DE3788207T2 - Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten. - Google Patents
Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Indol-Carboxamid-Derivate sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren und Herstellungszwischenprodukte, die Verwendung dieser Derivate als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
- Die EP-A-213 984 beschreibt Indol-Carboxamid-Derivate mit antiarythmischen Eigenschaften.
- Die EP-A-150 139 und EP-A-201 400 beschreiben Produkte mit gleichfalls antiarythmischen Eigenschaften.
- Indessen besitzen die Produkte dieser Anmeldungen eine Struktur, die von derjenigen der vorliegenden Anmeldung verschieden ist.
- Die Erfindung betrifft Indol-Carboxamid-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen
- worin - entweder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, B für eine Kette -CONH- steht, wobei sich NH neben dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet, a und c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A eine Kette
- wiedergibt, und entweder R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R einen Rest, ausgewählt unter dem 1,1-Dimethylpropylrest und den Resten
- bedeutet, oder R und R&sub1; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring bilden, - oder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, B für eine Kette -CO-NH- steht, wobei NH sich neben dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A eine Kette -(CH&sub2;)&sub3;- wiedergibt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R einen Rest, ausgewählt unter den 1,1-Dimethylpropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Propyl-, Isopropylresten oder dem Rest
- darstellt, - oder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, B für -NH-CO- steht, wobei sich neben dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A für die Kette -(CH&sub2;)&sub3;- steht, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R einen Rest, ausgewählt unter den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1,1-Dimethylpropylresten oder dem Rest
- wiedergibt, - oder R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, B für -NH-CO- steht, wobei -NH sich neben dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom wiedergibt und a und c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A für die Kette -(CH&sub2;)&sub4;- steht, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R die 1,1-Dimethylethylgruppe wiedergibt, - oder R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet und R&sub3; ein Wasserstoffatom wiedergibt, B für -NH-CO steht, wobei NH sich neben dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A für die Kette
- steht und R die 1,1-Dimethylethylgruppe bedeutet, - oder die Substituenten R&sub1; und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
- bilden, worin Z eine Gruppe
- oder eine Gruppe
- wiedergibt, worin n&sub1; die Werte 1, 2 oder 3 annehmen kann und X, x&sub1;, x&sub2;, x&sub3;, x&sub4;, x&sub5; und X&sub6;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß X, X&sub1; und X&sub2; nicht alle drei ein Wasserstoffatom bedeuten, A für eine Kette (CH&sub2;)n-, worin n die Werte 2, 3, 4 oder 5 annehmen kann, oder für eine Kette
- worin m die Werte 1, 2 oder 3 annehmen kann, steht, B eine Kette -CO-NH- oder -NH-CO- wiedergibt, R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitrogruppe oder einen Aminorest, gegebenenfalls substituiert durch eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, a gemeinsam mit b eine Oxofunktion bildet oder gemeinsam mit c eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen wiedergibt, b ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a eine Oxofunktion bildet, c ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen wiedergibt, R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Reste, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Methylthio-, Amino- und Nitrogruppen, oder einen Cycloalkalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck linearer Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl- oder Propylrest.
- Der Ausdruck verzweigter Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Isopropyl- oder tert.-Butylrest.
- Der Ausdruck Alkoxy bezeichnet einen Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxyrest.
- Bei den Bedeutungen Alkylamino oder Dialkylamino sind die Alkylreste vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
- Sind X, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6; Halogenatome, handelt es sich vorzugsweise um das Chloratom, jedoch können sie auch für ein Fluor-, Brom- oder Jodatom stehen.
- Der Ausdruck aliphatisches Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Acetyl- oder Propionylrest.
- Die Ausdrücke Alkenyl- und Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Allyl- oder Propargylrest.
- Der Ausdruck Cycloalkalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest.
- Der Ausdruck Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Benzyl- oder Phenethylrest.
- Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können z. B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparginsäure, den Alkansulfonsäuren wie der Methan- oder Ethansulfonsäure, den Arylsulfonsäuren wie der Benzol- oder p- Toluolsulfonsäure, und den Arylcarbonsäuren gebildet werden.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man vor allem die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) die Substituenten R&sub1; und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
- bilden, worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, A für eine Kette
- oder -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- steht, R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest wiedergibt, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen bilden.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man vor allem die Produkte mit den folgenden Bezeichnungen nennen: - 2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1H- indol-4-yl)-benzamid und dessen Benzoat und neutrales Oxalat, - 2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1- methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen Hydrochlorid, - 2-[2-Hydroxy-3-[(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino]-propoxy]- N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und - 2-[2-Hydroxy-3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propoxy]- N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen neutrales Oxalat.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der vorstehenden Formel (I) sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II)
- worin B, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid der Formel (III)
- Hal-G (III)
- worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, und -G eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-D darstellt, in der D für ein Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Hydroxygruppe oder ein Sulfonat dieses Hydroxyrestes steht, und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder -G eine Gruppe -(CH&sub2;)n-CH-CH&sub2; darstellt, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um zu einem Derivat der Formel (IV)
- zu gelangen, worin B, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und G' eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-Hal, worin n und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine Gruppe der Formel
- wie vorstehend definiert, darstellt, welches man mit einem Amin der Formel (V)
- umsetzt, worin R und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, um zu einem Produkt der Formel (IA)
- zu gelangen, in dem A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
- Möchte man eine Kette der Formel -(CH&sub2;)n- für A erhalten, wenn man ein Halogenid der Formel (III)
- Hal-(CH&sub2;)n-D
- verwendet, in dem D für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, ist es bevorzugt, zwei verschiedene Halogene zu verwenden, um die Kondensation von zwei Molekülen des Derivats der Formel (IV) zu vermeiden. So wird man z. B., wenn D für ein Chloratom steht, für Hal ein reaktiveres Halogenid wie das Bromid wählen.
