DK156396B - 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse - Google Patents

2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK156396B
DK156396B DK451884A DK451884A DK156396B DK 156396 B DK156396 B DK 156396B DK 451884 A DK451884 A DK 451884A DK 451884 A DK451884 A DK 451884A DK 156396 B DK156396 B DK 156396B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
compound
methylenedioxy
isobutoxy
pyrrolidino
Prior art date
Application number
DK451884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK451884D0 (da
DK451884A (da
DK156396C (da
Inventor
Andre Jean-Claude Monteil
Jacques Aime Louis Simond
Michel Combourieu
Original Assignee
Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerm Cent Europ Rech Mauvernay filed Critical Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Publication of DK451884D0 publication Critical patent/DK451884D0/da
Publication of DK451884A publication Critical patent/DK451884A/da
Publication of DK156396B publication Critical patent/DK156396B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156396C publication Critical patent/DK156396C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 156396 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendtè 2-(N-pyrro1i-dino)-3-isobutoxy-N-substituerede phenyl-N-benzyl-propylaminer og farmaceutisk anvendelige syreadditionssa1 te deraf.
5 Disse hidtil ukendte derivater har den almene formel: / \ ^CH- ( O )-ch9-n-ch9-ch-ch9-o-ch9-ch (I) \ / Δ 1 Δ * \γη
^Q
hvor X er to substituenter valgt blandt halogen, hydroxyl, (C^-C5) alkoxy, (C^-C6) alkyl og trif1uormethyl eller er en methy1 endioxykæde eller er additionssa1tene af forbindel-15 serne med formlen I med uorganiske eller organiske farmaceu-tisk anvendelige syrer, sâsom saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre eller ravsyre.
Blandt forbindelserne med formlen I og deres salte er de mest 20 fortrukne de forbindelser, hvori X er et disubstitionsm0nster, hvori begge substituenter fortrinsvis er de samme, sâsom et dihalogen-, dimethyl-, dimethoxy- eller methylendioxy-substïtutionsm0nster. Mest foretrukket i denne sammenhæng er ortho-, orthodimethyl-, meta-, paradihalogen- og meta-25 paramethylendioxysubstitutionsm0nstrene. 1 i
Mest foretrukket er forbindelserne I, hvori X er en meta-para-d i ch 1 or.
30 Opfindelsen angâr endvidere et farmaceutisk middel, der er nyttigt soin lægemiddel til kardiovaskulære sygdomme, især an-gina pectoris, hypertension og rytmiske forstyrrelser, som er ejendomme1igt ved, at det som aktiv forbindelse indeholder mindst én af forbindelserne med formlen I eller et farmaceu-35 tisk anvendeligt syreadditionssalt deraf sammen med pàssende hjælpestoffer.
Farmokologiske undersegelser har vist, at forbindelserne ifol-ge opfindelsen har værdifulde kardiovaskulære egenskaber og 2
DK 156396 B
især antianginale, antihypertensive og antidisrytmiske egen-skaber. Denne kardiovaskulære profil er overraskende kraftige-re og mere specifik end af kendte forbindelser.
5 Forbindelserne ifolge opfindelsen udviser forbedret intracel-lulær aktivitet sammenlignet med den kendte forbindelse, der svarer til formlen I, men hvori X = H (beskrevet i Merck Index, 10. udgave, 1160 (1983)), hvilket resulterer i en stær-kere anti-anginal virkning af længere varighed.
10
Forbindelserne if01ge opfindelsen kan fremstilles pâ forskel-lige mâder, der er velkendt til fremstilling af analoge for- bindelser.
15
En bekvem fremgangsmâde til fremstilling af de foreliggende forbindelser bestâr i kondensationsreaktion af en forbindelse med formlen 20 ΓΛ ^ch3 N-CH,-CH-CH,-0-CH,-CH (A) -' Hal eller et syreadditionssalt deraf, hvori Hal betyder halogen, 25 fortrinsvis chlor, med en forbindelse med formlen <b> N-' Q H N-' 30 eller et syreadditionssalt deraf, hvori X har den fçôrnævnte betydning, og Q er enten oxygen eller to hydrogenatomer (2H), hvorefter - hvis Q er oxygen - den fremkomne carbonylholdige 35 forbindelse reduceres med et hydrogeneringsmiddel.
