FI85139B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85139B FI85139B FI875586A FI875586A FI85139B FI 85139 B FI85139 B FI 85139B FI 875586 A FI875586 A FI 875586A FI 875586 A FI875586 A FI 875586A FI 85139 B FI85139 B FI 85139B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen atom
- chain
- benzamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
- C07D209/64—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with an oxygen atom in position 1
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 85139
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten indoli-karboksiamidijohdannaisten sekä niiden suolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien indolikarbok-siamijohdannaisten ja niiden mineraali- ja orgaanisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Hä. /· ^ ^O-A-N^ (I)
B R
- 15 yPi r2 jossa 20 joko R2 ja Rg tarkoittavat kumpikin vetyatomia, B tarkoittaa -CONH-ketjua, NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -CI^-CH-CI^-ketjua ja joko R^ tarkoittaa ve-
0H
tyatomia ja R tarkoittaa radikaalia seuraavasta ryhmäs-25 tä: 1,1-dimetyylipropyyli, CHq CH0 CH- CH0 l 3 I 3 i 3 I 3 -C-C=CH, -C-CH0-C-CH0 tai -C-CH^OH I I 2 | 3 I 2 CH3 CH3 CH3 CH3 30 tai R ja R^ muodostavat morfoliiniosan yhdessäsen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneena, tai R2 ja Rg tarkoittavat kumpikin vetyatomia, B tarkoittaa -CO-NH-ketjua, NH:n ollessa indolin puolel-·;··: 35 la, A tarkoittaa -(CH2 -ketjua, R^ tarkoittaa vetyatomia 2 85139 ja R radikaalia seuraavasta ryhmästä: 1,1-dimetyylipro- pyyli, sykloheksyyli, sykloheksyylimetyyli, propyyli, CH„ l 3 isopropyyli, tai -C-CH90H, 5 CH3 tai R2 ja Rg tarkoittavat kumpikin vetyatomia, B tarkoittaa -NH-CO-ryhmää C=0:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa )g-ketjua, R^ tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa radikaalia seuraavasta ryhmästä: syklo-10 pentyyli, sykloheksyyli, 1,1-dimetyylipropyyli tai y-r—'0^3
-ch2-ch2-<^_xV
— xoch3 15 tai R2 ja Rg tarkoittavat vetyatomia, B tarkoittaa -NH-CO- ryhmää, -NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -(CH2)^-ketjua, R^ tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa 1,1-dimetyylietyyliryhmittymää, 20 tai R2 tarkoittaa metyyliradikaalia ja Rg tarkoit
taa vetyatomia, B tarkoittaa -NH-CO -ryhmää, NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -C^-CH-C^-ketjua ja R
OH
tarkoittaa 1,1-dimetyylietyyliryhmittymää, 25 tai substituentit R^ ja R muodostavat yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmittymän, _/l-Z ' 3°ssa Z O" tai
30 M
S 6 jossa xIl on 1, 2 tai 3 X, XX2, X3, X^, X^ ja Xg ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, sillä edellytyksellä, että X, X^ ja X2 eivät kaikki tarkoita vety- 1 35 atomia, A tarkoittaa -(CH9) -ketjua, jossa n voi saada z n arvot 3 ja 4, tai 3 85139 -(CH2)-CH-CH2-ketjua, tai B tarkoittaa -CO-NH- tai
OH
-NH-CO-ketjua, tarkoittaa vetyatomia, R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaa-5 lia.
Yleiskaavassa (I) ja seuraavassa tekstissä termillä 1-5 hiiliatomia sisältävä lineaarinen alkyyliradikaali tarkoitetaan edullisesti metyyli-, etyyli- tai propyyli-radikaalia.
10 Termillä alkoksiradikaali tarkoitetaan metoksi-, etoksi- tai propoksiradikaalia.
Mineraali- tai orgaaniset happoadditiosuolat voivat olla esim. kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-,bentsoe-, ma- 15 leiini-, fumariini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, ok- saali-, glyoksaali-, asparagiinihappojen, alkaanisulfoni-happojen, kuten metaani- tai etaanisulfonihappojen, aryy-lisulfonihappojen, kuten bentseeni- tai paratolueenisul-fonihappojen ja aryylikarboksyylihappojen happoadditio- 20 suoloja.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä edellä määriteltyjen yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I), jossa substituentit R^ ja R muodostavat sen / \
25 typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneita, -N J\-Z
ryhmän, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, A tarkoittaa -CH2-CH-CH2- tai -(CH2)g- tai (CH2)^- ketjua, R^ tar-OH
30 koittaa vetyatomia ja Rj tarkoittaa vetyatomia tai metyy-liradikaalia, samoin kuin menetelmä niiden mineraali- tai happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on etenkin menetelmä seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: - : 35 4 85139 2-[3-t(1,1-dimetyylipropyyli)amino]-2-hydroksipro-poksi]-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen bentsoaatti ja sen neutraali oksalaatti, 2-[3-[(1,1-dimetyylipropyyli)amino]-2-hydroksipro-5 poksi]-N-(l-metyyli-lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi, 2-[2-hydroksi-3-[(1,1,3,3-tetrametyylibutyyliami-no]propoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja 2-[2-hydroksi-3-[4-( di fenyylimetyyli)piperatsinyy-10 li]propoksi]-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että että kaavan (II) mukainen johdannainen: *·-€Χ
| OH
B
I (II) R2 jossa B ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rj tar-25 koittaa vetyatomia tai metyyliä, saatetaan reagoimaan joko kaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa:
Hal-G (III) 30 jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja -G tarkoittaa kaavan -(CH0) -D mukaista ryhmää, jossa D tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai hydroksira-dikaalia tai tämän hydroksiradikaalin sulfonaattia ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai -G tarkoittaa ryhmää : 35 5 85139 -(C^J-CH-C^, kaavan (IV) mukaisen johdannaisen saarni ko seksi: ® (IV) w R2 jossa B, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja G' tarkoittaa kaavan -(CH2)n-Hal mukaista ryhmää, jossa n ja 15 Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, tai edellä määritellyn kaavan -(CH2)-CH-CH2 mukaista ryhmää, ja näin saatu 0 yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen amiinin kanssa: 20
R
H-N(^ (V) R1 25 jossa R ja RA tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka joko eristetään tai haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen johdannaisen kanssa: 30 ^Ri
Hal-(CH2)n-N<^ (VI) 35 jossa Hal, n, R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, 6 85139 kaavan (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi, jossa A tarkoittaa -(CH2)n~ketjua, joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai sellaisten kaavan (I) mukaisten johdannaisten 5 valmistamiseksi, jossa substituentit R^ ja R muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, -N^ ^N-Z ryhmän, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, 10 kaavan (IV) mukainen yhdiste:
pL
,, B
15 I (IV) r2 20 jossa B, R2 ja G' tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kavan (V) mukaisen amiinin kanssa, : 25 /“Λ H-N^_N— Z (V') jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (Ιβ) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 7 85139 O. - τ a-n n-z όο R2 10 jossa A, B, Rj ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, joka joko eristetään tai muutetaan suolaksi.
Siilon, kun halutaan saada A:lle kaavan -(CH^) -mukainen ketju ja jos käytetään kaavan (III) mukaista ha-15 logenidia, jonka kaava on:
Hal-(CH,) -D
M Π jossa D tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja Hai 20 tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin, on edullista käyttää kahta erilaista halogeenia, jotta vältyttäisiin kaavan IV johdannaisen mukaisten kahden molekyylin kondensaatiolta. Näin siis esimerkiksi, D:n tarkoittaessa klooriatomia, valittaisiin Hal:ksi reaktiivisempi halogenidi, kuten 25 bromidi.
Silloin kun käytetään kaavan (III) mukaista hyd-roksyloitunutta halogenidia, jonka kaava on (III'): H0-(CH9) -Hal (III') Z Π 30 jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin aikaisemmin, saattamalla se reagoimaan kaavan (II) mukaisen johdannaisen kanssa, toimitaan edullisesti trifenyylifosfidiinin ja etyyliatsodikarboksylaatin läsnä ollessa tetrahydrofuraa-35 nissa.
