DK167394B1

DK167394B1 - 4-phenylpropylindolforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling samt laegemidler indeholdende dem

Info

Publication number: DK167394B1
Application number: DK183886A
Authority: DK
Inventors: Francois Clemence; Jacques Guillaume; Gilles Hamon
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-04-23
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1993-10-25
Also published as: HU195482B; HUT41730A; FI861681A0; FI85138C; US4853408A; DK183886A; FI85138B; DE3664466D1; IE59151B1; AU592985B2; DK183886D0; EP0201400A1; AU5649286A; CA1265805A; FI861681A; IE861063L; EP0201400B1

Description

Opfindelsen angår 4-phenylpropylindolderivater samt deres syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, og derivaterne er ejendommelige ved den almene formel I: DK 167394 B1 x ifV^1 5 y_A^ ^ yy c 10 \\\\^° R2 hvor R og R-j indbyrdes uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 15 1-5 carbonatomer, en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, en cycloalkylalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, eller R og R1 danner tilsammen -(CH2)5-, a betegner sammen med b en oxogruppe eller betegner sammen med c en carbon-carbon-binding, b betegner et hydrogenatom eller sammen med a en oxogruppe, c betegner et hydrogenatom eller sammen med a en 20 carbon-carbon-binding, den punkterede linie betegner den eventuelle tilstedeværelse af en carbon-carbon-binding, A betegner en kæde -(CH2)n-, hvor n har værdien 2, 3, 4 eller 5, R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, x betegner en hydroxylgruppe eller et hydrogenatom eller sammen med y en oxogruppe, og y betegner et hydrogenatom eller sammen med x en 25 oxogruppe.

I formlen I og i det følgende betyder ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer fortrinsvis methyl, ethyl eller propyl, forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer betegner fortrinsvis isopropyl eller tert.-butyl, cycloalkyi med 3-7 carbonatomer betegner fortrinsvis cyclopentyl, 30 cycioalkylalkyl med 4-7 carbonatomer betegner fortrinsvis cyclopropylmethyl, aralkyl med 7-12 carbonatomer betegner fortrinsvis benzyl eller phenethyl.

Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresy-35 re, propionsyre, benzoesyre, maieinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre og alkansulfonsyre såsom methan- eller ethansulfonsyre, arylsul-fonsyrer såsom benzen- eller p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.

DK 167394 B1 2

Blandt de forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes forbindelserne med formlen I samt deres syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, hvor a og c sammen betegner en carbon-carbon-binding.

5

Blandt disse skal især nævnes de derivater med formlen I, hvor R1 og R2 betegner et hydrogenatom, især: N-(2-(2-(3-(1H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-2-methyl-2-propanamin, 1 -(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-propanon og 10 N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-N-(1-methylethyl)-2-propanamin samt deres syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.

Man kan især nævne de i eksemplerne beskrevne forbindelser samt sådanne med formlen: DK 167394 B1 3

x l| -J-0-{CH2}--N

y — n // /> /

On H.

hvor de forskellige parametre har følgende Vcsrdier.

I Punkte- Ill'll I ^

| ret | x | y | 0- | π | R I RX I

streg I i I i i_!_I

II III I I

I I I I I I I I

| O I ^ 0 | 3 I 2 | methyl | methyl |

I I I I I I I I

| | π 0 | 4 I 2 | I I

I I I I I I I i

| O | ~ 0 | 2 I 3 | I I

i i i i i i i i

I I — o | 3 | 3 | " - I I

I I I I I I I i

I | — 0 | 4 I 3 | I I

I I I - I I I I I

I I I I I I 1 i

I I I I I I I I

I - i OH 1 Η I 3 |2 I I I

I I I I I I I I

I - I OH I Η I 4 I 2 I I I

I I I I I I I I

I - i OH i Η I 2 I 3 I I I

i_i i i i i' _!_i 4 DK 167394 B1 I Punkte- I I I I I I ·

i ret I X I y I o- | n I R | Ri I

streg • I - I OH I Η I 3 I 3 I methyl | methyl |

I I I I I I I I

I - i OH I Η I 4 13 ! I I

I I I * I I I I I

I i I I I I I I

I I I I I I I I

I - i Η I Η I 3 i 2 I I I

I I I I I I I I

I - I Η i Η i 4 I 2 I I I

I......- . . I Η I H. I 2 I 3. I " I " I

I I I 1 I I I I

I - I Η I Η I 3 I 3 I I I

I - I Η I Η I 4 I 3 I I I

1 - I OH I Η I 4 I 2 I t-butyl | Η I

I - I H ! Η I 4 I 2 I " I I

I P I OH I Η I 4 I 2 | ’ I I

I I I I I I r~k i I Pi 0 I 3 I 2 i ^_/ I 1

I —014 i 2 I " " I

I I I I . I I I I

I X I ~ 0 1 2 I 3 I " " I

I ^ I I I I I I I

I P I m o I 3 i 3 i " " I

I I I I I I I I

I p I —014 |3 I " " I

I_1 I 1 I I_!_I

s DK 167394 B1 I Punkte- Ill'll I ^

I ret | x | y I O- | n | R I Ri I

i streg II I_I

I I I I I I 1

i I i i i i J I

I - i OH I Η I 3 1 2 I N > I

I I I 1 I I '—I I

I - I OH I H ! 4 I 2 I " " I

I I I I I I I 1

I - i OH I Η I 2 I 3 I " I

I I I I I I I 1

I - I OH I Η I 3 I 3 I . " " I

I I I I I I I 1

1 - I OH I H 1 4 1.3 1 " " I

I I I I i I I 1 I I I I I I 1

I - i Η I Η I 3 I 2 I " " I

I - I Η I Η I 4 I 2 I " " I

I - I Η I Η I 2 I 3 I " " I

I - I Η I Η I 3 I 3 I . " " I

I I I I I I I 1

I I Η I· Η I 4 I 3 I I I

i __ i i I I I I 1 I I I ’ 0 I 3 I 2 I isopropyl isopropyl I I i i i i I 1

I 1- i — o I 4 I 2 I 1 I

| I I I I I I 1

i F= I =r o I 2 I 3 I i I

I I I I I I i 1 I F= I =013131 I i I_i I I 1 -]_!-1 6 DK 167394 B1 I Punkte- I I I I I I 1

I ret I x I y I O- I η I R I ^ I

streg I I 1 I I I I i I I I I ! I I > i I — O I 4 I 3 I isopropyl | isopropyl |

I I I I I I I I

I I i I I I I I

I I I I I I I I

I - I OH I Η I 3 12 I I I

I - I OH I Η I 4 I 2 1 I I

I I I I I I I I

I - I OH I Η I 2 I 3 I I " I

1 - I OH I Η I 3 i 3 I I I

i I I I I I I i

I · - I OH I Η I 4 13 I " · I " I

I I I I I ! I I

I I ! I I 1 I I

I I I I i I I <

I - I Η I Η I 3 I 2 I I I

1 I I I I I I >

I - IH I Η I 4 I 2 I ” I I

I I I I I I I I

I - I Η I Η I 2 I 3 I " " I I

I - I Η I Η I 3 I 3 I isopropyl | isopropyl |

I I I ' I I i I I

I - I Η I Η I 4 I 3 I " I " I

1 I I I i I I I

I - i Hl 0 I 2 I 2 I propyl | H |

I - I Η I Η I 2 1 2 I 1 Η I

I_11111_!_1 samt deres tilsvarende 2-oxoderivater.