DK 156396B
3 I ovennævnte kondensationsreaktion bringes forbindelsen B fortrinsvis til at reagere med forbindelsen med formlen A i nærværelse af et basisk stof, sâsom natriumhydroxid,=eller en kvaternær ammoniumforbindelSe.
5
If0lge en variant af denne kondensationsreaktion bliver forbindelsen med formlen B f0rst metalliseret ved hjælp af mid-ler, der er velkendt for fagfolk, sâsom natriumhydrid eller natrium-, kalium- eller lithiumamid, i et organisk opl0snings-10 middel, sâsom benzen, toluen, xylen, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid.
Den éventuelle hydrogenering - hvis Q = 0 - udf0res fortrinsvis med et metalhydrid eller et komplekst metalhydrid, sâsom 15 f.eks. med diboran.
üdgangsforbindelsen med formlen B kan fremstilles ved reaktion af C-Hal med (C) (D) 25 eventuelt efterfulgt af hydrogenering af den fremkomne forbin-delse.
De kardiovaskulære egenskaber af forbindelserne if0lge opfin-3q delsen blev pâvist ved farmakologiske fors0g udf0rt in vitro og in vivo. In vitro blev calciumantagonismevirkningen under-s0gt ved de metoder, der er beskrevet nedenfor.
Unders0gelse af hjertetropisme:
En kanins papillarmuskel blev anbragt i en Krebs-Henseleit-opl0sning holdt ved 37°C og blev stimuleret elektrisk ved en frekvens pâ 1,5 Hz (5 ms puis ved 15 V).
35 4
DK 156396 B
Den positive inotrope virkning af calciumchlorid blev unders0gt ved metoden med kurver over reaktionen pâ en kumulativ dosis.
Stofferne, der skulle unders0ges, blev sat til opl0sningen, ® hvori muskelen blev holdt, 15 minutter f0r bestemmelsen af agonistkurverne.
Unders0gelse af vaskulær tropisme:
En kanins isolerede aorta, skâret i spiraler, blev anbragt i en Krebs-opl0sning holdt ved 37°C, der var fri for Ca og beriget med K+ (6 mg KCl/liter) til depolarisering.
Den sammentrækkende virkning af kumulative koncentrationer af calciumchlorid blev unders0gt, og anticalciumvirkningen af forbindelserne, der blev unders0gt, blev bed0mt 15 minutter efter deres tilsaetning til opl0sningen, hvori aorta blev holdt.
2 0
De sædvanlige paramétré af molekylær farmakologi blev derefter bestemt (pA£ for en kompetitiv antagonisme og pD'2 for en ikke-kompetitiv antagonisme) under anvendelse af teknikken if01ge Van Rossum [Arch.Int.Pharmacodyn.Ther. 143, 299-330 (1963)].
25 Disse resultater er vist i f0lgende tabel I.
TABEL I.
Forbindelse 30 nr. Papillarmuskel Isoleret aorta (se tabel ----------------- ----------------- 111 > PA2 PD12 PA2 PD'2 {Inaktiv ved 10-4m - 4,70-0,60 3,85-0,43 35 8 4,67 ved 10"5M 3,69 ved 10’4M 5,21-0,65 4,87^0,48 , t Total haanning 11 5,44-0,26 jvedl0-4M 4,94*0,43 4,80*0,05 5
DK 156396 B
Disse resultater viser, at forbindelserne if0lge opfindelsen har værdifulde anticalciumegenskaber, idet forbindelse nr. 11 er den forbindelse, der har ca. den h0jeste aktivitet, bâde ved hjerte-pr0ven og ved vaskularpr0ven. Aktiviteten af forbindelse nr. 8 5 er ogsâ bemærkelsesværdig.
In vivo blev antianginavirkningen unders0gt ved at mâle de hæmo-dynamiske virkninger i anæstetiseret hund i overensstemmelse 1 0 med den nedenfor beskrevne metode.
F01gende paramétré blev noteret pâ hund anæstetiseret med chlo-ralose (100 mg x kg ^ administreret intraven0st): 15
Pulshastighed - ved hjælp af subkutane ECG-elektroder forbundet til et Beckman kardiotachymeter (branch II), koronar arteriestr0m malt ved hjælp af en Statham elektromag-netisk str0mningsmâler og 20 antitachykardisk virkning (hæmning af de positive chronotrope virkninger af isoprenalin).
