DK157683B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157683B DK157683B DK380981A DK380981A DK157683B DK 157683 B DK157683 B DK 157683B DK 380981 A DK380981 A DK 380981A DK 380981 A DK380981 A DK 380981A DK 157683 B DK157683 B DK 157683B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzo
- hexahydro
- methyl
- quinolizin
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 157683B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzoquinolizin-derivater med den i krav l's indledning angivne almene formel (II), eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5 I engelsk patentskrift nr. 1.513.824 angives det, at benzoquinolizinderivater med formlen
10 III
i\ir3r4 15 hvor R1 og R2, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R3 er 20 hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og R4 er hydrogen, lavere alkyl eller aryl, og R4 er -X02R5 (hvor R5 er lavere alkyl eller aryl), -C0NH2 eller -CXNHR6, hvor X er oxygen eller svovl, og R6 er aryl eller aryl-CO-, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf i reglen udviser hypotensiv 25 virkning ved indgivelse til varmblodede dyr.
Det har nu vist sig, at en lille gruppe forbindelser, der falder ind under den almene formel I, men ikke er specifikt omtalt i det ovennævnte patentskrift, og disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er i besiddelse af 30 høj præsynaptisk a-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet hos varmblodede dyr. Denne aktivitet er ikke omtalt eller antydet i det ovennævnte patentskrift.
Den foreliggende opfindelse angår således som allerede nævnt en analogifremgangsmåde til fremstilling af de ovenfor 35 angivne benzoquinolizinderivater eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
DK 157683 B
2
Udtrykket "lavere", som det anvendes lier, betyder, at den omtalte gruppe indeholder 1-6 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder gruppen 1-4 carbonatomer. Således kan lavere alkyl være methyl, ethyl, propyl eller butyl, og en lavere 5 alkoxygruppe kan være methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy. Eksempler på halogensubstituenter omfatter fluor, chlor og brom. Når R7 er lavere alkyl, er det fortrinsvis methyl eller propyl. R8 er fortrinsvis methyl.
Foretrukne forbindelser med.formlen II er: 10 N-Methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [a] quino- lizin-2/3-yl) methansulf onamid, N-methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a] -quinolizin-2j3-yl)propan-l-sulf onamid, N-methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [ a] quino-15 lizin-2/3-yl) benzensulf onamid og disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er blevet afprøvet for deres præsynap-tiske α-adrenoceptor-antagonistiske virkning på feltstimu-20 leret vas deferens hos rotter ved anvendelse af en modifikation af den metode, der er beskrevet af Drew i Eur. J.
Pharmac., 1977, 42, 123-130. Fremgangsmåden beskrives nedenfor.
Blotlagte vasa deferentia fra kønsmodne rotter ophæn-25 ges i et 6 ml organbad i Krebs-opløsning ved 37 °C og gennem-bobles med 5% C02 i oxygen. Der anbringes platinringelektro-der over og under vævet med henblik på feltstimulering, idet stimulusparametrene er 0,1 Hz 1 ms impulsbredde ved supramaksimal spænding. Trækningsreaktioner optegnes isoto-30 nisk med en belastning på 0,5 g. Clonidin-hydrochlorid anvendes som α-adrenoceptoragonist, og der fremstilles kumulative koncentrations/reaktionskurver for den trækningsinhibering, der opnås med clonidin i intervallet 0,125-4 ng.ml-1. Efter udvaskning af clonidin genvindes trækningsreaktionen hurtigt, 35 og en antagonist indføres derefter i Krebs-reservoiret. Clonidinkoncentrations/reaktionskurver gentages 90 minutter 3
DK 157683 B
efter indførelse af antagonisten. Den clonidinkoncentration, der fremkalder 50%'s trækningsinhibering før og efter indførelse af antagonist, fremskaffes, og dosisforholdet for clonidin beregnes. Der anvendes forskellige koncentrationer 5 af antagonisterne.
Disse resultater afsættes på den måde, der er beskrevet af Arunlakshana & Schild i Br. J. Pharmac.
Chemother., 1959, 14, 4858, og værdierne for pA2 og hældning beregnes. Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, er i besiddelse af kraftig præsynaptisk α-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet med værdier for pA2 på i reglen 7,5 eller mere og væsentlig større end andre forbindelser med den almene formel I som vist i følgende tabel I.