7 DK 167394 B1

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I samt deres syreadditionssalte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II: . Ύ UCl r2 10 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen III:

H3CX

hvor A, R og R., har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IA: 20 /-R, vO^N, * un r2 30 hvor A, R, R1 og R2 har samme betydning som ovenfor, hvorpå man enten hydrogenerer denne forbindelse ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af platin eller palladium i et opløsningsmiddel såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer eller ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærvær af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller ved indvirkning i mindre end 3 timer af natrium i ammoniak i et opløs-35 ningsmiddel såsom tetrahydrofuran til opnåelse af en forbindelse med formlen IB: 8 DK 167394 B1 ojO«<R"' i

R

10 * hvorA, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, som man enten isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller reducerer ved hjælp af et alkalimetalborhydrid eller alkalimetalcyanborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen Ic:

15 P

^ X Rl -4-o-a-n^

\R

όρ k 25 hvorA, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, som man enten isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen ID: (T^L · / Rl

I 4-0-A-N

30

I lD

Op

35 I

r2 hvor A, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man omsætter forbindelsen med formlen lA med et kom- 9 DK 167394 B1 pleks dannet mellem et alkalimetalborhydrid og pyridin til opnåelse af en forbindelse med formlen IE: I 1-O-A-N^ '

5 H0X/V

\ lE

rn 10 r2 hvor A, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, som man enten isolerer eller reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen lD, som man 15 isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man reducerer forbindelsen med formlen IA ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen ID, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, hvorpå man om ønsket underkaster forbindelserne med formlerne IA, IB, Ic, ID og IE indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IV: 20

X

y____ '\R

r

25 I Jial IV

o/ r2 30 hvor Hal betegner et brom- eller chloratom, og x, y, A, R, R-| og R2 og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster en hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen IF: 10 DK 167394 B1

X i -+-°-A-N

y—\r ca0 i r2 10 hvor x, y, A, R, R-], R2 og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt.

15 Omsætningen mellem 4-formylindol med formlen II og forbindelsen med formlen III udføres fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk base såsom natrium- eller kaliumhydroxid, f.eks. i et opløsningsmiddel såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer, især ethanol.

Når man vil fremstille en forbindelse med formlen IB ud fra en forbindelse med formlen IA ved 20 indvirkning af natrium i ammoniak, er kontakttiden fortrinsvis ca. 1 time. Når man vil fremstille en forbindelse med formlen ID, er kontakttiden fortrinsvis ca. 6 timer. Man arbejder fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.

Alkalimetalborhydrid eller alkalimetalcyanborhydrid, der benyttes til reduktionen af forbindelsen 25 med formlen IB, er f.eks. kalium- eller natriumcyanborhydrid eller fortrinsvis natriumborhydrid. Reduktionen af forbindelsen med formlen IB kan også udføres ved hjælp af hydrazin og kaliumhydroxid i ethylenglycol. Det alkalimetalborhydrid, der benyttes som kompleks sammen med pyridin, er fortrinsvis natriumforbindelsen, og man lader fortrinsvis omsætningen foregå i en alkanol med højst 5 carbonatomer, f.eks. ethanol.

30

Halogeneringen af forbindelserne med formlerne IA, IB, Ic, lD og IE kan f.eks. udføres ved hjælp af det bromholdige pyridinkompleks med formlen: 11 DK 167394 B1 I Br2, HBr

V

5 i tilfælde af en bromering. Den udføres med fordel ved hjælp af et N-halogensuccinimid, fortrinsvis N-brom- eller N-chlor-succinimid. Man arbejder i dioxan eller fortrinsvis i eddikesyre.

Den opnåede forbindelse med formlen IV er fortrinsvis et chloreret produkt.

Hydrolysen af forbindelsen med formlen IV udføres fortrinsvis ved hjælp af en uorganisk syre 10 såsom phosphorsyre, svovlsyre eller fortrinsvis saltsyre i vandig opløsning. Denne opløsning kan benyttes koncentreret, men benyttes fortrinsvis fortyndet som f.eks. en 1N opløsning. Desuden kan man benytte et opløsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol som ethanol.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I 15 og deres syreadditionssalte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen Π: ηΎ*° ff il n 20 r2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen ΙΙΓ: 25 H3C\9^° jf nr Q-o« 30 ^ 12 DK 167394 B1 til opnåelse af en forbindelse med formlen IX: γΟ"

DC

Oo 10 * R2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten hydrogenerer ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator på basis af platin eller pal-15 ladium i et opløsningsmiddel såsom en alkanol med 1-5 carbonatomer eller ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel såsom ethylacetat eller ved indvirkning i mindre end 3 timer af natrium i ammoniak i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran til opnåelse af en forbindelse med formlen X:

OS

20 I--OH.

_ x 25 cjn *2 30 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten reducerer ved hjælp af et alkalimetalborhydrid eller alkalimetalcyanborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen XI: 13 DK 167394 B1

h°x 0H

5 00 ji xi . R2 10 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII: ro /

—s XII

Oo - i2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, eller man omsætter forbindelsen med formlen IX med et kompleks af alkalimetalborhydrid og pyridin til opnåelse af en forbindelse med formlen 25 ΧΠΙ:

OS

Ha --OH

30 Γ

Cd l hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII, 35 14 DK 167394 B1 eller man reducerer forbindelsen med formlen IX ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII defineret ovenfor, eller man reducerer forbindelsen med formlen X ved hjælp af hydrazin og kaliumhydroxid i ethylenglycol til opnåelse af en forbindelse med formlen XII defineret ovenfor, og derefter omsætter man om ønsket forbindelserne med 5 formlerne IX, X, XI, XII og XIII med et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen XIV:

l| ---OH

y— 10 ^r- QX“

N

15 R

R2- hvor Hal betegner et brom- eller chloratom, og x, y, 1¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster hydrolyse til opnåelse af en for-20 bindelse med formlen XV: _ ιΓ^ι

x —OH

25 Π-1 XV

r2 30 hvor x, y, 1¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, og derefter omsætter man forbindelserne med formlerne IX, X, XI, XII, XIII og XV med et halogenid med formlen XVI: 15 DK 167394 B1

Hal-j - A - XVI

R1 5 hvor Hal·] betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og A, R og R-| har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen lp:

uOr"-*C

10 \ .< O0“° r2 hvor den punkterede linie, x, y, A, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt.

20

Omsætningen af 4-formylindol med formlen II med forbindelsen med formlen III' udføres fortrinsvis som angivet ovenfor i forbindelse med omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelsen med formlen III.

25 Når man vil fremstille en forbindelse med formlen X eller en forbindelse med formlen XII, arbejder man under de betingelser, som er angivet ovenfor vedrørende fremstillingen af forbindelserne med formlen IB eller ID.

Det alkalimetalborhydrid eller alkalimetalcyanborhydrid, der benyttes til reduktion af forbindel-30 sen med formlen X, er f.eks. kalium- eller natriumcyanborhydrid eller fortrinsvis natriumborhy-drid, og hydrazinet benyttes fortrinsvis i form af hydrat i nærværelse af kaliumhydroxid og i ethylenglycol.

Det alkalimetalborhydrid, som benyttes i kompleks sammen med pyridin, er fortrinsvis natrium-35 forbindelsen, og man omsætter fortrinsvis i en alkanol med højst 5 carbonatomer, f.eks. ethanol.

16 DK 167394 B1

Halogeneringen af forbindelserne med formlerne IX, X, XII og XIII kan udføres som angivet ovenfor vedrørende halogeneringen af forbindelserne med formlerne IA, IB, Ic, ID og IE.

Den opnåede forbindelse med formlen XIV er fortrinsvis en chloreret forbindelse.

5

Hydrolysen af forbindelsen med formlen XIV udføres på samme måde som i tilfælde af forbindelsen med formlen IV.

Omsætningen mellem forbindelsen med formlen XV og halogenidet med formlen XVI udføres 10 ved en faseoverføringsreaktion, idet man som vandig fase fortrinsvis benytter en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid, og som en med vand ikke blandbar organisk fase benytter man et opløsningsmiddel såsom benzen, idet man arbejder i nærværelse af et overføringsmiddel såsom tetrabutylammoniumbromid eller fortrinsvis -hydrogensulfat.

15

Forbindelserne med formlen II er kendte eller kan fremstilles som især angivet i J.Org.Chem.

1980, b. 45, s. 3350 ff.

Forbindelserne med formlen ΠΓ er ligeledes kendte forbindelser.

