JPH0432074B2

JPH0432074B2 -

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Publication number: JPH0432074B2
Application number: JP61193095A
Authority: JP
Priority date: 1986-08-19
Filing date: 1986-08-19
Publication date: 1992-05-28
Also published as: CA1300630C; EP0256556A1; JPS6348277A; US4866176A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規な８―ピペラジニル―１，７―ナ
フチリジン誘導体に関し、更に詳細には医薬とし
て有用な８―ピペラジニル―１，７―ナフチリジ
ン誘導体に関する。〔従来の技術及びその問題点〕従来、多くの１，７―ナフチリジン誘導体が知
られているが、薬理作用を有する誘導体として
は、降圧作用を有する誘導体（英国特許第
4176183号）及び殺虫作用を有する誘導体（西独
特許出願公開第2361438号）が知られているにす
ぎず、それ以外の薬理作用を有する１，７―ナフ
チリジン誘導体については報告をみない。斯かる実状において、本発明者らは種々の１，
７―ナフチリジン誘導体を合成し、その薬理作用
を探索していたところ、特定の１，７―ナフチリ
ジン誘導体が優れた薬理作用を有することを見出
し先に特許出願した（特願昭61―67875号）。〔問題点を解決するための手段〕本発明者らは、更に種々の１，７―ナフチリジ
ン誘導体の合成を行い、その薬理作用の検討を続
けていたところ、次の式（）（式中、Ｒは水素原子、ホルミル基、低級アルカ
ノイル基、ピリジルカルボニル基、フロイル基、
ピリジル基、アラルキル基、又はハロゲン原子、
ニトロ基若しくは低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゾイル基、又はハロゲン原子、低
級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で
置換されたフエニル基、又はハロゲン原子若しく
は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼ
ンスルホニル基を示す。）で表わされる８―ピペラジニル―１，７―ナフチ
リジン誘導体が強い抗不整脈作用、強心作用、抗
炎症作用及び鎮痛作用等を有し、心疾患、関節
炎、腰痛、歯痛等の諸疾患に対し有用なものであ
ることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、前記式（）で表わされる
８―ピペラジニル―１，７―ナフチリジン誘導体
及びその酸付加塩を提供するものである。本発明の８―ピペラジニル―１，７―ナフチリ
ジン誘導体（）は例えば次の方法により製造さ
れる。方法１：次の式に従い、８―ハロゲノ―１，７―ナフチ
リジン誘導体（）にピペラジン誘導体（）を
反応させ、本発明化合物（）を得る。（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記と同
じものを示す。）本反応は、室温ないし使用する溶媒の還流温度
にて数時間〜数日間撹拌することによつて実施さ
れる。使用する溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、含水アルコール、アセトン、ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、エトキシエタノール等が
挙げられる。また本反応は、必要に応じ水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基の
存在下行うこともできる。本反応の出発原料のうち、８―ハロゲノ―１，
７―ナフチリジン誘導体（）は、公知の方法に
従い製造することができる。例えばロシタタン
らの方法〔テトラヘドロンレターズ
（TetrahedronLteers）1233〜1237（1966）〕によ
り得られた６−アミノ―８―ブロモ―１，７―ナ
フチリジン（）に、次式の如く、酢酸もしくは
その反応性誘導体を塩基の存在下反応させること
により調製される。方法２：次の式に従い、（）式中Ｒが水素原子である
化合物〔化合物（ａ）〕に式（）で表わされ
る化合物を反応させ、化合物（ｂ）を得る。（式中、Ｙは脱離基を示し、R′はホルミル基、
低級アルカノイル基、ピリジルカルボニル基、フ
ロイル基、アラルキル基、又はハロゲン原子、ニ
トロ基若しくは低級アルコキシ基で置換されてい
てもよいベンゾイル基、又はハロゲン原子若しく
は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼ
ンスルホニル基を示す）本反応は塩基の存在下、室温ないし、使用する
溶媒の還流温度にて数時間〜数日間撹拌すること
により実施される。使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられ、ま
た溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ
る。斯くして得られた本発明の８―ピペラジニル―
１，７―ナフチリジン誘導体（）は、更に必要
に応じて常法により塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩などの無機塩又はマレイン酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩
などの有機酸塩とすることができる。〔作用〕次に叙上の如くして得られた本発明化合物の薬
理作用について試験した結果を示す。 (1) 抗炎症作用６週令のウイスター系ラツトを一郡５匹と
し、18時間絶食した後、被検化合物を0.5％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC
―Na）溶液に溶解又は懸濁し、経口投与した。
被検化合物投与60分後に１％カラゲニン生理食
塩水溶液0.1mlを右足蹠皮下に注入し、３時間
後に足容積(A)を測定し、カラゲニン投与前の足
容積(B)から浮腫率（Ａ―Ｂ／Ｂ×100）を算出した。別に１％カラニゲン生理食塩水溶液0.1mlを
右足蹠皮下に注入した対照群の浮腫率も同様に
求め、それぞれの検体の浮腫抑制率を次式によ
り算出した。浮腫抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の浮腫率／対照群の浮腫率
）×100 この結果を第１表に示す。なお、化合物番号
は後記実施例に示したものと同一である。