8 85139
Edullisesti käytetään kaavan (111') johdannaisen mukaista sulfonaattia; tässä tapauksessa, käytetään edullisesti kaavan (III') mukaisen hydroksyloituneen haloge-nidisulfonaatin tosylaattia, jonka kaava on (III"): 5
TsO-(CH2)n-Hal (III") jossa Tg tarkoittaa tosyyliradikaalia (4-metyylibentsee-nisulfonaatti) ja n ja Hai tarkoittavat samaa kuin aikai-10 semmin.
Käytetään siis kaksifaasitekniikkaa, käyttämällä vesifaasina edullisesti alkaalisen hydroksidin vesiliuosta, kuten kalium- tai natriumhydroksidia ja veteen liukenemattomana orgaanisena faasina liuotinta, kuten bentsee-15 niä, siirtoaineen läsnä ollessa, joka voi olla tetrabu- tyyliammoniumin kvaternäärinen ammoniumsuola, erikoisesti bromidi tai vetysulfaatti.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan V mukaisen amiinin välinen reaktio toteutetaan esim. inertissä or-20 gaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, bentseenis- sä, tolueenissa, dimetyyliformamidissa tai alkoholissa, edullisesti etanolissa, edullisesti kondensaatiota edistävän yhdisteen, esim. alkaalisen karbonaatin tai bikar-bonaatin, kuten kaliumkarbonaatin, alkaalisen hydroksi-25 din, kuten NaOH tai KOH tai tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa. Kaavan V mukaista amiinia voidaan käyttää myös suoraan liuottimena.
Silloin kun halutaan saada A:lie kaavan -(CH2)-CH-CH2 mukainen ketju, käytetään kaavan 30 OH
Hal-(CH0)-CH-CH0 mukaista halogenidia; z \ / z 0 tässä tapauksessa Hai tarkoittaa edullisesti klooriato-mia. Kaavan (II) mukaisen johdannaisen ja kaavan (III) 35 mukaisen halogenidin välinen reaktio suoritetaan siis 9 85139 mukaisen halogenidin välinen reaktio suoritetaan siis edullisesti emäksen, kuten kalium- tai natriumkarbonaatin, NaOHrn tai KOH:n läsnä ollessa.
Johdannaisen, jonka kaava on IV, jossa C tarkoit-5 taa -(CH2)-CH-CH2-ketjua ja kaavan V mukaisen amiinin vä- 0 linen reaktio suoritetaan joko suoraan käyttämällä amiinia liuottimena tai käyttämällä liuottimena alifaattista alkoholia, kuten etanolia.
10 Edellä esitetyn menetelmän muunnelmassa kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa A tarkoittaa -(CH2)n~ketjua, saatetaan kaavan II mukainen johdannainen reagoimaan kaavan (VI) mukaisen johdannaisen kanssa: 15 R^
Hal- (CH2 )n-N (VI)
^ R
jossa Hal, n, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin aikaisem-20 min, halutun kaavan (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi, joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
Kaavan (VI) mukainen johdannainen saatetaan reagoimaan vapaana amiinina tai, edullisesti suolana, kuten hydrokloridina.
25 Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaava (I) mu kaisten johdannaisten valmistamiseksi, jossa substituen-tit R^ ja R muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina,-n ^n-z ryhmän, jossa Z tarkoittaa sa-30 N' maa kuin edellä kaavan (IV) mukainen yhdiste: 10 8 51 39 α J OG'
B
I (IV) όα R2 10 jossa B, R^, Rg ja G' tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen amiinin kanssa: / \
(VI
15 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I ) mukai-
O
sen yhdisteen saamiseksi: 20
^0-A-N N-Z
- io
25 I
r2 jossa A, B, R2, Rg ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, joka joko eristetään tai muutetaan suolaksi.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja kaavan (V) mu-30 kaisen amiinin välinen reaktio suoritetaan täsmälleen samanlaisissa olosuhteissa kuin on esitetty kaavojen (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden väliselle reaktiolle.
Edellä esitetyissä menetelmissä lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yh-35 disteitä, tai ne voidaan valmistaa EP-patentin nro 0 213 984 mukaisesti.
li 11 85139
Oheisen keksinnön mukaisilla johdannaisilla on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on erikoisesti tiettyjä antiarytmisiä ominaisuuksia. Eräillä keksinnön mukaisilla johdannaisilla on li-5 säksi antikalsisia ja betablokkaavia, hypotensisiä ja vasodilatoivia ominaisuuksia.
Näitä ominaisuuksia kuvataan myöhemmin kokeellisessa osassa.
Nämä ominaisuudet puoltavat uusien bentsamidin joh-10 dannaisten ja niiden suolojen käyttöä lääkkeiksi.
2-/f3-/(lr/l -dimetyylipropyy li) amino7-2-hydroksi-propoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen bentsoaatti ja sen neutraali oksalaatti, 2-£3-/*( 1,1 -dimetyylietyyli) aminq7-2-hydroksi-15 propoksi7-N-(1-metyyli-lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi, 2-/2-hydroksi-3-^"( 1 ,1 ,3,3-tetrametyylibutyyli-aminq7propoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja 2-£2-hydroksi-3-7^-(difenyylimetyyli)-piperatsinyy-20 li7propoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti. ------------ - Keksinnön mukaisia lääkeaineita käytetään esimer-kiksi rytmihäiriöiden ja kipujen hoidossa.
: Tavanomainen annos, joka vaihtelee käytetyn johdan- - - 25 naisen, hoitokohteen ja taudin syyn mukaan, voi olla esi- ' merkiksi 50 mg - 1 g/päivä. Esimerkin 1 johdannaista voi daan antaa potilaalle oraalisesti päivittäisenä annoksena esimerkiksi 200 mg - 800 mg, ventikulaaristen, supraventi-kulaaristen ja liitoskohtien rytmihäiriöiden hoitoon, ts.
30 3 mg - 12 mg/kg ruumiinpainoa kohden.
- Kaavan (I) mukaisia johdannaisia sekä niiden farma- seuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyt-tää niitä vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdisteiden valmistuksessa.
i2 8 51 39 Lääkkeiksi tarkoitettavia keksinnön mukaisia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja voidaan yhdistää sellaisiin farmaseuttisiin seoksiin, jotka on tarkoitettu annettavaksi digestiivisesti 5 tai parenteraalisesti.
Nämä farmaseuttiset seokset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä aineita ja esiintyä kaikissa ih-mislääketieteessä tavallisesti käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi tavallisina tai päällystettyi-10 nä tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositööreinä, injektoitavina valmisteina; ja ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava tai vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa tavanomaisiin farmaseuttisissa seoksissa käytettyihin kantaja-aineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoo-15 siin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoiseen tai vettä sisältämättömään väliaineeseen, eläin- tai kasvisperäisiin rasvoihin, paraffiinin johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kosteuttaviin, dispergoi-viin tai emulgoiviin aineisiin ja säilöntäaineisiin.
20 Seuraavaksi esitetään ei rajoittavia esimerkkejä keksinnön toteuttamisesta.
·' Esimerkin nro 1 lähtöaineena käytettävän 2-hydroksi- Τ; N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidin valmistus : : : o ; 92 cm tri-isobutyylialumiiniliuokseen 1,1 mol/1 ;· 25 pitoisena liuoksena tolueenissa lisätään hitaasti sekoit taen ja inerteissä olosuhteissa liuosta, jossa on 6,6 g 3 4-amino indolia 250 cm ;ssa kloroformia, jonka jälkeen li- - -' * 3 sätään 9,6 cm metyylisalisylaattia, seosta refluksoidaan 20 tuntia, jäähdytetään vallitsevaan lämpötilaan, lisätään 30 300 cm 1N suolahappoa ja 300 cm metyleenikloridia, pes- tään vedellä, kuivataan, haihdutetaan kuiviin alipaineessa 50°C:ssa, liuotetaan eetteriin, suodatetaan, kuivataan 60°C;ssa alipaineessa ja saadaan 9,4 g haluttua tuotetta, sp. = 2 32°C.