- Verwendet man ein hydroxyliertes Halogenid der Formel (III), entsprechend der Formel (III')
- HO-(CH&sub2;)n-Hal (III')
- worin n und Hal die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, um es mit dem Derivat der Formel (II) umzusetzen, arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Ethylazodicarboxylat in Tetrahydrofuran.
- Vorteilhaft verwendet man ein Sulfonat des Derivats der Formel (III'); in diesem Fall verwendet man vorzugsweise als Sulfonat des hydroxylierten Halogenids der Formel (III') sein Tosylat der Formel (III'')
- TSO-(CH&sub2;)n-Hal (III'')
- worin TS für einen Tosylrest (4-Methylbenzolsulfonat) steht, und n und Hal wie vorstehend definiert sind.
- Man arbeitet dann mit Hilfe des Phasentransfers unter Verwendung als wäßriger Phase vorzugsweise einer wäßrigen Alkalihydroxidlösung, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, und als organischer, mit Wasser nicht mischbarer Phase ein Lösungsmittel wie Benzol in Gegenwart eines Transfermittels, wie eines quaternären Ammoniumsalzes von Tetrabutylammonium, insbesondere des Bromids oder Hydrogensulfats.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel (TV) mit dem Amin der Formel (V) erfolgt z. B. in dem Medium eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder auch eines Alkohols, vorzugsweise Ethanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie das Kaliumcarbonat, ein Alkalihydroxid wie Kalilauge oder Natronlauge, oder ein tertiäres Amin wie Triethylamin. Man kann auch so vorgehen, daß man als Lösungsmittel direkt das Amin der Formel (V) verwendet.
- Möchte man eine Kette der Formel
- für A erhalten, verwendet man ein Halogenid der Formel
- in diesem Fall bedeutet Hal vorzugsweise ein Chloratom. Die Umsetzung des Derivats der Formel (II) mit dem Halogenid der Formel (III) erfolgt dann vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Natronlauge oder Kalilauge.
- Die Umsetzung des Derivats der Formel (TV), worin C für eine Kette
- steht, mit dem Amin der Formel (V) erfolgt entweder direkt unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel oder, indem man ein Lösungsmittel wie einen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol, verwendet.
- Gemäß einer Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel (T), worin A für eine Kette -(CH&sub2;)n- steht, setzt man ein Derivat der Formel (II) mit einem Derivat der Formel (VI)
- um, worin Hal, n, R und R&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, um zu dem gewünschten Derivat der Formel (IA) zu gelangen, welches man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
- Man setzt das Derivat der Formel (VI) in Form des freien Amins oder vorzugsweise in Form des Salzes wie eines Hydrochlorids um.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), worin die Substituenten R&sub1; und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
- bilden, worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (IV)
- worin B, R&sub2;, R&sub3; und G' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formel (V')
- worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, um zu einem Produkt der Formel (IB)
- zu gelangen, worin A, B, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder, wenn erwünscht, der Einwirkung eines Halogenierungsmittels unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (VII)
- zu gelangen, worin Hal&sub1; für ein Brom- oder Chloratom steht, welches man einer Hydrolyse unterzieht, um zu einer Verbindung der Formel (IC)
- zu gelangen, worin A, B, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorstehenden Bedeutungen besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Salz überführt.
- Gemäß einer Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Derivate der Formel (I), worin A für eine Kette -(CH&sub2;)n- steht, setzt man ein Produkt der Formel (II)
- worin B, R&sub2; und R&sub3; die vorstehenden Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
- worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und n und Z die vorstehenden Bedeutungen besitzen, um, um zu einer entsprechenden Verbindung der Formel (TB) zu gelangen, die man gewünschtenfalls in eine entsprechende Verbindung der Formel (IC) überführt.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel (IV) mit dem Amin der Formel (V') erfolgt unter Bedingungen, identisch den vorstehend für die Umsetzung der Produkte der Formel (IV) und (V) angegebenen.
- Die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (VIII) erfolgt unter den für die Umsetzung der Produkte (II) und (VI) angegebenen Bedingungen.
- Die Halogenierung der Derivate der Formel (IA) kann beispielsweise mit Hilfe des Bromkomplexes des Pyridins der Formel
- im Fall der Bromierung erfolgen. Sie wird vorteilhaft mit Hilfe eines N-Halosuccinimids, vorzugsweise N-Brom- oder N- Chlorsuccinimid, durchgeführt: man arbeitet in Dioxan oder vorzugsweise in Essigsäure. Das erhaltene Produkt der Formel (VII) ist vorzugsweise ein chloriertes Produkt.
- Die Hydrolyse des Produkts der Formel (VII) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Mineralsäure wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure in wäßriger Lösung. Diese Lösung kann konzentriert eingesetzt werden, wird jedoch bevorzugt verdünnt, z. B. in normaler Lösung, eingesetzt. Man kann außerdem ein Lösungsmittel wie einen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol, verwenden.
- Die verwendeten Ausgangsprodukte der Formel (II) der vorstehend beschriebenen Verfahren sind bekannte Produkte oder können wie in der EP-A-213 984 angegeben hergestellt werden.
- Die Produkte der Formel (VII), wie vorstehend definiert, sind neue industrielle Produkte.
- Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere mit bestimmten antiarythmischen Eigenschaften ausgestattet. Darüberhinaus besitzen bestimmte Derivate der vorliegenden Anmeldung Anticalciumeigenschaften und betablockierende, hypotensive und vasodilatatorische Eigenschaften. Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil gezeigt.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Benzamidderivate und von deren Salzen als Arzneimittel.
