JPS63154663A

JPS63154663A - ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPS63154663A
Application number: JP30087886A
Authority: JP
Inventors: Yoshihide Fuse; 佳秀布施; Tsuyoshi Suzuki; 毅之鈴木; Taizo Kawabe; 泰三川辺; Toshiaki Miwa; 三輪　俊明; Ikuo Katsumi; 勝見　郁男; Toshiaki Yamashita; 山下　俊章; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1986-12-17
Publication date: 1988-06-27
Anticipated expiration: 2010-03-15
Also published as: JPH0723349B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、強心作用を有し、また多くの有機化合物の中
間体として有用な新規化合物である８、５−ジ−ターシ
ャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体お
よびその塩、並びにこれを有効成分とする強心剤に関す
るものである。

（従来の技術）本発明ｉｎよる化合物は文献未記載の新規化合物であり
、本発明者らにより初めて合成されたものである。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、本発明による新規３．５−ジ−ターシャ
リーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体が多
くの有機化合物の中間体として有用であり、かつそれ自
体強心作用を有することを見出し、本発明を完成した。

（問題点を解決するための手段及び作用効果）本発明に
よる新規化合物は下記の一般式（１）で表わされる。

〔ここで部は水素、シアノ基、０１〜ＣＢのアルキル基
または０１〜Ｃ３のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎ
は０〜１〜Ｃ３の整数を表わし、Ｒ２はミノ基、シアノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチ
ル基、又はＲ８０（Ｒ８ハ０１〜Ｃ１〜Ｃ３のアルキル
基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わし、￥１は
水素、水酸基、ハロゲンまたはＲ４０（Ｒ４は０１〜Ｃ
１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキシ
基を表わす）で表わされるフェニル基、またはＺｌｚ３はいずれも水素または水酸基を表わす）、本発明に
よる一般式（１）で表わされる化合物は、塩基と塩を形
成することが可能であり、また、本発明による一般式（
１）で表わされる化合物のうち、で表わされるピリジル
基で表わされる化合物は酸と塩を形成することが可能で
あり、本発明による化合物の塩としては本発明の化合物
と塩基または酸から造塩可能な任意のものが対象となる
。例えば（１）金属塩、例えばアルカリ金属、アルカリ
土類金属、アルミニウム等との塩、（２）アンモニウム
塩、（３）有機塩基塩、例えばメチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン
、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、ア
ニリン、ピリジン等との塩、（４）有機酸塩、例えばギ
酸、酢酸、トリフロロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン、スルホ
ン酸等との塩、（５）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸等との塩、（６）アミノ酸、例えばアル
ギニン、グルタミン酸、オルニチン等との塩がある。こ
れらの塩を強心剤として使用する場合には生理的に許容
されるものを選ぶべきである。本発明による化合物の代
表例をあげれば表１のようになる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、（１）一般
式（１）（Ｒ’ｌ　Ｒ”Ｉ　ｎは前記に同じ）で表わされる化合
物は、ａ、　Ｚｉｍｍｅｒらの方法〔ジャーナル・オン
・オーガニックケミストリー（Ｊ、　ｏｒｇ、　Ｏｈｅ
ｍ、）、２４．２８（１９５９）；ジャーナル・オン・
ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔ。

Ｑｈｅｍ、　）　　、８．１７１（１９６５））等に従
って、８，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドと一般式（２）％式％（２）〔ここでＲ６は水素、シアノ基、０１〜Ｃ１〜Ｃ３のア
ルキル基を表わし、ｍはＯ〜１〜Ｃ３の整数を表わし、
基、アミノ基、シアノ基、二ｌ・口塞、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシメチル基、又ハＲ７０（１７は０１
〜Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされるアルコ
キシ基を表わし　ｙ２は水素、水酸基またはＲ８０（Ｒ
８は０１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされるアル
コキシ基を表わす）で表わされるフ＜　ｚ’、　ｚ５．
　ｚ６はいずれも水素または水酸基を表基を表わす〕で表わされる化合物とを無触媒下に、或は酸または塩基
を触媒として縮合することにより合成することが出来る
。触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；三フッ
化ホウ素等のルイス酸を挙げることが出来る。触媒とし
て用いることができる塩基としては、アンモニア、ピペ
リジン、ピロリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、モノエタノールアミン、モルホリン、ピリジン、ア
ニリン、１，３−ジアザビシクロ（８，４，０）ウンデ
カ−７−エン等の有機塩基；酢酸アンモニウム、酢酸ピ
ペリジニウム等の有機酸アミン塩；酢酸ナトリウム、酢
酸カリウム等の有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；リチウ
ムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ
金属アルコラード；水素化ナトリウム、水素化カリウム
等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。