15
Tabel I
Forbindelse
Forbindelser fremstillet ved fremgangs- pA2 måden ifølge opfindelsen:_(præsynaptisk^ 20 A. N-methyl-N-(l,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) methansulfonamid 7,7 B. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa-hydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/3-yl) 25 ethansulfonamid 7,7 C. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo [ å ] quinolizin-2/3-yl) propan-l-sulfonamid 8,3 D. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- 3 0 hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) benzensulfonamid 8,4 E. N-Ethyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/?-yl) methansulfonamid 7,8 35
DK 157683 B
4
Tabel I (fortsat)
Forbindelse
Forbindelser fremstillet ved frem- pA2 cranasmåden ifølge opfindelsen;_(præsynaptisk) 5 F. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo [a] quinolizin-2)3-yl) toluen-4-sulfonamid 8,1 G. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa-hydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/3-yl) - 10 -4-methoxybenzensulfonamid 8,1 H. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) --4-chlorbenzensulfonamid 7,6 I. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- 15 hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) - -2-methylbenzensulfonamid 7,9 J. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/3-yl) --3,4-dichlorbenzensulfonamid 7,5 20 K. N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexa- hydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/3-yl) --n-butansulfonamid 7,9
Andre forbindelser med formlen I: 25 2-methansulfonamido-l,3,4,6,7,llb-hexa- hydro-2H-benzo[a]quinolizin 6,9 N-methyl-N-(9,10-dimethoxy-l,3,4,6,7,llba--hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin-2/8-yl) methansulfonamid 6,8 30 N-(n-propy1)-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro- -2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl)methansulf onamid 7,0 2/3- (n-propansulfonamido-1,3,4,6,7, llba-hexa-hydro-2H-benzo[a]quinolizin 6,5 1-(1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a] 35 quinolizin-2yl)-3-phenylurinstof 5,4
DK 157683B
5 1-(1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizin-2-yl)-3-phenylthiourinstof 5,6 2jØ-phenylsulf onamido-1,3,4,6,7, llb-hexa-hydro-2H-benzo[a]quinolizin 6,4 5 2/?-ethansulf onamido-1,3,4,6,7, llb-hexa- hydro-2H-benzo[a]quinolizin 5,3
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har vist sig at antagonisere de præsynap-10 tiske α-adrenoceptorer i langt større grad end de postsynap-tiske α-adrenoceptorer. Den postsynaptiske antagonistiske virkning kan bedømmes ved flere forskellige metoder. Én metode går ud på at bedømme virkningen på en isoleret anococ-cygeusmuskel fra en rotte. Metoden er baseret på den af 15 Gillespies i Br. J. Pharmac., 1972, 45, 404-416 beskrevne.
Ved denne metode aflives hanrotter på 250-360 g ved et slag på hovedet og tappes for blod. De to anococcygeusmuskler fjernes fra deres plads i bækkenhulens midtlinie, hvor de går op fra den øverste coccygeale ryghvirvel. Musklerne 20 ophænges i 5 ml organbade i Krebs-opløsning indeholdende 10“4 molær ascorbinsyre for at forhindre oxidering af præparatet. Vævene fyldes med en gasblanding af 95% oxygen og 5% CC>2 og holdes ved 37°C. Muskelkontraktioner på langs noteres ved hjælp af isotoniske transducere. Kumulative dosis/reak-25 tionskurver fås derefter over for phenylephrin eller i nogle tilfælde methoxamin, der begge er præsynaptiske a-adrenocep-tor-agonister. Det koncentrationsinterval, der anvendes for phenylephrin eller methoxamin, ligger mellem 0,02 og 0,8 /xg/ml"1. Agonisten vaskes derefter ud fra badet, og 30 prøvepræparatet tilsættes til badmediet i en koncentration på 10"® molær. Efter 30 minutters ligevægt med prøvepræparatet fås en yderligere agonistdosis/reaktionskurve. Proceduren med vask, ligevægt og agonistdoser gentages, idet der anvendes 10"5 og 10"4 molære opløsninger af prøvepræparatet. Der 35 foretages beregninger af pA2-værdien for prøvepræparatet som antagonist for phenylephrin eller methoxamin ud fra 6
PK157685B
antagonistdosisforholdene ved hjælp af den af Arunlakshana & Schild i Br. J. Pharmac. Chemother., 1959, 14, 48-58 beskrevne metode.
pA2 værdien for postsynaptisk antagonistisk aktivitet 5 og præsynaptisk selektivitet (pA2-præsynaptisk antagonistisk aktivitet/pA2-postsynaptisk antagonistisk aktivitet) for forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er anført nedenfor i tabel II, idet forbindelserne er betegnet med de i tabel I anførte bogstaver.
10
Tabel II
Forbindelse pA2 (postsynaptisk Præsynaptisk selektivitet 15 A 5,95 56 B 6,17 34 C 6,14 144 D 6,34 102 E 6,25 35,5 20 F 6,33 59 G 6,50 40 H 6,09 32 I 6,27 40 J 5,48 93 25 K 6,60 19
Forbindelser, der har god præsynaptisk a-adrenoceptor--antagonistisk aktivitet, især sådanne med stor præsynaptisk selektivitet, er yderst anvendelige f.eks. som antidepressive 30 midler, til behandling af perifere karsygdomme, til behandling af diabetes og til hindring af blodpladesammenhobning.