- Die vorliegende Anmeldung betrifft somit auch die Verwendung der neuen Benzamidderivate, wie vorstehend definiert, sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
- Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vor allem auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen mineralischen oder organischen Säuren zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) die Substituenten R&sub1; und R mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
- bilden, worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, A eine Kette
- oder -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- darstellt, R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht, R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen bilden.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann man insbesondere die Produkte mit den folgenden Bezeichnungen nennen: - 2-[3-[(1,l-Dimethylpropyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1H- indol-4-yl)-benzamid und dessen Benzoat und neutrales Oxalat, - 2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1- methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen Hydrochlorid, - 2-[2-Hydroxy-3-[(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino]-propoxy]- N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und - 2-[2-Hydroxy-3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-propoxy]- N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen neutrales Oxalat.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden beispielsweise bei der Behandlung von Arythmien und Angstzuständen Verwendung.
- Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variabel ist, kann z. B. 50 mg bis 1 g je Tag betragen. Bei oraler Verabreichung an den Menschen kann das Derivat von Beispiel 1 in einer Tagesdosis von 200 mg bis 800 mg, beispielsweise bei der Behandlung von ventikulären, supraventikulären und junktionellen Arythmien, entsprechend etwa 3 mg bis 12 mg je Kilogramm Körpergewicht, verabreicht werden.
- Schließlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
- Als Arzneimittel können die Derivate der vorliegenden Anmeldung und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen einverleibt werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg bestimmt sind.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei Exzipienten einverleibt werden, wie sie üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Man gibt langsam unter Rühren und inerter Atmosphäre 92 cm³ einer Lösung von Triisobutylaluminium in einer Lösung von 1,1 Mol/l in Toluol zu einer Lösung von 6,6 g 4-Aminoindol in 250 cm³ Chloroform, setzt hierauf 9,6 cm³ Methylsalicylat zu, bringt 20 Stunden zum Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt mit 300 cm³ N Chlorwasserstoffsäure und 300 cm³ Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck bei 50ºC zur Trockene, teigt mit Ether an, filtriert, trocknet bei 60ºC unter vermindertem Druck und gewinnt 9,4 g erwartetes Produkt, Fp 232ºC.
- Infl. 216 nm E&sub1;¹ = 1595
- Infl. 233 nm E&sub1;¹ = 680 ε = 17 200
- Infl. 262 nm E&sub1;¹ = 187
- Infl. 303 nm E&sub1;¹ = 482 ε = 12 200
- Infl. 314 nm E&sub1;¹ = 494 ε= 12 500
- Stufe A: 2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid.
- Man erhitzt 30 Stunden unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 3,5 g 2-Hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und 1,9 g Kaliumcarbonat in 100 cm³ Aceton mit 11 cm³ Epichlorhydrin unter Rückfluß, filtriert Unlöslichkeiten, bringt das Filtrat zur Trockene, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Aceton-TEA 6-3-1), bringt die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,45 zur Trockene, teigt mit Ether an, filtriert, trocknet unter vermindertem Druck bei 60ºC und erhält 3,65 g erwartetes Produkt, Fp = 171ºC.
- Stufe B: 2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]- N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen neutrales Oxalat.
- Man erhitzt unter Rühren und inerter Atmosphäre 5 Stunden 3,5 g Produkt der Stufe A in Lösung in 35 cm³ Ethanol mit 3 cm 3 Terpentylamin zum Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 9-1) und gewinnt 3,5 g erwartetes Produkt.
- Man löst 2,4 g der vorstehenden Base in 20 cm 3 Ethanol, gibt 0,245 g dehydratisierte Oxalsäure zu, filtriert des gebildete Salz, trocknet, kristallisiert in Ethanol um und gewinnt 1,83 g erwartetes Produkt, Fp 180ºC.
- Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 1 angegeben, ausgehend von 4 g Produkt der Stufe A von Beispiel 1 und 1,7 cm³ Morpholin. Man gewinnt 4,12 g erwartetes Produkt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform- Ethylacetat-Triethylamin 6-3-1).
- Man stellt das Hydrochlorid mit einer Lösung von mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Methylenchlorid her.
- Schmelzpunkt des Hydrochlorids nach Umkristallisation in Ethanol = 210ºC.
- Stufe A: 2-(3-Chlorpropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid.
- Man stellt unter Rühren und inerter Atmosphäre eine Lösung von 5 g 2-Hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, 400 cm³ Tetrahydrofuran, 1,8 cm³ 3-Chlorpropanol und 5,7 g Triphenylphosphin her, gibt langsam 3,4 cm³ Ethylazodicarboxylat zu, läßt 5 Stunden unter Rühren, versetzt mit 5,7 g Triphenylphosphin, 1,8 cm³ 3-Chlorpropanol, danach langsam mit 3,4 cm³ Ethylazodicarboxylat und hält erneut 15 Stunden unter Rühren, bringt zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat 95-5), bringt die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,15 zur Trockene, teigt mit Ether an, filtriert, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 5,5 g erwartetes Produkt, Fp 140ºC.
- Stufe B: 2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)-amino]-propoxy]-N-(1H- indol-4-yl)-benzamid und dessen Hydrochlorid.
- Man erhitzt 5 Stunden 2 g Produkt der Stufe A in 20 cm³ Ethanol mit 2 cm³ Terpentylamin in Gegenwart von 0,84 g Kaliumcarbonat auf 120ºC, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 9-1) und gewinnt 2 g erwartetes Produkt.
- Man löst 1,45 g Base in 20 cm 3 Isopropanol von 50ºC, versetzt bis zu einem sauren pH mit einer an Chlorwasserstoffsäure gesättigten Ethylacetatlösung, führt eine Eiskühlung durch, filtriert, trocknet, kristallisiert in Isopropanol um und gewinnt 1,7 g erwartetes Produkt, Fp 216ºC.
- Man arbeitet wie in Beispiel 3 angegeben, wobei man jedoch das Terpentylamin durch Cyclohexylamin ersetzt und chromatographiert an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CHCl&sub3;- Ethylacetat-TEA 6-3-1) und gewinnt 2,1 g erwartetes Produkt, Fp 148ºC (Base), wonach man das Hydrochlorid bildet, das bei 214ºC nach Umkristallisation in Isopropanol schmilzt.