20

Forbindelserne med formlen III er kendte eller kan fremstilles som især angivet i Helv. Chim.

Acta, b. 46, s. 1696-704 (1963).

De kan ligeledes fremstilles ved f.eks. en faseoverføringsreaktion mellem en phenolforbindelse 25 med formlen V: H3Cx ^>° ό- 35 og enten ω-chloralkyl-p-toluensulfonat (idet man som vandig fase fortrinsvis benytter en vandig opløsning af alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid og som med vand ikke blandbar organisk fase et opløsningsmiddel såsom benzen i nærværelse af et overføringsmiddel såsom tetrabutylammoniumbromid eller -hydrogensulfat) eller fortrinsvis et a-brom-co-chloralkylen i 17 DK 167394 B1 nærværelse af et kondensationsmiddel såsom en base, især alkalimetalcarbonat eller -bicar-bonat til opnåelse af en forbindelse med formlen VI: H,C /0 5 3 Xc^ 10 hvor A har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man omsætter med en amin med formlen VII:

15 HN^T VI

hvor R og R-| har samme betydning som ovenfor, idet R-j og R ikke på samme tid kan betegne hydrogen, fortrinsvis i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom et alkalimetalcarbonat eller under anvendelse af aminen som opløsningsmiddel. Til fremstilling af 20 en forbindelse med formlen III, hvor R = R-j = H, omsætter man forbindelsen med formlen V med nitrilen med formlen VIII:

Cl - A' - C N VIII

25 hvor A' er den lavere homolog til A, fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel, og derefter foretager man en katalytisk hydrogenering af den opnåede forbindelse, fortrinsvis i nærværelse af Raney-nikkel.

Forbindelserne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssal-30 tene af forbindelserne med formlen I, idet man i hovedsagelig støkiometriske mængder omsætter en uorganisk eller organisk syre med den pågældende forbindelse med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har 35 især bemærkelsesværdige anti-arytmiegenskaber samt blokerende egenskaber over for de langsomme calcium-natrium-kanaler. Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.

18 DK 167394 B1

Visse af forbindelserne har desuden antiserotoninergiske egenskaber. De farmakologiske egenskaber af de omhandlede forbindelser kan også påvises ved hjælp af andre farmakologiske undersøgelser, som allerede er beskrevet i litteraturen vedrørende påvisning af disse 5 egenskaber, f.eks. forsøget vedrørende inhibering af serotoninbronchospasma med henblik på den antiserotoninergiske aktivitet.

Disse egenskaber begrunder anvendelser af de omhandlede 4-phenylpropylindolderivater og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som lægemidler.

10

Opfindelsen angår således også lægemidler i form af præparater indeholdende 4-phenylpropylindolderivater med formlen I samt deres additionssalte med farmaceutisk aceptable syrer som aktiv bestanddel.

15 Blandt de omhandlede aktive bestanddele skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor a og c sammen betegner en carbon-carbon-binding, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

Blandt disse skal især nævnes sådanne med formlen I, hvor R-j og R2 betegner et hydro-20 genatom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

Blandt disse sidste skal især nævnes: N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-2-methyl-2-propanamin, og N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-N-(1-methylethyl)-2-propanamin samt deres additionssalte 25 med farmaceutisk acceptable syrer.

De omhandlede lægemidler findes f.eks. anvendelse til behandling af hjerteinsufficiens og an-gor (uro, angst) under alle former samt til behandling af arytmi. Visse af stofferne egner sig desuden til behandling af spasmer.

30

Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. ligge fra 50 mg til 1 g pr. dag. Forbindelsen ifølge eksempel 4 eller 24 nedenfor kan gives ad oral vej til mennesker i en daglig dosis på f.eks. 200-800 mg til behandling af ventriculær, supraventriculær og kredsløbsarytmi, dvs. 3-12 mg pr. kg 35 legemsvægt.

Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable aditionssalte kan inkorporeres i farmaceutiske præparater beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller ad parenteral vej.

19 DK 167394 B1

Disse farmaceutiske præparater kan f.eks. være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin normalt benyttede farmaceutiske former som f.eks. uoversukrede eller over-sukrede piller, gelatinepræparater, kapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater. De 5 fremstilles efter gængse metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.

10

Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

Eksempel 1: 1-(2-f2-(1.1-dimethvlethvn-aminoVethoxv'l-Dhenvi')-3-i1H-indol-4-vlV2-Dropen-1- on (El oa surt (+) 2.3-dihvdroxvbutandioat deraf 15 Man sætter under omrøring og under indifferent atmosfære 3,339 g indol-4-carboxaldehyd og 6 ml 50% natriumhydroxid til en opløsning af 5,4 g 1-(2-(2-(1,1-dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-ethanon i 75 ml ethanol, omrører 4 timer, fortynder med vand, ekstraherer med ethyla-cetat, vasker med saltvand, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed under formindsket tryk, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethyla-20 min, 9:1) og får 7,41 g af den forventede forbindelse i form af base.

Dannelse af surt (±) 2.3-dihvdroxvbutandioat

Man sætter ved 80 °C under omrøring 1,24 g DL-vinsyre til en opløsning af 3 g base ovenfor i 150 ml isopropanol og 50 ml ethanol, holder temperaturen på 80 °C i 20 minutter, afdamper 25 opløsningsmidlet, optager resten i en blanding af 45 ml ethanol og 50 ml isopropanol i nærværelse af lidt pentan og lader krystallisere.

Man filtrerer og tørrer de opnåede krystaller ved 80 °C under formindsket tryk og får i to udbytter 2,83 g af den forventede forbindelse med smp. 172 °C.

30

Analyse (første udbytte): C23 H26 N2 02, C4 H6 06 = 512,564 Beregnet C% 63,27 H% 6,29 N% 5,46 Fundet 63,3 6,6 5,5 1

Eksempel 2: 1-(2-(2-((1.1-dimethvlethvh-amino1-ethoxvVphenvl-3-(1 H-indol-4-vlV1-propanon oa chlorhvdratet deraf

Man hydrogenerer under omrøring 3,218 g base fra eksempel 1 i nærværelse af 1,1 g kul med 10% palladium i 350 ml methanol, filtrerer fra, inddamper til tørhed underformindsket tryk, va- 20 DK 167394 B1 sker med 7 ml isopropanol, filtrerer, tørner under formindsket tryk, og får i to udbytter 2,35 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 112 eC Dannelse af chlorhvdrat

Man sætter 4 ml saltsur ethylacetatopløsning til en suspension af 2,25 g af basen ovenfor i 5 70 ml isopropanol, filtrerer, tørrer ved 80 °C og får 2,38 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 250 °C.

Analyse: C23 H2Q ^2 ^2 * = 400,952

Beregnet C% 68,9 H% 7,29 N% 6,99 Cl% 8,84 10 Fundet 68,9 7,5 6,9 8,7

Eksempel 3: a-(2-(2-((1.1-dimethvlethvlVaminoy-ethoxvVphenvl-1H-indol-4-propanol og det neutrale (El butendioat deraf

Man sætter 0,934 g natriumborhydrid til en opløsning af 3 g base fra eksempel 2 i 90 ml metha-15 nol, omrører under indifferent atmosfære i 20 minutter, tilsætter iskoldt vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed og får 2,79 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af neutralt fip butendioat

Man sætter 0,862 g fumarsyre til en opløsning af 2,73 g base ovenfor i 70 ml isopropanol under 20 omrøring og tilsætter derpå atter 20 ml isopropanol og indleder en krystallisation. Efter 16 timer ved 4 °C filtrerer man fra, tørrer ved 80 °C under formindsket tryk og får 2,5 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 190 °C.