（２）　　一般式（１）（Ｒ１、Ｂ２　、　ｎは前記に同じ）で表わされる化合
物は、一般式（３）（ここでｔは水素、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ１〜Ｃ３のアル
キル基または１１１０Ｒ１２（ここでＲ１１は水素、ト
リアルキルシリル基を表わし、Ｒ１２は０１〜Ｃ１〜Ｃ
３のアルキレン基を表わす）で表わされる基を表わし、
ＲｌＧは水素または０１〜Ｃ４のアルキル基を表わす）
で表わされる化合物と一般式（４）　　　“Ｂ２　Ｎ　
（ＯＨ２）ｌ几１Ｂ　　　　　　　　　（４）ロゲン、
水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ１４０（Ｒ１４
は０１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされるアルコ
キシ基を表わし　ｙ８は水素、水酸基またはＲ１５０（
Ｒ，１５は０１〜Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされ
るアルコキシ基を表わす）で表わされるフェニル基、ま
たはｚ７ｚ９はいずれも水素または水酸基を表わす）、で表わさ
れる化合物とを無触媒下、或はジシクロへキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド等の通常用いられる脱水縮合剤、
またはナトリウムメトキシド等の金属アルコラード、ブ
チルリチウム等のアルキル金属、ナトリウムハイドライ
ド等の金属水素化物等の塩基存在下、更には塩化チオニ
ル、五塩化リン等のハロゲン化試剤により一般式（３）
の化合物を酸塩化物に変換した後、反応させる事により
合成する事が出来る。反応後、Ｒ１１のトリアルキルシ
リル基が反応生成物内に残っている場合には、水、メタ
ノール、酸またはフッ素イオン等により脱離することが
できる。

（３）一般式（１）（Ｒ１＋　１２＋　ｎは前記に同じ）で表わされる化合
物は、３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドと一般式（５）〔ここで凡　は水素
、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ３のア酸基、アミノ基、シアノ基
、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
基、又ハＲ］８０（Ｒ１８は０１〜Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わし　ｙ４
は水素、水酸基またはＲ１９０（Ｒ１９は０１〜Ｃ１〜
Ｃ３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキシ基を
表わす）で表わされされるピリジル基を表わし、Ａｒは
アリール基を表わす〕で表わされるイリドとを反応させる事により合成する事
ができる。本合成法はいわゆるウィツテイヒ反応を用い
るものであるが、上記アルデヒドと反応させるイリドと
しては上記の一般式（５）で表わされる化合物以外にト
リアルキルホスフィン、トリアリールアルシンから誘導
されるイリドも同様用いる事ができる。

本発明による前記一般式（１）で表わされる３、５−ジ
−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド
誘導体及びその塩は強心剤として有用である。

強心作用はモルモット摘出左心房収縮力測定試験、麻酔
犬での心収縮力測定試験により明らかにした。

（１）モルモット摘出左心房の収縮力に対する作用体重
２００〜５００ｆの雄性モルモットを頭部殴打により気
絶させ、すばやく心臓を摘出し、混合ガス（９５％０２
および５％ＣＯ２）を飽和したタイロード液（塩化ナト
リウムｓ、ｏｇ１塩化カリウム０．２ｆ、塩化カルシウ
ム０．０６Ｆ、塩化マグネシウム０．１ｆ１炭酸水素ナ
トリウム１．０１１１リン酸二水素ナトリウム０．０５
ｇ、グルコース１ｇに蒸留水を加え全量を１０００篇Ｊ
としたもの）中で左心房をとりだした。混合ガス（９５
％０２および５％Ｃ０２）を通気し、タイロード液を入
れた３０〜３２℃のマグマス槽中で左心房標本の心耳に
糸をとりつけその糸の他端をトランスデューサーにつな
ぎ、等尺性収縮を測定した。標本には、０．５ｇの静止
張力をかけた。標本は２本の白金電極を介して１５０回
／分、持続１ミリ秒、閾値電圧の１．５倍の電圧の矩形
波により電気的に駆動した。標本作製後６０分間安定さ
せた後、ジメチルスルホキシド（最終濃度０．５％）に
溶解した検体を臓器浴中に加え、投与後の収縮力を投与
前のそれと比較し、収縮力の増加率を測定した。

