JPH0251914B2 - - Google Patents

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JPH0251914B2
JPH0251914B2 JP57123732A JP12373282A JPH0251914B2 JP H0251914 B2 JPH0251914 B2 JP H0251914B2 JP 57123732 A JP57123732 A JP 57123732A JP 12373282 A JP12373282 A JP 12373282A JP H0251914 B2 JPH0251914 B2 JP H0251914B2
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carboxylate
piperidino
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Narudei Dante
Tajana Aruberuto
Peniini Renzo
Kazuraani Pietoro
Guratsuiani Gaburiere
Kasadeio Shirubano
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REKORUDACHI SA
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−メチルフラボン−８−カルボン
酸エステル類、その薬理的に許容される塩類及び
これらの製造方法に関する。 ３−メチルフラボン−８−カルボン酸のある種
のエステル類が、良好な鎮痙活性を有することは
知られている［米国特許第2921070号明細書参
照］。該米国特許に記載のエステル類のうち、最
も優れているものの１つは、２−ピペリジノエチ
ルエステルであり、これはフラボキサート
（Flavoxate）と呼ばれ、市販されている医薬で
ある。ところが、このフラボキサートは、生理的
PH（7.4）における安定性が低いという問題があ
る。 本発明者は、上記米国特許に記載の化合物、特
にフラボキサートに比し、極めて卓越した安定性
を有し、しかも薬効の面で優れている化合物の提
供を目的として鋭意研究を行なつた結果、特定の
３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類
がこの目的を達成することを見出し、本発明を完
成するに至つた。 本発明は、一般式 ［式中Ｚは、３−（２−メチルピペリジノ）−プロ
ピル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジニル基、３−
キヌクリジル基、シス−２−ピペリジノ−シクロ
ヘキシル基、１，１−ジメチル−２−ピペリジノ
−エチル基、１，１−ジメチル−２−（２−メチ
ルピペリジノ）−エチル基、トロピル基、１−メ
チル−３−ピペリジノ−プロピル基、１−メチル
−４−ピペリジニル基又は２−ピペリジノメチル
−シクロヘキシル基を示す。］ で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸エステル類及びその薬理的に許容される塩を提
供するものである。 本発明の化合物は、強力な鎮痙作用、Ca++拮
抗作用、局所麻酢作用及び抗炎症作用を有するこ
とが見出された。しかも、本発明化合物は、後述
する安定性試験結果から明らかなように、生理的
PHにおいて卓越した安定性を有しており、医薬の
半減期が非常に遅延されている。更に、本発明の
新規なエステル類は、公知の化合物、特に、フラ
ボキサートに比してより活性が高い一方毒性が減
少されているか又はほぼ同等である。 更に本発明は上記一般式（）で表わされる化
合物の製造方法をも、提供するものである。この
方法は、一般式 ［式中Ｘはハロゲン原子を示す］ で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
酸ハライドと、一般式 Ｚ−OH ［式中Ｚは上記に同じ］ で表わされるアミノアルコールとを縮合反応させ
ることにより実施される。 ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハライド
は、好ましくは３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸クロライド（、Ｘ＝Cl）であり、これは公
知である［米国特許第2921070号参照］。この化合
物は対応する酸と塩化チオニル又は三塩化燐とを
反応させることにより、容易に製造できる。また
上記酸はフラボン類の製造の通常の方法に従い製
造できる。 本発明の縮合反応は、溶媒の存在下又は不存在
下に実施される。溶媒の不存在下に反応を行なう
場合、反応試薬を140℃〜200℃の温度で混合加熱
し、且つ３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハ
ライドの過剰量を用いればよい。溶媒の存在下に
反応を行なう場合、反応試薬は通常等モル量で用
いられ、反応温度は０℃〜溶媒の還流温度とされ
る。酸−結合試薬（ハロゲン化水素受容体）を必
要に応じて添加することができる。適当な溶媒と
しては各種の不活性無機溶媒、及び特にジメチル
ホルムアミド、エーテル類、ハロゲン化炭化水素
類を使用できる。特に反応を還流温度で行なう場
合は、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類をも使用することができる。酸−結合試薬