Analyse: (C23 Hgg N2 62)2, O4H4O4 ~ 849,089 25 Beregnet C% 70,73 H% 7,60 N% 6,60 Fundet 70,5 7,8 6,5

Eksempel 4: N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-vh-propvlVphenoxvVethvh-2-methvl-2-propanamin Man sætter en opløsning af 31 mg base fra eksempel 3 i 2 ml tetrahydrofuran til 3 ml ammoni-30 ak ved -78 °C og tiisætter 100 mg natrium ved -40 °C under indifferent atmosfære. Efter 1 times omrøring tilsætter man 800 mg ammoniumchlorid ved -40 °C, lader fordampe ved stuetemperatur, fortynder med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og med saltvand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, afdamper opløsningsmidlet, tilsætter lidt pen-tan, filtrerer, tørrer og får 22 mg af den forventede forbindelse med smp. ca. 112 °C.

35 21 DK 167394 B1

Eksempel 5: 1-(2-(3-((1.1-dimethvlethvl)-amino)-propoxv)-phenvl)-3-(1 H-indol-4-vl)-2-propen-1-on og det sure (+12.3-dihvdroxvbutandioat deraf

Man sætter 3 ml 50% natriumhydroxidopløsning og derefter 1,484 g indol-4-carboxaldehyd til en opløsning af 2,55 g 1 -(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-ethanon i 35 ml 5 ethanol og omrører 20 minutter under indifferent atmosfære. Man fortynder med vand, ekstra-herer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed under formindsket tryk, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 2,804 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af surt (±12.3-dihvdroxvbutandioat 10 Man sætter 1,065 g DL-vinsyre til en opløsning af 2,672 g base ovenfor i 70 ml isopropanol ved 80 °C, holder denne temperatur i 25 minutter, inddamper til tørhed, uddriver med pentan, tilsætter en blanding af methanol og isopropanol, filtrerer, tørrer ved 80 °C under formindsket tryk og får i to udbytter 2,319 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 184 °C.

15 Analyse: ^24^28^2^2, C4 Hg Og - 526,591

Beregnet C% 63,86 H% 6,51 N% 5,32 Fundet 63,7 6,7 5,4

Fremstilling af 1-(2-(3-((1.1-dimethvlethvh-amino)-propoxvVphenvn-ethanon 20 Trin A: 1-(2-(3-chlorpropoxy)-phenyl)-ethanon

Man sætter under omrøring 2 ml 2-hydroxyacetophenon til en blanding af 2,31 g n-tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat og 20 ml 50% natriumhydroxidopløsning i 40 ml benzen og 20 ml acetonitril. Man tilsætter 8,26 g 3-chlorpropyl-p-toIuensulfonat og opvarmer i 17 timer til 80 °C under indifferent atmosfære. Man dekanterer, ekstraherer med benzen, vasker med vand, tør-25 rer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, kromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: benzen og ethylacetat, 95:5), afdamper opløsningsmidlerne og får 3,38 g af den forventede forbindelse.

Trin B: 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-ethanon Man opvarmer til 120 °C i 19 timer en blanding af 2,58 g af produkt fra trin A, 8,3 ml tert.-butyl-30 amin og 2,17 g kaliumcarbonat i 7 ml Ν,Ν-dimethylformamid under omrøring. Man fortynder med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, afdamper opløsningsmidlet, kromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 2,571 g af den forventede forbindelse. 1

Eksempel 6: 1-(2-(3-((1.1-dimethvlethv0-aminoVpropvloxv)-phenvh-3-(1 H-indol-4-vl)-2-propen- 1-ol

Man opvarmer til 70eC i 15 minutter en blanding af 4,38g base fra eksempels, 1,76g natriumborhydrid og 3,4 ml pyridin i 85 ml ethanol, fortynder med vand under afkøling på isbad, 22 DK 167394 B1 ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand og med saltvand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, tilsætter pentan, frafiltrerer krystallerne, vasker dem med isopropanol, tørrer dem under formindsket tryk og får 2,576 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 140 °C.

5

Eksempel 7: N-(3-(2-(3-(1H-indol-4-vl)-propvn-phenoxv)-propvh-2-methvl-2-propanamin og det neturale (E) butendioat deraf

Til 30 ml ammoniak ved -78 “C sætter man 3,38 g af den i eksempel 6 fremstillede forbindelse og 25 ml tetrahydrofuran og derefter 3 g natrium ved -40 eC, hvorpå man omrører under indif-10 ferent atmosfære i 1 time og 30 minutter, tilsætter 24 g ammoniumchlorid ved -40 eC, lader afdampe, fortynder med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og med saltvand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed og får 2,86 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af neutralt (E) butendioat 15 Man sætter 0,898 g fumarsyre i 60 ml varm acetone til en opløsning af 2,82 g af basen ovenfor i 30 ml acetone, filtrerer, vasker med isopropanol, tørrer under formindsket tryk, opvarmer i 100 ml ethanol, filtrerer, tørrer ved 80 °C under formindsket tryk og får 2,165 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 230 °C.

20 Analyse: C24 H32 N2 0,1/2(C4 H4 = 422,572

Beregnet C% 73,90 H% 8,11 N% 6,63 Fundet 69,98 7,55 5,83

Eksempel 8:1 -(2-(2-(1.1 -dimethvlethv0-amino)-ethoxv)-Phenvl)-3-( 1 H-indol-4-vl)-2-propen-1 -ol 25 Man sætter 1,1 ml pyridin og 624 mg natriumborhydrid under indifferent atmosfære til en opløsning af 1,5 g af den i eksempel 1 fremstillede base i 35 ml ethanol, omrører 15 minutter ved 70 °C, tilsætter vand, afkøler i isbad, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (eluerings-middel: ethylacetat og triethyiamin, 9:1) og får 1,32 g af den forventede forbindelse.

30 UV-spektrum (ethanol):

Max: 221 nm E1., 685 ε = 24.968

Vendepunkt:233 nm E1., 533

Vendepunkt:276 nm E1., 151 35 Vendepunkt:285 nm E1., 186

Vendepunkt:292 nm E1,, 219

Max: 308 nm E\ 267 ε = 9.732 23 DK 167394 B1

Eksempel 9: N-(2-(2-(3-(1H-indol-4-vl)-propvl)-phenoxv)-ethvl)-2-methvl-2-propanamin og det neutrale (E)-butendioat deraf

Til 30 ml ammoniak ved -78 °C sætter man en opløsning af 3,936 g af den i eksempel 8 fremstillede forbindelse i 25 ml tetrahydrofuran, afkøler blandingen til -40 °C, tilsætter 4,8 g natrium 5 i stykker, fortsætter omrøringen i 2 timer under indifferent atmosfære, tilsætter 36 g ammoni-umchlorid ved -40 °C, lader fordampe, fortynder med vand under afkøling på isbad, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, vasker med isopropanol, tørrer under formindsket tryk og får 2,43 g af den forventede forbindelse med smp. 114 °C.

10 Dannelse af neutralt (El butendioat

Til en opløsning af 2,4 g af basen ovenfor i 90 ml ethanol sætter man under omrøring 0,795 g fumarsyre, inddamper, indleder en krystallisation, lader henstå 16 timer ved 4°C, filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 1,67 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 190 °C.

15 Analyse: C23 H30 N2 0,1/2(C4 H4 = 408,545

Beregnet c% 73,50 H% 7,89 N% 6,86 Fundet 73,3 7,9 7,8

Eksempel 10: 1-(4-(2-((1.1-dimethvlethvh-amino1-ethoxvVphenvl)-3-(1H-indol-4-vh-2-propen-1-20 on (E) oa det neturale ethandioat deraf

Man sætter under omrøring og indifferent atmosfære 2,55 g indol-4-carboxaldehyd og 4 g 50% natriumhydroxidopløsning til en opløsning af 3,5 g 1-(4-(2-(1,1-dimethylethyl)-aminoethoxy)-phenyl)-ethanon i 40 ml ethanol. Efter 24 timers omrøring fortynder man med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, genekstraherer den vandige fase med en blanding af chlo-25 roform og methanol (8:2), vasker med vand og med saltvand, forener de organiske faser, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (eluerings-middel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 4,3 g af den forventede forbindelse i form af base med smp. 162 °C.