Til denne form for anvendelse ville en hvilken som helst væsentlig hypotensiv forbindelses virkning være en uønsket bivirkning. Det har nu overraskende vist sig, at nogle af 35 forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (såsom forbindelse A ovenfor), ikke er i besiddelse af denne virkning, når de afprøves ved farmakologiske
DK 157683 B
7 standardmetoder, der benytter rotter, der er gjort hypertensive ved implantering af desoxycorticosteronacetat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et reaktionsdygtigt derivat af en sulfonsyre med 5 formlen
R7S02OH III
hvor R7 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med 2/3--ethylamino- eller -methylamino-1,3,4,6,7,llba-hexahydro-10 -2H-benzoquinolizin, hvorpå en fremstillet base med formlen II om ønsket omsættes med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af benzoquinolizinderivatet med formlen II. Det reaktionsdygtige derivat af sulfonsyren kan f.eks. være syrehaloge-15 nidet eller -anhydridet. Fortrinsvis er det halogenidet, dvs. en forbindelse med formlen R7S02X (hvor R7 har den ovenfor anførte betydning, og X er halogen, fortrinsvis chlor). Reaktionen udføres fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af en tertiær amin, f.eks. tri-2 0 ethylamin.
Dersom man ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde får den omhandlede forbindelse som et syreadditionssalt, kan den frie base fås ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Omvendt, dersom produktet af fremgangs-25 måden er en fri base, kan man få et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, ved at opløse den frie base i et passende organisk opløsningsmiddel og behandle opløsningen med en syre i overensstemmelse med gængse metoder til fremstilling af syreadditionssalte ud 30 fra en baseforbindelse.
Eksempler på syreadditionssalte er sådanne, der dannes af uorganiske og organiske syrer såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, vinsyre, fumarsyre, malein-syre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, methansulphonsyre 35 og p-toluensulfonsyre.
DK 157683B
8 2/3-Ethylamino- eller -methylamino-1,3,4,6,7, llb-hexa-hydro-2H-benzo[a]quinolizinen, der er udgangsmaterialer for den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, kan fremstilles ud fra den tilsvarende 2-oxo-forbindelse ved den i engelsk patent-5 skrift nr. 1.513.824 beskrevne metode. Alternativt kan 2--methylamino-udgangsmaterialet fremstilles ud fra den tilsvarende 2-aminoforbindelse, f.eks. ved at behandle aminofor-bindelsen med et alkylhalogenformiat eller med myresyre, og med f.eks. et hydrid-overføringsreagens såsom lithiumalumi-10 niumhydrid reducere det fremkomne 2-NHC02-alkyl- eller 2--NHCHO-mellemprodukt.
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen eller disses farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan sammen med et farmaceutisk acceptabelt 15 bærestof udgøre et farmaceutisk præparat. Alle egnede kendte bærestoffer kan anvendes til fremstilling af det farmaceutiske præparat. I et sådant præparat er bærestoffet i reglen et fast eller flydende stof eller en blanding heraf.
Præparater i fast form omfatter pulvere, granulater, 20 tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler), suppositorier og pessarer. Et fast bærestof kan f.eks. være et eller flere stoffer, der også kan fungere som smagsgivende midler, smøremidler, opløseliggørende midler, suspensionsmidler, fyldstoffer, glidemidler, kompressionshjælpestoffer, 25 bindemidler eller tablet-disintegreringsmidler; det kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bærestoffet et findelt fast stof, der findes blandet med det findelte aktive stof. I tabletter blandes det aktive stof med et bærestof, der har de nødvendige kompressionsegenskaber, i 30 passende forhold og oparbejdes i den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis op til 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, fortrinsvis 1-80%, aktivt stof. Egnede faste bærestoffer omfatter f.eks. calciumphos-phat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, deks-35 trin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellulose, natri-
DK 157683 B
9 umcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavt smeltende voksarter og ionbytterharpikser.
Udtrykket "præparat" skal her omfatte sammensætninger af et aktivt stof med indkapslende materiale som bærestof, 5 hvilket giver en kapsel, hvori det aktive stof (med eller uden andre bærestoffer) er omgivet af bærestoffet, der således står i forbindelse med det. På lignende måde er oblatkapsler indbefattet.
Præparater i flydende form er f.eks. opløsninger, 10 suspensioner, emulsioner, sirupper, eliksirer og præparater under tryk. Det aktive stof kan f.eks. være opløst eller suspenderet i et farmaceutisk acceptabelt flydende bærestof såsom vand, et organisk opløsningsmiddel, en blanding af begge eller farmaceutisk acceptable olier eller fedtstoffer.
15 Det flydende bærestof kan indeholde andre egnede farmaceutiske additiver såsom opløseliggørende midler, emulgeringsmidler, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smagsgivende stoffer, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulatorer, stabilisatorer eller 20 osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flydende bærestoffer til oral og parenteral indgivelse indbefatter vand (især indeholdende additiver som ovenfor, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarboxymethylcelluloseopløsning), alkoholer (herunder monovalente alkoholer og polyvalente 25 alkoholer, f.eks. glycerol og glycoler) og disses derivater samt olier (f.eks. fraktioneret kokosnøddeolie og arachis-olie). Til parenteral indgivelse kan bærestoffet også være en olieester såsom ethyloleat og isopropylmyristat. sterile flydende bærestoffer anvendes til præparater i steril fly-30 dende form til parenteral indgivelse.