- Man arbeitet wie in Beispiel 3 angegeben, wobei man jedoch das Terpentylamin durch Cyclohexylmethylamin ersetzt und gewinnt das erwartete Produkt, hiernach sein Hydrochlorid, welches man in Ethanol umkristallisiert, Fp 228ºC.
- Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch bei 50ºC, wobei man das Terpentylamin durch Terbutylamin und das 2-(3-Chlorpropoxy)-N- 1H-indol-4-yl-benzamid durch das 2-(4-Brombutoxy)-N-(1H-indol- 4-yl)-benzamid ersetzt, chromatographiert an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CHCl&sub3;-Aceton-TEA 6-3-1), nimmt mit Ether auf, um das erwartete Produkt zu erhalten, Fp 147ºC (Base). Man stellt das saure Fumarat her, das bei 224 - 225ºC unter Sublimation nach Umkristallisation in Ethanol schmilzt.
- Man bringt 1 Stunde 15 Minuten eine Suspension von 7,5 g 2- Hydroxy-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und 8,28 g Kaliumcarbonat in 150 cm³ Aceton mit 18 cm³ 1,4-Dibrombutan zum Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert den Niederschlag, spült mit Aceton, bringt das Filtrat zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat 9-1), anschließend Umkristallisation in Ethylacetat und gewinnt das erwartete Produkt, Fp 135ºC.
- Stufe A: 2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)benzamid.
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe A, angegeben, jedoch ausgehend von 2-Hydroxy-N-(1-methyl)-1H-indol-4-yl)-benzamid, um zu dem erwarteten Produkt zu gelangen, Fp 160ºC.
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe B, angegeben, jedoch ausgehend von dem vorstehend erhaltenen Produkt, wobei man das Terpentylamin durch Terbutylamin ersetzt, um zu dem erwarteten Produkt zu gelangen, Fp 130ºC (Base). Man stellt das Hydrochlorid her, welches bei 195ºC nach Umkristallisation in Isopropanol schmilzt.
- Man bringt eine Lösung von 5 g 1-Methyl-1H-indol-4-amin, hergestellt gemäß Steven V. Ley (J. Chem. Soc. Chem. Com. 1982, S. 1356), 4,7 g Salicylsäure und 7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 cm³ Tetrahydrofuran 24 Stunden zum Rückfluß, gibt nach 5 Stunden Rückfluß 20% Salicylsäure und Dicyclohexylcarbodiimid zu, filtriert, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) und gewinnt 5,5 g erwartetes Produkt, Fp 211ºC.
- Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 1, ausgehend von 4 g in Stufe A von Beispiel 1 hergestelltem Produkt und 1,5 cm³ 1,1-Dimethylpropargylamin. Man gewinnt 3,77 g erwartete Base nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat-Triethylamin 6-3-1).
- Man löst 3,09 g Base in 100 cm³ Ethanol und versetzt mit 0,497 g Oxalsäure. Man führt eine Eiskühlung durch, filtriert, trocknet unter vermindertem Druck bei 80ºC, kristallisiert in Ethanol um und gewinnt 2,5 g erwartetes neutrales Oxalat, Fp = 160ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3; = 872,984
- Berechnet: C % 66,04 H % 6,00 N % 9,63
- Gefunden: 65,9 6,0 9,5
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe B, ausgehend von 5 g in Stufe A von Beispiel 1 hergestelltem Produkt und 4,9 cm³ tert.-Octylamin. Man gewinnt 4,27 g erwartetes Produkt, Fp = 140ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub3; = 437,587
- Berechnet: C % 71,37 H % 8,06 N % 9,60
- Gefunden: 71,6 8,3 9,5
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe B, ausgehend von 4 g Produkt, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 1, und 1,3 cm³ 2-Amino-2-methyl-1-propanol, und gewinnt 3,33 g erwartete Base, die man, wie in Beispiel 8 angegeben, in das neutrale Oxalat überführt. Man gewinnt 2,8 g erwartetes Oxalat, Fp 180ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; = 884,99
- Berechnet: C % 62,43 H % 6,38 M % 9,50
- Gefunden: 62,3 6,6 9,4
- Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 3, ausgehend von 4,5 g wie in Stufe A von Beispiel 3 hergestelltem Produkt und 6,5 cm³ N-Propylamin. Man gewinnt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat- Triethylamin 6-3-1) 3,20 g erwartete Base. 3 g dieser Base werden in das Hydrochlorid, wie in Beispiel 3 angegeben, überführt. Man gewinnt 2 g des erwarteten Hydrochlorids, Fp = 202ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2; = 387,913
- Berechnet: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83
- Gefunden: 64,9 6,7 9,3 10,7
- Man arbeitet wie in Beispiel 11, ausgehend von 4 g Ausgangsprodukt und 10 cm 3 Isopropylamin. Man erhält 2,93 g erwartete Base und 1,79 g erwartetes Hydrochlorid, ausgehend von 2,6 g Base. Hydrochlorid: Fp = 180ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;, HCl = 387,913
- Berechnet: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83
- Gefunden: 65,0 6,9 9,0 10,8
- Man arbeitet wie in Beispiel 3, Stufe B, angegeben, ausgehend von 3 g in Stufe A von Beispiel 3 hergestelltem Produkt und 5 cm³ 2-Amino-2-methyl-1-propanol. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol- Triethylamin 90-05-05) erhält man 2,1 g Base.
- Unter Verwendung von 1,85 g Base und 5,63 g Fumarsäure gewinnt man 1,323 g erwartetes neutrales Fumarat, Fp = 186ºC.
- Analyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;)&sub3; C&sub4;H&sub4;O&sub4; = 879,031
- Berechnet: C % 65,59 H % 6,65 N % 9,56
- Gefunden: 65,5 6,9 9,3
- Stufe A: N-[2-(3-Brompropoxy)-phenyl]-1H-indol-4-carboxamid.