表２に代表的化合物の収縮力増加率を示す。この結果か
ら本発明による一般式（１）で表わされる化合物はモル
モット心収縮力を強く増強させることが分る。なお化合
物番号は表１の化合物番号に対応したものである。

表２μｇ／Ｍｔ表２（続き）　μｍ！／肩１（２）麻酔人心収縮力に対する作用体重８〜１５ｋｇの雌ビーグル大を用いた。犬はベント
パルビタールナトリウム３０〜／ｋｇの静脈内投与で麻
酔し、人工呼吸をおこなった。正中線より開胸し、心の
う膜を切開し、心臓を露出した。

心収縮力は右心室壁に歪測定ゲージを装着して測定した
。心拍出量は、上行大動脈に電磁流量計のプローブをと
りつけて測定した。血圧は右大腿動脈にカニユーレを挿
入し、カニユーレの他端のトランスデユーサ−を介して
残血的に測定した。心拍数は、心電図の几波をトリガー
として測定した。

検体投与用として右大腿静脈にカニユーレを挿入した。

検体は５０％ジメチルアセトアミド（０，２ｍ？／ｋｇ
）に溶解し、静脈内に検体を投与し、各パラメーターを
熱害記録紙上に記録した。投与後の心収縮力、心拍出量
、心拍数、平均血圧の投与前値に対する最大変化率を求
めた。表３により本発明化合物が優れた麻酔人心収縮増
強作用を示すことがわかる。

急性毒性ｄｄｙ系雄性マウス（体重２７〜３０ｇ）を用い、１群
６匹とした。化合物；１）〜０７１を０．５％カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁したものを
０．１ｍｌ／　１０　ｆ体重の割合で経口投与した。投
与後２週間にわたり一般症状を観察して死亡例／供試例
数を求め、５０％致死量ＬＤ５０（１１ｙ／ｋｇ　）を
推定した。その結果、本発明の化合物（１）〜（１７）
は５００Ｗｌ／ｋｇ投与でも死亡例が観察されず、化合
物（１）〜＠ηのＬＤ５Ｑは５０（１／ｋｇ以上である
と推定され、低毒性であることが分った。

調剤および投与量本発明による強心剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる
。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。

本発明による強心剤の製剤の担体としては経口、経腸、
その他非経口的に投与するために適した有機または無機
の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が
用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
の強心剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させるこ
とができる。また、本発明による強心剤は、これと両立
性の他の強心剤その他の医薬を含むことができる。この
場合、本発明の強心剤がその製剤中の主成分でなくても
よいことはいうまでもない。

本発明による強心剤は一般に所望の作用が副作用を伴う
ことなく達成される投与量で投与される。

その具体的な値は医師の判断で決定されるべきであるが
、一般に成人１日当り１０〜〜１０ｇ、好ましくは２０
ｍｇ〜５ｙ程度で投与されるのが普通であろう。なお、
本発明の強心剤は有効成分として１ｑ〜５ｇ、好ましく
は３Ｗ１〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与すること
ができる。

（実施例）次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。

実施例１　化合物１の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸２．７６Ｆ／のジクロロメタン（８０ｇ？）溶液に塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド２．１１ｆとｐ−フルオロベンジルアミン
１．２５ｙとを加えた。室温にて２時間反応させた後、
反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出を行なった
。有機層を沖過し得られるＰ液を減圧濃縮し、残渣に四
塩化炭素を加えて晶析を行ない目的とする化合物１をｓ
、ｏｙ得た（収率７８．３％）。