Flydende farmaceutiske præparater, der er sterile opløsninger eller suspensioner, kan f.eks. anvendes til intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan injektion. Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst. Når for-35 bindeisen er oralt aktiv, kan den indgives oralt enten i form af et flydende eller fast præparat.
DK 157683B
10
Fortrinsvis er det farmaceutiske præparat en enhedsdoseringsform, f.eks. tabletter eller kapsler. I denne form er præaparatet delt op i en enhedsdosis, der indeholder passende mængder aktivt stof; enhedsdoseringsformerne kan 5 være emballerede præparater, f.eks. pulverbreve, hætteglas, ampuller, i forvejen fyldte injektionssprøjter eller poser indeholdende væsker. Enhedsdoseringsformen kan f.eks. være en kapsel eller selve tabletten, eller den kan være et passende antal af alle sådanne præparater i emballeret form.
10 Mængden af aktivt stof i en enhedsdosis af præparatet kan varieres eller reguleres fra 0,5 mg eller mindre til 750 mg eller mere, alt efter det særlige behov og det aktive stofs aktivitet. Forbindelserne kan også forekomme uden bærestof, i hvilket tilfælde forbindelsen foreligger i enhedsdoserings-15 form.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 20 2/3-Methvlamino-l ,3.4,6,7, llbo:-hexahvdro-2H-benzora1quinolizin (aj 17,7 g 2/?-amino-l,3,4,6,7,llbo:-hexahydro-2H-ben-zo[a]quinolizin afkøles med is til 0°C og behandles forsigtigt med 100 cm3 100%'s myresyre. Blandingen omrøres, indtil den er homogen, og behandles derefter langsomt med 10,0 g 25 eddikesyreanhydrid i løbet af én time ved 0°C. Efter omrøring i yderligere 1 time opvarmes blandingen ved tilbagesvaling i 2 timer, afkøles, og overskydende opløsningsmiddel af dampes i vakuum. Den tiloversblevne olie gøres basisk med ca.
500 cm3 10%'s vandig Na2C03 og ekstraheres med 3 x 100 cm3 30 dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskes med 100 cm3 saltvandsopløsning og tørres (MgS04). GLC på dette stadium afslører ufuldstændig reaktion (ca. 50%), og hele cyclen gentages med frisk myresyre og eddikesyreanhydrid. Inddamp-ning af den organiske ekstrakt giver en blanding af fast 35 stof og olie, der vejer 16,4 g. Krystallisation fra etha-nol/benzin (80/80) giver 7,12 g rent N-[l,3,4,6,7,llba-hexa-
DK 157683 B
11 hydro-2H-benzo- (a) -quinolizin-2/?-yl] formamid som næsten hvide mikronåle, smeltepunkt 162-164°C (delvis sønderdeling forekommer over 147°C).
(b) En suspension af 7,3 g af produktet fra del (a) 5 i 80 cm3 tør THF sættes langsomt til en opløsning af 4 g lithiumaluminiumhydrid i 120 cm3 tør THF. Blandingen omrøres og opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer under et tæppe af tør nitrogen, sønderdeles derefter ved dråbevis tilsætning af 4 cm3 vand, 4'cm3 15%'s vandig NaOH og 12 cm3 vand. Efter 10 filtrering inddampes opløsningen, remanensen tages op i dichlormethan, tørres (MgS04), filtreres og inddampes, hvilket giver 6,19 g af en rødbrun olie, der er praktisk taget ren ved tyndtlagschromatografi, og som størkner ved henstand.
0,57 g heraf omdannes til hydrochloridet i 7 cm3 15 ethanol og ethanolisk hydrogenchlorid. Ved afkøling fås krystaller, der filtreres fra, vaskes med l:2-ethanol/ethyl-acetat og tørres i vakuum, hvilket giver 0,67 g (88,2%) rent 2/3-methylamino-l,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizin-hydrochlorid som farveløse mikronåle, smeltepunkt 20 248-251°C (sønderdeling) (hurtig opvarmning, sønderdeling begynder ved temperaturer over 200°C).