I, i3 8 5 1 39 UV-Spektri-(Etanoli): infl. 216 nm Ei 1 * 1 595 5 Inf 1. 233 nm Ei 1 “ 680 £> " 17 200 inf 1. 262 nm Ei 1 = 187 "10 infl. 303 nm Ei 1 = 482 0 * 12 200 infl. 314 nm Ei 1 - 494 6 - 12 500
Esimerkki 1 1 5 2-/.3-/-(1,1 -dimetyylipropyyli) amino7-2-hydroksipropoksi7- N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti
Vaihe A: 2-/’(2-oksiranyyli)metoksi7-N- (1 H-indol-4- yyli)bentsamidi
Liuosta, jossa on 3,5 g 2-hydroksi-N-(1H-indol-4- 3 20 yyli)bentsamidia ja 1,9 g kaliumkarbonaattia 100 cm :ssa asetonia, kuumennetaan refluksoimalla sitä inerteissä - olosuhteissa 11 cm kanssa epikloorihydriiniä, liukenema- ton jäännös suodatetaan, suodos kuivataan, puhdistetaan : jäännös silikageelikromatografiällä (eluentti : klorofor- 25 mi-asetoni, TEA 6-3-1) ja fraktiot, joiden Rf on 0,45 kuivataan, liuotetaan eetteriin, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 60°C:ssa ja saadaan 3,65 g haluttua tuotetta, sp. = 171°C.
Vaihe B: 2-/3-/T( 1 ,1 -dimetyylipropyyli) aminq7-2-30 hydroksipropoksi7“N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen : : : neutraali oksalaatti.
Emäs: 3
Liuosta, jossa on 3,5 g vaiheen A tuotetta 35 cm :ssa etanolia kuumennetaan refluksoimalla ja sekoittaen iner-
* * O
: 35 teissä olosuhteissa 5 tunnin ajan 3 cm kanssa tetrapentyy- liamiinia, liuotin haihdutetaan, jäännös puhdistetaan 1" 85139 silikageelikromatografiällä (eluentti metyleenikloridi-metanoli 9-1) ja saadaan 3,5 g haluttua tuotetta. Neutraalin oksalaatin muodostus; 2,4 g em. emästä liuotetaan 20 cm :iin etanolia, 5 lisätään 0,245 g vedetöntä oksaalihappoa, suodatetaan muodostunut suola, kuivataan, uudelleenkiteytetään etanolissa fj o ja saadaan 1,83 g haluttua tuotetta, sp. = 180 C.
Esimerkki 2 2-/3-(4-morfolinyyli)-2-hydroksipropoksi7-N-(1H-indol-4-10 yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä 3 lähtöaineena 4 g esimerkin 1 vaiheen A tuotetta ja 1,7 cm morfoliinia. Silikageelikromatografiällä puhdistuksen jälkeen (eluentti kloroformi - etyyliasetaatti - trietyyli-15 amiini 6-3-1) saadaan 4,12 g haluttua tuotetta.
Hydrokloridi valmistetaan suolahapolla kyllästetystä metyleenikloridiliuoksesta.
Uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolissa hydroklo-ridin sp. = 210°C.
20 Esimerkki 3 2-/~3-Z~~( 1 ,1 -dlmetyylipropyyli) aminq7propoksi7-N- (1 H-indol-. . 4-yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi
Vaihe A: 2- (3-klooripropoksi) -N- (1 H-indo 1-4-yyli) - bentsamidi 25 Liuos, jossa on 5 g 2-hydroksi-N- (lH-indol-4-yyli) - : : : 3 3 bentsamidia, 400 cm tetrahydrofuraania, 1,8 cm 3-kloori- propanolia ja 5,7 g trifenyyli-fosfiinia valmistetaan sekoittamalla ja inerteissä olosuhteissa, liuokseen lisätään 3 hitaasti 3,4 cm etyyliatsodikarboksylaattia, sitä sekoi-30 tetaan 5 tuntia, lisätään 5,7 g trifenyylifosfiinia, : : : 1,8 cm^ 3-klooripropanolia, jonka jälkeen hitaasti 3,4 cm3 etyyliatsodikarboksylaattia, sekoitetaan uudelleen 15 tun-nin ajan, kuivataan, puhdistetaan silikageelikromatogra-fialla (eluentti : bentseeni - etyyliasetaatti : 95-5), : 35 kuivataan fraktiot, joiden Rf = 0,15, liuotetaan eette- • riin, suodatetaan, kuivataan alipaineessa ja saadaan 5,5 g haluttua tuotetta, sp. = 140°C.
is 85139
Vaihe B: 2-/3-/'(1,1-dimetyylipropyyli)aminq7- propoksi7-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi Emäs: 3 2 g vaiheen A tuotetta kuumennetaan 20 cm :ssa 5 5 tuntia 120°C:ssa 2 cm3:n kanssa terpentyyliamiinia ja 0,84 g kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, suodatetaan, liuotin haihdutetaan, ja jäännös puhdistetaan silikageelikro-matografiällä (eluentti : metyleenikloridi - metanoli 9-1) ja saadaan 2 g haluttua tuotetta.
10 Hydrokloridi; 3 1,45 g emästä liuotetaan 20 cm :iin isopropanolia 50°C:ssa, lisätään suolahapolla kyllästettyä etyyliasetaattia kunnes pH on hapan, jäähdytetään, suodatetaan, kuivataan, uudelleenkiteytetään isopropanolissa ja saadaan 1,7 g w o 15 haluttua tuotetta, sp. = 216 C.
Esimerkki 4 2-(sykloheksyyliamino) propoksi_7~N- (lH-indol-4-yyli) -bentsamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkissä 3, mutta korvataan 20 terpentyyliamiini sykloheksyyliamiinilla ja puhdistetaan silikageelikromatografiällä eluoimalla (CHClg-etyyliase-• taatilla, TEA: 6-31), saadaan 2,1 g haluttua tuotetta, sp. = 148°C (emäs) , jonka jälkeen muodostetaan hydrokloridi, joka sulaa 214°C:ssa uudelleenkiteytyksen jälkeen 25 isopropanolissa.
Esimerkki 5 2-/3-(sykloheksyylimetyyli)aminq7propoksi-N-(lH-indol-4-•· yyli)bentsamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkissä 3, mutta korvataan 30 terpentyyliamiini sykloheksyylimetyyliamiinilla ja saadaan : - - haluttu tuote, jonka jälkeen sen hydrokloridi, joka uudel- leenkiteytetään etanolissa, sp. = 228°C.
Esimerkki 6 2-/4-(1,1-dimetyylietyyli)amino7butoksi7-N-(1H-indol-4-·: 35 yyli)bentsamidi ja sen hapan fumaraatti
Toimitaan kuten esimerkissä 3, mutta 50°C:n lämpö- i6 8 51 39 tilassa korvaamalla terpentyyliamiini terbutyyliamiinilla, ja 2-(3-klooripropoksi)-N-1H-indol-4-yylibentsamidi 2-(4-bromibutoksi)-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidilla, puhdistetaan silikageelikromatografiällä eluoimalla (CHCl-j, 5 asetoni, TEA 6-31 seoksella), otetaan eetteriin halutun tuotteen saamiseksi, sp. = 147°C (emäs). Hapan fumaraatti, joka sulaa 224-225°C:ssa, valmistetaan sublimaatiolla, uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolissa.
2-(4-bromibutoksi)-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidin valmistus 10 Liuosta, jossa on 7,5 g 2-hydroksi N- (1H-indol-4-
O
yyli)bentsamidia ja 8,28 g kaliumkarbonaattia 150 cm :ssa 3 asetonia refluksoidaan 1 h 3a 15 min 18 cm :n kanssa 1,4-dibromibutaania, seoksen annetaan jäähtyä, saostuma suodatetaan, huuhdellaan asetonilla, kuivataan suodos, puhdis-15 tetaan silikageelikromatografiällä (eluentti : metyleeni-kloridi - etyyliasetaatti 9-1), jonka jälkeen uudelleenki-teytetään etyyliasetaatissa ja saadaan haluttua tuotetta, sp. = 135°C.