としては、この種縮合反応に慣用されるもの、例
えばトリエチルアミン等の有機塩基やアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基を例示するこ
とができる。 本発明の塩は、上記した方法により得られる塩
基性のエステル類から、通常の方法、例えば適当
な溶媒に溶解した遊離塩基に酸を加える方法に従
い収得できる。適当な酸としては、ハロゲン化水
素酸、燐酸、硝酸、アルキルスルホン酸、アリー
ルスルホン酸、モノ−又はジ−カルボン酸、ヒド
ロキシカルボン酸、１，５−ナフタレンジスルホ
ン酸等を使用することができる。単離及び精製は
通常の方法に従つて行なうことができる。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
及びその薬理的に許容される塩は、強力な鎮痙作
用及びCa++拮抗作用を有している。これらはま
た良好な麻酔作用及び抗炎症作用をも有してい
る。しかしながら、上記した通り、本発明化合物
の生理的PHでの安定性は、同様のフラボン誘導体
と比較すれば殊に興味のある要素である。該安定
性を、擬似胃液［U.S.P.（米国薬局方）XX、
1105、1980、PH＝約1.2］中及び燐酸塩緩衝液
（PH＝7.4）中、37℃で、最終的に加水分解された
３−メチルフラボン−８−カルボン酸のスペクト
ル濃度測定（spectro−densiometric
determination）により研究した。 比較化合物として２−ピペリジノ−エチル３−
メチルフラボン−８−カルボキシレート塩酸塩
（フラボキサート、Flavoxate）を選んだ、該化
合物は本発明者らによる米国特許第2921070号に
記載のエステル類の内で最も優れたものの一つで
ある。 擬似胃液（PH約1.2）中では、本発明化合物及
びフラボキサートは共に少なくとも３時間の間実
質的に加水分解を受けず安定であつた。しかしな
がら、下記に示す如く、生理的PH（腸内でのPH、
即ち7.4）においては顕著な差があり、フラボキ
サートは安定性が極めて低く、加水分解を受けて
その生体内での代謝物である３−メチルフラボン
−８−カルボン酸へと分解してしまうのに対し、
本発明化合物は全て極めて卓越した安定性を示
す。 燐酸塩緩衝液（PH＝7.4）中での安定性試験の
結果を、下記第１表に示す。第１表における数値
は、加水分解を受けることなく安定に存在してい
た有効成分化合物の百分率を示すものである。
尚、第１表及び手続く各表において有効成分化合
物に附せられた番号は、後記する実施例における
各化合物のそれらと同じである。 第１表から明らかなように、本発明化合物（有
効成分化合物１、２、５、６、８〜13）は、米国
特許第2921070号に記載のフラボキサートに比し、
著しく優れた安定性を示すことが判る。 【表】 【表】 本発明の新規なエステル類のマウスにおける腹
腔内及び経口投与でのLD50を、ウエイル（C.S.
Weil）による方法［Biometrics、８、249、
1952］に従つて決定した。結果を下記第２表に示
す。 【表】 Ca++拮抗活性と、脱分極したモルモツトの結
腸紐を用いて、フエラリー（Ferrari）及びカー
ペネド（Carpenedo）の方法に従い試験した
［Arch.Int.Pharmacodyn.、174、223、1968］。モ
ルモツトの結腸紐は、Ca++を含まないタイロー
ド液中で安定化させ、次いで硫酸カリウム−リン
ゲル溶液で洗浄し、硝酸カリウム−リンゲルに拡
散させた。試験すべき化合物を存在させるか又は
存在させない有機浴（organbath）中に塩化カル
シウムを累加的濃度で添加した。得られた結果を
下記第３表に示す。 第３表 カルシウム拮抗活性 有効成分化合物 ED50（μM） １ 24 ２ 16 ５ 8.6 ６ 7.5 ８ 7.3 ９ 26 フラボキサート 25 マグヌス法（Mugnus method）に従い鎮痙活
性を測定した［Pflugers Arch.Gen.Physiol.、
102、123、1904］。リンゲル液中30℃に保持し、
カルボジエン（Carbogen）を通気したモルモツ
トの回腸に、１〜４×10-4Mの範囲の濃度の
BaCl2Bで、二つの等しい収縮を誘発した。 供試化合物を投与し１分後等濃度のBaCl2を投
与した。収縮の抑制を観察した。結果を下記第４
表に示す。 第４表 有効成分化合物 ED50（μM） 1 4 2 6.2 5 2.4 6 3.4 8 2.7 9 4 12 4.3 13 2.1 フラボキサート 5.6 本発明の新規な３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸誘導体の鎮痙作用についても、モルモツト
の隔離尿管の自発運動性試験により研究した。試
験はテレンデレムバーグ（Trendelemburg）法
［Arch.Exp.Path.Pharmak.、81、55、1917］に
従い行われた。尿管をその上部を閉じ、内部を圧
変換器（pressure transducer）に連結して、タ
イロード液中で安定化させた。供試化合物を累積
的方法で投与し、尿管の円周方向及び縦方向の自
発的収縮を測定した。得られた結果を下記第４表
に示す。 【表】 以下本発明の実施例を挙げる。 実施例 １ ３−（２−メチルピペリジノ）−プロパノール
7.86ｇ、無水ジメチルホルムアミド40ml及び無水
炭酸カリウム10.5ｇからなる混合物に、３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸クロライド14.9ｇを