Eksempel 2 N-Methyl-N- f 1,3,4,6.7. llba-hexahvdro-2H-benzo Γal cruinolizin-25 -2g-vl)methansulfonamid 1,88 g 2j8-methylamino-l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H--benzo[a]quinolizin og 0,90 g triethylamin opløses i 10 cm3 iskold dichlormethan og behandles med en iskold opløsning af 1,00 g methansulfonylchlorid i 5 cm3 dichlormethan. Den 30 klare opløsning henstår natten over. Den fremkomne blanding af krystaller og opløsning fortyndes med 10 cm3 dichlormethan og 5 cm3 vand og ekstraheres med 2 x 20 cm3 vand. Det organiske lag fraskilles og tørres (MgS04). Filtrering og • inddampning giver et lyserødt gummi (2,37 g). Hydrochloridet 35 fremstilles ud fra ethanolisk hydrogenchlorid og omkrystalliseres ud fra ethanol/ethylacetat, hvilket giver hydrochlo-
DK 157683B
12 ridet af den i overskriften nævnte forbindelse som næsten hvide mikronåle (1,45 g), smeltepunkt 198-200°C (sønderdeling) .
5 Eksempel 3 N-Methyl-N-f1.3.4.6.7,llba-hexahvdro-2H-benzoΓalquinolizin-—2fl—yl)ethansulfonamid
En opløsning af 1,45 g ethansulfonylchlorid i 20 cm3 dichlormethan sættes langsomt til en iskold opløsning af 10 1,2 g (0,0119 mol) 2j8-methylamino-1,3,4,6,7,llba-hexahydro- -2H-benzo[a]quinolizin og triethylamin i 30 cm3 dichlormethan. Den klare blanding omrøres kort, holdes derefter ved stuetemperatur i 7 dage, på hvilket tidspunkt tyndtlags-chromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Den vaskes 15 med 2 x 25 cm3 vand og tørres (MgS04). Filtrering og ind-dampning giver 3,13 g af en gulorange sirup, der opløses i 5 cm3 varm ethanol, syrnes med ethanolisk hydrogenchlorid, fortyndes med 15 cm3 ethylacetat og afkøles. De udfældede klæbrige krystaller filtreres fra og vaskes med l:3-etha-20 nol/ethylacetat. To omkrystallisationer fra l:l-ethanol-/ethylacetat giver 0,97 g af den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 207-212°c (sønderdeling) (sønderdelingen bevirker lokal smeltning over 180°C).
25
Eksempel 4 N-Methvl-N-(1.3.4.6,7,llba-hexahvdro-2H-benzo f a)quinolizin--2B-vl) propan-l-sulf onamid
En iskold omrørt opløsning af 2,16 g 2/3-methylamino-30 -l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 1,1 g triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles langsomt med en opløsning af 1,43 g n-propansulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan. Den klare opløsning holdes derefter ved stuetemperatur i 72 timer, på hvilket tidspunkt tyndtlagschroma-35 tografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Blandingen vaskes med 2 x 25 cm3 vand, tørres (MgS04) , filtreres og
DK 157683B
13 inddampes, hvilket giver 3,09 g viskos bleggul olie. Denne opløses i 7 cm3 varm ethanol, syrnes med ethanolisk hydrogen-chlorid, fortyndes med 25 cm3 ethylacetat og afkøles med skrabning. Krystallerne, der langsomt udskilles, opsamles 5 ved filtrering, vaskes med 20%'s ethanol/ethylacetat og omkrystalliseres fra methanol, hvilket giver 1,98 g af den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet i form af farveløse plader, smeltepunkt ca. 222-240°C (sønderdeling) (voldsom sønderdeling indtræffer ved ca. 200°C uden smelt-10 ning).
Eksempel 5 N-Methvl-N-(1.3.4.6.7,llba-hexahvdro-2H-benzo Γ a)auinolizin--20-vl) benzensulf onamid 15 En iskold omrørt opløsning af 0,7 g 2)3-methylamino- -l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og triethyl-amin i 25 cm3 dichlormethan behandles langsomt med en opløsning af 1,2 g benzensulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan.
Den klare opløsning holdes ved stuetemperatur i 72 timer, 20 på hvilket tidspunkt tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er fuldstændig. Blandingen vaskes med 2 x 25 cm3 vand, tørres (MgSO^j) , filtreres og inddampes, hvilket giver et næsten hvidt glas (2,44 g). Dette opløses i 7 cm3 ethanol, syrnes med ethanolisk HC1, fortyndes med 10 cm3 ethylacetat 25 og afkøles. Krystallerne filtreres fra og vaskes med 1:1-ethanol/ethylacetat, hvilket giver 2,32 g af den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet i form af farveløse nåle, smeltepunkt 225-228°C (sønderdeling, delvis sønderdeling indtræffer over 193°C).