Esimerkki 7 20 2-Z~3-Z~( 1 ,1 -dimetyylietyyli) amino7-2-hydroksipropoksi7- N-(1-metyyli-1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen hydro-* kloridi ;γ: Vaihe A: 2-/.(2-oksiranyyli)metoksi7-N-(1-metyyli- : 1 H-indol-4-yyli) bentsamidi : 25 Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa A, mutta Y käyttämällä 2-hydroksi-N-(1-metyyli)-1H-indol-4-yyli) . bentsamidia halutun tuotteen saamiseksi, sp. = 160°C.
Vaihe B:
Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B, mutta 30 käyttämällä edellä saatua yhdistettä ja korvaamalla : terpentyyliamiini terbutyyliamiinilla halutun tuotteen .**·. saamiseksi, sp. *= 130°C (emäs). Hydrokloridi, joka sulaa 195°C:ssa valmistetaan isopropanolissa uudelleenkiteytyksen jälkeen.
i7 851 39
Esimerkissä 7 lähtöaineena käytettävän 2-hydroksi-N-(1-metyyli-1H-indol-4-yyli)bentsamidin valmistaminen
Liuosta, jossa on 5 g 1-metyyli-lH-indol-4-amiinia, joka on valmistettu Steven V. Leyn (J. Chem. Soc. Chem.
5 Corn 1982 p. 1356) mukaisesti, 4,7 g salisyylihappoa ja 7 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 80 cm :ssä tetrahydrofuraania refluksoidaan 24 tuntia, seokseen lisätään uudelleen 5 tunnin refluksoinnin jälkeen 20 % salisyylihappoa ja disykloheksyylikarbodi-imidiä, suodatetaan, haihdutetaan 10 suodos alipaineessa, puhdistetaan jäännös silikageelikro-matografiällä (eluentti : metyleenikloridi) ja saadaan 5,5 g haluttua tuotetta, sp. = 211°C.
Esimerkki 8 1 ,1-dimetyyli-2-propynyyli)aminq7_2-hydroksi-15 propoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti
Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 4 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua tuotetta ja 1,5 cm^ 1,1-dimetyylipropargyyliamiinia. 20 Saadaan 3,77 g haluttua emästä silikageelikromatografia puhdistuksen jälkeen (eluentti : kloroformi - etyyli- * asetaatti - trietyyliamiini 6-3-1).
: Neutraali oksalaatti: * · 3 : 3,09 g emästä liuotetaan 100 cm :iin etanolia ja 25 lisätään 0,497 g oksaalihappoa. Seos jäähdytetään jäillä, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 80°C:ssa, uudelleen-. kiteytetään etanolissa ja saadaan 2,5 g haluttua neutraa-
tSi Q
* · lia oksalaattia, sp. = 160 C.
Analyysi: C23H25N3°3 = 872,984 30 Laskettu: C % 66,04 H % 6,00 N % 9,63
Saatu: 65,9 6,0 9,5 is 8 5139
Esimerkki 9 2-/2- (hydroksi-3-,T( 1 ,1 , 3,3-tetrametyylibutyyli) aminoj-propoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi
Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttä-5 mällä lähtöaineena 5 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti 3 valmistettua yhdistettä ja 4,9 cm ter-oktyyliamiinia. Saadaan 4,27 g haluttua tuotetta, sp. = 140°C.
Analyysi: C26H35N3°3 = 437'587
Laskettu: C % 71,37 H % 8,06 N % 9,60 10 Saatu: 71,6 8,3 9,5
Esimerkki 10 2-/~3-/~( 1 ,1 -dimetyyli-2-hydroksietyyli)amino7-2-hydroksi-propoksi7~N-(1H-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti 15 Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämäl lä lähtöaineena 4 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti val- 3 mistettua yhdistettä ja 1,3 cm 2-amino-2-metyyli-1-propanolia ja saadaan 3,33 g haluttua emästä, joka muutetaan neutraaliksi oksalaatiksi esimerkin 8 mukaisesti.
20 Saadaan 2,8 g haluttua oksalaattia, sp. = 180°C.
Analyysi: C22H27N3°4 = 884 - Laskettu: C % 62,43 H % 6,38 N % 9,50
Saatu: 62,3 6,6 9,4
Esimerkki 11 25 N-(1H-indol-4-yyli)-2-/3-(propyyliamino)propoksi7bents-amidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan, kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 4,5 g yhdistettä, joka on valmistettu esimerkin 3 vaiheen A mukaisesti ja 6,5 cnr N-propyyliamiinia 30 silikageelikromatografiän jälkeen (eluentti : kloroformi -: - - etyyliasetaatti - trietyyliamiini 6-3-1) saadaan 3,20 g haluttua emästä. 3 g tätä emästä muutetaan hydrokloridiksi esimerkin 3 mukaisesti. Saadaan 2 g haluttua hydrokloridia, sp. = 202°C.
Il 19 851 39
Analyys i: C21H25N3°2 = 387'913
Laskettu: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83
Saatu: 64,9 6,7 9,3 10,7
Esimerkki 12 5 N-(lH-indol-4-yyli)-2-/3~Γ( 1-metyylietyyli)amino7propoksi7-bentsamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkissä 11 käyttämällä 4 g lähtöainetta ja 10 cm :iä isopropyyliamiinia. Saadaan 2,93 g haluttua emästä ja 1,79 g haluttua hydrokloridia 10 2,6 g:sta emästä. Hydrokloridi: Sp. = 180°C.
Analyysi: c21H25N3°2' HC1 = 387'913
Laskettu: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83 Saatu: 65,0 6,9 9,0 10,8
Esimerkki 13 1 5 2-/~3-/f(1 ,1 -dimetyyli-2-hydroksietyyli) amino7propoksi7-N- (lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali fumaraatti
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä
O
lähtöaineena 3 g esimerkin 3 vaiheen A tuotetta ja 5 cm 2-amino-2-metyyli-1-propanolia. Silikageelikromatografial-20 la puhdistuksen jälkeen (eluentti: kloroformi - metanoli -trietyyliamiini 90-05-5) saadaan 2,1 g emästä.
- Neutraali fumaraatti: Käyttämällä 1,85 g emästä ja 5,63 g furariinihappoa saadaan 1,323 g haluttua neutraalia fumaraattia, sp. = 186°C. 25 Analyysi: <C22H27N303) 3 C4H4C>4 = 879,031
Laskettu: C % 65,59 H % 6,65 N % 9,56
Saatu: 65,5 6,9 9,3
Esimerkki 14 N-/2-/3-/11-metyylietyyli)aminq7propoksi7 fenyyli7-lH-30 indol-4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi - : Vaihe A: N-/2-(3-bromipropoksi)fenyyli7~1H-indol- .*· 4-karboksiamidi
Liuokseen, jossa on 2 g N-(2-hydroksifenyyli)-1H-indol-4-karboksiamidia ja 2,18 g kaliumkarbonaattia 20 cm3 : . “ - 3 35 asetonia, lisätään 3,2 cm 1,3-dibromipropaania ja seosta 20 851 39 refluksoidaan 1 tunti ja 30 min, suodatetaan, poistetaan liuotin alipaineessa, puhdistetaan silikageelikromatogra-fiällä (eluentti: kloroformi - etyyliasetaatti - trietyy-liamiini 6-3-1) ja saadaan 2,37 g haluttua tuotetta, sp. = 5 145°C.
Vaihe B: N-^2-/3-/"( 1 -metyylietyyli) aminq7propoksi7- fenyyli7-lH-indol-4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkin 3 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 4 g edellisessä vaiheessa A valmistettua 3 10 yhdistettä ja 4,5 cm isopropyyliamiinia. Silikageeli-kromatografiän jälkeen (eluentti: kloroformi - etyyliasetaatti - trietyyliamiini 6-3-1), saadaan 2,91 g emästä, jonka jälkeen 2,5 g hydrokloridia, sp. = 234°C.