Disse paramétré blev optegnet kontinuerligt pâ en Beckman 25 dynograf, og samtidig blev varigheden af virkningen malt.
Forbindelserne if0lge opfindelsen administreres intraven0st i en dosis pâ 5 mg pr. kg.
30 De noterede resultater, udtrykt i form af procentisk variation, er opsummeret i nedenstâende tabel II.
35
DK 156396 B
TABEL II.
6
Antitachykardisk
Pulshastighed Koronarstr0m virkning s Forbindelse -------------- -------------- ---------------- nr. Varia- Varig- Varia- Varig- Varia- Varig- (se tabel tion hed tion hed tion hed III) (%) (min.) (%) (min.) (%) (min.) 2 -11 >45 +39 10 -51 15 10 7 -23 45 +31 5 -54 45 8 -36 35 +85 15 -28 15 11 -50 >45 +116 20 -47 45 , _ Disse resultater viser, at forbindelserne if0lge opfindelsen 15 aile udviser bradykardisk virkning efter intraven0s administration i en dosis pâ 5 mg pr. kg. Endvidere har st0rstedelen af disse stoffer en kraftig antitachykardisk virkning. Det vil ses, at de forbindelser, der har den mest værdifulde anti-20 anginale virkning, er forbindelserne nr. 11, 8 og 2.
Forbindelserne if0lge opfindelsen har endvidere vist sig at hâve lav toksicitet. Deres akutte toksicitet ved oral administration til mus svarer i almindelighed til en dosis st0rre 25 end 500 mg pr. kg.
Disse farmakologiske egenskaber viser muligheden af at anvende forbindelserne if01ge opfindelsen i humanterapien, som læge-midler til behandling af kardiovaskulære sygdomme, sâsom angi-30 na pectoris, hypertension eller rytmiske forstyrrelser.
I kombination med sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer kan forbindelserne administreres enterait eller parenteralt, for- trinsvis oralt eller intraven0st i daglige doser mellem 1 og 15 mg pr. kg legemsvægt.
3 5
Blandet med egnede hjælpestoffer kan forbindelserne I eller et sait deraf sammentrykkes til faste enhedsdoser, sâsom piller, tabletter etc., eller kan forarbejdes til kapsler. Ved hjælp 7
DK 156396 B
af egnede væsker kan forbindelserne ogsâ anvendes som injek-tionspræparat eller oralt præparat i form af opl0sninger, su-spensioner eller emulsioner.
5 Forbindelserne af formlen I har et chiralt carbonatom, som f0l- ge af hvilket en racemisk blanding I og adskilte optiske en-antiomere I er mulige. Bâde den racemiske blanding og de adskilte optiske enantiomere h0rer til forbindelserne if0lge op-findelsen. De adskilte optiske enantiomere kan fremstilles pâ 10 sædvanlig mâde ved opspaltning af den racemiske blanding eller direkte under anvendelse af optisk aktive udgangsprodukter.
Alkylgruppen i definitionen af X er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer og især med 1-4 carbonia atomer, sâsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller isobutyl.
Methylgruppen er den mest foretrukne.
Halogen i definitionen af X er fortrinsvis chlor eller ;t>rom.
20 Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af det folge-nde ek- sempel.
EKSEMPEL
25 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-(3,4-methylendioxy)-phenyl-N-benzyl-propylamin.
42 g (0/3 M) benzoylchlorid blev drâbevis ved omgivelsemes tem-30 peratur indf0rt i en reaktor indeholdende 41 g (0/3 M) 3,4- methylendioxyanilin og 75 ml (0,9 M) triethylamin i 500 ml toluen, og blandingen blev opvarmet i 4 timer .til 40°C. Ef- ter at reaktionsblandingen havde fâet lov at vende tilbage til omgivelsernes temperatur, blev der tilsat yderügere 20 g 3 5 benzoylchlorid og 30 ml triethylamin, og blandingen blev opvarmet til 40°C i 9 timer. Efter endt reaktimn blev det danne-de bundfald frafiltreret og vasket med en natriumcarbonat-opl0sning og derefter med vand.
8 DK 1563968
Produktet blev sa optaget i methylenchlorid, opl0sningen vasket med vand, den organiske fase t0rret og opl0sningsmidlet af-destilleret. Dette gav 40 g 31,4'-methylendioxy-benzanilid g med et smeltepunkt pâ 136°C.