30
Eksempel 6 N-Ethvl-N- (1.3.4.6.7, llbo:-hexahvdro-2H-benzoTalcruinolizin--2fl-vl^ methansulfonamid
En iskold opløsning af 1,35 g 2-ethylamino-l,3,4,6,-35 7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 0,60 g triethylamin i 50 cm3 dichlormethan behandles under omrøring med en opløs-
DK 157683B
14 ning af 1,02 g dimesylanhydrid i 25 cm3 dichlormethan. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer, og henstår derefter ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografi viser, at reaktionen er praktisk taget fuldstændig (11 dage). Derefter 5 vaskes blandingen med 2 x 25 cm3 vand, tørres (MgS04), filtreres og inddampes, hvilket giver 1,59 g olie. Chromatografi på siliciumoxid elueret med 5-10% ethanol/ethylacetat giver 0,88 g renset produkt, der syrnes med ethanolisk hydrogen-chlorid og efter afdampning af opløsningsmidlet krystal-10 liseres fra isopropanol. Krystallerne omkrystalliseres fra 3 cm3 kogende ethanol, hvortil der sættes 5 cm3 ethylacetat, hvilket giver den rene, i overskriften nævnte forbindelse som hydrochlorid-quaterhydratet (0,55 g) i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 217-223eC (sønderdeling) (med sub-15 limering og delvis sønderdeling over 200°C).
Eksempel 7 N-Methvl-N-(1,3,4.6,7,llba-hexahvdro-2H-benzo Ta)quinolizin--2B-vl)toluen-4-sulfonamid 20 En omrørt opløsning af 2,16 g 2/3-methylamino-l,3,4,- 6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 1,1 g triethyl-amin i 25 cm3 dichlormethan afkøles i is og behandles med en opløsning af 1,91 g tosylchlorid i 25 cm3 dichlormethan.
Den klare blanding holdes ved stuetemperatur i 6 dage, vaskes 25 derefter med 2 x 25 cm3 vand og tørres (MgS04). Filtrering og inddampning giver 3,69 g rødorange glas, der krystalliserer fra 10 cm3 varm ethanol. Efter afkøling filtreres krystallerne fra og vaskes med iskold ethanol, hvilket giver 4,43 g af den i overskriften nævnte forbindelse som cremefar-30 vede krystaller, smeltepunkt 161-164°C.
Triturering med kogende ethanol og syrning med ethanolisk HC1 (der bevirkede opløsning efterfulgt af genudfældning) efterfulgt af omrøring for at bryde klumper og filtrering giver 3,39 g af det rene hydrochlorid som brungule 35 stave, smeltepunkt 258-261°C (sønderdeling; sønderdeling indtræffer ved alle temperaturer over 220°C).
DK 157683 B
15
Eksempel 8 N-Methvl-N- (1.3.4.6.7 .llba-hexahvdro-2H-benzo Γ al cruinolizin--2fi-vl)-4-methoxvbenzensulfonamid
En iskold omrørt opløsning af 2,16 g 2/?-methylamino-5 -l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 1,1 g triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles med en opløsning af 2,07 g p-methoxybenzensulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan. Efter henstand i 7 dage vaskes opløsningen med 2 x 25 cm3 vand, tørres (MgS04) og inddampes, hvilket giver 10 en remanens på 3,61 g, der krystalliseres fra 15 cm3 ethanol, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som cremefarvede krystaller, smeltepunkt 154-156°C.
Basen tritur,eres med 10 cm3 kogende ethanol, syrnes med ethanolisk HC1 (hvilket bevirker delvis opløsning efter-15 fulgt af genudfældning), afkøles og omrøres godt for at fjerne klumper. Filtrering giver næsten hvide krystaller, der tritureres godt med en kogende blanding af ethanol/me-thanol/vand. Efter afkøling filtreres krystallerne fra og vaskes godt med ethanol, hvilket giver 2,62 g af den i over-20 skriften nævnte forbindelse som hydrochloridet som blege brungule krystaller uden noget klart smeltepunkt (sønderdeling indtræffer over 220°C).
Eksempel 9 25 N-Methvl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahvdro-2H-benzo(alauinolizin--26-vl)-4-chlorbenzensulfonamid
En iskold omrørt opløsning af 1,08 g 2/3-methylamino--l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 0,55 g triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles med en opløs-30 ning af 1,06 g 4-chlorbenzensulfonylchlorid i dichlormethan. Blandingen holdes ved stuetemperatur i 7 dage, vaskes derefter med 2 x 25 cm3 vand, tørres (MgS04), filtreres og inddampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som et brunt halvkrystallinsk gummi (1,64 g), der krystal-35 liseres fra 5 cm3 varm ethanol, hvilket giver blege brungule krystaller, smeltepunkt 50-53°C (sønderdeling).
DK 157683B
16
Krystallerne tages op i 10 cm3 kogende ethanol, symes med ethanolisk HC1 (hvilket forårsager delvis opløsning efterfulgt af genudfældning), afkøles og omrøres godt. Filtrering giver meget blege lyserøde krystaller, der tritureres 5 med en varm blanding af ethanol, methanol og vand, afkøles, filtreres og vaskes med ethanol, hvilket giver 1,10 g af den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet i form af farveløse korte plader uden noget klart smeltepunkt (sønderdeling indtræffer over 230°C).
