 17, 107, 1972. Denne metode innebærer måling av potensieringen av de syndromer som frembringes av 5-hydroksytryptofan (5-HTP) i et forsøksdyr.
Manglen på euforiske effekter, dvs. manglen på sentralstimulerende aktivitet, undersøkes ved å måle den motoriske aktivitet hos mus etter administrasjonen av forsøksforbindelsen.
Den potensielle anxiolytiske aktivitet undersøkes ved
å måle anti-aggressiviteten hos isolert.mus etter administrasjon av f orsøksf orbindelsen.. I dette forsøk benyttet," man' ikke amfetamin, men "Valium R " (en - velkj ent .'anxiolyt i sk " forbindelse) s■om.<. >referanse. '
5- HTP- respons- potensieringsforsøk
Det er sannsynlig at inhibering av opptaket av 5-HT potensierer virkningene av administrert 5~hydroksytryptofan 05-HTP)' ved økning av mengden' av 5_HT ved reseptoren. •' .Tre-mus .gis .forsøks-'■■ forbindelsen en time (eller 4, 24 timer) før dl-5_HTP, 90'mg/kg i.v. 5-HTP alene gir bare et svakt adf erds.syndrom, . men -hos på- forhånd behandlet mus observeres det et karakteristisk adferdssyndrom,. som kommer i løpet av fem minutter: tremor, lordosis,- abduksjon i-, bakbena, hoderykninger,.
Fraværet eller tilstedeværelsen av- respektivt syndrom ."" noteres hos grupper av.ti mus. Forbindelsen ble administrert -i minst fem doser og kvantalresponsene ble analysert og, ED^-verdiene bestemt ifølge métoden .til Litchfield og Wilcoxon.
Motorisk aktivitet hos . mus,
Undersøkelsesaktiviteten til mus ble registrert i et bevegelses-bur hvori bevegelsene ble telt hver gang dyrene kort-, sluttet en elektrisk strøm i bunnplaten. Aktiviteten ble registrert i ti minutter en time etter administrasjon av .legemidlet. Dyrene ble undersøkt hver for.seg. Grupper på seks mus ble benyttet og musene ble bare benyttet en gang. Aktiviteten ble uttrykt i %
av aktiviteten hos kontrollgrupper som ble undersøkt" samtidig. Forbindelsene ble administrert i . minst ,'f ire doser.. Økningen ( + ) eller minkingen (-) i aktiviteten sammenlignet med aktiviteten hos kontrollgrupper, ble-bestemt utfra logaritmi.ske' dose-responskurver..
Aggressiv adferd hos mus
Hanmus holdt isolert i'tre uker eller lenger utvikler" en aggressiv adferd når de plasseres sammen i bur. Den benyttede metode var den til Valzelli et al. '(E.urop. J. Pharmacol. 2, 144, 1.967)-, med unntagelse av at to. raus ble undersøkt for.virkninger, på hverandre. Aggressiviteten ble notert i løpet.av et fem minutters forsøk ifølge nedenstående: 0 dyrene viser ingen interesse for -hverandre"med unn-
tagelse av snusing av og til,
25 hyppig og kraftig snusing og vifting eller rasling med halen, dyrene inntar en kampstilling og angriper av og til hverandre - ikke mer enn 3_4 ganger i fem minutters perioden, 50 vifting med halen, kraftige angrep, ikke mer enn ti ganger i løpet av test-perioden ,• 75 dyrene følger etter sine partnere, angriper og biter
. nesten hele tiden,.
100 angriper 1 løpet av hele test-perioden.
Kontrolldyr som ble administrert med oppløsningsmidlet, ble testet, men gjentatte forsøk hadde ingen innvirkning på deres aggressivitet. Dyrene, ble benyttet i flere forsøk, men i intervaller på minst en uke. Grupper av ti mus ble benyttet..
ED„n er en dose som reduserer aggressivitetsverdien med 5U