Dannelse af neutralt ethandioat 30 Man sætter ved 80 °C under omrøring en opløsning af 1,043 g dihydratiseret oxalsyre i 20 ml methanol til en suspension af 3 g af den ovenfor fremstillede base i 40 mi ethanol og 55 ml methanol. Man filtrerer, afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk, optager i varmen i en blanding af 50 mi methanol, 100 ml ethanol og 100 ml vand, filtrerer i varmen, inddamper og lader krystallisere.

35

Man filtrerer og tørrer de fremkomne krystaller ved 80 °C under formindsket tryk og får 1,1 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 248 °C.

24 DK 167394 B1

Analyse: C23 H26 N2 02, Yz(C2 H2 04) = 407,494 Beregnet C% 70.74 H% 6,68 N% 6,87 Fundet 70,5 6,8 6,7 5

Fremstilling af 1-(4-(2-(1 .1-dimethvlethvh-aminoethoxvVDhenvh-ethanon Trin A: 1 -4-(2-chlorethoxy)-phenyl)-ethanon

Man tilbagesvaler i 18 timer under indifferent atmosfære en blanding af 100 mg 4-hydroxyace-tophenon, 96 mg n-tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 1,5 ml 50% natriumhydroxidopløsning, 10 3 ml benzen, 1,5 ml acetonitril og 0,2 ml 2-chlorethyl-p-toluensulfonat. Man dekanterer, ekstra- herer med benzen, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: dichlormethan) og får 137 mg af den forventede forbindelse med smp. ca. 62 °C.

Trin B:1-(4-(2-(1,1-dimethvlethvlaminoethoxy)-phenyl)-ethanon 15 Man opvarmer til 120 °C i 30 timer en blanding af 6,5 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 30 ml tert.-butyl-amin, fortynder med vand og med ethylacetat, dekanterer, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, afdamper opløsningsmidlet, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 7,264 g af den forventede forbindelse.

20 Eksempel 11: 1-(2-(2-((1.1 -dimethvleth νη-aminoV propoxy)-phenvQ-3-Π H-indol-4-vh-1 -propa- non oa chlorhvdratet deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 2 men ud fra 3,616 g 1 -(2-(2-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-3-(1H-indol-4-yl)-1-propanon fra eksempels, får man 2,98g af den forventede forbindelse med smp. ca. 64 °C.

25 Dannelse af chlorhvdrat

Man opløser 2 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 ml varmt isopropanol, tilsætter saltsurt ethylacetat indtil en sur pH-værdi, isafkøler, filtrerer, tørrer ved 80 “C under formindsket tryk, omkrystalliserer af isopropanol og får 1,22 g af den forventede forbindelse med smp. ca 162 °C.

30 UV spektrum (ethanol):

Max: 215 nm £^1278 ε = 53.000

Max: 251 nm E\ 257 ε = 10.700

Max: 270 nm E\ 198 ε = 8.200 35 Max: 278 nm E\ 192 ε 7.950

Vendepunkt:282 nm E1., 188

Max: 288 nm E^ 167 ε = 6.950

Vendepunkt:301 nm E\ 92 25 DK 167394 B1

Eksempel 12: a-(2-(3-((1,1-dimethvlethvl)-amino)-propoxv)-phenvl)1H-indol-4-propanol (E) og neutralt butendioat deraf

Man arbejder efter en fremgangsmåde i analogi med eksempel 3, men ud fra 2,937 g af den i 5 eksempel 11 fremstillede base og får 2,86 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 240 °C efter omkrystallisation af methanol.

Analyse: C24 H32 N2 02, %(C4 H4 04) = 438,571 Beregnet C% 71.21 H% 7,81 N% 6,39 10 Fundet 71,1 7,9 6,4

Eksempel 13: N-(2-(2-(3-(t H-indol-4-v0-propvl)-phenoxv)-ethvl)-2-methvl-2-propanamin Idet man arbejder i analogi med eksempel 4, men ud fra den i eksempel 1 fremstillede base, og idet man lader reagere i 6 timer, får man den forventede forbindelse. Smp. ca. 112 °C.

15 Rf - 0,39 (ethylacetat og triethylamin, 9:1).

Eksempel 14:1-(2-(2-(dimethvlamino)-ethoxv)-phenvl)-3-(1 H-indol-4-vl)-1-propanon Trin A: 3-(1 H-indol-4-yI)-1-(2-hydroxyphenyl)-2-propen-1-on

Ved 30 °C og under omrøring og indifferent atmosfære sætter man 0,5 ml 38% kaliumhydro-20 xidopløsning til en blanding af 0,132 g indol-4-carboxaldehyd, 0,1 ml 2-hydroxyacetophenon og 0,189 g triethylbenzylammoniumchlorid i 2 ml ethanol. Efter 23 timers omrøring ved 30 °C fortynder man med vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 159 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 164 eC.

25 Trin B: 1 -(2-hydroxyphenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1 -propanon

Man hydrogenerer indtil afsluttet absorption 200 mg af den i trin A fremstillede forbindelse i 10 ml methanol i nærværelse af kul med palladium, filtrerer, afdamper methanolet, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan, dichlormethan og triethylamin, 6:3:1) og får 143 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 143 eC.

30 UV spektrum (ethanol):

Max: 214 nm E\ 2080 ε = 55.200

Max: 254 nm E1., 555 ε = 14.700

Vendepunkt:275 nm E1., 295 35 Vendepunkt:286 nm 220

Max: 323 nm E^ 117 ε = 4.700 26 DK 167394 B1

Trin C: 1 -(2-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-phenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1 -propanon Man anbringer under indifferent atmosfære og under omrøring 2,7 g af den i trin B fremstillede forbindelse i 50 ml benzen og 25 ml acetonitril med 345,5 mg tetrabutylammoniumhydrogen-5 sulfat, tilsætter 39 ml 50% vandig natriumhydroxidopløsning, opvarmer til 80 °C, tilsætter 1,47 g chlorhydrat af dimethylaminochlorid og derefter hver time gennem 3 timer 0,738 g chlorhydrat. Man fortynder med vand og med ethylacetat, dekanterer, genekstraherer den vandige fase med ethylacetat, vasker de forenede organiske faser med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elue-10 ringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin, 6:3:1) og får 2,81 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 64 °C.

UV spektrum (ethanol):

Max: 216 nm E1., 1589 ε = 53.500 15 Max: 249 nm E\ 286 ε = 9.600

Max: 270 nm E^ 250 ε = 8.400

Max: 278 nm E\ 247 ε = 8.300

Max: 289 nm E11 213 ε = 7.200

Vendepunkt:301 nm E1., 109 20

Eksempel 15: 1-(2-(2-(dimethvlamino)-ethoxvVphenvl)-1H-indol-4-propanol og det sure tartrat deraf

Man omrører under indifferent atmosfære en opløsning af 2,43 g af den i eksempel 14 fremstillede forbindelse i 60 ml methanol med 0,820 g natriumborhydrid i 10 minutter, tilsætter vand 25 under afkøling på isbad, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvan-dingsmidddel, filtrerer, inddamper til tørhed og får 2,42 g af den forventede forbindelse.

UV spektrum (ethanol):

Max: 218 nm E1., 1308 ε = 44.300 30 Max: 270 nm E1, 279 ε = 9.450

Vendepunkt:276 nm E11 260

Max: 288 nm E1., 139 ε = 4.700

Dannelse af tartrat 35 Man sætter 0,795 g DL-vinsyre i 30 ml varmt methanol til en opløsning af 1,8 g a-(2-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-phenyl)-1H-indol-4-propanol i 30 ml methanol, og man indleder en krystallisation, afkøler, suger fra og omkrystalliserer af methanol og får 0,65 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 170 °C.