10
Eksempel 10 N-Methvl-N- (1.3.4.6.7. llbo;-hexahvdro-2H-benzo ralauinolizin-—2θ—vi)-2-methylbenzensulfonamid
En iskold omrørt opløsning af 1,84 g 2/?-methylamino-15 -l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 0,9 g triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles langsomt med en opløsning af 1,62 g o-toluensulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan. Opløsningen holdes ved stuetemperatur i 2 dage, derefter vaskes den med 2 x 50 cm3 vand og tørres 20 (MgS04). Filtrering og inddampning giver en orangefarvet sirup (3,37 g), der opløses i 10 cm3 varm ethanol, syrnes med ethanolisk HC1 og afkøles. Krystallerne filtreres fra efter 1 time og vaskes med ethanol, hvilket giver 2,88 g af den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet i 25 form af blege cremefarvede krystaller. Omkrystallisation fra ethanol/vand giver 2,03 g af det rene hydrochlorid-qua-terhydrat i form af farveløse nåle, smeltepunkt 197-203°c (sønderdeling, der indtræder over 175°C).
30 Eksempel 11 N-Methvl-N- (1.3,4,6.7, llbo;-hexahydro-2H-benzo Γ a) quinolizin--2fl-vl)-3.4-dichlorbenzensulfonamid
En iskold omrørt opløsning af 1,84 g 2/3-methylamino--l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 0,9 g 35 triethylamin i 25 cm3 dichlormethan behandles langsomt med en opløsning af 2,09 g 3,4-dichlorbenzensulfonylchlorid i
DK 157683B
η 25 cm3 dichlormethan. Blandingen holdes ved stuetemperatur i 2 dage, vaskes derefter med vand (2 x 50 cm3) og tørres (MgS04). Filtrering og inddampning giver 3,30 g næsten hvidt fast stof, der renses ved triturering med varm ethanol, 5 hvilket giver den i overskriften nævnte rene forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.
En suspension af sulfonamidet i 10 cm3 kogende ethanol syrnes med ethanolisk HC1, og den klare opløsning afkøles. Filtrering og vask med ethanol giver 3,03 g af hydrochloridet 10 som blege cremefarvede krystaller. Omkrystallisation fra ethanol/vand giver den i overskriften nævnte forbindelse som det rene hydrochlorid-quaterhydrat (2,71 g) som farveløse krystaller, smeltepunkt 195-197°C (sønderdeling).
15 Eksempel 12 N-Methvl-N-f1.3.4.6.7.llba-hexahydro-2H-benzora1quinolizin--2B-vl)-n-butansulfonamid
En iskold omrørt opløsning af 2,16 g 2j3-methylamino--l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin og 1,2 g 20 triethylamin i 25 cm3, dichlormethan behandles med en opløsning af 1,57 g n-butansulfonylchlorid i 25 cm3 dichlormethan.
Den klare opløsning holdes ved stuetemperatur i 4 dage, vaskes med 2 x 50 cm3 vand og tørres (MgS04). Filtrering og inddampning giver 2,96 g mørk gummi, der chromatograferes 25 på siliciumoxid og elueres med 10% ethanol/ethylacetat, hvilket giver 2,04 g af en bleggul sirup. Denne opløses i 5 cm3 varm ethanol, syrnes med ethanolisk HC1, fortyndes med 20 cm3 ethylacetat og afkøles. Efter flere timer filtreres de udfældede krystaller fra, vaskes med ethylacetat og 30 tørres ved 60°C/100 mm, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som hydrochloridet (2,25 g) i form af farveløse mikroplader, smeltepunkt 224-226°C (sønderdeling).