Som det fremgår fra forsøksverdiene i tabell 3, adskiller de. testede forbindelser seg betydelig, i aktivitet fra amfetamin både kvalitativt og kvantitativt. De undersøkte forbindelser ifølge oppfinnelsen potensierer i motsetning til amfetamin sterkt 5-HTP--•' responsen. Videre mangler de undersøkte forbindelser den sentralstimulerende virkning som er fremtredende etter amfetamin og p-kloramfetamin.. De undersøkte forbindelser gir snarere en svak beroligende virkning. Den potensielle anti-depressive aktivitet kan således som antydet ved potensieringen av 5-HTP og manglen på sentralstimulerende aktivitet, gjøre forbindelsen ifølge oppfinnelsen verdifulle som kraftige anti-depressive midler.
De undersøkte forbindelser motarbeider aggressiv adferd hos hanmus som har blitt holdt isolert i en måned eller mer. Mange av forbindelsene er minst like aktive som "Valium" i dette forsøk hvilket indikerer at nevnte forbindelser kan ha terapeutisk verdi som anxiolytiske forbindelser.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av amfetamin-derivater med anti-depressiv og anxiolytisk effekt og med den
generelle formel:
1 2 samt farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom, R^ er en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en CH^CHgCH^-bro forbundet med fenylringen i ortostilling i forhold til N-substituenten, R^ er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R^ er en lavere alkylgruppe, forutsatt at-R 1 og/eller R <2>er en lavere alkylgruppe eller et halogenatom når R-^ i er en metylgruppe, R li er en metylgruppe og R 5 er et hydrogenatom, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen: hvor R"1", R2, R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, ■ '* ■' 5 - reduseres for dannelse av en forbindelse med formel Ij hvor R er et hydrogenatom i b) en forbindelse med formelen:- 12 4 6 ' 3' hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning og R' er en lavere alifatisk acylgruppe eller en' benzoy]gruppe, reduseres for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R er et hydrogenatom j c) en forbindelse med formelen: 3 4 5 6 . hvor R , R , R og R har de,n ovenfor angitte betydning og enten 1 2 R eller R eller begge grupper er hydrogen, halogeneres for ' dannelse av en forbindelse med formel.I hvor R 1 eller' R 2eller begge disse grupper er , et halogenatom, eller d) en forbindelse med formelen:'1 2 3-4' S 6 - hvor R , R , R , R. ,- Ri <p>g R har den.-ovenfor angitte betydning og Z. er' en' lavere alifatisk acylgruppe," hydrolyser.es' for dannelse av en forbindelse med formel I, hvoretter, om ønsket, forbindelser oppnådd ifølge hvilke som helst av metodene a) -til d) omdannes til. deres farmasøytisk akseptable salter.og/eller omdannes't11 en vesentlig ren isomer derav. 2..Analogifremgarigsmåte ifølge krav 1, kara k t e .r i s. e. r-t', v e d at man fremstiller- en forbindelse, med formelen: samt farmasøytisk akseptable salter derav...'"' 3- Analogifremgangsmåte ifølge kraV 1,. kara k t .e .r i s e r t- v e d at man fremstiller en. forbindelse med formelen: samt farmasøytisk akseptable salter dera-..
NO743177A 1973-09-04 1974-09-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt NO139408C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO751160A NO140889C (no) 1973-09-04 1975-04-04 Forbindelser for anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-aminoamfetaminderivater