27 DK 167394 B1 UV spektrum (ethanol):

Max: 217 nm 900 ε = 4.000

Max: 269 nm E\ 187 ε = 9.100 5 Vendepunkt:274 nm E1., 175

Vendepunkt:281 nm E\ 138

Max: 288 nrn E1., 97 ε = 4.750

Eksempel 16: 1-(2-(2-(dimethvlaminoVethoxv1-phenvh-3-(1H-indol-4-viy-2-propen-1-on oq det 10 sure oxalat deraf

Man omrører under indifferent atmosfære 3 g af det i trin A i eksempel 14 fremstillede stof i 50 ml benzen og 25 ml acetonitril med 387 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat, tilsætter 45 ml 50% natriumhydroxidopløsning, opvarmer til 50 eC, tilsætter 1,64 g chlorhydrat af di-methylaminoethylchlorid og derefter hver time (dvs. 3 timer) 0,820 g af chlorhydratet. Efter 15 4 timer fortynder man med vand og med ethylacetat, dekanterer, ekstraherer med ethylacetat og vasker de forenede organiske faser med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: CHCI3, acetone og triethylamin, 6:3:1) og får 3,7 g af den forventede forbindelse.

20 UV spektrum (ethanol):

Max: 216 nm E1., 870 ε = 29.100

Max: 266 nm E^ 353 ε = 11.800

Vendepunkt:344 nm E^ 246

Max: 387 nm E^ 380 ε = 12.700 25

Dannelse af det sure oxalat

Man sætter 0,819 g oxalsyredihydrat opløst i 20 ml methanol til en opløsning af 2,8 g af den ovenfor fremstillede base i 40 ml methanol, tilsætter 30 ml isopropanol, inddamper, indleder en krystallisation, afkøler, filtrerer, tørrer ved 80 °C under formindsket tryk og får 2 g af den for-30 ventede forbindelse. Smp. ca. 174 °C.

UV spektrum (ethanol):

Max: 264 nm E1i 330 ε = 14.007

Vendepunkt:358 nm E1·, 250 35 Max: 390 nm E1, 354 ε = 15.025 28 DK 167394 B1

Eksempel 17: N.N-dimethvl-2-(2-(3-(1H-indol-4-vlVpropvO-phenoxv-ethanamin oa det sure tartrat deraf

Man sætter 2,245 g af den i eksempel 15 fremstillede base opløst i 251 tetrahydrofuran til 25 ml ammoniak kondenseret ved -78 °C, tilsætter 2 g natriumstykker ved -40 °C, omrører 5 1 time og 15 minutter ved ca. -40 °C, tilsætter 15 g ammoniumchlorid ved -40 °C, lader lang- somt ammoniakken dampe af ved stuetemperatur, tilsætter langsomt vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 1,9 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 78 °C.

10 UV-spektrum (ethanol):

Max: 220 nm E1, 1687 ε = 54.400

Max: 271 nm E1., 375 ε = 12.000

Max: 279 nm E\ 350 ε = 11.300 15 Max: 289 nm £^192 ε = 6.200

Dannelse af det sure tartrat

Man sætter en opløsning af 0,780 g DL-vinsyre i 30 ml varmt ethanol til en opløsning af 1,68 g af den ovenfor fremstillede base, opløst i 40 ml varmt ethanol. Tartratet krystalliserer. Man 20 filtrerer, omkrystalliserer af methanol og får 2,153 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 190 °C.

UV-spektrum (ethanol):

Max: 219 nm E^ 1060 ε = 50.100 25 Vendepunkt:267 nm E1., 211

Max: 270 nm E^ 225 ε = 10.600

Max: 277 nm 211 ε 10.000

Max: 289 nm E11 119 ε = 5.600 30 Eksempel 18:1-f2-f2-f1-piperidinvn-ethoxv1-phenvh-3-f1 H-indol-4-vh-1-propanon

Idet man arbejder i analogi med eksempel 14, trin c, men ud fra chlorhydratet af 2-piperidino-1-chlorethan, får man den forventede forbindelse. Smp. 78 °C.

29 DK 167394 B1 UV-spektrum (ethanol):

Max: 215 nm E1i 1454 ε = 54.700

Max: 248 nm E1., 264 ε = 9.900 5 Max: 268 nm E\ 225 ε = 8.500

Max: 278 nm E1., 221 ε = 8.300

Vendepunkt:280 nm E^ 217

Max: 288 nm E\ 190 ε = 7.150

Vendepunkt:301 nm E1., 101 10

Eksempel 19: 1-(2-(2-(1-piperidinvl)-ethoxv1-phenvl)-3-(1H-indol-4-v0-2-propen-1-on oa det sure oxalat deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 16, men ud fra chlorhydratet af 2-piperidino-1-chlor-ethan, får man den forventede forbindelse, og man fremstiller det sure oxalat, som har 15 smp. 174 °C.

UV-spektrum (ethanol):

Max: 265 nm E1, 297 ε = 13.800

Vendepunkt:345 nm 195 20 Max: 390 nm ^319 ε = 14.800

Eksempel 20: a,-(2-(2-(1-piperidinvh-ethoxvV-phenvl)-1H-indol-4-propanol oa det neutrale fuma-rat deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 15, men ud fra forbindelsen fra eksempel 18, får 25 man den forventede forbindelse, og man fremstiller det neutrale fumarat, som har smp. 190 °C.

UV-spektrum (ethanol):

Max: 218 nm E1., 1190 ε = 52.000

Max: 270 nm E1·, 231 ε = 10.100 30 Vendepunkt:276 nm E1., 215

Vendepunkt:281 nm E\ 180

Vendepunkt:288 nm E^ 117

Eksempel 21: 4-(3-(2-(2-(1 -piperidinvh-ethoxvVphenvlVpropvl)-1H-indol oa det sure tartrat 35 deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 17, men ud fra forbindelsen fra eksempel 20, får man den forventede forbindelse, og man fremstiller det sure tartrat med smp. 125 °C.

30 DK 167394 B1 UV spektrum (ethanol):

Max: 217 nm E1, 818 ε = 41.900

Max: 270 nm E1., 975 ε = 9.000

Max: 276 nm E\ 166 ε = 8.500 5 Vendepunkt:282 nm E^ 125

Max: 288 nm Ε^λ 93 ε = 4.750

Eksempel 22:1-(2-(2-(bis-(1-methvlethvh-amino)-ethoxv)-phenvl)-3-(1 H-indol-4-vl)-1-Dropanon Idet man arbejder i analogi med eksempel 14, trin C, men ud fra chlorhydratet af diisopropyl-10 aminoethylchlorid, får man den forventede forbindelse.

UV spektrum:

Max: 214 nm E\ 1292 ε = 50.700

Max: 249 nm 239 ε = 9.400 15 Max: 270 nm E\ 201 ε = 7.900

Max: 279 nm E\ 199 ε = 7.800

Max: 290 nm E1.| 170 ε = 6.700

Vendepunkt;301 nm E1., 88 20 Eksempel 23: 1-(2-(2-(bis-n-methvlethvl)-amino)-ethoxv)-phenvl)-3-(1H-indol-4-vl)-2-propen-1-on og det sure oxalat deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 16, men ud fra chlorhydratet af diisopropylamino-ethylchlorid, får man den forventede forbindelse, og man fremstiller det sure oxalat.

25 UV spektrum (ethanol):

Vendepunkt:213 nm E1., 685

Max: 266-267 nm E1, 272 ε = 13.000

Vendepunkt:342 nm E1., 159

Max: 393 nm E\ 293 ε = 14.000 30

Eksempel 24: a-(2-(2-(bis-(1-methvlethvn-amino1-ethoxvVphenvh-1H-indol-4-propanol oa ben-zoatet deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 15, men ud fra forbindelsen ifølge eksempel 22, får manden forventede forbindelse. Smp. ca. 110 °C (benzoat).

UV spektrum (ethanol):

Max: 220 nm E1., 1136 ε = 58.700

Vendepunkt:267 nm E^ 205 35 31 DK 167394 B1

Max: 270 nm E1., 216 s = 11.200

Vendepunkt:276 nm E1., 200

Max: 289 nm E1., 104 ε = 5.400 5 Eksempel 25: N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-vl)-propvl-Phenoxv)-ethvl)-N-(1-methylethyl)-2-propanamin oa det sure oxalat deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 17, men ud fra forbindelsen i eksempel 24, får man den forventede forbindelse. Smp. 108-112 °C (surt oxalat).