実施例２　化合物２の合成実施例１においてｐ−フルオロベンジルアミンに代えて
ｐ−ヒドロキシベンジルアミン１．２３ダを用い、以下
実施例１と同様に処理することにより目的物２を２．４
ｙ得た（収率６２．３％）。

実施例３　化合物３の合成塩酸ｐ−アミノベンジルアミン４．８１ｇを３，５−ジ
ーターシャリーブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸２８０ｇ
と塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド２．１１ｇとのジクロロメタン（Ｂｏ
Ｍｌ）溶液に加え、これにトリエチルアミン４　ｙｘｌ
を加えて室温で２時間反応させた。反応混合物に水を加
えてクロロホルムで抽出を行ない、有機層を濾過し得ら
れるＰ液を減圧濃縮し、残渣に四塩化炭素を加え晶析を
行ない目的とする化合物３を１．２ｙ得た（収率３１，
６％）。

実施例４　化合物１１の合成実施例１においてｐ−フルオロベンジルアミンに代えて
ベラトリルアミン１．６７ＦＩを用い、以下実施例１と
同様に処理を行なうことにより目的物３を３．７１得た
（収率８６．９％）。

実施例５　化合物１６の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ−α
−シアノ桂皮酸８．０１Ｆのジクロロメタン（８０ｍ／
）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド２．１１ｇとベラトリルアミン
１．６７９とを加え、室温にて２時間反応させた。水を
加えてクロロホルムで抽出を行ない、有機層を濾過し、
得られるＰ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、四塩化炭素から晶析を行ない目的とする化合
物１６を１．８ｙ得た（収率４０．０％）。

実施例６　化合物工９の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸４．１５　ｙのジクロロメタン（４０＋＋＋？）ｇ液
に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミドｓ、ｏｒｙとｐ−アミノフェノール１
．．６４１とを加え、室温にて２時間反応させた。水を
加えてクロロホルムで抽出を行ない、得られた有機層を
減圧濃縮した。残直にエタノールを加えて晶析を行ない
目的とする化合物１９を１．７ｙ得た（収率３１．６％
）。

実施例７　化合物２１の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸４．１５ｇのクロロホルム（４０ｇ／）溶液に塩酸１
−エチル−８−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド８．０７１とｐ−クロロアニリン１．９１ｇと
を加え、室温で２時間反応させた。水を加えて生成した
沈澱を濾過で集めた。得られた固体にクロロホルムを加
え、晶析を行ない目的とする化合物２１を４．９ｙ得た
（収率８４．６％）。

実施例８　化合物２２の合成実施例７において、ｐ−クロロアニリンに代工てｐ−ア
ミノベンゾニトリル１．７５ｆ／を用い、以下実施例７
と同様に処理することにより、目的物２２を５．０ｙ得
た（収率８８．５％）。

実施例９　化合物２７の合成実施例６において、ｐ−アミノフェノールに代えてＯ−
アミノフェノール１．６４Ｆを用い、以下実施例６と同
様に処理することにより目的物２７を１．３ｙ得た（収
率２４．１％）。

実施例１０　化合物２１〜Ｃ３の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸５．００．９のジクロロメタン（４０ｍ／）溶液に、
塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド８．６４ｆ／とＯ−アミノベンゾトリフ
ルオリド２．９１ｇとを加え、室温にて２時間反応させ
た。水を加え、クロロホルムで抽出を行ない、有機層を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより晶析を
行ない目的とする化合物２８を２．２ｙ得た（収率２９
．５９６）。

実施例１１　化合物３３の合成実施例１０において、０−アミノベンゾトリフルオリド
に代えて３．４−ジメトキシアニリン２゜７７ｆを用い
、以下実施例１０と同様に処理することにより目的物３
３を４．４ｙ得た（収率５９．１％）。

実施例１２　化合物３５の合成実ｍ例１において、ｐ−クロロアニリンに代えてｍ−ニ
トロアニリン２．０７９を用い、以下実施例７と同様に
処理することにより目的物３５を４、ｏｙ得た（収率６
８．０％）。