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7312001A SE382047B (sv) 1973-09-04 1973-09-04 Forfarande for framstellning av 4-aminoamfetaminderivat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743177L NO743177L (no) 1975-04-01
NO139408B true NO139408B (no) 1978-11-27
NO139408C NO139408C (no) 1979-03-07

Family

ID=20318423

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743177A NO139408C (no) 1973-09-04 1974-09-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt
NO791507A NO142624C (no) 1973-09-04 1979-05-04 Forbindelser for anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aminoamfetaminderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO791507A NO142624C (no) 1973-09-04 1979-05-04 Forbindelser for anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme 4-aminoamfetaminderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US3996381A (no)
JP (1) JPS5835177B2 (no)
AT (1) AT336566B (no)
BE (1) BE819515A (no)
CA (1) CA1051436A (no)
CH (2) CH599106A5 (no)
DE (1) DE2440734C2 (no)
DK (1) DK139716B (no)
FI (1) FI62281C (no)
FR (1) FR2242079B1 (no)
GB (1) GB1461667A (no)
HK (1) HK75778A (no)
IE (1) IE40514B1 (no)
LU (1) LU70852A1 (no)
NL (1) NL7411753A (no)
NO (2) NO139408C (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030232890A1 (en) * 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
US7619005B2 (en) * 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
US20050059743A1 (en) * 2000-11-01 2005-03-17 Sention, Inc. Methods for treating mild cognitive impairment and alzheimer's disease
US20070117869A1 (en) * 2000-11-01 2007-05-24 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating coginitive impairment and improving cognition
US20030119884A1 (en) * 2000-11-01 2003-06-26 Epstein Mel H. Methods and compositions for regulating memory consolidation
AU3946402A (en) * 2000-11-01 2002-05-27 Sention Inc Methods and compositions for regulating memory consolidation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117160A (en) * 1961-07-27 1964-01-07 Pfizer & Co C Aralkylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts

Also Published As

Publication number Publication date
NO139408C (no) 1979-03-07
LU70852A1 (no) 1975-06-11
CA1051436A (en) 1979-03-27
DK139716B (da) 1979-04-02
JPS5835177B2 (ja) 1983-08-01
JPS5050329A (no) 1975-05-06
NO743177L (no) 1975-04-01
HK75778A (en) 1979-01-05
FI257674A (no) 1975-03-05
ATA702574A (de) 1976-09-15
AT336566B (de) 1977-05-10
IE40514L (en) 1975-03-04
FR2242079A1 (no) 1975-03-28
US3996381A (en) 1976-12-07
DE2440734C2 (de) 1985-01-24
NL7411753A (nl) 1975-03-06
DK139716C (no) 1979-09-17
DK464774A (no) 1975-05-05
NO791507L (no) 1975-03-05
FI62281B (fi) 1982-08-31
GB1461667A (en) 1977-01-19
CH603547A5 (no) 1978-08-31
DE2440734A1 (de) 1975-03-13
NO142624C (no) 1980-09-17
AU7283374A (en) 1976-03-04
FR2242079B1 (no) 1978-07-21
IE40514B1 (en) 1979-06-20
CH599106A5 (no) 1978-05-12
BE819515A (fr) 1975-03-04
NO142624B (no) 1980-06-09
FI62281C (fi) 1982-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
JP3118467B2 (ja) ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
US5338849A (en) Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them
US5036088A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
FR2505835A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
EP0300865B1 (fr) Dérivés de N-aminobutyl N-phényl arylamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS61155377A (ja) テトラヒドロ‐ベンズチアゾール化合物およびその製造方法
US4835166A (en) Antiallergy and antiinflammatory agents
NO139408B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av amfetaminderivater med anti-drepessiv og anxiolytisk effekt
US20160297835A1 (en) Use of small molecule inhibitors targeting the interaction between rac gtpase and p67(phox)
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
FI89492B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
CA1255685A (en) Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
US4218448A (en) Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils
KR20120112726A (ko) ５?ｈｔ６ 수용체 리간드인 술폰 화합물
EP0767782B1 (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
US3978064A (en) 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto
DK167394B1 (da) 4-phenylpropylindolforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende dem
JPS6344749B2 (no)
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
JPH09291089A (ja) 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
NZ205466A (en) 1-pyridyloxy-3-indolylalkylamino-2-propanol derivatives and pharmaceutical compositions
US3651142A (en) 3-amino-2-(3 4-dihalophenyl) bicyclo(2.2.2)octan-2-ol