Analyysi: C21H25N3°2' HC^ ~ 387,913 15 Laskettu: C % 65,02 H % 6,76 Cl % 9,14 N % 10,83 Saatu: 65,3 6,8 9,3 10,7
Esimerkki 15 N-/.2-/3- (syklopentyyliamino) propoksi7fenyyli_7-1H-indol-4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi 20 Toimitaan kuten esimerkin 14 vaiheessa B käyttämäl lä lähtöaineena 4 g vaiheessa A valmistettua yhdistettä ja 3 - 2,11 cm syklopentyyliamiinia ja saadaan 3,3 haluttua .· . emästä, jonka jälkeen 2,8 g hydrokloridia, sp. = 244°C.
Analyysi: C21H27N3°2' HC1 = 413'95 25 Laskettu: C % 66,74 H % 6,82 Cl % 8,56 N % 10,15 Saatu: 66,9 6,8 8,4 9,9
Esimerkki 16 N-/2-/3-(sykloheksyyliamino)propoksi7fenyyli7~1H-indol- 4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi : 30 Toimitaan kuten esimerkin 14 vaiheessa B käyttämäl- 3 : lä aluksi 2,5 g lähtöainetta ja 1,5 cm sykloheksyyliamii- niaf saadaan 1,8 g haluttua emästä ja 1,7 g haluttua hydro-kloridia, sp. = 260°C.
Analyysi: C24H29N3°2' HCl = 427'979 : 35 Laskettu: C % 67,35 H % 7,06 Cl % 8,28 N % 9,82
Saatu: 67,1 7,1 8,4 9,7 J: 2i 85139
Esimerkki 17 N-Z2-Z~3-/~( 1,1 -dimetyylipropyyli) amino7propoksl7fenyyli7~ lH-indol-4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkin 14 vaiheessa B, käyttämäl-5 lä 4 g:aa lähtöainetta ja 5 cm^ teramyyliamiinia, saadaan 2,90 g haluttua emästä ja lisäksi 2,5 g haluttua hydro-kloridia käyttämällä lähtöaineena 2,7 g emästä, sp. = 230°C. Analyysi: C23H29N3°2' HCl = 415,967
Laskettu: C % 66,41 H % 7,27 Cl % 8,52 N % 10,1 10 Saatu: 66,4 7,3 8,6 9,5
Esimerkki 18 N-/2-/~3-/2-/3,4-dimetoksifenyyli) etyyli^7amino7ptopoksi7~ fenyyli7-1H-indol-4-karboksiamidi ja sen hydrokloridi
Toimitaan kuten esimerkin 14 vaiheessa B kävttämäl-15 lä 3 g lähtöainetta ja 2,31 cm homoveratryyliamiinia ja silikageelikromatografiapuhdistuksen (eluentti: kloroformi -metanoli 9-1) jälkeen saadaan 2,75 g haluttua tuotetta sekä lisäksi 1,75 g hydrokloridia käyttämällä 2,55 g emästä, sp. = 182°C.
20 Analyysi: C28H31N3°4' HCl = 510'038
Laskettu: C % 65,94 H % 6,32 Cl % 6,95 N % 8,24 Saatu: 65,9 6,2 6,7 8,2
Esimerkki 19 : 2-^2-hydroksi-3-^4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli7- 25 propoksi7-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti
Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 3,08 g esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua 2-^(2-oksiranyyli)metoksi7-N-(1H-indol-4-yyli)-30 bentsamidia ja 5,2 g 1-(difenyylimetyyli)piperatsiinia.
- : ' Silikageelikromatografiän (eluentti : kloroformi - etyyli- asetaatti 7-3) saadaan 5,12 g haluttua emästä ja sen jäl-keen 3,22 g neutraalia oksalaattia käyttämällä 4,36 g emästä, sp. =* 170°C.
22 8 5 1 39
Analyysi: (C35H36N403) 2 C2H2C>4 = 1211,44
Laskettu: C % 71,38 H % 6,15 N % 9,24
Saatu: 71,4 6,3 9,1
Esimerkki 20 5 N-(1H-indol-4-yyli)-2-/4-/4-/2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli7-1-piperatsinyyli7butoksi7bentsamidi ja sen di-fumaraatti
Liuosta, jossa on 2,5 g esimerkin 6 mukaisesti valmistettua 2-(4-bromibutoksi)-N-(lH-indol-4-yyli)bentsamidia, 10 2,71 g 1-^2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli7piperatsiinia (Hoechst AG DE 3 347 173) ja 0,683 g natriumkarbonaattia 3 25 cm :ssä etanolia. Seos jäähdytetään, kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan 15 silikageelikromatografiällä (eluentti: kloroformi - asetoni -trietyyliamiini 6-3-1) ja saadaan 3,51 g haluttua emästä.
Difumaraatti: Käyttämällä 2,52 g emästä ja 498 mg fumariinihappoa saadaan 1,718 g haluttua difumaraattia, sp. = 182 - 183°C.
2Q Analyysi: (C34H42N4°5)2 C8H8°8 = 818,895 Laskettu: C % 61,60 H % 6,15 N % 6,84
Saatu: 61,3 6,1 6,6
Esimerkki 21 2-^3-^( 1,1-dimetyylipropyyli)aminQ?-2-hydroksipropoksi7- 2£. N- (1 H-indol-4-yyli) bentsamidin bentsoaatti
Liuokseen, jossa on 3,6 g esimerkin 1 vaiheessa B saatua emästä lisätään 1,11 g bentsoehappoa. Seos jäähdytetään jäillä, suodatetaan, kuivataan alipaineessa 90°C:n lämpötilassa ja isopropanolissa uudelleenkiteytyksen jäl-—: 30 keen saadaan 3 g haluttua tuotetta, sp. = 170°C.
Analyysi: C23H29N3°3 = ^7,ί>15
Laskettu: C % 69,61 H % 6,82 N % 8,12
Saatu: 69,9 6,8 8,2
II
23 8 5 1 39
Esimerkki 22 2-/2-hydroksi-3-Z%-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli7-propoksi_7-N-(1-metyyli-1H-indol-4-yyli) bentsamidi ja sen hydrokloridi 5 Toimitaan kuten esimerkin 1 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 4 g esimerkissä 7 valmistettua 2-^~(2-oksiranyy-li)metoksi?-N-(1-metyyli-1H-indol-4-yyli)bentsamidia ja 6,3 g difenyylimetyyli piperatsiinia. Saadaan 5,95 g emästä ja sen jälkeen 4,9 g haluttua hydrokloridia, sp. = 196°C 10 uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolissa.
Analyysi: C36H38N403' HC1 = 611,19
Laskettu: C % 70,76 H % 6,43 Cl % 5,80 N % 9,17
Saatu: 70,4 6,3 5,9 9,1
Esimerkeissä esitetyllä tavalla valmistetaan myös 15 seuraava yhdiste: 2-iT2-hydroksi-3-Z^4“fc>is (4-f luorifenyyli)metyyli_7-1 -piperatsinyyli7propoksi7fenyyli7-N-(1H-indol-4-yyli)-bentsamidi.
Esimerkkejä farmaseuttisista koostumuksista: 20 Koostumus 1:
Valmistetaan seuraavaa yhdistettä vastaavat puristeet: 2-^3-/(1,1-dimetyylipropyyli)aminq7~2-hydroksi-propoks\7"N-(1H-indol-4-yyli) bentsamidin neutraali - - oksalaatti 50 mg 25 Kantaja-aine lopulliseen puristeeseen 100 mg (Kantaja-aineluettelo: laktoosi, tärkkelys, talkki, mag-• “ nesium-stearaatti).
Koostumus 2:
Valmistetaan seuraavaa yhdistettä vastaavat puris- 30 teet: : : : 2-^3-/"( 1,1-dimetyylietyyli) amino/-2-hydroksi- propoksi7-N-(1-metyyli-lH-indol-4-yyli)bentsamidin hydrokloridi 100 mg
Kantaja-aine lopulliseen puristeeseen 150 mg : : : 35 (Kantaja-aineluettelo: laktoosi, tärkkelys, talkki, mag- •f: nesium-stearaatti).