I et andet trin blev 15 g (0,06 M) af ovennævnte amid indf0rt i en reaktor indeholdende 100 ml 10 N natriumhydroxidopl0snîng, og denne blanding blev opvarmet i 3 timer til 80°C og fik lov at vende tilbage til omgivelsernes temperatur, hvorefter 1,3 g (0/006 M) benzyltriethylammoniumchlorid og 15 g 1-(2-chlor-3-•isobutoxy)propylpyrrolidin blev tilsat, og blandingen blev opvarmet i 6 timer til 70°C. Det dannede amid blev ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev t0rret, opl0s-ningsmidlet fjernet og remanensen destilleret og gav 18 g N-[2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy]propyl-3',41-methylendioxy-benzanilid med et kogepunkt pâ 213°C/0,5 mm Hg.
I det tredie trin blev 6 g (0,12 M) natriumborhydrid indf0rt i 20 75 ml tetrahydrofuran, og 17 g (0,039 M) af ovennævnte amid, opl0st i 35 ml tetrahydrofuran, blev derefter tilsat drâbevis. Medens reaktionsblandingen blev holdt under en str0m af nitro-gen, blev 37 ml bortrifluoridethyletherat opl0st i 50 ml tetrahydrofuran tilsat drâbevis, hvorefter reaktionen fik lov at 25 forl0be i 4 timer under omr0ring. Blandingen blev sâ hydroly- seret ved tilsætning af 60 ml af en 2 N saltsyreopl0sning, og opl0sningsmidlet blev derefter fjernet ved destination. Blandingen blev gjort alkalisk med 2 N NaOH, og basen blev ekstraheret med methylenchlorid, og den organiske fase blev 30 t0rret og opl0sningsmidlet fjernet. Efter omdannelse af det sâledes fremkomne produkt til fumaratet og omkrystallisation af sidstnævnte af éthanol, fremkom 13,5 g af titelproduktet i form af fumaratet med et smeltepunkt pâ 124°C og f0lgende ele-mentær - analyse: C, % H, % N, %
Beregnet: 66,14 7,27 5,32
Fundet: 66,15 7,16 5,26 35

Claims (10)

  1. 5 TABEL III. /T\ ^CH3 < O VCHo-N-CH,-CH-CHo-0-CH--CH \_/ 2X 2 i 2 ''CH, *5 Porbindelse nr. X Sait Smp.,°C 2 3,4-di-Cl Fumarat 68 7 3,5-di-Cl HCl 142 8 2/6-di“CH_ HCl 181
  2. 20 J 11 x) 3,4-0-CH2-0 Fumarat 124 x) Forbindelse fra eks. 25 Patentkrav. 1. 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-substituerede phenyl-N- 3q benzyl-propy1 aminer med formlen: /—\ ^ch3 < Π Vch,-n-ch9-ch-ch,-o-ch9-ch V_/ IX 2i XCH3
  3. 35 I-* hvor X er to substituenter valgt blandt halogen, hydroxyl, (cl-c6) alkoxy, (Cj-Cg) alkyl og trif1uormethyl eller er en methylendioxykæde og deres farmaceutisk anvendelige syread-di tionssalte. DK 156396 B
  4. 2. Fort» i ndel ser if0lge krav 1, kendetegnet vedf at X repræsenterer et disubstitutionsmonster, hvor begge sub-stîtuenter er de samme.
  5. 3. Forbindelser ifolge krav 2, kendetegnet ved, at X repræsenterer et dihalogen-, dimethyl-, dimethoxy- eller methylendioxysubsti tutionsmonster.
  6. 4. Forbindelse if0lge krav 3, k e n d e t e g n e t ved, at 10 X er et 3,4-methylendioxyradikal.
  7. 5. Forbindelse ifolge krav 3, kendetegnet ved, at X er et 2,6-dimethylradikal.
  8. 6. Forbindelse ifolge krav 3, kendetegnet ved, at X er et 3,4-dichlorradikal.
  9. 7. Farmaceutîsk middel, der er nyttigt soin lægemidel til kardiovaskulære sygdomme, især angina pectoris, hypertension 20 og rytmiske forstyrrelser, kendetegnet ved, at det som aktiv forbindelse indeholder mindst én af forbindelserne ifolge krav 1-6 sammen med passende hjælpestoffer.