【表】以上の結果から明らかな如く本発明化合物
（）は強い抗炎症作用を有し、抗炎症薬とし
て有用なものである。 (2) 抗不整脈作用５週令のマウス（体重25ｇ前後）を一群６匹
とし、0.01N〜0.1N塩酸に溶解した被検化合物
を投与した（ip）。10分後、マウスをクロロホ
ルム蒸気を満した密封容器に入れ呼吸停止を確
認した後、直ちに開胸し、心泊数を測定した。
心泊数が１〜200回／minのものを抗不整脈作
用が陽性と判定した。この結果を第２表に示
す。

【表】 (3) 強心作用体重500〜800ｇハートレー系雄性モルモツト
の心臓を取り出し、クレブスー炭酸水素塩液中
で心房筋を摘出し、漂本とした。自発拍動を有
する左右心房筋の両端をセルフインで固定し、
95％O₂＋５％CO₂を通気した32℃クレブスー炭
酸水素塩液20mlを含む溶槽中に上下を固定し懸
垂した。次いで等尺性に自発拍動の収縮力を測
定した。標本が安定した後、被検化合物を少量
の１規定塩酸で溶解し、生理食塩液で10^-5ｇ／
mlに希釈し、上記浴槽中に注入した。注入前値
に対する被検化合物注入後の最大変化率（％）
を求め、これを収縮力増大作用として強心作用
の指標にした。この結果を第３表に示す。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ、本発明を説明する。実施例１６―アセタミド―８―（１―ピペラジニル）―
１，７―ナフチリジン：６―アセタミド―８―ブロム―１，７―ナフチ
リジン0.6ｇ及び無水ピペラジン2.0ｇにエトキシ
エタノール25mlを加え、１時間還流撹拌した。反
応後、エトキシエタノールを減圧留挙し、残渣に
クロロホルムを加え、よく水洗後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製し、クロロホルム―エーテル混液より再
結晶して淡黄色結晶の６―アセタミド―８―（１
―ピペラジニル）―１，７―ナフチリジン（化合
物番号１）0.5ｇ（収率81.8％）を得た。実施例２６―アセタミド―８―〔４―（Ｐ―ニトロベン
ゾイル）―１―ピペラジニル〕―１，７―ナフ
チリジン：６―アセタミド―８―（１―ピペラジニル）―
１，７―ナフリジン（化合物番号１）0.24ｇ及び
トリエチルアミン0.1ｇに無水塩化メチレン15ml
を加え、氷冷下Ｐ―ニトロベンゾイルクロライド
0.19ｇを加えた。室温で３時間撹拌し、水洗後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。塩化メチレン
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムコロマト
グラフイーで精製し、クロロホルム―エーテル混
液で再結晶して黄色結晶の６―アセタミド―８―
〔４―（Ｐ―ニトロベンゾイル）―１―ピペラジ
ニル〕―１，７―ナフチリジン（化合物番号８）
0.36ｇ（収率96.8％）を得た。実施例３実施例１又は２と同様にして第４表に示す化合
物を得た。なお表中には、実施例１及び２で得た
化合物も併せて示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ｒは水素原子、ホルミル基、低級アルカ
ノイル基、ピリジルカルボニル基、フロイル基、
ピリジル基、アラルキル基、又はハロゲン原子、
ニトロ基若しくは低級アルコキシ基で置換されて
いてもよいベンゾイル基、又はハロゲン原子、低
級アルコキシ基若しくはトリフルオロメチル基で
置換されたフエニル基、又はハロゲン原子若しく
は低級アルキル基で置換されていてもよいベンゼ
ンスルホニル基を示す）で表わされる８―ピペラジニル―１，７―ナフチ
リジン誘導体又はその酸付加塩。