実施例１３　化合物３７の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸４．１５ｇのジクロロメタン（４０ｍｌ）の溶液に塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド８．０７ｆ／とチラミン２．０６ｆとを加
え、室温にて２時間反応させた。

水を加えてクロロホルムで抽出を行ない有機層を濾過し
、得られるろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、酢酸エチルから晶析を行ない、目的とする
化合物３７を１．６ｙ得た（収率２７，１％）。

実施例１４　化合物３９の合成実施例１０において、０−アミノベンゾトリフルオリド
に代えて、３−アミノピリジン１．７０１を用い、以下
実施例１０と同様に処理することにより、目的物３９を
４．９９得た（収率７７．１％）。

実施例１５　化合物４０の合成実施例５において、ベラトリルアミンに代えて２−アミ
ノ−８−ヒドロキシピリジン１．６５ｇを用い、以下実
施例５と同様に処理することにより、目的物４０を０．
８ｙ得た（収率１４，１％）。

実施例１６　化合物４１の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮
酸１８．８ｇのジクロロメタン（２００清ｔ）溶液に塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド９，８ｙと４−アミノメチルピリジン５．
４１９とを加え、室温にて２時間反応させた。水を加え
クロロホルムで抽出して有機層を濾過し、得られたＰ液
を減圧濃縮した。

残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、エチルエーテルより
晶析を行ない目的とする化合物１４ｇを得た（収率７６
．４％）。

実施例１７　化合物４４の合成二塩酸ピリドキサミンｓ、ｏｏｙのジメチルホルムアミ
ド（６０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン９、４０　ｍｌ
を加え、室温で１０分間撹拌し、続いて８−　（３，５
−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
２−プロペノイル−２−チオ−チアゾリジン８．８７ｆ
ｌのジメチルホルムアミド（６０ｍ／）溶液を加え、室
温で撹拌しながら１８時間反応させ、沈澱物を濾過で除
き、得られたＰ液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、得られた有機層を減圧濃縮した。残
渣をクロロホルムを展開溶媒とするカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、クロロホルムよう晶析を行ない目
的とする化合物３．０ｇを得た（収率６８．６％）。

実施例１８　化合物４５の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ−α
−シアノ桂皮酸２．ｌｌｆのジクロロメタン（８０＋／
）溶液に塩酸−１−エチル−１−（８−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド１，５３９と４−アミノメチ
ルピリジン０．７６９とを加え、室温にて２時間反応さ
せた。水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧
濃縮した。残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール
−水より晶析を行ない、目的とする化合物０．７ｆｌを
得た（収率２５．５％）。

実施例１９　化合物４６の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ−α
−メチル桂皮酸１．８０ｙのジクロロメタン（２０ｍ／
）溶液に塩酸−１−エチル−８−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド１．７３ｆと４−アミノメチ
ルピリジン０．９２ｇとを加え、室温で２時間反応させ
た。水を加えクロロホルムで抽出を行ない、有機１−を
減圧濃縮した。残渣をエタノール−クロロホルム（１：
１９Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル−アセ
トンより晶析を行ない、目的とする化合物１，６ｇを得
た（収率６７．８％）。

実施例２０　化合物４７の合成３．５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ−α
−（２−ヒドロキシエチル）桂皮１３．２ｙと塩化ター
シャリ−ブチルジメチルシリル３．３２１とをジメチル
ホルムアミド８０ｔｔｔｌに溶解し、これにイミダゾー
ル３．４ｙを加え、室温にて１６時間反応させた。５％
炭酸水素ナトリウム水溶液４．５ｄを加え、ヘキサンで
抽出し、得られた有機層を水洗後、減圧にて溶媒を留去
した。残渣にメタノール３０Ｍ／、、テトラヒドロフラ
ン１０．ｗｌを加え、続いて炭酸カリウム１ｇの水１０
ｍ１溶液を加え、室温にて１時間反応させた。減圧にて
１／４の体積まで濃縮し、飽和食塩水８０ｔｘｔにて希
釈し、この溶液をｏ、ＩＭ′ｍ酸水素カリウムにてＴ）
Ｈ３Ｎ２に調整した。エチルエーテルで抽出を行ない、
有機ｊ―を減圧濃縮すると３，５−ジ−ターシャリーブ
チル−４−ヒドロキシ−α−（２−ターシャリ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）桂皮酸を含む油状物２，
９ｇを得た（収率６６．４％）。