  10. 8. Farmaceutisk middel ifelge krav 7, kendetegnet 25 ved, at det indeholder en sàdan mængde aktiv forbindelse, at der kan administreres daglige doser mellem 1 og 15 mg pr. kg 1egemsvægt. 30 35
DK451884A 1983-09-27 1984-09-21 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse DK156396C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8315367 1983-09-27
FR8315367 1983-09-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK451884D0 DK451884D0 (da) 1984-09-21
DK451884A DK451884A (da) 1985-03-28
DK156396B true DK156396B (da) 1989-08-14
DK156396C DK156396C (da) 1990-01-08

Family

ID=9292587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK451884A DK156396C (da) 1983-09-27 1984-09-21 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4645778A (da)
EP (1) EP0138684B1 (da)
JP (1) JPS6092279A (da)
KR (1) KR910003711B1 (da)
AT (1) ATE42100T1 (da)
AU (1) AU569326B2 (da)
CA (1) CA1235417A (da)
DE (1) DE3477664D1 (da)
DK (1) DK156396C (da)
ES (1) ES536264A0 (da)
FI (1) FI78081C (da)
GR (1) GR80481B (da)
HU (1) HU192589B (da)
PT (1) PT79273B (da)
ZA (1) ZA847508B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727072A (en) * 1986-02-12 1988-02-23 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
US4758563A (en) * 1986-02-12 1988-07-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
DE3726633A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3726632A1 (de) * 1987-08-11 1989-05-18 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4888335A (en) * 1988-07-25 1989-12-19 Mcneilab, Inc. 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
US5185362A (en) * 1988-09-14 1993-02-09 Mcneilab, Inc. Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30577A (en) * 1860-11-06 Truss-bridge
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
FR2378024A1 (fr) * 1977-01-25 1978-08-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelle propylamine substituee, obtention et application
GB2087233A (en) * 1980-09-30 1982-05-26 Akzo Nv Pharmaceutical compositions containing n-aryl ethanamines having anti-atherothrombosclerotic activity
FR2504925A1 (en) * 1981-05-04 1982-11-05 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay N-2-amino 3-alkoxy or phenoxy-propyl urea and thiourea derivs. - are cardiovascular agents esp. used to treat arrhythmia
GB8330197D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Akzo Nv Ether of n-propanolamine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
KR850002478A (ko) 1985-05-13
AU569326B2 (en) 1988-01-28
GR80481B (en) 1985-01-28
FI78081B (fi) 1989-02-28
HU192589B (en) 1987-06-29
FI843785L (fi) 1985-03-28
EP0138684A3 (en) 1985-06-19
FI78081C (fi) 1989-06-12
US4645778A (en) 1987-02-24
KR910003711B1 (ko) 1991-06-08
DK451884D0 (da) 1984-09-21
FI843785A0 (fi) 1984-09-26
EP0138684B1 (fr) 1989-04-12
AU3354084A (en) 1985-04-04
DE3477664D1 (en) 1989-05-18
PT79273A (en) 1984-10-01
ES8602723A1 (es) 1985-12-01
DK451884A (da) 1985-03-28
PT79273B (en) 1986-08-28
ES536264A0 (es) 1985-12-01
DK156396C (da) 1990-01-08
ATE42100T1 (de) 1989-04-15
EP0138684A2 (fr) 1985-04-24
HUT36469A (en) 1985-09-30
JPS6092279A (ja) 1985-05-23
ZA847508B (en) 1985-05-29
CA1235417A (en) 1988-04-19
JPH0336836B2 (da) 1991-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910000251B1 (ko) 비시클로 치환된 페닐아세토니트릴 유도체
FR2722788A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
FR2744448A1 (fr) Nouvelles piperidines derivees d&#39;aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0527081B1 (fr) Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique
NZ229144A (en) Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent
PL183526B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania
WO1998031669A1 (fr) Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs
DK156396B (da) 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituerede phenyl-n-benzyl-propylamin-forbindelser og farmaceutiske midler indeholdende disse
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
BG63632B1 (bg) N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
FR2744450A1 (fr) Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
WO1998042692A1 (fr) Piperazines derivees d&#39;amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
CS207639B2 (en) Method of making the new derivatives of dibenzo d,g 1,3,6 dioxazocine
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JPH05506654A (ja) １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
FR2761069A1 (fr) Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
JPH0558633B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed