PT79273B

PT79273B - 2-(n-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzil-propylamines their preparation and pharmaceutical use

Info

Publication number: PT79273B
Application number: PT79273A
Authority: PT
Original assignee: Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1986-08-28
Also published as: DK451884A; CA1235417A; HU192589B; FI843785A0; AU569326B2; ATE42100T1; KR910003711B1; ES8602723A1; DK156396B; DK451884D0; AU3354084A; DE3477664D1; FI843785L; EP0138684B1; EP0138684A2; KR850002478A; ES536264A0; EP0138684A3; PT79273A; JPS6092279A

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

0 presente invento descreve a preparação de novas 2-(N-pirrolidino)-3-isobutoxi-N-substituído-fenil-N-benzil-propilaminas e sua utilização farmacêutica.

Mais exactamente, estes novos derivados correspondem à seguinte fórmula geral:

X

ch₃

(I)

em que X representa um ou dois radicais seleccionados entre halogêneo, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, trifluorometilo ou metilenodioxilo.

0 invento também se refere aos sais de adição dos compos, tos de fórmula I com ácidos inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, como os ácidos clorídrico, fumárico, maleico, cítrico ou succínico, sendo estes ácidos exemplos e não uma limitação do invento.

Entre os compostos de fórmula I e os seus sais, os compos; tos preferidos são aqueles em que X representa um modelo de di-substituição onde ambos os substituintes são de preferência iguais, como por exemplo um di-halo, di-metilo, di-metoxilo ou metilenodioxilo. Com maior preferência estão ainda os modelos de substituição orto-, ortodimetil-, meta-, para dihalo e o meta-, parametilenodioxi-.

Outro arranjo preferido do presente invento - se X for um mono-substituinte - & o representado pelos compostos de fórmula I nos quais X seja um substituinte em posição meta- ou para-. Preferem-se ainda mais os compostos I em que X representa um meta-cloro-, para-cloro-, meta-metoxi- ou para-metoxi-.

Estudos farmacológicos mostraram que os compostos do invento possuem valiosas propriedades cardiovasculares e particu63 019

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larmente anti-anginais, anti-hipertensoras e anti-disrítmicas; este perfil cardiovascular ô surpreendenternente mais potente e mais específico do que os compostos anteriores da arte.

Os compostos do invento podem ser preparados por reacçSo de condensação de um composto de fórmula!

Γ“\

CH.

N-CH„-ÇH-CH„-G-CH₂-CH

..₂Hal

DO

CH.

ou de um seu sal ácido de adição na qual Hal significa halogôneo, de preferência cloro, com um composto de fórmula:

ou com um seu sal ácido de adição, na qual X tem o significado acima mencionado e Q representa quer oxigénio quer dois átomos de hidrogénio (₂H),

após o que - se Q for oxigénio - se reduz o composto resultante contendo carbonilo, por meio de um agente hidrogenante.

I\la acima mencionada reacção de condensação, de preferência faz-se reagir o compos to /""s_7 com o composto de fórmula lXJ na presença de uma substância básica como o hidróxido de sódio ou um composto de amónio quaternário.

De acordo com uma variante desta reacção de condensação o composto de fórmula B é primeiro metalizado com a ajuda de agentes bem conhecidos pelos peritos na arte, como o hidreto de sódio, ou a amida de sódio, de potássio ou de lítio, num solveri te orgânico como o benzeno, tolueno, xileno, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.

A hidrogenação opcional (se Q = 0) realiza-se de preferência com um hidreto metálico ou um complexo de hidreto metá63 019

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-4lico, como por exemplo o diborano.

0 composto inicial de fórmula pode ser preparado

por reacçSo de com D>J

C-Hal

com

ClJ

- NH₂

D>J

se desejada, seguido de hidrogenação do composto resultante.

As propriedades cardiovasculares dos compostos do invento foram demonstradas por experiências farmacológicas realizadas in vitro e in vivo. In vitro, a actividade antagonista da cálcio foi investigada de acordo com os métodos abaixo resumidos.

Investigação de um tropismo cardíaco

Um músculo papilar do coelho foi colocado numa soluçSo de KREBS-HENSELEIT mantida a 3?2C e foi estimulado electricamente a uma frequência de 1,5 Hz (5 ms de pulso a 15 V).

0 efeito inotrópico positivo do cloreto da cálcio foi in vestigado pelo método das curvas de resposta a doses cumulativas.

As substâncias a estudar foram adicionadas à solução na qual se manteve o músculo, 15 minutos antes de determinar as curvas agonistas.

Investigação de um tropismo vascular

Uma aorta isolada de coelho, cortada em espiral, foi colocada numa soluçSo de KREBS mantida a 572C, livre de Ca⁺⁺ e ejn riquecida em K⁺ (6 mg de KCL/l) para despolarização.

0 efeito de contracção de concentraçães cumulativas de cloreto de cálcio foi então investigado e o efeito anti-cálcio dos compostos estudados foi avaliado 15 minutos depois da sua adição â solução em que se encontrava a aorta.

Os parâmetros convencionais de farmacologia molecular fo

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ram a seguir determinados (pA^ para um antagonismo competitivo e p0’₂ para um antagonismo não competitivo) usando a técnica de VAN ROSSUM /“ARCH. INT. PHARMACODYN. THER. 143, 299-330 (1963.J.

Estes resultados estão indicados no Quadro seguinte:

QUADRO I

□ P -ρ ω o ffl > PH Ο Ou Q. ·* (0 t-t E · □ ο οι σ CJ 2	Músculo papilar	Aorta isolada
pA₂	pD’₂	pA₂	p0-₂
1	4,30+ 0,24	3,81+0,20	4,83+0,28	5,08+0,27
3	4,87+0,40	4,5 a 10"⁴M	4,70+0,38	4,00+0,24
5	Inactivo a 10"⁴M	/	4,83+0,27	4,71+0,20
6	3,41 a 10“⁴M	/	5,19+0,37	3,73+0,50
7	Inactivo a 1Q"⁴M	/	4,70+0,60	3,85+0,43
8	4,67 a 10"⁵M	3,69 a 10"⁴M	5,21+0,65	4,87+.Q ,48
11	5,44+0,26	inibição total a 10“⁴M	4,94^0,43	4,80+0,05

Estes resultados mostram que os compostos do invento pos. suem valiosas propriedades anti-cálcio, sendo o composto NS. 11 o de actividade mais elevada quer no teste cardíaco quer no tejj te vascular; a actividade do composto NS. 8 é também notável. Por outro lado, verifica-se que os compostos 1 e 3 mostram um tropismo cardíaco mais acentuado enquanto que o composto NS. 6 revela um tropismo predominantemente vascular.

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-6In vivo, a actividade anti-angina foi investigada medindo os efeitos hemodinâmicos no cão anestesiado, de acordo com o método abaixo resumido.

Registaram-se os seguintes parâmetros no cão anestesiado com cloralose (100 mg.kg"¹ administrado endovenosamente):

- pulsação, por meio de eléctrodos de ECG subcutâneos ligados a um cardiotaquímetro (ramo D II) Beckman;

- fluxo da artéria coronária registado por meio de um medidor de caudal, ou fluxámetro, electromagnêtico STATHAM, e

- acção antitaquicárdica (inibição dos efeitos cronotrápicos

positivos da isoprenalina).

Estes parâmetros foram registados continuamente num dinó grafo BECKMAN e ao mesmo tempo, mediu-se a duração da acção.

Qs compostos do invento são administrados endovanosamente a uma dose de 5 mg.kg"¹.

Qs resultados registados, expressos na forma de variação da percentagem, estão resumidamente indicados no Quadro II abai^

xo.

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-7QUADRQ II

• Ol z	Quadro III	PULSAÇÃO	FLUXO CORONÁRIO	ACÇÃO ANTI-TAQUICARDICA
• CL ε □ ω	Ρ m >	Variação (%)	Duração (min)	Variação (/0	Duração (min)	Variação (%)	Duração (min)
2	-11	>45	+ 39	10	-51	15
3	-24	>45	+196	20	-63	30
4	-27	>45	+ 32	3	-60	>45
5	-20	>45	+ 98	15	-45	15
6	-32	>45	+20	1	-64	>45
7	-23	45	+ 31	5	-54	45
8	-36	35	+ 85	15	-28	15
11	-50	>45	+116	20	-47	45

Estes resultadas mostram que os compostos do invento mostram todos actividade bradicárdica após a administração endoveno

-1

sa de uma dose de 5 mg.kg · Além disso, a maior parte destas substâncias possuem uma potente acção anti-taquicárdica. Parece que os compostos que possuem mais notável acção anti-anginal sâo os compostos 11, 0, 2, 3 e 5.

Verificou-se também que os compostos do invento tâm baixa toxicidade. A sua toxicidade aguda na administração oral a rati nhos corresponde geralmente a uma dose superior a 500 mg.kg""¹.

Este conjunto de propriedades farmacológicas mostra a pos, sibilidade de aplicar os compostos do invento em terapia humana, como drogas para o tratamento de distúrbios cardiovasculares,

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como a angina pectoris, hipertensão ou distúrbios rítmicos.

Quando combinados com excipientes convencionais farmacêu ticos os compostos podem ser administrados entérica ou parenteri camente, de preferência oral ou endovenosamente a doses diárias entre 1 e 15 mg por kg de peso de corpo.

Misturados com auxiliares adequados os compostos I, ou os seus sais, podem ser comprimidos em dosagens unitárias, tais como comprimidos, pastilhas, etc., ou podem ser colocados em cáps^ las. Com a ajuda de líquidos adequados os compostos podem também ser aplicadas como preparações para injecção ou orais, na forma de soluções, suspensões ou emulsões.

Qs compostos de fórmula I possuem um carbono quiral, do que resulta possivelmente uma mistura racémica I e enantiómeros ópticos separados I. Tanto a mistura racémica como os enantiómeros ópticos separados pertencem aos compostos que estão de acordo com o invento. Os enantiómeros ópticos separados podem ser preparados por resolução da mistura racémica ou directamente usando produtos iniciais opticamente actiuos.

0 grupo alquilo na definição de X é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, e mais em parti, cular de 1 a 4 átomos de carbono, como o metilo, etilo, propilo, butilo ou isobutilo. 0 grupo metilo é o preferido.

0 radical alquilo no grupo alcóxilo definido em X, tem um significado semelhante.

0 halogéneo na definição de X ê de preferência cloro ou

bromo.

EXEMPLO 1

2-(N-pirrolidino)-3-isobutoxi-N-(3,4-metilenodioxi)-fenil-Nbenzil-propilamina

42,0 g (0,3 M) de cloreto de benzoílo foram introduzidos gota a gota, ã temperatura ambiente, num reactor contendo 41 g (0,3 M) de 3,4-metilenodioxi-anilina e 75 ml (0,9 M) de trietil amina em 500 ml de tolueno e a mistura foi então aquecida durari te 4 horas a 4QSC. Deixou-se a mistura reagente voltar até tem

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peratura ambiente, juntaram-se mais 20 g de cloreto de benzoilo e 30 ml de trietilamina e aqueceu-se a mistura a 402C durante 9 horas. No fim da reacção, o precipitado formado foi separado por filtração, lavado com solução de carbonato de sódio e depois com água.

0 produto foi tomado em cloreto de metileno, a solução lavada com âgua, a fase orgânica seca e o solvente eliminado por destilação. Obtiveram-se 40 g de 3',4'-metilenodioxibenzanilida de ponto de fusão de 1362C.

Numa segunda fase, introduziram-se 15 g (0,06 M) da amida acima mencionada num reactor contendo 100 ml de solução 10 N de hidróxido de sódio, aqueceu-se esta mistura durante 3 horas a 802C, deixou-se regressar até temperatura ambiente, após o que se juntaram 1,3 g (0,006 M) de cloreto de benziltrietilamónio e 15 g de l-(2-cloro-3-isobutoxi)-propilpirrolidina e aqueceu-se a mistura durante 6 horas a 702C. A amida formada foi extraída com cloreto de metileno, a fase orgânica foi seca, removido o solvente β o resíduo destilado, obtendo-se 18 g de N-/~2-(N-pir rolidino)-3-isobutoxi_/-propil-3’,4’-metilenodioxi-benzanilida, de ponto de ebulição 2132C/0,5 mm de Hg,

Numa terceira fase, introduziram-se 6 g (0,12 M) de boro hidreto de sódio em 75 ml de tetrahidrofurano e juntaram-se gota a gota 17 g (0,039 M) da referida amida dissolvida em 35 ml de tetrahidrofurano. Enquanto se mantinha a mistura reagente em corrente de azoto, juntaram-se então gota a gota 37 ml de trifluoreto-etil-eterato de boro dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano, deixando-se então a reacção prosseguir durante 4 horas, sob agitação. A mistura foi então hidrolizada pela adição de 60 ml de uma solução 2 N de ácido clorídrico, sendo o solver» te depois removido por destilação. Alcalinizou-se a mistura com NaOH 2 N, extraíu-se a base com cloreto de metileno, secou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente. Depois de converter o produto assim obtido em fumarato e de recristalizar este depois em etanol, obtiveram-se 13,5 g do produto do titulo sob a forma de fumarato, com um ponto de fusão de 1242C e a seguinte análise elementar:

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Calculada	66,14	H% 7,27
Obtida	66,15	7,16
EXEMPLO 2

N%

5,32

5,26

2-(N-pirrolidino)-3-isobutoxi-N-(3-cloro)-fenll-N-benzil-propilamina

Seguindo a técnica do exemplo anterior preparou-se primeiro 3’-cloro-benzanilida e tratou-se esta, como se descreve no Exemplo 1, com l-(2-cloro-3-isobutoxi)-propil-pirrolidina obtendo-se 2-(N-pirrolidino)-3-isobutoxi_7-propil-3’-cloro-benzanilida.

Esta amida foi depois reduzida. Uma soluçSo de 24 ml de BFjEt20 em 15 ml de THF foi introduzida, gota a gota, num reactor contendo uma suspensão de 5,1 g de borohidreto de sódio em 30 ml de THF mantida entre 02 θ 52C. Deixou-se entSo a reacçSo prosseguir & temperatura ambiente, em corrente de azoto, sob agitaçSo, durante 4 horas. A mistura reagente foi entSo hidrolizada juntando 100 ml de ácido clorídrico a 20^ seguido de 100 ml de água. Depois de se remover por destilação o solvente orgânico, alcalinizou-se o resíduo com soluçSo 10 N de hidróxido de sódio a extraíu-se o composto do título com cloreto de metileno.

Depois de secar o extracto e de remover o solvente, converteu-se o composto em fumarato numa mistura de etanol e éter, e recristalizou-se a partir do acetato de etilo. Obtiveram-se 10 g do produto, com um ponto de fusão de 1092C e a seguinte análise elementar:

Calculada

Obtida

EXEMPLO 3

C^ H$

65,04 7,21 5,42

66,20 7,32 5,49

2-(l\i-pirrolidino)-3-isobutoxi-N-(4-hidroxi)-fenil-N-benzil-propilamina

Partindo de 4-benziloxi-anilina e de cloreto de benzoilo,

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obteve-se primeiro 4‘-benziloxi-benzanilida e fez-se reagir esta com l-(2-cloro-3-isobutoxi)-propil-pirrolidina obtendo-se N-/~2-(N-pirrolidino)-3-isobutoxi_7-propil-4’-benziloxi-benzanilida.