- Man suspendiert 2 g N-(2-Hydroxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid und 2,18 g Kaliumcarbonat in 20 cm³ Aceton, versetzt mit 3,2 cm³ 1,3-Dibrompropan und bringt 1 1/2 Stunden zum Rückfluß, filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat-Triethylamin 6-3-1) und erhält 2,37 g erwartetes Produkt, Fp = 145ºC.
- Stufe B: N-[2-[3-[(1-Methylethyl)-amino]-propoxy]-phenyl]-1H- indol-4-carboxamid und dessen Hydrochlorid.
- Man arbeitet wie in Stufe B in Beispiel 3, ausgehend von 4 g Produkt, hergestellt in vorstehender Stufe A, und 4,5 cm 3 Isopropylamin. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat-Triethylamin 6-3-1) gewinnt man 2,91 g Base, hiernach 2,5 g Hydrochlorid, Fp = 234ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;, HCl = 387,913
- Berechnet: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83
- Gefunden: 65,3 6,8 9,3 10,7
- Man arbeitet wie in Beispiel 14, Stufe B, ausgehend von 4 g in Stufe A hergestelltem Produkt und 2,11 cm³ Cyclopentylamin, und erhält 3,3 g erwartete Base, hiernach 2,8 g Hydrochlorid, Fp = 244ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2;, HCl = 413,95
- Berechnet: C % 66,74 H % 6,82 Cl % 8,56 N % 10,15
- Gefunden: 66,9 6,8 8,4 9,9
- Man arbeitet wie in Beispiel 14, Stufe B, ausgehend von 2,5 g Ausgangsprodukt und 1,5 cm³ Cyclohexylamin, und gewinnt 1,8 g erwartete Base und 1,7 g erwartetes Hydrochlorid, Fp = 260ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl = 427,979
- Berechnet: C % 67,35 H % 7,06 Cl % 8,28 N % 9,82
- Gefunden: 67,1 7,1 8,4 9,7
- Man arbeitet wie in Beispiel 14, Stufe B, ausgehend von 4 g Ausgangsprodukt und 5 cm³ tert.-Amylamin. Man gewinnt 2,90 g erwartete Base, hiernach 2,5 g erwartetes Hydrochlorid, ausgehend von 2,7 g Base, Fp = 230ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2;&sub1; HCl = 415,967
- Berechnet: C % 66,41 H % 7,27 Cl % 8,52 N % 10,1
- Gefunden: 66,4 7,3 8,6 10,1
- Man arbeitet wie in Beispiel 14, Stufe B, ausgehend von 3 g Ausgangsprodukt und 2,31 cm³ Homoveratrylamin, und gewinnt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform- Methanol 9-1) 2,75 g erwartete Base, hiernach 1,75 g Hydrochlorid, ausgehend von 2,55 g Base, Fp = 182ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;, HCl = 510,038
- Berechnet: C % 65,94 H % 6,32 Cl % 6,95 N % 8,24
- Gefunden: 65,9 6,2 6,7 8,2
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe B, ausgehend von 3,08 g 2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, hergestellt wie in Stufe A von Beispiel 1, und 5,2 g 1-(Diphenylmethyl)-piperazin. Man gewinnt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat 7-3) 5,12 g erwartete Base, hiernach 3,22 g erwartetes neutrales Oxalat, ausgehend von 4,36 g Base, Fp 170ºC.
- Analyse: (C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;)&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; = 1211,44
- Berechnet: C % 71,38 H % 6,15 N % 9,24
- Gefunden: 71,4 6,3 9,1
- Man erhitzt 10 Stunden 2,5 g 2-(4-Brombutoxy)-N-(1H-indol-4- yl)-benzamid, hergestellt wie in Beispiel 6, 2,71 g 1-[2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl]-piperazin (Hoechst AG, DE 33 47 173), 0,683 g Natriumcarbonat in 25 cm³ Ethanol auf 60ºC. Man kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform- Aceton-Triethylamin 6-3-1) und gewinnt 3,51 g erwartete Base.
- Indem man 2,52 g Base und 498 mg Fumarsäure verwendet, gewinnt man 1,718 g erwartetes Difumarat, Fp = 182 - 183ºC.
- Analyse: (C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub4;O&sub5;)&sub2; C&sub8;H&sub8;O&sub8; = 818,895
- Berechnet: C % 61,60 H % 6,15 N % 6,84
- Gefunden: 61,3 6,1 6,6
- Man gibt 1,11 g Benzoesäure in eine Lösung von 3,6 g in Stufe B von Beispiel 1 erhaltener Base. Man führt eine Eiskühlung durch, filtriert, trocknet unter vermindertem Druck bei 90ºC und gewinnt 3 g erwartetes Produkt nach Umkristallisation in Isopropanol, Fp = 170ºC.
- Analyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3; = 517,615
- Berechnet: C % 69,61 H % 6,82 N % 8,12
- Gefunden: 69,9 6,8 8,2
- Man arbeitet wie in Beispiel 1, Stufe B, unter Verwendung von 4 g 2-[(2-Oxiranyl)-methoxy]-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)benzamid, hergestellt wie in Beispiel 7, und 6,3 g Diphenylmethylpiperazin als Ausgangsmaterial. Man gewinnt 5,95 g Base, hiernach 4,9 g erwartetes Hydrochlorid, Fp = 196ºC nach Umkristallisation in Ethanol.
- Analyse: C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3;, HCl = 611,19
- Berechnet: C % 70,76 H % 6,43 Cl % 5,80 N % 9,17
- Gefunden: 70,4 6,3 5,9 9,1
- Man stellt analog zu der in den Beispielen beschriebenen Arbeitsweise das folgende Produkt her: - das 2-[2-Hydroxy-3-[[4-bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1- piperazinyl]-propoxy]-phenyl]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid.
