JPH01156960A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なキノリン誘導体、更に詳細には医薬品と
して有用なキノリン誘導体に関する。

〔従来の技術及びその課題〕

従来多くのキノリン誘導体が知られており、薬理作用を
有する二置換キノリン誘導体としては、鎮痛、消炎作用
を有するキノフェン、局所麻酔作用を有する塩酸ゾブカ
イン、抗マラリャ剤としてのリン酸ペンタキン、リン酸
クロロキン、キニーネ、抗不整脈剤としてのキニジン等
が仰られている。しかしながら、５．８−二置換キノリ
ン誘導体の薬理作用については知られていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、種々の５．８−二置換キノリン誘導体を合
成し、その薬理作用を検索したところ、後述の（Ｉ）式
で表わされる新規化合物が強い強心作用及び血管拡張作
用を有し、心疾患に対し有用なものであることを見出し
、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中　Ｒ１は
水素原子又は置換基を有することのるるアルキル基、Ｒ
２は置換基を有することのあるアルキル基を示すか、又
はＲ１とＲ２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に
他の窒素原子もしくは酸素原子を含んでもよく、また置
換基を有してもよい環を形成する。Ｒ３はシアノ基、カ
ルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す） で表わされるキノリン誘導体を提供するものである。

（Ｉ）式中、ｉｌｌ、Ｒ２で表わされるアルキル基とし
ては炭素数１〜１２のものが好ましい。またそのアルキ
ル基の置換基としては、例えばヒドロキシ基、アミン基
、アルキルアミノ基、シアルキルアミノ基、モルホリノ
基、アルキル基で置換されてもよいウレイド基、アルカ
ノイルオキシ、アロイルオキシなどのアシルオキシ基、
フェニル、ナフチルなどのアリール基等が挙げられる。

またこれらの置換基は２個以上置換していてもよい。Ｒ
１とＲ２が一緒になって形成する環としては、例えばｆ
ロリゾン、１：り’；！リシン、ぎペラシン、モルホリ
ン、ピロール、イミダゾール、ピリシン、ビリミシン等
が挙げられ、これらは更に上記の置換基を有するアルキ
ル基あるいは上記のアルキル基の置換基と同様の置換基
で置換されていてもよい。特に置換基を有するビベラゾ
ン環としては、例えば次のものが挙げられる。

（式中、　Ｒ４は置換基を有してもよいアルキル基、フ
ェニルアルキル基などのアラルキル基。

フェニル、ナフチルなどのアリール基、アルカノイル、
アロイル、ヘテロアロイルなどのアシル基、ホルミル基
又はアルキル基で置換されてもよいカルバモイル基ヲ示
ス） 本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す何れかの方法に
よって製造される。

方法１： ０２Ｎ０２ （ｎ）　　　　　（財）　　　　　（ＩＶ）以下余白 （Ｖ）　　　　　　　　　　（Ｉａ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１及びＲ２は前記
と同じ） ５−ハロゲノ−８−ニトロキノリン（ＩＩ）　Ｋアミノ
化合物（ＩＩＩ）を反応させて５−置換−８−ニトロキ
ノリン（ｉｖ）とし、次いでこれを還元して５−置換−
８−アミノキノリン（Ｖ）とし、更ぜに−０こ１九の・
アミン基をシアノ基に変換して５−置換−８−キノリン
カルボニトリル（Ｉａンを製造する。

アミン化は、（■）１モルに対しくＩＩＩ）を２〜８モ
ル使用し、室温ないし使用溶媒の還流温度にて１〜２０
時間攪拌することによって実施される。溶媒としてはメ
タノール、エタノール、エトキシエタノール、メトキシ
エタノール、ジオキサン、ゾメチルネルムアミド、ピリ
シン等が挙げられる。反応終了後、本発明化合物（Ｉａ
）を収得するには溶媒を留去し、クロロホルム等の溶媒
で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーあるい
は再結晶等によって精製する。

（ＩＶ）から（Ｖ）への還元は、接触還元あるいは金属
と酸による還元等によって行われる。

接触還元はアルコール等の溶媒中、触媒の存在下水素雰
囲気中、室温で攪拌することによって行われる。触媒と
してはノ９ラゾウム炭素１、Ｑラジウム黒、白金黒等が
使用できる。金属と酸による還元は、金属として鉄、亜
鉛、スズ、塩化第一スズ等を用い、塩酸等の酸の存在下
、室温ないし１００℃で、１〜５時間反応させることに
よって行われる。反応終了後、アルカリで中和し、酢酸
エチル等で抽出する、！＝　（Ｖ）が得られる。（Ｖ）
のアミノ基のシアノ基への変換は、（Ｖ）を亜硝酸ナト
リウムあるいは亜硝酸インアミル等によシゾアゾニウム
塩とした後、新たに調製したシアン化第−銅水溶液等の
シアノ化剤中に加え、０〜７０℃で数時間攪拌すること
によって行われる。反応終了後、酢酸エチル等で抽出し
、シリカダルカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶
等によって精製することにより　＜ｒａ）を収得する。

方法２： （ＩＩ）　　　　　　　　（Ｖｌン　　　　　　　（■
）Ｉ　ＲＺ ＼／ Ｎ （Ｉａ） （式中、Ｘはハロダン原子を示し　Ｒ１及びＲ２は前記
と同じ） ５−ハロゲノ−８−ニトロキノリン（■）全還元して５
−ハロゲノ−８−アミノキノリン（Ｖｌ）とした後、（
■）をシアン化し、次いでシアン化剤で（■）とした後
、これにアミン化合物（ｌｉｔ）を反応させてキノリン
誘導体（Ｉａ）を製造する。

還元は、金属と酸を用いて行われる。金属として、鉄、
亜鉛、スズ、塩化第一スズ等を用い、塩酸等の酸の存在
下、室温ないし１００℃で、１〜５時間反応させること
によって行われる。反応終了後、アルカリで中和し、酢
酸エチル等で抽出すると（Ｖｌ）が得られる。次いで、
（■）を方法１と同様の方法によシ（■）となし、（■
）に対し、方法１と同様の方法でアミン化を行えば（Ｉ
ａ）が得られる。

方法３： （■）　　　　　　（■）　　　　　　　（＊ｂ）（式
中、Ｘはハロゲン原子を示し　ｌ（１及びＲ２は前記と
同じ） ５−ハロゲノ−８−キノリンカルボニトリル（■）を加
水分解して５−ハロゲノ−８−キノリンカルボキサミド
（［）とした後、（’ｍ）にアミノ化合物（ＩＩＩ）を
反応させてキノリン誘導体（ｉｂ）を製造する。（■）
の加水分解は、公知　゛の方法に従い、（■）を溶媒に
溶解し、塩基の存在下、３０％過酸化水素水を用い、室
温〜５０℃で数時間攪拌することによって実施される。

溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
を用い、塩基としては、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化
カリウム等の無機塩基が望ましい。得られた５−ノ・ロ
グノー８−キノリンカルボキサミド（■）に対し、方法
１と同様の方法でアミン化を行えば（Ｉｂ）が得られる
。

方法４： （ｈａ）　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（式中、Ｒ１及
びＲ２は前記と同じ） ５−置換−８−キノリンカルボニトリル（Ｉａ）を加水
分解することにより５−置換−８−キノリンカルボキサ
ミド（Ｉｂ）が得られる。

本反応は、方法３の加水分解と全く同様にして行われる
。

方法５： （■）　　　　　　　（ＩＸ）　　　　　　　　（Ｉ（
り（式中、Ｘはハロゲン原子を　Ｒ５は低級アルキル基
を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ）５−ハロゲノ−８
−キノリンカルボキサミド（■）を、エステル化して５
−ノ・ログノー８−キノリンカルボン酸エステル（ＬＸ
）としだ後、（ＩＸ）にアミン化合物（ＩＩＩ）を反応
させてキノリン誘導体（Ｉｃ）を製造する◇ （■）のエステル化は、公知の方法に従い、（■）と無
水アルコールを、酸触媒を用いて室温ないし使用アルコ
ールの還流温度にて数時間攪拌することによって実施さ
れる。酸としては、塩化水素、硫酸等の強酸を用いるの
が好ましい。得られた５−ハロゲノ−８−キノリンカル
ボン酸エステル（ＩＸ）に対し、方法１と同様の方法で
７ミノ化を行えば、（Ｉｅ）が得られる。

方法６： （Ｉｂ）　　　　　　　　（Ｉｃ） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ） ５−置換−８−キノリンカルボキサミド（Ｉｂ）をエス
テル化することにより５−置換一８−キノリンカルボン
酸エステル（Ｉｃ）が得うれる。

本反応は、方法５のエステル化と同様にして行われる。

斯くして得られた本発明キノリン誘導体ＣＩ）は、更に
必要に応じて、常法によシ塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩等の無機酸塩又は酢酸塩、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フ−＝ｒ　−ル酸塩、乳酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩とすることができる。

〔作用及び発明の効果〕

斯くの如くして得られた本発明化合物の薬理作用につい
て試験した結果を示す。なお化合物番号はＭ２表に示し
た。

（１）強心作用 体重４００〜６００ｔのハートレイ系雄性モルモットの
心臓を取シ出し、クレプユービカーボネート液中で右心
室乳頭筋を摘出し標本とした。乳頭筋基部を固定し、９
５％０□＋５％ＣＯ２混合ガスを通気した３２℃クレブ
ス−ビカーボネート液を含む２０ｒＩ１１．浴槽中に０
．５ｔの静止張力で懸垂した。標本は経壁電気刺激（刺
激条件：閾値電圧の２倍、Ｑ、５Ｈｚ。

３　ｍ５ｅｃ　）　Ｌ、収縮力を測定した。

標本安定後、被検化合物を少量のＩＮ塩酸で溶解後、生
理食塩液で希釈し１０−５９／ｄを投与した。投与前値
に対する被検化合物投与後の最大変化率（Δ％］を求め
１収縮力増大作用を強心作用の指標とした。

この結果を第１表に示す。

第１表 （２）血管拡張作用 体重約１０に９の雄性雑種成人に麻酔下に人工呼吸を施
した。ヘノ９リン投与下に右大腿動脈を露出し、電磁血
流計ゾローブを含む人工回路を設置して、右大腿動脈血
流量を測定した。人工回路中に被検化合物１〜３００μ
２を投与しく全身血圧に影響を与えない最大用量まで）
、投与前後の変化率（％）を算出し、ＥＤｌｏｏ　＠を
求めた。得られた本発明化合物のＥＤ１００値（８）と
塩酸、９　、ＱベリンのＥＤ１００値（Ｂ）とを用いて
、弐Ｂ／Ａによシ本発明化合物の血管拡張作用の強さを
求めた。その結果を第２辰に示す。

第２表 成上の如く、本発明化合物（Ｉ）は優れた強心作用及び
血管拡張作用を有し、医薬品として有用でるる。

〔実施例〕

以下余白 次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ５−モルホリノ−８−ニトロキノリン３，９０２を水３
０−１濃塩酸３０士に溶解し、塩化第一スス・２水和物
１０．２　ｆを加え、水浴上１時間加熱攪拌した。今後
炭酸カリウムで中和し２、酢酸エチルで抽出しへ無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し
、ｆ３−７ミ／−５−モルホリノキノリン１．８３Ｆ（
収率５３％）を得た。これを、水１０−１濃塩酸６−に
溶解し、−１５℃で攪拌下、亜硝酸ナトリウム０．６２
９の水溶液を滴下した。

得られたシアゾニウム塩を炭酸水素ナトリウムで中和し
、シアン化第−銅水溶液（塩化第一銅２．０り、シアン
化カリウム３．４ｆより新たに調製）中に０℃で加えた
。同温度で１時間攪拌し、次いで７０℃で３０分攪拌し
、反応を完結させた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣を
クロロホルム−ｎ−ヘキサン（３：２）を展開溶媒に用
い、シリカダルカラムクロマトグラフィーで精製し、得
られた　結晶をエタノールで再結晶し、５−モルホリノ
−８−キノリンカルボニトリル（化合物番号１３）を０
．１２？（収率６．２％）得た。

実施例２ ５−クロル−８−ニトロキノリン５２を実施例１と同様
の方法で還元、シアン化、シアノ化ヲ行い、５−クロル
−８−キノリンカルボニトリルを２．６２９（収率５８
％）得た。

得られた５−クロル−８−キノリンカルボニトリル１．
８８９とぎロリゾン７．１０　ｆを２−エトキシエタノ
ール３０−に溶解し、３時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、
残渣をクロロホルム−メタノール（９５：５）を展開溶
媒に用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、得られた結晶をエタノールで再結晶し、５−ピロリ
シノー８−キノリンカルボニトリル（化合物番号７）を
１．５４２（収率６９％）得た。

実施例３ ５−クロル−８−キノリンカルボニトリル０゜５０ｔ１
イミダゾール１．８０　ｆをピリシン３０−に溶解し、
無水炭酸カリウム０．３６　ｒを加えて８時間加熱還流
した。不溶物を戸去し、炉液を濃縮後、残渣をクロロホ
ルムを展開溶媒に用い、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。得られた結晶をエタノールで再結晶
し、５−イミダゾリル−８−キノリンカルボニトリル（
化合物番号２０）を０．３５ｆ（収率６０％）得た。

実施例４ ５−モルホリノ−８−キノリンカルボニトリル（化合物
番号１３）０．８ｆにメタノール６０−を加えて０℃で
攪拌下、水酸化カリウム０．４７ｆの水溶液、次いで３
０％過酸化水素水５　ｍｌを加えて、４０〜５０℃で１
６時間加温攪拌した。溶媒を留去し、残渣に飽和食塩水
を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をクロロホルム
を展開溶媒に用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、得られた結晶をエタノールで再結晶し、５
−モルホリノ−８−キノリンカルボキサミド（化合物番
号２２）を０．４８Ｆ（収率５６％）得た。

実施例５ ５−モルホリノ−８−キノリンカルボキサミド（化合物
番号２２　）　０．１７　ｆに無水エタノール１０ｒｎ
Ｉ！、濃硫酸２−加えて、９時間加熱還流した。溶媒を
留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、
酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣全
クロロホルム−ｎ−ヘキサン（３：　２）を展開溶媒に
用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
得られた結晶をクロロホルム−エーテルで再結晶し、５
−モルホリノ−８−キノリンカルボン酸エチルエステル
（化合物番号２３）をＯ，ｌ　６　ｔ　（収率８５％）
得た。

実施例６　　　一 実施例１，２，３．４又は５と同様にして第３表に示す
化合物を得た。なお表中には実施例１，２，３．４及び
５で得た化合物も併せて示した。′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子又は置換基を有することのあ
   るアルキル基、Ｒ＾２は置換基を有することのあるアル
   キル基を示すか、又はＲ＾１とＲ＾２が一緒になつて、
   隣接する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子
   を含んでもよく、また置換基を有してもよい環を形成す
   る。Ｒ＾３はシアノ基、カルバモイル基又は低級アルコ
   キシカルボニル基を示す） で表わされるキノリン誘導体。