次に該桂皮酸化合物２，８ｇをジクロロメタン（２０＋
＋＋？）に溶解し、これに塩酸１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１，４ｇと４
−アミノメチルピリジン０．７２９とを加え、室温にて
２時間反応させた。水を加えクロロホルムにて抽出し、
有機層を濾過して得られた炉液を減圧濃縮した。残渣に
１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラフラン溶
液１５ｍ１を加え、室温で５分間反応させ脱保護反応を
行なった。水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を減
圧濃縮して得られる残渣をエタノール−クロロホルム（
１：１９）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、目的物４７を１．０ｙ得た（収
率３６．４％）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の一般式（１）で表わされる３，５−ジ−タ
ーシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導
体及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔ここでＲ＾１は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ｒ＾２は▲数式
、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾１は水素、ハロゲン
、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシメチル基又はＲ＾３Ｏ（Ｒ＾３
はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされるア
ルコキシ基を表わし、Ｙ＾１は水素、水酸基、ハロゲン
またはＲ＾４Ｏ（Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基
を示す）で表わされるアルコキシ基を表わす｝で表わさ
れるフェニル基、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼ （Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３はいずれも水素または水酸基
を表わす）、▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
されるピリジル基を表わす〕
（２）Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１項記載の
３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ
皮酸アミド誘導体およびその塩。
（３）Ｒ＾１がシアノ基である特許請求の範囲第１項記
載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ
ケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（４）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基である特許
請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチ
ル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩
。
（５）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
である特許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシ
ャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体お
よびその塩。
（６）ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の３、５
−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸ア
ミド誘導体およびその塩。
（７）ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の３，５
−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸ア
ミド誘導体およびその塩。
（８）ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の３，５
−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸ア
ミド誘導体およびその塩。
（９）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
＾１、Ｙ＾１は前記に同じ）で表わされる基である特許
請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチ
ル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩
。
（１０）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼（
Ｚ＾１は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブ
チル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその
塩。
（１１）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼（
Ｚ＾２は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブ
チル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその
塩。
（１２）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼（
Ｚ＾３は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブ
チル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩
。
（１３）Ｒ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼で
表わされるピリジル基である特許請求の範囲第１項記載
の３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケ
イ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１４）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第９項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−
４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第９項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−
４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第９項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−
４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第１０項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル
−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１８）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第１１項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル
−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
（１９）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
または第１３項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル
−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（２０）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
または第９項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−
４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（２１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
または第９項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル−
４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（２２）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第３項、第７項、
または第１０項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル
−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（２３）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項、第４項、第７項、
または第１０項記載の３，５−ジ−ターシャリーブチル
−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
（２４）下記の一般式で表わされる３，５−ジ−ターシ
ャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体ま
たはその塩を有効成分とする強心剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔ここでＲ＾１は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ｒ＾２は▲数式
、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾１は水素、ハロゲン
、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ＾３Ｏ（Ｒ＾
３はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされる
アルコキシ基を表わし、Ｙ＾１は水素、水酸基、ハロゲ
ンまたはＲ＾４Ｏ（Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わす）で表わ
されるフェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼ （Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３はいずれも水素または水酸基
を表わす）、▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
されるピリジル基を表わす〕
（２５）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔ここでＲ＾１は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ｒ＾２は▲数式
、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾１は水素、ハロゲン
、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ＾３Ｏ（Ｒ＾
３はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされる
アルコキシ基を表わし、Ｙ＾１は水素、水酸基、ハロゲ
ンまたはＲ＾４Ｏ（Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わす｝で表わ
されるフェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ＾１、Ｚ＾２、
Ｚ＾３はいずれも水素または水酸基を表わす）、▲数式
、化学式、表等があります▼で表わされるピリジル基を表わす〕で表わされる化合物の製造方法であって、３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドと一般式（２）Ｒ＾５−ＣＨ＿２−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＲ＾６（
２）〔ここでＲ＾５は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
のアルキル基を表わし、ｍは０〜３の整数を表わし、Ｒ
＾６は▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾２は水
素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基
、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ
＾７Ｏ（Ｒ＾７はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）
で表わされるアルコキシ基を表わし、Ｙ＾２は水素、水
酸基、ハロゲンまたはＲ＾８Ｏ（Ｒ＾８はＣ＿１〜Ｃ＿
３のアルキル基を示す）で表わされるアルコキシ基を表
わす｝で表わされるフェニル基、または ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
（Ｚ＾４、Ｚ＾５、Ｚ＾６はいずれも水素または水酸基を表わす）
、▲数式、化学式、表等があります▼で表わされるピリ
ジル基を表わす〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする３
，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸アミド誘導体の製造方法。
（２６）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔ここでＲ＾１は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ｒ＾２は▲数式
、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾１は水素、ハロゲン
、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシメチル基、Ｒ＾３Ｏ（Ｒ＾３は
Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされるアル
コキシ基を表わし、Ｙ＾１は水素、水酸基、ハロゲンま
たはＲ＾４Ｏ（Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を
示す）で表わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされ
るフェニル基、または▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼ （Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３はいずれも水素または水酸基
を表わす）、▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
されるピリジル基を表わす〕で表わされる化合物の製造方法であって、一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）｛ここでＲ＾９は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基、またはＲ＾１＾１ＯＲ＾１＾２（ここでＲ＾
１＾１は水素、トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ＾１
＾２はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキレン基を表わす）で表わ
される基を表わし、Ｒ＾１＾０は水素またはＣ＿１〜Ｃ
＿４のアルキル基を表わす｝で表わされる化合物と一般
式（４）Ｈ＿２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｌＲ＾１＾３（４）〔ここでＲ
＾１＾３は▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾３
は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又
はＲ＾１＾４Ｏ（Ｒ＾１＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わし、Ｙ＾
３は水素、水酸基、ハロゲンまたはＲ＾１＾５Ｏ（Ｒ＾
１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わさ
れるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフェニル基、
または▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼（Ｚ＾７、Ｚ＾８、Ｚ＾９はいずれも
水素または水酸基を表わす）、 ▲数式、化学式、表等があります▼で表わされるピリジ
ル基を表わす〕で表わされるアミン化合物とを反応させることを特徴と
する３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ
ケイ皮酸アミド誘導体の製造方法。
（２７）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔ここでＲ＾１は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のア
ルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿３のヒドロキシアルキル基
を表わし、ｎは０〜３の整数を表わし、Ｒ＾２は▲数式
、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾１は水素、ハロゲン
、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオ
ロメチル基、ヒドロキシメチル基、又はＲ＾３Ｏ（Ｒ＾
３はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされる
アルコキシ基を表わし、Ｙ＾１は水素、水酸基、ハロゲ
ンまたはＲ＾４Ｏ（Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わす｝で表わ
されるフェニル基、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ＾１、Ｚ＾２、
Ｚ＾３はいずれも水素または水酸基を表わす）、▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされるピリジル基を表わす〕で表わされる化合物の製造方法であって、３，５−ジ−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドと一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）〔ここでＲ＾１＾６は水素、シアノ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
のアルキル基を表わし、ｐは０〜３の整数を表わし、Ｒ
＾１＾７は▲数式、化学式、表等があります▼｛Ｘ＾４
は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、又
はＲ＾１＾８Ｏ（Ｒ＾１＾８はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキ
ル基を示す）で表わされるアルコキシ基を表わし、Ｙ＾
４は水素、水酸基またはＲ＾１＾９Ｏ（Ｒ＾１＾９はＣ
＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を示す）で表わされるアルコ
キシ基を表わす｝で表わされるフェニル基、または ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
（Ｚ＾１＾０、Ｚ＾１＾１、Ｚ＾１＾２はいずれも水素または水酸基を
表わす）、▲数式、化学式、表等があります▼で表わさ
れるピリジル基を表わし、Ａｒはアリール基を表わす〕で表わされ
るイリドとを反応させることを特徴とする３，５−ジ−
ターシャリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘
導体の製造方法。