10 UV spektrum (ethanol):

Max: 220 nm E^ 938 ε = 44.000

Max: 270 nm E^ 198 ε = 9.300

Max: 277 nm E\ 187 ε = 8.800

Max: 289 nm E^ 106 ε = 5.000 15

Eksempel 26: 1.3-dihvdro-4-('3-i'2-(,2-(1,1 -dimethvlethvllamino)-ethoxv)-phenvl)-propvl)-2H- indol-2-on oa det neutrale fumarat deraf

Trin A: N-(2-(2-(3-(3-chlor-1H-indoi-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-2-methyl-2-propanamin Man omrører under indifferent atmosfære 4,74 g af den i eksempel 9 fremstillede forbindelse i 20 94 ml eddikesyre tilsat 2,17 g N-chlorsuccinimid i 40 minutter, fortynder med vand, isafkøler, gør alkalisk ved hjælp af 32% natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandingsmiddel, filtrerer, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 3,76 g af den forventede forbindelse.

25 Trin B: 1,3-dihydro-4-(3-(2-(2-(( 1,1 -dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-propyl)-2H-indol-2-on og det neutrale fumarat deraf

Man omrører i 19 timer under indifferent atmosfære 3,76 g af forbindelsen fra trin A i 94 ml 1N saltsyre og 94 ml 96% ethanol, fortynder med vand, isafkøler, gør alkalisk med 32% natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer over afvandings-30 middel, filtrerer, inddamper til tørhed, renser ved kromatografi over silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 2,18 g af den forventede forbindelse.

Dannelse af neutralt fumarat

Man opløser basen ovenfor i 10 ml isopropanol, tilsætter 0,690 g fumarsyre, isafkøler, filtrerer, 35 tørrer, omkrystalliserer af en blanding af methanol og isopropanol (1:7), og man får 1,77 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 193 “C.

32 DK 167394 B1 UV spektrum (ethanol):

Vendepunkt:216 nm E1., 769

Vendepunkt:247 nm E1., 219

Max: 250 nm 225 ε = 9.600 5 Vendepunkt:259 nm E1, 174 -i

Vendepunkt:269 nm E1., 93

Max: 276 nm E^ 79 ε 3.3500

Vendepunkt:288 nm E1., 30 10 Eksempel 27: 1.3-dihvdro-4-(3-(2-(3-((1 1-dimethvlethvh-amino1-proDoxv)-phenvh-proDvlV2H-indol-2-on oa det neutrale fumarat deraf

Idet man arbejder i analogi med eksempel 26, får man den forventede forbindelse. Smp. ca.

223 °C (neutralt fumarat).

Fremstilling af 2-(3-(1 H-indol-4-vh-propv0-phenol 15 Man sætter langsomt under omrøring 22,6 ml hydrazinhydrat og derefter 11,6 g af forbindelsen fra trin B i eksempel 14 til 50 ml diethylenglycol, tilsætter 20 ml 38% kaliumhydroxidopløsning, opvarmer til 140 °C i 30 minutter under indifferent atmosfære, afdestillerer vandet og det overskydende hydrazinhydrat ved 210 °C, omrører yderligere 2 timer, afkøler på isbad, tilsætter vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer med afvandingsmiddel, filtrerer, 20 inddamper filtratet til tørhed, renser resten ved kromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 8,613 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 89 °C.

UV spektrum (ethanol):

Max: 219 nm ^ 1705 ε = 42.900 25 Vendepunkt:260 nm E^ 313

Max: 273 nm 380 ε = 9.550

Vendepunkt:278 nm E11 375

Max: 289 nm 225 ε = 5.650

Vendepunkt:310 nm 30 Vendepunkt:334 nm

Eksempel 28: Man fremstiller tabletter efter recepten: neutralt fumarat af N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-2-methyl-2-propanamin..................100 mg 35 tilsætningsstof til dannelse af en tablet på...................................................................150 mg (enkeltheder vedr. tilsætningsstof: laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

33 DK 167394 B1

Eksempel 29: Man fremstiller tabletter efter recepten: chlorhydrat af 1-(2-(2-((1,1-dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1-propanon.......100 mg tilsætningsstof til dannelse af en tablet på...................................................................150 mg 5 (enkeltheder vedr. tilsætningsstof: laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

Eksempel 30: Man fremstiller tabletter efter recepten: surt oxalat af N-(2-(2-(3-(1H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-N-(1-methylethyi)-2-propanamin.....100 mg 10 tilsætningsstof til dannelse af en tablet på...................................................................150 mg (enkeltheder vedr. tilsætningsstof: laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

Eksempel 31: Man fremstiller tabletter efter recepten: chlorhydrat af 15 1 -(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1 -propanon 100 mg tilsætningsstof til dannelse af en tablet på...................................................................150 mg (enkeltheder vedr. tilsætningsstof: laktose, stivelse, talkum, magnesiumstearat).

Farmakologisk undersøgelse 20 1) Antiarytmivirkning på rotte

Man åbner luftrøret på hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperitoneal ved ved hjælp af 1,20 g/kg urethan, og underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indåndinger på 3 ml pr. min.).

25 Man anbringer subkutant nåle til registrering af rotternes elektrokardiogram på DII-aflednings-signalet.

Man indgiver de produkter, som skal undersøges, ad intravenøs eller oral vej.

30 5 minutter efter indgiften af forbindelsen foretager man perfussion af halsvenen på rotterne med 10 pg/min. i form af 0,2 ml af en aconitinopløsning, og man noterer tidspunktet for fremkomsten af forstyrrelser i hjerterytmen.

Resultaterne udtrykkes i procentforlængelse af tiden for fremkomsten af forstyrrelser i hjerte-35 rytmen i forhold til kontroldyr og i afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse.

De resultater, som fremgår af tabellen nedenfor, viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har bemærkelsesværdige antiarytmiegenskaber.

34 DK 167394 B1

Forbindelse ifølge Vej Dosis (mg/kg) Procentforlængelse eksempel_af tiden_ 1 IV 0,5 26 _PO_10_41_ 2 IV 2,5 40 _PO_25_32_ 3 IV 0,05 36 _PO_5_38_ 5 IV 2,5 56 _PO_2j5_41_ 9 IV 2,5 49 _PO_25_40_ 11 IV 1 42 _PO_25_66_ _20_IV_2j5_50_ 24 IV 0,25 25 _PO_5_46j5_ _26_N_1_25j5_ 27 IV 0,25 24 2) Prøve for anticalciumaktivitet in vitro

Spiralskåme halearterier på rotter forbindes med spændingsfølere og holdes i beholdere på 5 25 ml Krebs' stødpude med natriumbicarbonat (NaCI: 120,8 mM, KCI: 5,9 mM, MgCI2:1,2 mM,

NaH2P04: 1,2 mM, NaHC03: 15,5 mM, glucose: 12,6 mM) ved 37 °C, som holdes under en atmosfære af en blanding af: 02 : 95% og C02: 5%.

Præparaterne depolariseres med en stødpudeopløsning med en koncentration på 10 mM med 10 hensyn til K+-ioner (NaCI: 26,7 mM, KCI: 100 mM, MgCI2: 1,2 mM, NaH2P04: 1,2 mM, NaHC03:15,5 mM, glucose: 12,6 mM).

I et rumfang på 250 μΙ tilsætter man calciumchlorid til en koncentration på 2,5 mM, og man noterer de således frembragte arteriekontraktioner. Man gentager operationen hvert kvarter, og 15 hver kontraktion følges af to vaskninger med en stødpudeopløsning uden calcium.

35 DK 167394 B1 Når der er opnået en stabil reaktion, gentages operationen under tilstedeværelse af voksende koncentrationer af den forbindelse, som skal undersøges. Kontakttiden for hver koncentration er 15 minutter.