添加した。混合物を撹拌下に60℃で８時間加熱
し、次いで氷水500ml中に注いだ。生成する沈澱
をジエチルエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し
た。溶媒を留去し、茶色油状残渣として得られる
化合物に、塩酸のイソプロパノール溶液を加えて
対応する塩酸塩(1)とした。３−（２−メチルピペ
リジノ）−プロピル３−メチルフラボン−８−カ
ルボキシレート塩酸塩は、1185〜187℃で融解し
た。 実施例 ２ ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジノ5.75ｇ
及び無水炭酸カリウム10.4ｇをジメチルホルムア
ミド50mlに懸濁させた撹拌懸濁液に、３−メチル
フラボン−８−カルボン酸クロライド14.9ｇを添
加した。混合物を室温で20時間撹拌し、氷水中に
注ぎ、生成する沈澱を酢酸エチルで抽出した。抽
出物に水を加えて中性とし、乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をイソプロパノールに溶解した。冷却
後塩酸のイソプロパノール溶液に加えた。塩酸塩
(11)をジエチルエーテルで洗浄し、イソプロパノー
ルから結晶化した。目的のＮ−メチル−３−ピペ
リジニル３−メチルフラボン−８−カルボキシレ
ート塩酸塩は、228〜229℃で融解した。遊離塩基
をヘキサンから結晶化させた。融点90〜93℃。 実施例 ３ ３−ヒドロキシキヌクリジン12.8ｇ、ジメチル
ホルムアミド240ml及びトリエチルアミン20ｇか
らなり、10〜15℃に冷却した撹拌混合液に、３−
メチルフラボン−８−カルボン酸クロライド29.8
ｇを30〜40分を要して添加した。温度を20〜25℃
に至らせ、混合物を４時間撹拌し、次いで氷水中
に注いだ。生成する沈澱を分離し、水洗し、酢酸
エチルで抽出した。抽出物を炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、次いで水洗、乾燥した。残渣を酢酸
エチル：メタノール（７：３容量）及びクロロホ
ルム：メタノール（87：13容量）を展開溶媒する
とシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
た。目的化合物11.25ｇを得た。融点180〜181℃。
遊離塩基を、塩酸のエタノール溶液を加えること
により対応する塩酸塩（13）に変換した。３−キ
ヌクリジル３−メチルフラボン−８−カルボキシ
レート塩酸塩をエタノールから結晶化させた。融
点302〜305℃ 実施例 ４ シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノール
4.6ｇを無水ベンゼン100mlに溶解した溶液に、撹
拌下20〜25℃に保持しつつ３−メチルフラボン−
８−カルボン酸クロライド7.5ｇを15分を要して
添加した。混合物を18時間還流し、次いで室温に
まで冷却した。生成物を取し、酢酸エチルで洗
浄し、乾燥し、エタノールから結晶化した。シス
−２−ピペリジノ−シクロヘキシル３−メチルフ
ラボン−８−カルボキシレート塩酸塩(8)は、258
〜259℃で融解した。 シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールに
代え、１，１−ジメチル−２−ピペリジノ−エタ
ノールを用いて１，１−ジメチル−２−ピペリジ
ノ−エチル３−メチルフラボン−８−カルボキシ
レートを得た。この化合物は塩酸塩(5)の形態で直
接単離され、融点203〜207℃であつた。この塩か
ら遊離塩基を分離した。融点103〜105℃。 更に下記塩類を製造した。 硝酸塩 融点179℃（分解） 硫酸塩 融点208℃（分解） 燐酸塩 融点175〜176℃（分解） マレイン酸塩 融点144〜148℃ ｐ−トルエンスルホン酸塩 融点149〜152℃ シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールに
代え、１，１−ジメチル−２−（２−メチルピペ
リジノ）−エタノールを用いて同様にして、１，
１−ジメチル−２−（２−メチルピペリジノ）−エ
チル３−メチルフラボン−８−カルボキシレート
(6)を得た。この化合物は、塩酸塩の形態で融点
194〜195℃であつた。 この塩より遊離塩基を分離した。これは融点78
〜80℃であつた。下記各塩を同様にして製造し
た。 臭化水素酸塩 融点209℃ 硝酸塩 融点170℃（分解） 硫酸塩 融点184〜188℃ マレイン酸塩 融点147〜149℃ ｐ−トルエンスルホン酸塩 融点157〜159℃ 実施例 ５ トロピン酸塩酸8.9ｇ及び３−メチルフラボン
−８−カルボン酸クロライド22.5ｇの混合物を窒
素雰囲気下に170〜175℃で４時間加熱した。反応
終了後フラボン誘導体7.5ｇを更に添加し、混合
物を再度同温度で111時間加熱した。冷却後生成
物を粉砕し、水に懸濁し６時間撹拌した。全体を
過した液に水酸化ナトリウムの稀薄水溶液を
加えた。沈澱を遠心分離し、水洗、乾燥した。目
的化合物である３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸トロピルを、塩酸のエタノール溶液で処理し
て対応する塩酸塩(12)を得た。融点276〜278℃ 実施例 ６ 適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして
下記各３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル類を得た。 (2) １−メチル−３−ピペリジノ−プロピルエス
テル、塩酸塩1/2水和物として分離、融点161〜
168℃。 (10) １−メチル−４−ピペリジニルエステル融点
103〜105℃ (9) ２−ピペリジノメチル−シクロヘキシルエス
テル、塩酸塩として融点236〜237℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｚは、３−（２−メチルピペリジノ）−プロ
    ピル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジニル基、３−
    キヌクリジル基、シス−２−ピペリジノ−シクロ
    ヘキシル基、１，１−ジメチル−２−ピペリジノ
    −エチル基、１，１−ジメチル−２−（２−メチ
    ルピペリジノ）−エチル基、トロピル基、１−メ
    チル−３−ピペリジノ−プロピル基、１−メチル
    −４−ピペリジニル基又は２−ピペリジノメチル
    −シクロヘキシル基を示す。］ で表わされることを特徴とする３−メチルフラボ
    ン−８−カルボン酸エステル類及びその薬理的に
    許容される塩。 ２ ３−（２−メチルピペリジノ）−プロピル３−
    メチルフラボン−８−カルボキシレートである特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ Ｎ−メチル−３−ピペリジニル３−メチルフ
    ラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ４ ３−キヌクリジル３−メチルフラボン−８−
    カルボキシレートである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ５ シス−２−ピペリジノ−シクロヘキシル３−
    メチルフラボン−８−カルボキシレートである特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ １，１−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル
    ３−メチルフラボン−８−カルボキシレートであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ １，１−ジメチル−２−（２−メチルピペリ
    ジノ）−エチル３−メチルフラボン−８−カルボ
    キシレートである特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ８ トロピル３−メチルフラボン−８−カルボキ
    シレートである特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。 ９ １−メチル−３−ピペリジノ−プロピル３−
    メチルフラボン−８−カルボキシレートである特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ １−メチル−４−ピペリジニル３−メチル
    フラボン−８−カルボキシレートである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 １１ ２−ピペリジノメチル−シクロヘキシル３
    −メチルフラボン−８−カルボキシレートである
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２ 一般式 ［式中Ｘはハロゲン原子を示す。］ で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
    酸ハライドと一般式 ZOH ［式中Ｚは、３−（２−メチルピペリジノ）−プロ
    ピル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジニル基、３−
    キヌクリジル基、シス−２−ピペリジノ−シクロ
    ヘキシル基、１，１−ジメチル−２−ピペリジノ
    −エチル基、１，１−ジメチル−２−（２−メチ
    ルピペリジノ）−エチル基、トロピル基、１−メ
    チル−３−ピペリジノ−プロピル基、１−メチル
    −４−ピペリジニル基又は２−ピペリジノメチル
    −シクロヘキシル基を示す。］ で表わされるアミノアルコールとを縮合反応さ
    せ、必要に応じ、酸と反応させることを特徴とす
    る一般式 ［式中Ｚは上記に同じ。］ で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン
    酸エステル類及びその薬理的に許容される塩の製
    造法。 １３ Ｘが塩素原子を示す特許請求の範囲第１２
    項に記載の製造法。 １４ 溶媒の不存在下、140℃〜200℃にて、アミ
    ノアルコールと過剰の３−メチルフラボン−８−
    カルボン酸ハライドとを加熱する特許請求の範囲
    第１２項又は第１３項に記載の製造法。 １５ 溶媒の存在下、０℃〜溶媒の還流温度で、
    アミノアルコールと等モル量の３−メチルフラボ
    ン−８−カルボン酸ハライドとを反応させる特許
    請求の範囲第１２項又は第１３項に記載の製造
    法。 １６ 酸−結合試薬の存在下に実施される特許請
    求の範囲第１５項に記載の製造法。
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