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: - neutrales Oxalat von 2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid 50 mg - Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: - 2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2- hydroxypropoxy]-N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)benzamidhydrochlorid 100 mg - Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 150 mg (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
- Die Technik stützt sich auf diejenige von Möhler und Okada: Science, Bd. 198, S. 849-851 (1977).
- Man homogenisiert in 90 ml Sucrose 0,32 M, 10 den Hirnen von männlichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g entnommene Cortices. Nach Zentrifugieren bei 1000 g des homogenisierten Gemisches während 20 Minuten bei 0ºC wird der Überstand bei 30000 g 15 Minuten bei 0, +4ºC, zentrifugiert.
- Der Bodensatz wird in 120 ml Tris-HCl-50 mM-pH 7,7-Puffer suspendiert und bei 30000 g 15 Minuten bei 0, +4ºC, zentrifugiert. Der erhaltene neue Bodensatz wird in 480 ml Krebs-Puffer-Tris-HCl-50 mM-pH 7,7 suspendiert.
- Hierauf inkubiert man 10 Minuten bei 37ºC 2 ml der Suspension in Anwesenheit von 3H-Dihydroalprenolol in einer Konzentration von 10&supmin;&sup9; M i) allein, ii) mit zunehmenden Konzentrationen des zu untersuchenden Produkts oder iii) zur Bestimmung der nicht spezifischen Fixierung mit nicht radioaktivem Propanolol in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M.
- Die inkubierten Suspensionen werden an Whatman GF/C filtriert und die Filter mit 3 mal 5 ml Krebs-Puffer-Tris-HCl-pH 7,7 bei 0ºC gewaschen.
- Die Radioaktivität der Filter wird durch Flüssigkeitsszintillation gemessen.
- Die Affinität des untersuchten Produkts für die adrenergischen β&sub1;-Rezeptoren wird in Bezug auf das Propanolol als Referenzprodukt angegeben.
- CD = Propanololkonzentration, die zu 50% die spezifische Fixierung von 3H-Dihydroalprenolol inhibiert;
- CX = Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu 50% die spezifische Fixierung von 3H-Dihydroalprenolol inhibiert.
- Die relative Affinität wird durch die Beziehung ARL = 100 CD/CX ausgedrückt.
- Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
- Produkt von Beispiel ARL in %
- 1 28
- 7 44
- 21 20
- Man stellt fest, daß bestimmte Produkte der Anmeldung eine bemerkenswerte Affinität für die adrenergischen β&sub1;-Rezeptoren besitzen.
- Die Technik beruht auf derjenigen von Möhler und Okada: Science, Bd. 198, S. 849-851 (1977).
- Man homogenisiert in 90 ml 0,32 M Sucrose die den Gehirnen männlicher Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g entnommenen Kleinhirne. Nach Zentrifugieren bei 1000 g des homogenisierten Gemisches während 20 Minuten bei 0ºC wird der Überstand bei 30000 g 15 Minuten bei 0, +4ºC, zentrifugiert.
- Der Bodensatz wird in 120 ml Puffer-Tris-HCl-50 mM-pH 7,7 suspendiert und bei 30000 g 15 Minuten bei 0, +4ºC, zentrifugiert. Der erhaltene neue Bodensatz wird in 480 ml Krebs-Puffer-Tris-HCl-50 mM-pH 7,7 suspendiert.
- Hieraufinkubiert man 10 Minuten bei 37ºC 2 ml der Suspension in Anwesenheit von 3H-Dihydroalprenolol in einer Konzentration vo 10&supmin;&sup9; M i) allein, ii) mit zunehmenden Konzentrationen an zu untersuchendem Produkt oder iii) zur Bestimmung der nicht spezifischen Fixierung mit nicht radioaktivem Propanolol in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M.
- Die inkubierten Suspensionen werden an Whatman GF/C filtriert und die Filter mit 3 mal 5 ml Krebs-Puffer-Tris-HCl-pH 7,7 bei 0ºC gewaschen.
- Die Radioaktivität der Filter wird durch Flüssigkeitsszintillation gemessen.
- Die Affinität des untersuchten Produkts für die adrenergischen β&sub2;-Rezeptoren wird in Bezug auf das Propanolol als Referenzprodukt angegeben.
- CD = Propanololkonzentration, die zu 50% die spezifische Fixierung von 3H-Dihydroalprenolol inhibiert;
- CX = Konzentration des zu untersuchenden Produkts, die zu 50% die spezifische Fixierung von 3H-Dihydroalprenolol inhibiert.
- Die relative Affinität wird durch die Beziehung ARL = 100 CD/CX ausgedrückt.
- Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
- Produkt von Beispiel ARL in %
- 1 15
- 7 81
- 21 27
- Man stellt fest, daß bestimmte Produkte der vorliegenden Anmeldung eine erhebliche Affinität für die adrenergischen β&sub2;- Rezeptoren besitzen.
- Man nimmt an männlichen Ratten mit einem Gewicht von 300 - 350 g, die intraperitoneal mit 1,20 g/kg Urethan anästhesiert worden waren, einen Luftröhrenschnitt vor und unterzieht sie einer künstlichen Beatmung (40 - 50 Einblasungen von 3 ml/Minute).
- Man implantiert subkutan Nadeln derart, daß man das Elektrokardiogramm der Ratten über dem Signal der DTT- Ableitung registriert.
- Man verabreicht das zu untersuchende Produkt intravenös.
- 5 Minuten nach Verabreichung des Produkts aufintravenösem Weg oder 1 Stunde nach der oralen Verabreichung perfundiert man die Jugularvene der Ratten mit 10 ug/Minute unter 0,2 ml einer Aconitinlösung und stellt die Zeitdauer bis zum Auftreten von Herzrythmusstörungen fest.
- Die Ergebnisse werden als Prozentanteil der Verlängerung der Zeitdauer bis zum Auftreten von Herzrythmusstörungen in Bezug auf die Vergleiche und in Abhängigkeit von der Dosis des untersuchten Produkts ausgedrückt.