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et benzo-guinolizinderivat med den almene formel CO C") Sr 11 H ' N / \ R S02R7 15 hvor R7 er lavere alkyl eller en phenyl- eller naphthylgrup-20 pe, eventuelt substitueret med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogensubstituenter, og R8 er methyl eller ethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at et reaktionsdygtigt derivat af en sulfonsyre med formlen 25 R7S020H III hvor R7 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med 2/3— -ethylamino- eller -methylamino-l,3,4,6,7,llba-hexahydro-30 -2H-benzoquinolizin, hvorpå en fremstillet base med formlen II om ønsket omsættes med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af benzoquinolizinderivatet med formlen II.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-35 net ved, at det reaktionsdygtige derivat af sulfonsyren er et syrehalogenid eller -anhydrid. DK 157683B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er N-methyl-N-( 1,3,4,6,7,llba--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl)methansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at produktet er N-methyl-N-(l,3,4,6,7,llba--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2jS-yl)propan-l-sulf onamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-10 tegnet ved, at produktet er N-methyl-N- (1,3,4,6,7, llba- -hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl)benzensulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba- 15 -hexahydro-2H-benzo£a]quinolizin-20-yl)ethansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at produktet er N-ethyl-N-(l,3,4,6,7,llba--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2)3-yl)methansulf onamid,
20 N-methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo[a] quinolizin--2/3-yl) toluen-4-sulfonamid, N-methyl-N- (1,3,4,6,7, llba-hexa-hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2/3-yl) -4-methoxybenzensulfonamid, N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2/J-yl) -4-chlorbenzensulfonamid, N-methyl-N- (1,3,4,6,7,llba-25 -2H-benzo[a]quinolizin-2jØ-yl) -2-methylbenzensulf onamid, N-methyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2jØ-yl) -3,4-dichlorbenzensulfonamid eller N-methyl-N- (1,3,-4,6,7, llba-hexahydro-2H-benzo [ a ] quinolizin-2/?-yl) -n-butansul-fonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 30 deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8027889 | 1980-08-28 | ||
| GB8027889 | 1980-08-28 | ||
| GB8112080 | 1981-04-16 | ||
| GB8112080 | 1981-04-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK380981A DK380981A (da) | 1982-03-01 |
| DK157683B true DK157683B (da) | 1990-02-05 |
| DK157683C DK157683C (da) | 1990-07-09 |
Family
ID=26276718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK380981A DK157683C (da) | 1980-08-28 | 1981-08-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0047105B1 (da) |
| KR (1) | KR840002139B1 (da) |
| AU (1) | AU538808B2 (da) |
| CA (1) | CA1135265A (da) |
| DE (1) | DE3167471D1 (da) |
| DK (1) | DK157683C (da) |
| GR (1) | GR75298B (da) |
| IE (1) | IE51467B1 (da) |
| MY (1) | MY8500156A (da) |
| PH (1) | PH17426A (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54048B1 (en) * | 1981-10-07 | 1989-05-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| IE57014B1 (en) * | 1983-03-25 | 1992-03-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
| WO1997040046A1 (fr) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives de benzoquinolizine et compositions medicinales |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1513824A (en) * | 1975-05-22 | 1978-06-14 | Wyeth John & Brother Ltd | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizine derivative |
| US3995041A (en) * | 1975-10-30 | 1976-11-30 | Miles Laboratories, Inc. | Derivatives of 2-substituted-hydroxyanilino-hexahydro-2H-benzo[α]quinolizines |
| GB1577187A (en) * | 1977-12-14 | 1980-10-22 | Wyeth John & Brother Ltd | 2-sulphamamido-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-benzo(a)quinolizimes |
| CA1118422A (en) * | 1978-11-20 | 1982-02-16 | Herbert J. Havera | Trans-2-substituted-amido-hexahydrobenzo [a] quinolizines |
-
1981
- 1981-08-04 IE IE1777/81A patent/IE51467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-07 GR GR65747A patent/GR75298B/el unknown
- 1981-08-10 CA CA000383565A patent/CA1135265A/en not_active Expired
- 1981-08-13 AU AU74067/81A patent/AU538808B2/en not_active Ceased
- 1981-08-14 PH PH26050A patent/PH17426A/en unknown
- 1981-08-20 EP EP81303795A patent/EP0047105B1/en not_active Expired
- 1981-08-20 DE DE8181303795T patent/DE3167471D1/de not_active Expired
- 1981-08-27 KR KR1019810003145A patent/KR840002139B1/ko active
- 1981-08-27 DK DK380981A patent/DK157683C/da active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY156/85A patent/MY8500156A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH17426A (en) | 1984-08-08 |
| DE3167471D1 (en) | 1985-01-10 |
| EP0047105B1 (en) | 1984-11-28 |
| KR830006285A (ko) | 1983-09-20 |
| GR75298B (da) | 1984-07-13 |
| IE811777L (en) | 1982-02-28 |
| DK157683C (da) | 1990-07-09 |
| AU538808B2 (en) | 1984-08-30 |
| DK380981A (da) | 1982-03-01 |
| IE51467B1 (en) | 1986-12-24 |
| AU7406781A (en) | 1983-03-03 |
| KR840002139B1 (ko) | 1984-11-23 |
| MY8500156A (en) | 1985-12-31 |
| CA1135265A (en) | 1982-11-09 |
| EP0047105A1 (en) | 1982-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
| JPH0240657B2 (ja) | 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai | |
| IE42978B1 (en) | Triaryl alkyl azabicyclo compounds | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| FI89492B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tetrahydro-6H-tiazolo/5,4-d/azepiner | |
| US4454139A (en) | α2 -Adrenoceptor antagonistic benzoquinolizines | |
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK160873B (da) | Benzoquinolizinderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser og dettes fremstilling | |
| EP0273176A2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO1999038864A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| NO861756L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydropyridinderivater. | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| KR850000126B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| GB1561521A (en) | 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 4-carbamoyl - 2h - thieno (2,3 - e) - 1 - 2-thiazine 1,1 - dioxide derivatives | |
| SK287333B6 (sk) | Derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom | |
| DE69004827T2 (de) | Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten. | |
| EP0079123B1 (en) | Benzoquinolizines | |
| JPS5846511B2 (ja) | ２−メトキシベンズアミド誘導体 |