Este composto foi em seguida desbenzilado por hidrogenação catalítica. Introduziram-se 3,7 g de catalizador (5/u Pd/C) e 37 g da referida amida, num aparelho de Parr contendo 370 ml de etanol absoluto, trouxe-se o pH da mistura reagente atê 1 p^ la adição de etanol saturado com HCl e agitou-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio de 28 kg/cm durante 4 dias, sendo o catalisador mudado duas vezes. Quando a reacção terminou, sepja rou-se o catalisador por filtração e removeu-se o etanol por destilação. Alcalinizou-se o resíduo com amónia e extraíu-se a base com cloreto de metileno, obtendo-se 27 g de N-pirro

lidino)-3-isobutoxi__7-propil-4 '-hidroxi-benzanilida.

Numa última fase, reduziu-se a amida obtida como se indi, cou nos exemplos anteriores.

Fazendo reagir 26 g de amida, 11 g de NaBH^ e 50 ml ds BF-jEtzO em THF durante 6 horas sob refluxo e depois hidrolizan do a mistura, arrefecida, por meio de 180 ml de ácido clorídri co 6 N, obtiveram-se 15,8 g do composto do título, sob a forma

de dicloridrato, com um ponto análise elementar:

C?ò

Calculada 63,29

Obtida 63,10

de fusão	de 131SC e a seguinte
H/í» 7,96	N>á 6,15
8,06	6,02

Os compostos dos exemplos precedentes juntamente com al guns compostos adicionais do invento (todos preparados de acor do com o exemplo l) estão resumidos no quadro seguinte:

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QUADRO III

Composto Νδ,	X	Sal	p.f. SC
1	4-CH₃	fumarato	127
2	3,4-diCl	-	68
3	4-OCHj	fumarato	136
4	4-C1	-	74
₅**	3-C1	fumarato	109
6	3-CF₃	HCl	150
7	3,5-diCl	HCl	142
8	2,6-di-ÇH^	HCl	181
9	2-OCH^	fumarato	104
j^gXXX	4-OH	2. HCl	131
11*	3,4 0-CH₂-0	fumarato	124
12	3-Br	oxalato	137,5

x

XX

XXX

o composto o composto o composto

do Exemplo 1 do Exemplo 2 do Exemplo 3*

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de compostos de fórmula

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em que X representa um ou dois radicais seleccionados entre halogôneo, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, trifluorometilo ou metilenodioxilo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 1, em que X representa um esquema de dissubstitui çSo onde ambos os substituintes sSo iguais.
3 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 2, em que X representa um di-halo, di-metilo, di-metoxilo ou metilenodioxilo.
4 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 1, em que X representa um mono substituinte em p.o siçSo meta ou para.
5 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 3 em que X representa um radical 3,4-metilenodioxilo.
6 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 3, em que X representa um radical 2,6-dimetilo.
7 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 3, em que X representa um radical 3,4-dicloro.
8 - Processo de preparaçSo de compostos de acordo com a reivindicaçSo 4, em que X representa um radical para-metoxilo ou meta-cloro.
9 - Processo para a preparaçSo de um composto definido

na reivindicaçSo 1 caracterizado por um composto de fórmula fikj

-ch-ch₂-o-ch₂

Hal

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-14ou um sal ácido de adição seu derivado, no qual Hal significa halogéneo, reage com um composto de fórmula 3^3

ou com um sal ácido de adição seu derivado no qual X tem o significado acima mencionado e Q representa ou oxigénio ou dois átomos de hidrogénio (2H), após o que - se Q for oxigénio - o composto resultante contendo carbonilo é reduzido e opcionalmeri te convertido num sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por a reacção entre 3^3 ^θ 3^3 estar facilitada por uma prévia metalização do composto de fórmula 3^3 ^{com Ufn} hidreto de metal alcalino ou -amida.
11 - Processo de preparação de composiçães farmacêuticas úteis como drogas para distúrbios cardiovasculares, especialmeri te angina de peito, hipertensão ou distúrbios rítmicos, caracte rizado por conter, como princípio activo, pelo menos um dos com postos de acordo com qualquer uma das reivindicaçães 1 a 8, jun tamente com excipientes apropriados.
12 - Processo de preparação de composiçães farmacêuticas de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por conter uma quantidade de princípio activo tal que doses diárias entre 1 e 15 mg por kg de peso de corpo, podem ser administradas.