- Die Ergebnisse finden sich in der nachstehenden Tabelle und zeigen, daß die Produkte der vorliegenden Anmeldung gute antiarythmische Eigenschaften besitzen.
- Produkt von Beispiel Dosis in mg/kg prozentuale Verlängerung der Zeitdauer
- Spiralenförmige Schwanzarterien enthaupteter Ratten werden mit Druckempfängern verbunden und in Gefäßen von 25 ml Krebs- Puffer-Natriumbicarbonat (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl&sub2; : 1,2 mM, NaH&sub2;PO&sub4; : 1,2 mM, NaHCO&sub3; : 15,5 mM, Glucose 12,6 mM) bei 37ºC unter einem Gemisch von 02 : 95% - CO&sub2; : 5% gehalten.
- Die Präparate werden durch eine Pufferlösung in einer Konzertration von 100 mM an K&spplus;-Tonen (NaCl : 26,7 mM, KCl 100 mM, MgCl&sub2; : 1,2 mM, NaH&sub2;PO&sub4; : 1,2 mM, NaHCO&sub3; : 15,5 mM, Glucose : 12,6 mM) depolarisiert.
- Man gibt unter einem Volumen von 250 ul Calciumchlorid derart zu, daß man einen Bereich zunehmender Konzentrationen an Ca²&spplus;- Ionen von 0,1 bis 3,0 mM erhält; man registriert die Kontraktionen der Arterien und stellt somit einen Vergleichsbereich auf. Man wiederholt das Verfahren mit dem Ca²&spplus;-Tonenbereich alle 15 Minuten, und das Präparat wird 4 mal nach jedem Bereich gewaschen.
- Erhält man eine stabile Reaktion, führt man die Maßnahme mit den Ca²&spplus;-Tonenbereichen in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen des zu untersuchenden Produkts durch, bis man eine stabile Reaktion erhält.
- Die Kontraktionen der Arterien hängen von dem Eintritt der Ca²&spplus;-Tonen in die Zellen der glatten Muskulatur ab und werden durch die Depolarisation des glatten Muskels durch die K+-Tonen und durch das Einwirken von im präsynaptischen Bereich freigesetztem Noradrenalin hervorgerufen. Indem man die Maßnahme mit von Nerven befreiten Arterien durch Einwirken von 6-OH-Dopamin wiederholt, unterdrückt man die eigentliche auf das Noradrenalin zurückzuführende Wirkung.
- Die Ergebnisse werden als IC 50 (inhibierende Konzentration 50) ausgedrückt, d. h., als die Konzentration des untersuchten Produkts, die zu 50% die Kontraktion, welche auf die K+-Ionen zurückzuführen ist, inhibiert.
- Man stellt aufgrund der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ergebnisse fest, daß die Produkte der vorliegenden Anmeldung eine starke Anticalciumaktivität besitzen.
- Produkt von Beispiel IC 50 in uM
- 1 2,5
- 3 8
- 4 1,8
- 5 3,9
- 6 6,3
- 7 8,8
- 8 9
- 9 0,44
- 13 8,4
- 19 0,25
- 20 2,8
- 22 3
- Man bestimmte die letalen Dosen LD&sub0; der verschiedenen untersuchten Verbindungen nach oraler Verabreichung an die Maus.
- Man bezeichnet mit LD&sub0; die maximale Dosis, die keine Mortalität innerhalb von 5 bis 8 Tagen verursacht.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt:
- Produkt von Beispiel LD&sub0; in mg/kg
- 1 ) 400
- 3 80
- 5 100
- 6 > 400
- 7 80
- 17 200
- 19 400
- Männliche Sprague Dawley-Ratten (CR) werden intraperitoneal mit Pentobarbitalnatrium (60 mg/kg) anästhesiert.
- Eine Jugularvene wird für die Injektion des Produkts mit einem Katheder versehen, und eine Carotidenarterie wird für die Aufzeichnung des Arteriendrucks mit einem Katheder versehen.
- Das zu untersuchende Produkt wird in 10% Ethanol gelöst und hiernach in einem Volumen von 1 cm³/kg injiziert.
- Der Druck wird zu den Zeitpunkten 5 Minuten und 30 Minuten nach Injektion des Produkts festgestellt.
- Die nachstehende Tabelle zeigt die Änderungen, ausgedrückt in Prozentanteil des Arteriendrucks, nach Verabreichung des untersuchten Produkts in Bezug auf den ursprünglichen arteriellen Vergleichsdruck an.