24 85 1 39
Farmakologinen tutkimus 1) Affiniteetti adrenergisiin beta -reseptoreihin Menetelmä on kehitetty Möhlerin ja Okadan menetelmästä : Science, Voi. 198 s. 849-851 (1977).
5 90 ml:ssa 0,32 M sakkaroosiliuosta homogenisoidaan 10 cortexia, jotka on eristetty keskimäärin 150 g painavien koirasrottien aivoista. Homogenisoitua seosta sentri-fugoidaan ensin 20 min 0°C:ssa nopeudella 1000 g, jonka jälkeen supernatanttia sentrifugoidaan 15 min 0, +4°C:ssa 10 nopeudella 30 000 g.
Sakka suspendoidaan 120 ml:aan 50 mM Tris HC1 -puskuria, pH 7,7 ja sitä sentrifugoidaan edelleen 15 min 0, +4°C:ssa nopeudella 30 000 g. Saatu uusi sakka suspendoidaan 480 ml:aan 50 mM Krebs Tris HC1 -puskuria, pH 7,7.
15 Tämän jälkeen 2 ml suspensiota inkuboidaan 10 min 37°C:ssa 3H dihydroalprenololin kanssa, jonka pitoisuus -9 on 10 M, i) yksin, ii) tutkittavan yhdisteen ollessa mukana kasvavina pitoisuuksina tai iii) ei-spesifisen sitoutumisen tutkimiseksi ei-radioaktiivisen propranololin -5 20 kanssa, jonka pitoisuus on 10 M.
Inkuboidut suspensiot suodatettiin Whatman - GF/C:llä ja suodattimet pestiin kolme kertaa 5 ml:11a . Krebs Tris HC1 -puskurilla, pH 7,7 0°C:ssa.
: Suodattimien radioaktiivisuus mitattiin nestetuike- 25 mittarilla.
Tutkittavan yhdisteen affiniteetti adrenergisiin beta.j-reseptoreihin ilmoitetaan suhteessa referenssiyh-disteenä käytettyyn propanololiin.
CD = Propanololin pitoisuus, joka inhiboi 50 % 30 3H dihydroalprenololin spesifistä sitoutumista.
- i : CX = Tutkittavan yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi 50 % 3H dihydroalprenololin spesifistä sitoutumista.
Suhteellinen affiniteetti ilmoitetaan yhtälöllä
ARL = CD : 35 CX
li 25 85 1 39
On saatu seuraavat tulokset:
Esimerkin yhdiste ARL %:na 1 28 5 7 44 21 20
On havaittu, että eräillä patenttivaatimuksen mukaisilla yhdisteillä on huomattava affiniteetti adrenergi-10 siin beta^-reseptoreihin.
2) Affiniteetti adrenergisiin beta^-reseptoreihin Menetelmä on kehitetty Möhlerin ja Okadan menetelmästä: Science, Voi. 198 s. 849-851 (1977).
90 ml:ssa 0,32 M sakkaroosiliuosta homogenisoidaan 15 pikkuaivoja, jotka on eristetty keskimäärin 150 g painavien koirasrottien aivoista. Homogenisoitua seosta sentri-fugoidaan ensin 20 min 0°C:ssa nopeudella 1000 g, jonka jälkeen supernatanttia sentrifugoidaan 15 min 0, +4°C:ssa nopeudella 30 000 g.
20 Sakka suspendoidaan 120 ml:aan 50 mM Tris HCl -pus kuria, pH 7,7 ja sitä sentrifugoidaan edelleen 15 min 0, . .-. +4°C:ssa nopeudella 30 000 g. Saatu uusi sakka suspendoi- - daan 480 ml:aan 50 mM Krebs Tris HCl -puskuria, pH 7,7.
.' Tämän jälkeen 2 ml suspensiota inkuboidaan 10 min ... . 25 37°C:ssa 3H dihydroalprenololin kanssa, jonka pitoisuus : : : -g on 10 M, i) yksin, ii) tutkittavan yhdisteen ollessa mukana kasvavina pitoisuuksina tai iii) ei-spesifisen .. sitoutumisen tutkimiseksi ei-radioaktiivisen propranololin -5 kanssa, jonka pitoisuus on 10 M.
30 Inkuboidut suspensiot suodatettiin Whatman GF/C:llä ja suodattimet pestiin kolme kertaa 5 ml:11a Krebs Tris HCl -puskurilla, pH 7,7 0°C:ssa.
"·. Suodattimien radioaktiivisuus mitattiin nestetuike- mittarilla.
: : ; 35 Tutkittavan yhdisteen affiniteetti adrenergisiin beta2~reseptoreihin ilmoitetaan suhteessa referenssiyhdis-teenä käytettyyn propanololiin.
26 85 1 39 CD = Propanololin pitoisuus, joka inhiboi 50 % 3H dihydroalprenololin spesifistä sitoutumista.
CX = Tutkittavan yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi 50 % 3H dihydroalprenololin spesifistä sitoutumista.
5 Suhteellinen affiniteetti ilmoitetaan yhtälöllä
ARL = 100 CD CX
On saatu seuraavat tulokset:
Esimerkin yhdiste ARL %:na 10 1 15 7 81 21 27
On havaittu, että eräillä patenttivaatimuksen mu-15 karsilla yhdisteillä on huomattava affiniteetti adrenergi-siin beta2~reseptoreihin.
3) Antiarytminen vaikutus rottiin 300-350 g painavilta koirasrotilta, jotka oli nukutettu intraperitoneaalisesti 1,20 g/kg annoksella uretaa-20 nia, avattiin henkitorvi, ja ne laitettiin hengityskonee-seen (40-50 3 ml:an sisäänhengitystä/min).
Neulat sijoitettiin ihon sisään rottien elektro-kardiogrammin rekisteröimiseksi DII johto signaalista.
Tutkittavat yhdisteet annettiin suonen sisäisesti.
25 Viisi minuuttia suonen sisäisesti annetun yhdisteen tai 1 tunti oraalisesti annetun yhdisteen antamisen jälkeen, : rottien kaulasuoneen tiputettiin 10 pg/mn 0,2 ml akonitiini- * · liuosta, ja todetaan sydämen rytmihäiriöiden ilmaantumisaika.
Tulokset on ilmoitettu prosentuaalisesti sydämen —: 30 rytmihäiriöiden ilmaantumisajän pidentymänä suhteessa ver- tailueläimiin sekä tutkittavan yhdisteen annoksen funktiona.
Tulokset, jotka on esitetty alla olevassa taulukossa osoittavat, että oheisen patenttivaatimuksen mukaisilla yh-disteillä on hyviä antiarytmisiä ominaisuuksia.