5 Arteriekontraktionerne afhænger af en indtræden af Ca2+-ioneme i de glatte muskelceller og fremkaldes af cellernes depolarisation ved hjælp af K+-ionerne og ved virkningen af noradre-nalin, som frigøres på det præsynaptiske niveau. Til undertrykkelse af noradrenalinets vaso-konstriktorvirkning udføres forsøgene i nærværelse af phentolamin 10'5M, som er en α-adrenergisk antagonist.

10

Resultaterne udtrykkes ved hjælp af CI50 (inhiberende koncentration 50), hvilket er den koncentration af den undersøgte forbindelse, som med 50% inhibererden kontraktion, som skyldes K+-ionerne.

15 Man konstaterer ved hjælp af resultaterne i tabellen nedenfor, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en stærk anticalciumaktivitet.

_Forbindelse ifølge eksempel_CIfin i μΜ_ 1 1,9 2 0,8 3 1,9 5 1,4 7 0,9 9 0,8 11 0,26 17 1,2 19 1,5 20 0,71 21 0,52 24 1,3 25 0,23 3) Undersøgelse af akut toxlcitet 20 Man vurderer de dødelige doser DL0 af de forskellige undersøgte forbindelser efter indgift ad oral vej på mus.

Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkalder nogen dødelighed i løbet af 8 dage.

DK 167394 Bl 36

De opnåede resultater er som følger: _Forbindelse ifølge eksempel_DLn i mg/kg_ 1 over 400 2 200 3 10 5 200 7 200 9 200 11 200 15 100 16 80 17 over 400 19 over 200 20 80 21 200 23 200 24 40 25 200 26 100

Claims

37 DK 167394 B1 1. 4-phenylpropylindolderivater og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at de har den almene formel I: X \ 10 v' C \ 15 hvor R og R-j indbyrdes uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, en cycloalkylalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, eller R og R-j danner tilsammen -(CH2)5-, a betegner sammen med b en 20 oxogruppe eller betegner sammen med c en carbon-carbon-binding, b betegner et hydrogenatom eller sammen med a en oxogruppe, c betegner et hydrogenatom eller sammen med a en carbon-carbon-binding, den punkterede linie betegner den eventuelle tilstedeværelse af en carbon-carbon-binding, A betegner en kæde -(CH2)n-, hvor n kan antage værdierne 2, 3,4 eller 5, R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en for-25 grenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, x betegner en hydroxylgruppe eller et hydrogenatom eller sammen med y en oxogruppe, og y betegner et hydrogenatom eller sammen med x en oxogruppe. 2. 4-phenylpropylindolderivat ifølge krav 1 og syreadditionssalte deraf med uorganiske 30 eller organiske syrer, kendetegnet ved, at a og c tilsammen betegner en carbon-carbon- binding. 1 2 4-phenylpropylindolderivat ifølge krav 2 og additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at R-| og R2 betegner et hydrogenatom. 35 2 N-(2-(2-(3-(1H-indol-4-yl)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-2-methyl-2-propanamin og additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer. 38 DK 167394 B1 5. 1-(2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)-3-(1 H-indol-4-yl)-1-propanon og dens additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
6. N-(2-(2-(3-(1 H-indol-4-yi)-propyl)-phenoxy)-ethyl)-N-(1 -methylethyl)-2-propanamin og 5 dens additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpropylindolderivaterne og salte deraf ifølge krav 1,kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II: " ‘ύ uu 15 r2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen ΙΠ:
20 H3C\ C^ .Ri ln 4-0-Α-ΙΓ 25 \R hvor A, R og R-| har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IA: 39 DK 167394 B1 /R1 --O-A-N yV \R J Op «2. 10 hvorA, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten hydrogenerer ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator på platin- eller palladiumbasis i et opløsningsmiddel eller ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel eller ved indvirkning i mindre end 3 timer af 15 natrium i ammoniak i et opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IB: /Rl I -[—O-A-N 20 \ _ Ιβ CaJ
25 L hvor A, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og om ønsket om-dahner til et syreadditionssalt eller reducerer ved hjælp af et alkalimetalborhydrid eller alkali-30 metalcyanborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen Ic: 40 DK 167394 B1 r^i /R1 HO \ -0-A-Nx^ éu 10 4. . hvor A, R, R-j og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen ID: 15 rr^i /R1 \r2 S' . Id 20 up R2 25 hvor A, R, R·) og R2 har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man omsætter forbindelsen med formlen IA med et kompleks dannet af alkalimetalborhy-drid og pyridin til opnåelse af en forbindelse med formlen IE: DK 167394 Bl 41 /Rl HO |--O-A-N yV xr 5 y cn i 10 ^2 hvor A, R, og R2 har samme betydning som ovenfor, som man enten isolerer eller reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen ID, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, 15 eller man reducerer forbindelsen med formlen IA ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen ID, som man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, hvorefter man om ønsket underkaster forbindelserne med formlerne IA, IB, Ic, ID og IE indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IV: 20 x , x ~{—O-A-N ^ / X R J' 25 Hal ixf Rz. 30 hvor Hal betegner et brom- eller chloratom, og x, y, A, R, R-|, R2 og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster en hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen IF: 42 DK 167394 B1 AA ^R1 x | -J—o-A-i^r 7_
5 A lp \Q 10 r2 hvor x, y, A, R, R-j, R2og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner tif et syreadditionssait.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1,kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II: 20 |I II R2 25 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, med en forbindelse med formlen ΙΙΓ: A 1— OH 30 ^ til opnåelse af en forbindelse med formlen IX: 43 DK 167394 B1 γΟ”"
5 A-_ IX w 10 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten hydrogenerer ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af en katalysator på platin- eller palladiumbasis i et opløsningsmiddel eller ved indvirkning af gasformigt hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel i et opløsningsmiddel eller ved indvirkning i mindre end 3 timer af 15 natrium i ammoniak i et opløsningsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen X: 20 0 On 25 ” 25 f?2_ hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man enten reducerer ved hjælp af aikalime-talborhydrid eller alkalimetalcyanborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen XI: 44 DK 167394 B1 I--OH
5 XI ΓΠ r2 10 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man behandler ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII: i^°H is X_, Co 20 | R2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, eller man omsætter forbindelsen med formlen IX med et kompleks dannet af alkalimetalborhy-drid og pyridin til opnåelse af en forbindelse med formlen XIII: 25 HojQ- oh
30 XIII Cd ϊ R2 hvor R2 har samme betydning som ovenfor, som man reducerer ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII, 35 45 DK 167394 B1 eller man reducerer forbindelsen med formlen IX ved hjælp af natrium i ammoniak til opnåelse af en forbindelse med formlen XII defineret ovenfor, eller man reducerer forbindelsen med formlen X ved hjælp af hydrazin og kaliumhydroxid i ethylenglycol til opnåelse af en forbindelse med formlen XII defineret ovenfor, hvorefter man om ønsket underkaster forbindelserne med 5 formlerne IX, X, XI, XII og XIII indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen XIV: | OH y- 10 XIV 0CT“ N
15 I Π2 hvor Hal betegner et brom- eller chloratom, x, y (¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster hydrolyse til opnåelse af en forbin-20 delse med formlen XV: _[f^J—OH 25 Å. ' XV f J~Ί - r2 30 hvor x, y, 1¾ og den punkterede linie har samme betydning som ovenfor, hvorefter man omsætter forbindelserne med formlerne IX, X, XI, ΧΠ, XIII og XV med et halogenid med formlen XVI: 46 DK 167394 B1 ^R Hal«-A-NQ XVI ^R1 hvor Hal betegner et chlor brom- eller iodatom, og A, R og R-j har samme betydning som 5 ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IF: x /Ri •I O-A-N^ \ 10 \ 0ζ>° \
15 R2 hvor den punkterede linie, x, y, A, R, R-| og R2 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7-8, kendetegnet ved, at halogeneringsmidlet er et N-halogensuccinimid. 1 Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 som aktiv bestanddel. 25