- Ergebnisse:
- Dosis 5 Minuten nach Verabreichung 30 Minuten nach Verabreichung
Claims (10)
1. Neue Verbindungen der Formel (I)
worin
- entweder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
3 für eine Kette -CONH- steht, wobei sich NH neben dem Indol
befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet, a und c gemeinsam
zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung
bilden, A eine Kette
wiedergibt, und entweder
R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R einen Rest,
ausgewählt unter dem 1,1-Dimethylpropylrest und den Resten
bedeutet, oder R und
R&sub1; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Morpholinring bilden,
- oder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, 3 für
eine Kette -CO-NH steht, wobei NH sich neben dem Indol
befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam
zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung
bilden, A eine Kette -(CH&sub2;)&sub3; - wiedergibt, R&sub1; ein
Wasserstoffatom bedeutet und R einen Rest, ausgewählt unter den
1,1-Dimethylpropyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Propyl-,
Isopropylresten oder dem Rest
darstellt,
- oder R&sub2; und R&sub3; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, 3 für
-NH-CO steht, wobei sich neben dem Indol befindet, b ein
Wasserstoffatom bedeutet und a und c gemeinsam zwischen den
sie tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A
für die Kette -(CH&sub2;)&sub3;- steht, R&sub1; ein Wasserstoffatom
bedeutet und R einen Rest, ausgewählt unter den Cyclopentyl-,
Cyclohexyl-, 1,1-Dimethylpropylresten oder dem Rest
wiedergibt,
- oder R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, 3 für -NH-CO-
steht, wobei -NH sich neben dem Indol befindet, b ein
Wasserstoffatom wiedergibt und a und c gemeinsam zwischen den sie
tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, A für
die Kette -(CH&sub2;)&sub4;- steht, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet
und R die 1,1-Dimethylethylgruppe wiedergibt,
- oder R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet und R&sub3; ein
Wasserstoffatom wiedergibt, B für -NH-CO- steht, wobei NH sich neben
dem Indol befindet, b ein Wasserstoffatom bedeutet und a und
c gemeinsam zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen eine
zweite Bindung bilden, A für die Kette
steht
und R die 1,1 -Dimethylethylgruppe bedeutet,
- oder die Substituenten R&sub1; und R mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Gruppe
bilden, worin Z
eine Gruppe
oder eine Gruppe
wiedergibt, worin n&sub1; die Werte 1, 2 oder 3 annehmen kann und
X, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5; und X&sub6;, gleich oder verschieden, ein
Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein
Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder
Dialkylaminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß X, X&sub1; und X&sub2;
nicht alle drei ein Wasserstoffatom bedeuten, A für eine
Kette -(CH&sub2;)n-, worin n die Werte 2, 3, 4 oder 5 annehmen
kann, oder für eine Kette
worin m die Werte
1, 2 oder 3 annehmen kann, steht, B eine Kette -CO-NR oder
-NH-CO- wiedergibt, R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine
Nitrogruppe oder einen Aminorest, gegebenenfalls
substituiert durch eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen
oder durch einen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, bedeutet, a gemeinsam mit b eine Oxofunktion
bildet oder gemeinsam mit c eine zweite Bindung zwischen
den sie tragenden Kohlenstoffen wiedergibt, b ein
Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a eine Oxofunktion
bildet, c ein Wasserstoffatom bedeutet oder gemeinsam mit a
eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffen
wiedergibt, R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen linearen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten
Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder
Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen
Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiert durch 1, 2 oder 3 Reste, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-,
Trifluormethyl-, Methylthio-, Amino- und Nitrogruppen, oder einen
Cycloalkalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen
Säuren.
2. Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1
definiert, worin die Substituenten R&sub1; und R mit dem
Sackstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
bilden, worin Z die vorstehende Bedeutung besitzt, A eine
Kette
oder -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;- wiedergibt,
R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe wiedergibt, b für ein
Wasserstoffatom steht und a und c gemeinsam zwischen den sie
tragenden Kohlenstoffen eine zweite Bindung bilden, sowie deren
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
3.
2-[3-[(1,1-Dimethylpropyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen Benzoat und
neutrales Oxalat.
4. 2-[3-[(1,1-Dimethylethyl)-amino]-2-hydroxypropoxy]-
N-(1-methyl-1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen Hydrochlorid.
5.
2-[2-Hydroxy-3-[(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-amino]propoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und
2-[2-Hydroxy-3-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propoxy]-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid und dessen neutrales
Oxalat.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel
(I) gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)
worin B und R&sub3; die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht,
entweder mit einem Halogenid der Formel (III)
Hal-G (III)
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder (Yodatom bedeutet und -G für
eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-D steht, worin D ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom oder eine Hydroxygruppe oder eine
Sulfonatgruppe dieser Hydroxygruppe bedeutet und n die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt, oder -G für eine Gruppe
steht, worin m die vorstehende Bedeutung
besitzt, umsetzt, um zu einem Derivat der Formel (IV)
zu gelangen, worin B, R&sub2; und R&sub3; die angegebene Bedeutung R&sub2; 3
besitzen und G' eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)n-Hal, worin n
und Hal die vorstehende Bedeutung besitzen, oder eine Gruppe
der Formel
wie vorstehend definiert,
wiedergibt, welches man mit einem Amin der Formel (V)
umsetzt, worin R und R&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, um zu einem Produkt der Formel (IA)
zu gelangen, worin A, B, R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die angegebene
Bedeutung besitzen, welches man entweder isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder für den Fall, daß in dem
Produkt der Formel (IA) R und R&sub1; mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, eine Gruppe
bilden, worin
Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, man das
entsprechende Produkt der Formel (IB)
worin A, B, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Halogenierungsmittels
unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (VII)
zu gelangen, worin A, B, R&sub2;, R&sub3; und Z die vorstehend
angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal&sub1; für ein Brom- oder
Chloratom steht, welches man einer Hydrolyse unterzieht, um eine
Verbindung der Formel (IC)
zu erhalten, worin A, B, R&sub2;, R&sub3; und Z die angegebenen
Bedeutungen besitzen, welches man isoliert und gewünschtenfalls
in ein Salz überführt,
oder man das Produkt der Formel (II) mit einem Derivat der
Formel (VI)
umsetzt, worin Hal, n, R und R&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, um das Derivat der Formel (IA) zu erhalten, worin A
für eine Kette (CH&sub2;)n steht, welches man isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder für den Fall, daß
in dem Produkt der Formel (IA) R und R&sub1; mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe
bilden,
worin Z die angegebene Bedeutung besitzt, man das
entsprechende Produkt der Formel (IB) einem Halogenierungsmittel,
dann einem Hydrolysereagens unterzieht, um das Produkt der
Formel (IC) zu erhalten, welches man isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
den neuen Benzamid-Derivaten, wie in Anspruch 1 definiert,
sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren bestehen.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
den neuen Benzamid-Derivaten, wie in einem der Ansprüche 2
bis 5 definiert, sowie aus deren Additionssalzen mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der
Arzneimittel, wie in einem der Ansprüche 7 oder 8 definiert,
enthalten.
10. Als neue industrielle Verbindungen die Verbindungen
der Formel (VII), wie in Anspruch 6 definiert.
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