li 27 8 5 1 39 • Esimerkin ' Annos ' Ajan pidentymä ' yhdiste ‘ mg/kg ' prosentuaalisesti
I_|_!_I
I 1 I 1 mg/kg | 14 % |
5 I I 2,5 mg/kg | 54 % I
| | 5 mg/kg | 95 % I
I II I
| 3 | 2,5 mg/kg | 38 % I
| | 5 mg/kg | 99 % I
10 I I 10 mg/kg | 147 ϊ I
I II I
I 4 | 1 mg/kg | 24 % I
| | 2,5 mg/kg | 34 % |
| | 5 mg/kg | 83 % I
15 1 11 1
| 5 | 0,5 mg/kg | 28 % I
I I 1 mg/kg | 43 % I
I I 2,5 mg/kg | 71 % I
I | 5 mg/kg | 87 I I
I II I
. .-20 I 6 J 5 mg/kg J 54 S | I |10 mg/kg | 99 % | /V i li i I 7 | 2,5 mg/kg | 12 % | I I 5 mg/kg | 43 % | : ‘*25 I |10 mg/kg | 125 % | I 9 | 1 mg/kg | 25 % | *:**: I I 2,5 mg/kg | 59 % | .1.30 I 10 | 1 mg/kg | 47 % | | I 5 mg/kg | 116 % | j I n I 2,5 mg/kg | 42 % | ----- | | 5 mg/kg | 76 % | 35 I_|10 mg/kg 1_173 %_| 28 85 1 39
j---j-1 I
Esimerkin I Annos 1 Ajan pidentymä 1 I yhdiste I mg/kg · prosentuaalisesti
, I ' i I
I ii I
I 13 I 1 mg/kg | 21 % | 5 I I 2,5 mg/kg | 50 % |
I II I
I 14 I 1 mg/kg | 34 % | I I 2,5 mg/kg | 57 % \ 1 I 5 mg/kg | 156 % | 10 | || | I 15 I 1 mg/kg | 29 % | I I 2,5 mg/kg | 86 % |
I II I
I 16 I 1 mg/kg | 49 % | 151 I 2,5 mg/kg | 83 % |
I II I
I 17 I 1 mg/kg | 50 % | I I 2,5 mg/kg | 90 % | I I 5 mg/kg | 167 % |
.2° I || I
I 18 I 2,5 mg/kg | 62 % | I I 5 mg/kg | 142 % | I HO mg/kg | 193 % | ' 25 I 19 I 2,5 mg/kg | 67 % | I I 5 mg/kg | 127 % | I 110 mg/kg | 203 % | 11 20 I 5 mg/kg | 44 % | 30 I 110 mg/kg | 67 % |
I II I
I 21 I 2,5 mg/kg | 53 % | : .-. I I 5 mg/kg | 79 % | 29 8 5 1 39 5) Koe antikalslsen vaikutuksen määrittämiseksi in vitro
Spiraalin muotoon leikatut rotan häntävaltimot yhdistettiin jänniteantureihin ja niitä pidettiin astioissa, 5 joissa oli 25 ml Krebs - natriumkarbonaatti -puskuria (NaCl : 120,8 mM, KC1 : 5,9 mM, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PC>4 : 1,2 mM, NaHCO^ : 15,5 mM, glukoosi : 12,6 mM) 37°C:n läm pötilassa ja kaasuseoksessa 02 : 95 % - CC>2 : 5 %.
Valmisteet depolarisoitiin puskuriliuoksella, joka 10 sisälsi 100 mM K+-ioneja (NaCl : 26,7 mM, KC1 : 100 mM,
MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PC>4 : 1,2 mM, NaHC03 : 15,5 mM, glukoosi : 12,6 mM).
Lisätään 250 μ1:η tilavuudessa kalsiumkloridia si- + 2 ten, että saadaan suureneva liuossarja Ca -ionin konsen-15 traation suhteen välillä 0,1 - 3,0 mM; määritetään valtimoiden sisältämät pitoisuudet sekä valmistetaan myös ver-tailusarja. Koe toistettiin Ca+2-ionisarjalla 15 min välein ja valmiste pestiin neljä kertaa, jokaisen sarjan jälkeen.
+2
Kun saadaan stabiiliarvo, koe Ca -ionisarjalla suo-20 ritetaan tutkittavan yhdisteen eri pitoisuuksilla, kunnes stabiiliarvo on saavutettu.
+2 - Pitoisuudet valtimoissa riippuvat Ca -ionien paa- systä sileiden lihassolujen sisälle ja niihin vaikuttaa : K+-ionin sekä presynaptisesta tasosta vapautuneen nor- 25 adrenaliinin aiheuttama sileän lihassyyn depolarisaatio. Toistamalla koe valtimoilla, joita oli käsitelty 6-OH dopamiinilla, estetään noradrenaliinin itsensä aiheuttama vaikutus.
Tulokset on ilmoitettu CI 50-arvona (inhiboiva 30 konsentraatio 50) tutkittavan yhdisteen konsentraationa, joka inhiboi 50 % K+-ionien aiheuttamasta konsentraatiosta.
Alla olevan taulukon tulosten perusteella havai-taan, että oheisen patenttivaatimuksen mukaisilla yhdisteillä on voimakas antikalsinen vaikutus.
30 85 1 39
Esimerkin yhdiste CI 50 / μΜ
I 1 I 2,5 I
5 1 3 | 8 I
| 4 | 1,8 I
| 5 | 3,9 I
| 6 | 6,3 I
| 7 | 8,8 I
10 | 8 I 9 I
| 9 I 0,44 I
| 13 I 8,4 I
| 19 I 0,25 I
| 20 | 2,8 I
15 I 22 I 3 I
I_!___I
5) Akuutin toksisuuden tutkiminen Erilaisten tutkittavien yhdisteiden letaaleja an-20 noksia. LDQ-arvoja arvioitiin hiirille oraalisesti annettujen annosten perusteella.
' f LD0~arvoksi kutsutaan maksimaalista annosta, joka ei aiheuttanut kuolemaa 5-8 päivän aikana.
Saatiin seuraavat tulokset: 25--
Esimerkin yhdiste LDQ-arvo / mg/kg I 1 I > 400 | I 3 | 80 | 1 5 I 100 | I 6 I > 400 |
1 7 I 80 I
I 17 | 200 | I 19 I 400 |
II
3i 8 5139 6) Esimerkin 19 yhdisteen hypotensisen vaikutuksen tutkiminen nukutetuilla rotilla
Sprague Dawley (CR) koirasrotat nukutettiin intra-peritoneaalisesti natriumpentobarbitaalilla (60 mg/kg).
5 Kaulalaskimo katetrisoitiin yhdisteen injektoimi seksi ja kaulavaltimo katetrisoitiin verenpaineen rekisteröimiseksi.
Tutkittava yhdiste suspendoitiin 10 % etanoliin, 3 jonka jälkeen se injektoitiin 1 cm /kg tilavuutena.
10 Paine rekisteröitiin 5 min sekä 30 min yhdisteen injektoimisen jälkeen.
Oheisessa taulukossa on esitetty verenpaineen muutokset prosentteina tutkittavan yhdisteen annostelun jälkeen suhteessa alkuperäisen vertailueläimen verenpainee- 15 seen.
Tulokset: 5 min annoksen 30min annoksen
Annos_ jälkeen_ jälkeen_ 20 10 mg/kg - 55 - 13
Claims (5)
1 I 2 , 3 I 2 ch3 ch3 ch3 ch3 tai R ja R^ muodostavat morfoliiniosan yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneena, 30 tai R3 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyatomia, B tarkoittaa -CO-NH-ketjua, NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -(0Η3)3~ketjua, R^ tarkoittaa vetyatomia ja R radikaalia seuraavasta ryhmästä: 1,1-dimetyylipropyyli, sykloheksyyli, sykloheksyylimetyyli, propyyli, 35 li 33 851 39 fH3 isopropyyli, tai -C-CH-OH, I z CH3 tai F*2 ja R^ tarkoittavat kumpikin vetyatomia, 5. tarkoittaa -NH-CO-ryhmää C=0:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -(CH2)g-ketjua, tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa radikaalia seuraavasta ryhmästä: syklo-pentyyli, sykloheksyyli, 1,1-dimetyylipropyyli tai 10 /~X^0CH3 xoch3 tai R2 ja Rg tarkoittavat vetyatomia, B tarkoittaa 15 -NH-CO- ryhmää, -NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -(CH2)^-ketjua, R^ tarkoittaa vetyatomia ja R tarkoittaa 1,1-dimetyylietyyliryhmittymää, tai R2 tarkoittaa metyyliradikaalia ja R^ tarkoittaa vetyatomia, B tarkoittaa -NH-CO -ryhmää, NH:n ollessa 20 indolin puolella, A tarkoittaa -CH2-<pH-CH2-ketjua ja R OH tarkoittaa 1,1-dimetyylietyyliryhmittymää, tai substituentlt R^ Ja R muodostavat yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ryhmittymän, 25 '"“N /—v'X ’N / jossa Z on -(CH2)—C 'Q- χ. tai Xk “lA=5S ^ x x* jossa n^ on 1, 2 tai 3 X, X^, X2, Xg, X^, Xg ja Xg ovat 30 samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyatomia tai 1-3 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, sillä edellytyksellä, että X, Χχ ja X2 eivät kaikki tarkoita vety-atomia, A tarkoittaa -(CH2)n~ketjua, jossa n voi saada arvot 3 ja 4, tai 35 -(CH2)-CH-CH2-ketjua, B tarkoittaa -CO-NH- tai -NH-CO-OH 34 8 51 39 ketjua, Rg tarkoittaa vetyatomia, R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-5 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen johdannainen: 5 r-x' R3--| B (II) υΠ r2 jossa B ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 tar-15 koittaa vetyatomia tai metyyliä, saatetaan reagoimaan joko kaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa: Hal-G (III) 20 jossa Hai tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia ja -G tarkoittaa kaavan -(CH2)n-D mukaista ryhmää, jossa D tarkoittaa kloori-, bromi- tai jodiatomia tai hydroksira-dikaalia tai tämän hydroksiradikaalin sulfonaattia ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai -G tarkoittaa ryhmää 25 -(CH2)-CH-^H2, kaavan (IV) mukaisen johdannaisen saarni- 0 seksi: R3- . 30 J 0G' ® (IV) Γ Γ1 35 ? R2 II 35 85 1 39 jossa B, 1*2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja G' tarkoittaa kaavan -(CI^^-Hal mukaista ryhmää, jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, tai edellä määritellyn kaavan -(CH?)-CH-CH« mukaista ryhmää, ja näin saatu z \ / z 5 0 yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen amiinin kanssa: R
10 H-N ^ (V) R1 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka joko eristetään tai 15 haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen johdannaisen kanssa: /Ri
20 Hal-(CH2)n-N (VI) ^ R jossa Hal, n, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen johdannaisen saamiseksi, jossa A tar-25 koittaa -(CH0) -ketjua, joka eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai sellaisten kaavan (I) mukaisten johdannaisten valmistamiseksi, jossa substituentit ^ ja R muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, - 30 / \ -N N-Z ryhmän, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edel- v_y lä, kaavan (IV) mukainen yhdiste: 35 36 8 5 1 39 <PL. B I (IV) UP R2 jossa B, R2 ja G' tarkoittavat samaa kuin edellä, saate-10 taan reagoimaan kavan (V) mukaisen amiinin kanssa, /~\ H-N N-Z (V') w 15 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I ) mukai- ΰ sen yhdisteen saamiseksi:
20 VVa-/~1z I ^ -1 (ib> MCI 25 ? R2 jossa A, B, ja z tarkoittavat samaa kuin edellä, joka joko eristetään tai muutetaan suolaksi.
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien indolikarboksiamijohdannaisten ja 5 niiden mineraali- ja orgaanisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R3-Γ II Rl ^V^O-A-N^ (I) ίο I \ B R /s—, uo
15 R2 jossa joko R2 ja Rg tarkoittavat kumpikin vetyatomia, B tarkoittaa -CONH-ketjua, NH:n ollessa indolin puolella, A tarkoittaa -CH2“CH-CH2-ketjua ja joko R^ tarkoittaa ve-20 OH tyatomia ja R tarkoittaa radikaalia seuraavasta ryhmästä: 1,1-dimetyylipropyyli, CH- CHq CH_ CHq I 3 I 3 1 3 I 3
25 -C-C=C H -C-CH„-C-CH„ tai -C-CHo0H
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[3-[(1,1-di-metyylipropyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]-N-(lH-indol- 4-yyli)-bentsamidi ja sen bentsoaatti ja sen neutraali oksalaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[3-[(1,1-di- il 37 8 5139 metyylietyyli)amino]-2-hydroksipropoksi]-N-(1-metyyli-lH-indol-4-yyli)-bentsamidi ja sen hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[2-hydroksi- 5 3-[(l,l,3,3,-tetrametyylibutyyliamino]propoksi]-N-(1H- indol-4-yyli)bentsamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[2-hydroksi- 3-14-(difenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli]propoksi]-N-(1H- 10 indol-4-yyli)bentsamidi ja sen neutraali oksalaatti. 38 8 5 1 39
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR868617810A FR2608601B2 (fr) | 1985-07-11 | 1986-12-19 | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR8617810 | 1986-12-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875586A0 FI875586A0 (fi) | 1987-12-18 |
| FI875586A FI875586A (fi) | 1988-06-20 |
| FI85139B true FI85139B (fi) | 1991-11-29 |
| FI85139C FI85139C (fi) | 1992-03-10 |
Family
ID=9342092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875586A FI85139C (fi) | 1986-12-19 | 1987-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275762B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63233972A (fi) |
| KR (1) | KR880007459A (fi) |
| AT (1) | ATE97403T1 (fi) |
| AU (1) | AU617094B2 (fi) |
| DE (1) | DE3788207T2 (fi) |
| DK (1) | DK169328B1 (fi) |
| ES (1) | ES2059402T3 (fi) |
| FI (1) | FI85139C (fi) |
| HU (1) | HU199792B (fi) |
| IE (1) | IE61987B1 (fi) |
| ZA (1) | ZA879523B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2584713B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1988-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4908367A (en) * | 1985-07-11 | 1990-03-13 | Roussel Uclaf | N-(1H-indole-4-yl)-benzamides |
| FR2609464B1 (fr) * | 1987-01-09 | 1990-12-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant |
| US7186745B2 (en) | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528043A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1983-12-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2558158B1 (fr) * | 1984-01-13 | 1986-05-16 | Roussel Uclaf | Derives de l'indole ethenyl phenol, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires |
| US4853408A (en) * | 1985-04-23 | 1989-08-01 | Roussel Uclaf | 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity |
| FR2583047B1 (fr) * | 1985-06-05 | 1988-01-08 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires |
| JP2950710B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1999-09-20 | 小島プレス工業株式会社 | シフトレバー装置 |
-
1987
- 1987-12-17 AT AT87402892T patent/ATE97403T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 EP EP87402892A patent/EP0275762B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-17 DE DE87402892T patent/DE3788207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-17 ES ES87402892T patent/ES2059402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-18 FI FI875586A patent/FI85139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 HU HU875870A patent/HU199792B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 JP JP62319123A patent/JPS63233972A/ja active Pending
- 1987-12-18 DK DK668687A patent/DK169328B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 ZA ZA879523A patent/ZA879523B/xx unknown
- 1987-12-18 IE IE344187A patent/IE61987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-18 AU AU82805/87A patent/AU617094B2/en not_active Ceased
- 1987-12-19 KR KR870014617A patent/KR880007459A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK169328B1 (da) | 1994-10-10 |
| EP0275762A1 (fr) | 1988-07-27 |
| KR880007459A (ko) | 1988-08-27 |
| ATE97403T1 (de) | 1993-12-15 |
| DK668687A (da) | 1988-06-20 |
| AU8280587A (en) | 1988-06-23 |
| DE3788207T2 (de) | 1994-03-31 |
| ES2059402T3 (es) | 1994-11-16 |
| FI85139C (fi) | 1992-03-10 |
| DK668687D0 (da) | 1987-12-18 |
| IE873441L (en) | 1988-06-19 |
| EP0275762B1 (fr) | 1993-11-18 |
| IE61987B1 (en) | 1994-12-14 |
| ZA879523B (en) | 1989-02-22 |
| AU617094B2 (en) | 1991-11-21 |
| FI875586A (fi) | 1988-06-20 |
| FI875586A0 (fi) | 1987-12-18 |
| HU199792B (en) | 1990-03-28 |
| HUT47245A (en) | 1989-02-28 |
| DE3788207D1 (de) | 1993-12-23 |
| JPS63233972A (ja) | 1988-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2722788A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| US5010079A (en) | Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI80019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. | |
| FI86175B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| FI85015C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat. | |
| FI85139B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter. | |
| FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| SK138993A3 (en) | Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| US4914092A (en) | Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4376788A (en) | Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| US5084455A (en) | Novel indole carboxamides | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| DK156396B (da) | 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse | |
| US5110816A (en) | 3-[2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethoxy]-p-cymene, the method of preparing and composition thereof | |
| US4922021A (en) | New alkylene diamine derivatives | |
| US4016284A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof | |
| CA2142535A1 (en) | 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4- (naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |