DK160873B - Benzoquinolizinderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og farmaceutisk middel indeholdende saadanne forbindelser og dettes fremstilling - Google Patents

Description

DK 160873 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ben-zoquinolizinderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og opfindelsen angår desuden farmaceutiske midler indeholdende sådanne forbindelser og disse 5 midlers fremstilling.

I engelsk patentskrift nr. 2.083.029 B beskrives bl.a. N-methyl- eller -ethyl-N-(1,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo-[a]quinolizin-20-yl)alkan- og -benzensulfonamider, der udviser præsynaptisk (a2)“antagonistisk aktivitet hos varmblo-10 dede dyr.

De hidtil ukendte benzoquinolizinderivater ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved, at de har den almene formel .:¾ .

3 4 '

20 R 02S"^ ^A-NRS02R

DK 160873B

2

N

R8 S02R7 5 i hvilken R7 er lavere alkyl eller eventuelt substitueret phenyl eller naphthyl, og R8 er methyl eller ethyl. I modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse disulfonamider med følgende delstruktur, jfr.

10 den ovenfor viste formel (I):

N

„ / \ 15 r4so2-nr-a so2r3

For fagmanden ville det ikke være nærliggende at erstatte methyl eller ethyl i de kendte forbindelser med en alkylen-kæde substitueret med en yderligere sulfonamidgruppe. På 20 baggrund af angivelserne i den kendte teknik om a2-adreno-ceptor-antagonistisk aktivitet for monosulfonamidforbindel-serne kunne det ikke betragtes som nærliggende at antage, at disulfonamidforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse ville have en tilsvarende virkning, eftersom forbin-25 delserne afviger fra de kendte med et væsentligt strukturelement. Fagmanden kunne på forhånd ikke have nogen tilskyndelse til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen.

Forholdet er i øvrigt det, at mange af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har overraskende bedre 30 egenskaber end de kendte forbindelser. Ved de i det følgende angivne afprøvningsmetoder fås således følgende resultater for a2-aktivitet, a^-aktivitet og a2/a1-selektivitet for en række af de her omhandlede forbindelser: 3

DK 160873 B

Forbindelse iflg.

eksempel nr. a2PA2 alP^l a2/al“se^e^^v^e^ 2 7,93 5,32 407 5 6 6,7 5,7 10 10 7,24 5,5 55 12 8,29 5,80 309 13 8,12 6,20 83 14 8,27 5,54 537 10 15 8,34 5,65 490 16 8,0 6,8 16 17 7,7 5,7 100 18 8,40 5,80 398 19 8,1 6,1 100 15

Tilsvarende resultater for forbindelserne ifølge den kendte teknik er angivet i det nævnte engelske patentskrift nr.

2.083.029 B i tabel I (hvor "pA2 (præsynaptisk)" er det samme som a2pA2) og i tabel II (hvor "pA2 (postsynaptisk)" 20 er det samme som α^ρΑ^) , og hvor "præsynaptisk selektivitet" er det samme som a2/al"'selektivitet; det ses ved sammenligning af resultaterne, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser kraftig a2-aktivitet °9 i det væ“ sentlige omfang er langt mere selektive end de kendte for-25 bindeiser. Forbindelser med større selektivitet må forventes at udvise færre uønskede sidevirkninger.

Ved udtrykket "lavere" således som her benyttet forstås, at den gruppe eller det radikal, hvortil der henvises, indeholder fra 1 til 6 carbonatomer. Fortrinsvis indeholder 30 sådanne grupper eller radikaler 1 til 4 carbonatomer. F.eks. kan en lavere alkylgruppe være methyl, ethyl, propyl eller butyl. Når R1 og/eller R2 repræsenterer lavere alkoxy, kan gruppen f.eks. være methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy.

Når R1 og/eller R2 repræsenterer halogen, kan substituenten 35 f.eks. være fluor, chlor eller brom. Fortrinsvis er både R1 og R2 hydrogen.

4

O

DK 16087SB

c^-c^-Alkylengruppen A kan være forgrenet eller lige-kædet, forudsat at der forekommer 1 til 3 carbonatomer i kæden mellem de to N-atomer. F.eks. kan alkylengruppen være methylen, ethylen, trimethylen eller en gruppe med forgrenet 5 kæde såsom ethylethylen eller propylen [-CH(CH3).CH2-]· Fortrinsvis er A ethylen.

Den substituerede phenylgruppe kan være en phenyl-gruppe, som er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt f.eks. halogen såsom chlor, fluor eller brom, 10 alkoxy, såsom lavere alkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy, lavere alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl, eller nitro.

Eksempler på R3 og R4 er lavere alkyl såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl, phenyl eller phenyl, der er sub- .c stitueret med en eller flere af de ovenfor anførte substi- 10 tuenter og halogen-lavere alkyl. Halogensubstituenten i en halogen-lavere alkylgruppe kan være fluor, chlor, brom eller iod. Der kan være mere end ét halogenatom til stede i halogen-lavere alkylgruppen. Såfremt der er mere end ét halogen- 20 atom til stede, kan halogenatomerne være ved det samme car-bonatom i den lavere alkylgruppe eller hos forskellige carbonatomer, såfremt radikalet indeholder mere end ét car-bonatom. Eksempler på halogen-lavere alkylgrupper omfatter f.eks. trifluormethyl og chlormethyl.

. Fortrinsvis er R4 lavere alkyl, f.eks. methyl, og R3 er lavere alkyl, f.eks. methyl eller propyl, eller phenyl.

Fortrinsvis er R hydrogen.

Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R3 og R4 er ens, kan fremstilles ved at omsætte et reaktivt derivat af en sulfonsyre med formlen

uU

R5S020H (II) hvori R5 har samme betydninger som R3 og R4 ovenfor, med en 35 benzoquinolizin med den almene formel 5

DK 160873 B

O

'no 5 ΓΊ (III)

NH-A-NHR

hvori R, R1, R2 og A er som ovenfor defineret, og om nødven-10 digt omdanne en fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Det reaktive derivat af sulfonsyren kan f.eks. være syrehalogenidet eller syreanhydridet. Fortrinsvis er det syrehalogenidet, f.eks. en forbindelse med formlen 15 R5S02X (V) hvori R5 er som ovenfor defineret, og X er halogen, men fortrinsvis chlor. Reaktionen gennemføres sædvanligvis under basiske betingelser.

20 Udgangsmaterialerne med den almene formel III er hidtil ukendte og kan fremstilles ved reduktiv aminering af en keton med den almene formel

Vn nN (vi)

V

o 30 hvori R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning. F.eks. kan ketonen omsættes med en diamin med formlen NH2-A-NHR (VII) 35 hvori A og R har de ovenfor anførte betydninger, og med et hydridoverføringsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid. Når

* „ DK 160873 B

O

6 R i diaminen er en lavere alkylgruppe, kan det være nødvendigt at erstatte hydrogenet på aminogruppen, som bærer den lavere alkylsubstituent, med en beskyttelsesgruppe såsom benzyl og at fjerne beskyttelsesgruppen efter den reduktive 5 aminering.

Udgangsmaterialerne med formlen III kan fremstilles ved en alternativ metode, som omfatter reduktiv aminering (nemlig ved omsætning med en diamin med formlen VII og f.eks. et hydridoverføringsmiddel såsom natriumborhydrid) af et 10 kvaternært saltforstadium af ketonen med formlen VI, hvilket kvaternære salt har formlen r1 ><Y^| ^^^K^n*-cs2cs2cocK3 A (VIII) R2 20 hvori R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og A” er en anion, f.eks. halogenid.

Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R3 og R4 er ens eller forskellige, kan fremstilles ved andre alternative metoder. F.eks. kan en benzoquinolizin med den almene formel > (IX) 30 hnanrso2r4 hvori A, R, R1, R2 og R4 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et reaktivt derivat af sulfonsyren med oven-35 stående formel II på analog måde, således som det ovenfor er beskrevet i forbindelse med omsætningen af benzoquinoli-zinen med formlen III. Benzoquinolizinen med formlen IX er

O

7

DK 160873 B

hidtil ukendt og kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder. F.eks. kan benzoquinolizinen med formlen III sulfoneres selektivt med det reaktive derivat af sulfonsyren II under anvendelse af den fornødne mængde reaktivt derivat 5 til at danne monosulfonamidet med formlen IX fremfor disul-fonamidet med formlen I, men det kan dog være nødvendigt at blokere den ene af aminogrupperne i diaminen med formlen III ved hjælp af en beskyttelsesgruppe såsom benzyl og at fjerne beskyttelsesgruppen efter sulfoneringen. Benzoquinolizinen 10 med formlen IX kan alternativt fremstilles ved reduktiv aminering af ketonen med formlen VI ved hjælp af en amin med formlen NH2ANRSO2R4, hvori A, R og R4 har de ovenfor anførte betydninger, og et hydridoverføringsmiddel såsom natriumbor-hydrid.

15 En anden metode til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen går ud på at omsætte en benzoquinolizin med den almene formel

Vpi 20 1 R II (X) 3 25 R S°2 MH2 hvori A, R, R1, R2 og R3 er som ovenfor defineret, med et reaktivt derivat af sulfonsyren med formlen II på analog måde med den ovenfor beskrevne i forbindelse med omsætningen af benzoquinolizinen med formlen III. Benzoquinolizinudgangs- 30 materialet med formlen X er hidtil ukendt og kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder. F.eks. kan en benzoquinolizin med den almene formel

R3S02NH

8

DK 160873 B

hvori R1, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en phthalimidobeskyttet halogenamin med formlen 5 Y-A-N I (IV) 10 hvori A har den ovenfor anførte betydning, og Y er halogen, fortrinsvis brom, i nærværelse af en stærk base såsom natri-umhydrid eller lithiumdiisopropylamid, og phthalimidobeskyt-telsesgruppen fjernes.

Endnu en metode til at fremstille forbindelserne 15 ifølge opfindelsen går ud på at omsætte en benzoquinolizin med formlen XI ovenfor med en forbindelse med formlen X-A-NRS02R4 (XII) 20 hvori X, A og R4 er som ovenfor defineret, i nærværelse af en stærk base såsom natriumhydrid eller lithiumdiisopropyl-amid.

Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R er lavere i alkyl, kan også fremstilles ved alkylering af forbindelserne i 25 ifølge opfindelsen, hvori R er hydrogen. j

Hvis en forbindelse ifølge opfindelsen ved de oven- ' for beskrevne fremgangsmåder fås som et syreadditionssalt, i i kan den frie base fås ved at gøre en opløsning af syreadditionssaltet basisk. Hvis produktet ved fremgangsmåden om-30 vendt er en fri base, kan et syreadditionssalt, især et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, fås ved at op-løse den frie base i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel og behandle opløsningen med en syre i henhold til konventionelle metoder til fremstilling af syreadditions-35 salte ud fra baseforbindelser.

9

DK 160873 B

Eksempler på syreadditionssalte er sådanne dannet ud fra uorganiske og organiske syrer såsom svovlsyre, saltsyre, brombrintesyre, phosphorsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre, eddikesyre, myresyre, methansulfonsyre og p-to-5 luensulfonsyre.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har to asymmetriske carbonatomer og kan følgelig forekomme i forskellige stereokemiske former. Desuden kan de forekomme som cis- eller trans-isomere. Det vil forstås, at såfremt udgangsmateria-10 let med formlen XII er en blanding af isomere, vil produktet ved formlen I også være en blanding af isomere, med mindre blandingen adskilles ved standardmetoder. De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er trans-isomerene, hvori -N(S02R3)-A-NR.S02R4-gruppen sidder i ækvatorialstil-15 lingen, dvs. forbindelser med den almene formel 'ϊχχ,

20 R2 H

> 2 4 H n(so2r )-a-nr-so2r og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Disse forbindelser kan fremstilles ved de ovenfor beskrevne metoder 25 ud fra det tilsvarende trans-isomere udgangsmateriale.

De hidtil ukendte mellemprodukter med de almene formler III, IX og X kan defineres ved den almene formel

N

35 \ .

Z N A-NRZ2 10

DK 160873 B

hvori R1, R2 og A er som ovenfor defineret, og Z1 og Z2 begge er hydrogen, og R er hydrogen eller lavere alkyl, eller hvori Z1 er hydrogen, Z2 er S02R4, idet R^ er som ovenfor defineret, og R er hydrogen eller lavere alkyl, eller hvori Z1 er 5 SO2R3/ idet R3 er som defineret ovenfor, Z2 er hydrogen, og R er hydrogen.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har farmakologisk aktivitet. Især er forbindelserne i besiddelse af a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet hos 10 varmblodede dyr og har derfor værdi ved tilstande, hvor man ønsker antagonisme af a2-adrenoceptoren, f.eks. som antide-pressiva, ved behandlingen af diabetes, og ved inhibering af blodpladeaggregering.

Forbindelserne ifølge opfindelsen afprøves for a2-ad-15 renoceptor-antagonistlsk aktivitet på et felt-stimuleret præparat af Vasa deferentia fra rotter under anvendelse af en modifikation af den af Drew, Eur. J. Pharmac., (1977), nr. 42, side 123-130 beskrevne metode, som i øvrigt er anført nedenfor: 20 Vasa deferentia fra seksuelt modne rotter, der ikke er i løbetid, suspenderes i et 6 ml organbad i Krebs's op- ! løsning ved 37°C, hvorigennem bobles 5%'s C02 i oxygen. Pia- j tinringelektroder anbringes over og under vævet til feltstimulering, idet stimulusparametrene er 0,1 Hz med 1 millise-25 kund pulsbredde ved supramaksimal spænding. Sammentræknings- j reaktionerne optegnes isotonisk med en 0,5 g's belastning. !

Clonidin-hydrochlorid anvendes som a-adrenoceptor-agonisten, og der konstrueres kumulative koncentrationsreaktionskurver for inhiberingen af sammentrækningen, der opnås med clonidin 30 i intervallet fra 0,125 til 4,0 ng/ml. Efter udvaskning af clonidin vender sammentrækningsreaktionen hurtigt tilbage, og derefter indføres en antagonist i Krebs-reservoiret.

Optegningen af clonidinkoncentrationsreaktionskurverne gentages 90 minutter efter antagonistens indførelse. Den kon-35 centration af clonidin, som frembringer 50%'s inhibition af sammentrækningen før og efter indførelsen af antagonist 11

DK 160873 B

konstateres, og dosisforholdet for clonidin beregnes. Der anvendes forskellige koncentrationer af antagonisterne.

Disse resultater afsættes grafisk på den af Arunlak-shana & Schild i Br. J. Pharmac. Chemother. (1979) nr. 14, 5 side 48-58 anførte måde, og værdierne for pA2 og hældningen beregnes. Forhindelserne ifølge opfindelsen har kraftig a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet. F.eks. udviser forbindelserne ifølge opfindelsen, N-[ (2)3,llba) -1,3,4,6,7,11b--hexahydro-2H-benzo[a]quinoliz in-2-yl]-N-(methansulfonamido-10 ethyl)methansulfonamid, N-[ (2/3,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahy-dro-2H-benz o[a]guinoli z in-2-y1]-N-(2-methansulf onamidoethyl)--n-propansulfonamid og N- [ (2)9, llba) -1,3,4,6,7, llb-hexahydro--2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-benzensulfonamid, der er repræsentative for opfindelsen, et 15 pA2 for a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet på henholdsvis 7,93, 8,29 og 8,12.

Forbindelserne ifølge opfindelsen antagoniserer almindeligvis a2-adrenoceptorerne i langt større omfang end a^-ad-renoceptorerne. Den a^-antagonistiske aktivitet kan bedømmes 20 ved flere forskellige metoder. En metode går således ud på at bedømme aktiviteten på den isolerede anococcygeus-muskel fra rotter. Metoden er baseret på den af Gillespie i Br.J. Pharmac. (1972) nr. 45, side 404-416 anførte metode. Herved dræbes hanrotter med en vægt på 250-360 g ved et slag mod 25 hovedet og aftappes for blod. De to anococcygeus-muskler udtages fra deres stilling i pelvis-cavitetens midtlinie, hvor de kommer frem fra de øvrige coccygiske vertebrae. Musklerne suspenderes i 5 ml organbade i Krebs's opløsning indeholdende 10“4 M ascorbinsyre for at forhindre oxidation af medika-30 mentet. Vævene behandles med gas ved hjælp af en blanding af 95% oxygen og 5% C02 og holdes ved 37°C. Længdemuskelkon-traktioner optegnes under anvendelse af isotopiske transducere. Derpå konstateres kumulative dosisresponskurver over for phenylephrin eller i nogle tilfælde over for meth-35 oxamin, idet begge midler er præsynaptiske a-adrenoceptor-antagonister. Koncentrationsintervallet, som anvendes af 12

DK 160873 B

henholdsvis phenylephrin eller methoxamin, er fra 0,02 til 0,8 pq/r&l. Agonisten udvaskes derefter fra badet, og prøvemedikamentet tilsættes til badmediet ved en koncentration på 10“6 M. Efter 30 minutters ligevægt med det afprøvede 5 medikament konstateres en yderligere agonistdosisreaktions-kurve. Udvaskningen, ligevægtsindstillingen og agonistdose-ringsmetoderne gentages derpå under anvendelse af ΙΟ-5 M og 10”4 M opløsninger af det afprøvede medikament. Bedømmelse af pA2-værdien for det afprøvede medikament som antagonist 10 for phenylephrin eller methoxamin optegnes ved hjælp af agonistdosisforholdene under anvendelse af den af Arunlak-shana & Schild i Br. J. Pharmac. Chemother. (1959) nr. 14, side 48-58. anførte metode.

pA2-værdierne for o^-antagonistisk aktivitet er for 15 henholdsvis N-[ (2/3, llba) -1,3,4,6,7, llb-hexahydro-2H-benzo-[a]quinoli z in-2-y1]-N-(2-methansulfonamidoethyl)methansul-fonamid, N-[ (2jØ,llba)-l,3,4r6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-n-propansul-fonamid og N-[(2/3,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]- i 20 quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)benzensulfonamid konstateret at være henholdsvis 5,32, 5,80 og 6,20, og a2/ci±~ i -selektiviteten [dvs. antilogaritmen til værdien (a2pA2--a1pA2)] er for disse forbindelser henholdsvis 407, 309 og j 83. Forbindelserne udviser således stor selektivitet hen j 25 mod a2-receptorerne.

Opfindelsen angår således også et farmaceutisk middel, der er ejendommeligt ved som aktiv bestanddel at indeholde j i en forbindelse ifølge krav 1, knyttet til en farmaceutisk acceptabel bærer. En hvilken som helst hensigtsmæssig bærer, 30 som er kendt inden for teknikken, kan anvendes til at fremstille de farmaceutiske præparater. I et sådant præparat eller en sådan sammensætning er bæreren sædvanligvis et fast stof eller en væske eller en blanding af et fast stof og en væske.

O

DK 160873 B

13

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af et farmaceutisk middel med a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

5 Faste præparatformer indbefatter puddere, granuler, tabletter, kapsler (f.eks. hårde og bløde gelatinekapsler) suppositorier og pessarer. En fast bærer kan f.eks. være et eller flere stoffer, der også optræder som smagsgivende midler, smørestoffer, opløseliggørende stoffer, suspenderings-10 midler, fyldstoffer, glidemidler, kompressionshjælpemidler, bindemidler eller tabletfindelingsmidler. Der kan også være tale om et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, som foreligger i blanding med den findelte aktive komponent. I tabletter er den aktive bestanddel blan-15 det med en bærer, som har de nødvendige kompressionsegenskaber, i hensigtsmæssige mængder og sammenpresses i den form og størrelse som ønskes. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis op til 99%, f.eks. fra 0,03 til 99%, men fortrinsvis fra 1 til 80% af den aktive ingrediens. Hensigts-20 mæssige faste bærere indbefatter f.eks. calciumphosphat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, dextrin, stivelse, gelatine, cellulose, methylcellulose, natriumcarb-oxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, lavtsmeltende vokser og ionbytterharpikser.

25 Ved udtrykket "middel" således som her benyttet er det hensigten at indbefatte præparater indeholdende en aktiv bestanddel sammen med indkapslingsmateriale som bærer, således at der fås en kapsel, hvori den aktive bestanddel (med eller uden anden bærer) er omgivet af bæreren, med hvilken 30 den således er i forbindelse eller er tilknyttet til. Lignende omstændigheder gør sig gældende for oblatkapsler og tilsvarende sammensætninger.

Flydende præparatformer indbefatter f.eks. opløsninger, suspensioner, emulsioner, siruper, eliksirer og sammen-35 sætninger eller midler under tryk. De aktive bestanddele kan f.eks. være opløst eller suspenderet i en farmaceutisk accep-

O

DK 160873 B

14 tabel flydende bærer såsom vand, et organisk opløsningsmiddel eller en blanding af begge dele eller i farmaceutisk acceptable olier eller fedtstoffer. Den flydende bærer kan indeholde andre hensigtsmæssige farmaceutiske additiver såsom 5 opløseliggørende stoffer, emulgatorer, puffere, konserveringsmidler, sødemidler, smags- og aromastoffer, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler, farvestoffer, viskositetsregulerende midler, stabilisatorer eller reguleringsmidler for osmotisk tryk. Hensigtsmæssige eksempler på flydende 10 bærere til orale og parenterale indgiftsmetoder indbefatter vand (navnlig indeholdende additiver således som ovenfor anført, f.eks. cellulosederivater, fortrinsvis natriumcarb-oxymethylcelluloseopløsning), alkoholer (herunder monovalente alkoholer og polyvalente alkoholer, f.eks. glycerol og gly-15 coler) og disses derivater samt olier (f.eks. fraktioneret kokosnøddeolie og arachisolie). Til parenteral indgift kan bæreren også indeholde en olieagtig ester såsom ethyloleat og isopropylmyristat. Sterile flydende bærere anvendes i sterile flydende præparatformer til parenteral indgift.

20 Flydende farmaceutiske sammensætninger og midler, ' som er sterile opløsninger eller suspensioner, kan anvendes \ i til f.eks. intramuskulær, intraperitoneal eller subcutan i injektion. Sterile opløsninger kan også indgives intravenøst.

i Når forbindelsen er oralt aktiv, kan den indgives oralt, 25 enten i en flydende eller fast præparatform.

Fortrinsvis er den farmaceutiske sammensætning tilvejebragt i enhedsdosisform, f.eks. som tabletter eller ] kapsler. I sådanne former kan sammensætningen underinddeles j i i enhedsdoser indeholdende passende mængder af den aktive 30 bestanddel. Enhedsdoseringsformerne kan være emballerede midler, f.eks. pakkede pulvere, hætteglas, ampuller, i forvejen påfyldte sprøjter eller poser eller puder indeholdende disse væsker. Enhedsdosisformen kan f.eks. være selve kapslen eller tabletten, eller den kan være et passende antal af en 35 hvilken som helst af sådanne sammensætninger eller midler i emballeret form. Den mængde aktiv bestanddel, som forekommer

O

DK 160873 B

15 i en enhedsdosis af midlet, kan varieres eller indstilles fra 0,5 mg eller mindre og op til 750 mg eller mere, alt i overensstemmelse med det særlige behov og aktiviteten hos den pågældende bestanddel. Opfindelsen omfatter også forbin-5 delserne i fraværelse af bæreren, hvor forbindelserne i sig selv tjener som enhedsdosisform.

Følgende eksempler tjener til yderligere belysning af den foreliggende opfindelse.

10 Eksempel 1 N-[(2g,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2-yl]ethylendiamin

En opløsning af 4 g (0,02 mol) 2-oxo-l,3,4,6,7,llba- 3 -hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin i 40 cm ethanol gøres sur med ethanolisk HC1. 7,2 g (0,12 mol) ethylendiamin og 4 g 15 (0,02 mol) 2-oxo-l,3,4,6,7,llba-hexahydro-2H-benzo[a]gui-nolizin tilsættes derpå til den ovenfor omtalte opløsning, og hele blandingen holdes under tilbagesvaling i 1,5 timer.

Derpå afkøles opløsningen i is, og der tilsættes 2 g natriumbo rhydrid under omrøring. Blandingen omrøres i 4 timer ved 20 omgivelsestemperatur og inddampes derefter. Remanensen fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Ekstrakterne 3 tørres og inddampes, remanensen opløses i 60 cm ethanol og gøres sur med HC1 til fældning af aminsaltet (der udgør 10,5 g) og har smeltepunkt 225-230°C.

Eksempel 2 N-[(2fi,llba)-l/3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)methansulfonamid 3 3Q 0,72 g (0,49 cm ) methansulfonylchlorid sættes i løbet af 3 minutter til en omrørt blanding af amin-trihydrochlori-det fra eksempel 1 (1,06 g svarende til 3 mmol), 2,44 cm^ (17,5 mmol) triethylamin og 25 cm dichlormethan. Efter omrøring i yderligere 1 time viser tyndtlagschromatografi (TLC), 35 at reaktionen kun er delvis tilendebragt. Der tilsættes yderligere 0,25 cm"^ methansulfonylchlorid efterfulgt efter yder-

O

16

DK 160873 B

ligere 1 time af samme mængde én gang til. Opløsningen vaskes derpå med natriumbicarbonatopløsning, den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Remanensen elueres ned gennem en søjle med 70 g aluminiumoxid (aktivitet I fra Woelm) med 5 chloroform, hvilket giver 0,63 g rent produkt. Basen opløses i ethanol og syrnes med ethanolisk HC1 efterfulgt af tilsætning af ether til fældning af den i overskriften anførte forbindelse som hydrochlorid-semihydratet i et udbytte på 0,65 g og med smeltepunkt 152°C.

10 i

Eksempel 3 N-[ (2ft,llbct)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin- -2-yl]-N1-methylethylendiamin

En blanding af 4,17 g 4-(3,4-dihydroisoquinolinium)- 3 15 butan-2-onchlorid, 2,6 g N-methylethylendiamin og 15 cm ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 1,5 timer. Opløsningen j afkøles derefter i is, og der tilsættes 1 g natriumborhydrid. :

Efter omrøring natten over afdampes opløsningsmidlet, remanen- ! sen ekstraheres med vand og ekstraheres derefter med chloro- 1 20 form. Ekstrakten tørres og inddampes, remanensen opløses i j ethanol og syrnes med ethanolisk hydrogenchlorid til fæld- i ning af den i overskriften anførte forbindelse som det kry- · stallinske trihydrochlorid i et udbytte på 4,4 g og med smel- ! tepunkt 245-248°C. ; i 25 i

Eksempel 4 j N-[(2β,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin- j

-2-yl]-N-(2-N1-methylmethansulfonamido)ethylmethansulfonamid I

1,84 g N-[2β,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]- i 30 quinolizin-2-yl]-Ν'-methylethylendiamin-trihydrochlorid gøres j basisk med natriumhydroxid og ekstraheres over i CH^C^· Eks- ) trakten tørres og inddampes. Den således som ovenfor beskre- i vet opnåede remanens opløses i 20 ml C^Cl, og der tilsættes 1,5 g triethylamin efterfulgt af dråbevis tilsætning af 0,7 ml 35 methansulfonylchlorid til den omrørte blanding. Efter omrøring i yderligere 15 minutter vaskes opløsningen med vandig bicarbonat, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 15 ml ethanol, hvilket giver 1,1 g af den i overskriften 3

O

DK 160873B

17 anførte base. Denne base suspenderes i 15 cm ethanol og syr-nes med vandig brombrintesyre (60% efter vægt/rumfang) til fældning af den i overskriften anførte forbindelse som dennes hydrobromid, der indsamles og omkrystalliseres fra van-5 dig ethanol (20% vand), hvilket giver et udbytte på 1,1 g med smeltepunkt 235-237°C.

Eksempel 5 N—(2—[((23,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quino-10 lizin-2-yl)amino]propansulfonamid 3 1,57 g (1,24 cm ) propansulfonylchlorid sættes dråbevis til en kraftigt omrørt blanding af 3,55 g N-[(2|3,llba)- -1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]ethylen- 3 diamin-trihydrochlorid, 6,9 g kaliumcarbonat, 40 cm CI^CE^ 15 og 20 cm^ vand. Efter tilsætningen er tilendebragt, omrøres blandingen i 0,5 time, hvorefter den organiske fase skilles 3 fra, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 30 cm ethanol og gøres sur med koncentreret vandig brombrintesyre (60%) til fældning af den i overskriften anførte forbindel-20 se som dennes dihydrobromid (udbytte 2,3 g) med smeltepunkt 190-192°C.

Eksempel 6 N-((2β,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-25 -2-yl)-N-(2-(1-propansulfonamido)ethyl)methansulfonamid 3 0,75 cm methansulfonylchlorid sættes dråbevis til en omrørt isafkølet blanding af dibromidet fra eksempel 5 3 (2,57 g), 2,75 g triethylamin og 20 cm CE^Clg. Opløsningen vaskes derpå med vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres 30 og inddampes. Remanensen krystalliseres fra 15 cm ethanol, hvilket giver 1,8 g af den i overskriften anførte rene ba-se. Denne base suspenderes i 20 cm varm methanol, og der tilsættes 0,51 g maleinsyre. Efter langsom afkøling udkrystalliseres maleatsaltet af den i overskriften angivne for-35 bindelse og indsamles ved filtrering og vaskes med methanol

DK 160873B

O

18 to og med ethanol, hvilket giver et udbytte på 2,1 g med smeltepunkt 155-157°C.

Eksempel 7 5 N-(2—[((23,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[ajquino-lizin-2-yl)amino]ethyl)benzensulfonamid 2,58 cm benzensulfonylchlorid sættes dråbevis til en omrørt isafkølet blanding af 7,08 g N-((20,llba)-1,3,4,6,-7,11b)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)- 3 10 ethylendiamintrihydrochlorid, 11,04 g kaliumcarbonat, 80 cm 3 CH2CI2 og 40 cm vand. Efter 0,5 time skilles den organiske fase fra, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 40 cm methanol og syrnes med vandig brombrintesyre (60% efter vægt/rumfang, specifik massefylde 1,7) , hvorved den i over-15 skriften angivne forbindelse fældes som det krystallinske dihydrobromid (udbytte 5,4 g). En prøve omkrystalliseret fra vandig methanol giver et smeltepunkt på 245 til 247 C.

Eksempel 8 20 N-(2-[N1-((23,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]-quinolizin-2-yl)methansulfonamido]ethyl)benzensulfonamid

O

0,687 g (0,464 cm ) methansulfonylchlorid sættes dråbevis til en omrørt isafkølet blanding af dihydrochlorid- produktet fra eksempel 7 (2,23 g), 1,75 g triethylamin og 3 25 20 cm CH2C12. Efter at tilsætningen er tilendebragt, fortsættes omrøring i yderligere 1/2 time, hvorpå opløsningen ! vaskes med natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes. Krystallisation én gang fra ethanol og to gange fra toluen giver 1,3 g af den i overskriften anførte forbindelse med 30 smeltepunkt 146-147°C.

i 35

O

DK 160873 B

19

Eksempel 9 N-[(2fi,llbct)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H--benzo[a]quinolizin-2-yl]ethylendlamln 7,8 g 2-oxo-9,10-dimethoxybenzoquinolizin i 30 ml 5 ethanol neutraliseres lige netop ved tilsætning af etha- 3 nolisk HC1. Derpå tilsættes 10 cm ethylendiamm, og opløsningen holdes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen afkøles dernæst i is, og der tilsættes omhyggeligt 1,5 g natriumborhydrid under omrøring. Blandingen tilla-10 des derpå at omrøres ved omgivelsestemperatur natten over. Opløsningen inddampes, fortyndes med vand og ekstraheres over i chloroform. Ekstrakten tørres og inddampes, og rema- 3 nensen opløses i 50 cm ethanol og syrnes med ethanolisk HC1 til fældning af et gummi, som krystalliseres, når blan-15 dingen opvarmes kort. Efter afkøling i isbad indsamles den i overskriften anførte forbindelse som det krystallinske trihydrochlorid og vaskes med ethanol, hvilket giver et udbytte på 7,3 g med smeltepunkt 259-262°C.

20 Eksempel 10 N-((2g,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-9,10-dimethoxy-2H--benzo[a]quinolizin-2-yl)-N-(2-methansulfonamidoethyl)-me thansulfonamid 2,07 g af trihydrochloridet fra eksempel 9 gøres ba-25 sisk med 1 g natriumhydroxid i 10 ml vand og ekstraheres over i CHCl.,. Ekstrakten tørres og inddampes. Den således J 3 som ovenfor beskrevet opnåede remanens opløses i 20 cm CH2C12 og 1,5 g triethylamin. Opløsningen afkøles i isbad, og der tilsættes dråbevis 1,2 g (0,81 cirf*) trimethansulfo-30 nylchlorid under omrøring. Efter at tilsætningen er tilendebragt, tillades blandingen at henstå i 15 minutter, hvorpå den vaskes med vandig natriumcarbonat, tørres og inddampes. Remanensen renses ved to ganges udrivning med varm methanol, hvilket giver 2,1 g af den i overskriften anførte 35 forbindelse som sémihydrat med smeltepunkt 185-187°C.

20

DK 160873B

O

Eksempel 11 N-(2-[((2β,llba)-1f3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quino-llzin-2-yl)amino]ethyl)methansulfonamid 11,3 g methansulfonsyreanhydrid sættes portionsvis i 5 løbet af 2-3 minutter til en kraftigt omrørt isafkølet blanding af 17,7 N-[ (2|3,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo- [a]quinolizin-2-yl]ethylendiamin-trihydrochlorid, 27,6 g 3 3 kaliumcarbonat, 200 cm CH2C12 og 100 cm vand. Efterom-røring i yderligere 1/2 time fortyndes blandingen med vand 10 til opløsning af MeSO^K, hvorpå den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med chloroform. De kombinerede organiske faser tørres og inddampes. Remanensen 3 opløses i 300 cm 1:1 ethanol/methanol og syrnes med vandig brombrintesyre (60% efter vægt/rumfang) til fældning af den 15 i overskriften angivne forbindelse som dihydrobromidet efter isafkøling, hvilket giver et udbytte på 13,2 g med smeltepunkt 238-245°C.

Eksempel 12 20 N- ((2ft,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]guinolizin- -2-yl) -N-(2-methansulfonamidoethyl)-n-propansulfonamid

Dihydrobromidproduktet fra eksempel 11 gøres basisk i o i

ved tilsætning af 0,4 g natriumhydroxid i 10 cm vand og I

ekstraheres over i chloroform. Ekstrakten tørres og ind- ! 3 ' 25 dampes. Remanensen opløses i 15 cm CH2C12 og 0,5 g tri- ethylamin. Opløsningen omrøres og isafkøles, medens der i 3 i dråbevis i løbet af 1-2 minutter tilsættes 0,56 cm propan- j sulfonylchlorid. Efter omrøring i 0,5 time ved omgivelses- i temperatur vaskes opløsningen med natriumcarbonatopløsning, ; 30 tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på 80 g aluminiumoxid (Woelm aktivitet I) med chloroform som elue- j ringsmiddel, hvilket som udbytte giver 0,58 g af den i 3 overskriften anførte rene base. Basen opløses i 6 cm varm ethanol og syrnes med 0,165 g maleinsyre til fældning af 35 den i overskriften angivne forbindelse som maleatet, der

O

DK 160873 B

21 fas i et udbytte på 0,43 g efter afkøling og med smeltepunkt 174-176°C.

Eksempel 13 5 N-((2β,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2-yl)-N-(2-methansulfonamidoethyl)benzensulfonamid

Dihydrobromidproduktet fra eksempel 11 gøres basisk 3 med 0,4 g natriumhydroxid i 10 cm vand og.ekstraheres over i chloroform. Ekstrakten tørres og inddampes. Remanensen op- 3 10 løses i 15 cm CE^Cl og 0,5 g triethylamin. Opløsningen omrøres og isafkøles, medens der dråbevis i løbet af 1-2 minut- 3 ter tilsættes 0,64 cm benzensulfonylchlorid. Efter omrøring i 1/2 time ved omgivelsestemperatur vaskes opløsningen med vandig natriumcarbonat, tørres og inddampes. Remanensen chro-15 matograferes på 80 g aluminiumoxid (Woelm aktivitet I) under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvilket giver 1,18 g af den i overskriften angivne base. Basen opløses i o 12 cm ethanol og syrnes ved 0,311 g maleinsyre til fældning af den i overskriften angivne forbindelse som maleatet med 20 smeltepunkt 197-198°C.

Eksempel 14 N- [ (2[5,llba) -1,3,4,6,7 ,llb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin--2-yl]-N-(2-ethansulfonamidoethyl)ethansulfonamid 25 2,7 g ethansulfonylchlorid tilsættes i løbet af 5 mi nutter til en omrørt isafkølet blanding af N-((23,llba)--1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)ethylen-diamin (10 mmol fremstillet ud fra 3,54 g af trihydrochlori-det), 2,5 ml triethylamin og 25 ml dichlormethan. Efter at 30 tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen ved omgivelsestemperatur i 1 time, vaskes med natriumcarbo-natopløsning, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 30 ml ethanol og syrnes med 1,28 g maleinsyre til fældning af den i overskriften angivne forbindelse som maleatet (3 g).

35 Omkrystallisation fra methanol giver 2,05 g med smeltepunkt 137-138°C.

„ DK 160873B

£* £· o

Eksempel 15 N- [ (2β,llba) -1,3,4,6,7 ,llb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin--2-yl]-N-(2-methansulfonamido)ethyl)-ethansulfonamid 1,0 ml ethansulfonylchlorid sættes dråbevis til en 5 omrørt isafkølet blanding af N-(2-[((23,llba)-1,3,4,6,7,11b--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)amino]ethyl)methan-sulfonamid (5 mmol fremstillet ud fra 2,43 g af dihydrobro-midet), 1,25 g triethylamin og 15 ml dichlormethan. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres opløsningen ved 10 omgivelsestemperatur i 1 time, vaskes med natriumcarbonat-opløsning, tørres og inddampes. Remanensen chromatografe-res på neutralt aluminiumoxid, hvilket giver 1,56 g af den i overskriften anførte base. Basen opløses i 15 ml ethanol og syrnes ved 0,46 g maleinsyre til fældning af maleatet 15 (i et udbytte på 1 g). Omkrystallisation fra ca. 7 ml vand giver 0,8 g med smeltepunkt 192-193°C.

Eksempel 16 N-[(2g,llba)-l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-20 -2-yl]-N-(2-chlormethansulfonamidoethyl)chlormethansulfon- amid 3,12 g chlormethansulfonylchlorid sættes i løbet af i ca. 5 minutter til en omrørt isafkølet blanding af Ν-*((2β,- ! llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-25 ethylendiamin (10 mmol fremstillet ud fra 3,54 g af trihy- ] drochloridet), 2,5 g triethylamin og 25 ml dichlormethan. ! i

Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres reaktions- | blandingen i 1 time ved omgivelsestemperatur, hvorpå den vaskes med natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes.

30 Remanensen chromatograferes på neutral aluminiumoxid under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvilket giver ! 1,8 g af den i overskriften anførte base. Basen opløses i acetone og syrnes med 0,5 g 5%'s maleinsyre til fældning af maleatet, der fås i et udbytte på 0,55 med smeltepunkt 35 1 35-136°C.

O

DK 160873 B

23

Eksempel 17 N-[(23,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro~2H-benzo[a]quinolizin--2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-4-fluorbenzensulfonamid 3 1.0 g 4-(fluorbenzensulfonylchlorid opløst i 50 cm 5 dichlormethan sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt isafkølet blanding af 2,0 g N-(2-[((2β,llba)-1,3,4,- 6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)amino]ethyl)me- 3 thansulfonamid-dihydrobromid og 1,9 g triethylamin i 50 cm dichlormethan. Opløsningen omrøres natten over ved omgivel-Ί0 sestemperatur, vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning efterfulgt af mættet saltvandsopløsning. Den organiske fase tørres (MgSO^) og koncentreres i vakuum, hvilket giver en brun sirup, der chromatograferes (neutral A^Og/CHCl^) .

Der fås to hovedfraktioner, som koncentreres i vakuum, hvor-15 på de begge omdannes til syremaleatet ved tilsætning af en opløsning af basen i ethanol til en opløsning af maleinsyre (5%'s overskud i ethanol). Der fås udbytter på 0,74 g med smeltepunkt 182-184°C og på 0,60 g med smeltepunkt 183-185°C.

20 Eksempel 18 N-[(2g,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin--2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)toluen-4-sulfonamid 3 1.0 g p-toluensulfonylchlorid opløst i 50 cm dichlormethan sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en omrørt 25 isafkølet blanding af 2,0 g N-(2-[((23,llba)-1,3,4,6,7,11b- -hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)amino]ethyl)methan- 3 3 sulfonamid-dihydrobromid og 1,9 cm triethylamin i 50 cm dichlormethan. Opløsningen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur, vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning 30 efterfulgt af mættet saltvandsopløsning. Den organiske fase tørres (MgSO^) og koncentreres i vakuum, hvilket giver en brun sirup, der chromatograferes (neutral A^O-j/CHCl^ , og de relevante fraktioner kombineres og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i ethanol og opvarmes forsigtigt, 35 hvorpå det i overskriften anførte produkt krystalliserer ud.

24

DK 160873B

O

Produktet opsamles ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres i vakuum. Udbytte 0,70 g med smeltepunkt 150-154°C.

Eksempel 19 5 N-[ (23,llbot) -1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin- -2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-4-methoxybenzensulfon- amid 3 1,1 g 4-methoxybenzensulfonylchlorid opløst i 50 cm dichlormethan sættes dråbevis i løbet af 5 minutter til en 10 omrørt isafkølet blanding af 2,0 g N-(2-[((2£,llba)-1,3,4,-6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)amino]ethyl) - 3 methansulfonamid-dihydrobromid og 1,9 cm triethylamin i 3 50 cm dichlormethan. Opløsningen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur, vaskes med vandig natriumcarbonatop-15 løsning efterfulgt af vandig mættet saltvandsopløsning. Den organiske fase tørres (MgSO^) og koncentreres i vakuum, hvilket giver en gul sirup, som chromatograferes (neutral AI2O3/CHCI3), og de relevante fraktioner kombineres og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i ethanol og opvar-20 mes forsigtigt, hvorpå den i overskriften anførte base krystalliserer ud. Produktet indsamles ved filtrering, vaskes med ethanol og tørres i vakuum. Udbytte 1,41 g , smeltepunkt 148-152°C.

25 Eksempel 20 N-.[ (2fi,llba) -1,3,4,6,7 ,llb-hexahydro-2H-benzo [a] quinolizin--2-yl]-N-(2-methansulfonamidoethyl)-4-nitrobenzensulfonamid j 1 g nitrobenzensulfonylchlorid sættes portionsvis i løbet af 2 til 3 minutter til en omrørt isafkølet blanding 30 af N-(2-[((23,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]qui-nolizin-2-yl)amino]ethyl)methansulfonamid (4 mmol fremstillet ud fra 1,94 g af dihydrobromidet), 0,5 g triethylamin og 15 ml dichlormethan. Efter at tilsætningen er tilendebragt, omrøres opløsningen ved omgivelsestemperatur i 1 ti-35 me, vaskes med natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes.

DK 160873B

O

25

Remanensen chromatograferes på neutral aluminiumoxid, hvilket giver 0,7 g af den i overskriften anførte forbindelse. Omkrystallisation fra ethylacetat giver 0,4 g med smeltepunkt 177-178°C.

5

Eksempel 21 N-[2β,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]guinolizin--2-yl]propan-1,3-diamin

En blanding af 38,4 g 3,4-dihydro-2-(3-oxobutyl)iso-10 quinoliniumchlorid og 67 cm 1,3-propandiamin holdes under 3 tilbagesvaling i 1,5 timer i 100 cm ethanol. Reaktionsblandingen afkøles derpå i is, og der tilsættes 8 g natrium-borhydrid portionsvis under omrøring. Omrøringen fortsættes natten over ved stuetemperatur, hvorpå blandingen koncentre-15 res i vakuum. Remanensen hydrolyseres omhyggeligt med vand og ekstraheres derpå med dichlormethan. De kombinerede organiske faser vaskes (mættet saltvandsopløsning), tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i ethanol og syrnes med ethanolisk hydrogenchlorid til fældning 20 af trihydrochloridet (udbytte 44,5 g).

Saltet omdannes til den frie base og anvendes ved fremstillingen af N-(3-[ ((23,llbot)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro--2H-benzo[a]-quinolizin-2-yl)amino]propyl)methansulfonamid.

25 Eksempel 22 N- (3-[((23/llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinoli-zin-2-yl)amino]propyl)methansulfonamid

O

En opløsning af 9,0 g methansulfonsyreanhydrid i 100 cm dichlormethan sættes dråbevis i løbet af 2 til 3 minutter 30 til en hurtigt omrørt, isafkølet blanding af 10,5 g Ν-[(2β,-llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-propan-1,3-diamin, 16,5 g kaliumcarbonat, 100 cm3 dichlorme- 3 than og 100 cm vand. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1/2 time, hvorpå den organiske fase skilles fra, vaskes 35 (mættet saltvandsopløsning), tørres (Na2S04) og koncentreres

DK 160873B

O

26 i vakuum, hvilket efterlader en viskos mørkebrun sirup (13,6 g) .

3

Remanensen opløses i 125 cm ethanol, og der tilsæt- 3 tes en opløsning af 10,6 g oxalsyre-dihydrat i 75 cm etha-5 nol. Opløsningen tillades at krystallisere natten over, hvorpå det hvide krystallinske salt indsamles ved filtrering, vaskes grundigt med ethanol og tørres i vakuum, hvilket giver 16,6 g af dioxalatet, der kan omkrystalliseres fra methanol/vand (1:1).

10 Saltet omdannes til den frie base og anvendes ved fremstillingen af N-[(20,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H--benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(3-methansulfonamidopropyl)me-thansulfonamid.

15 Eksempel 23 N- ((2 0,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinoliz in--2-yl)(3-methansulfonamido-n-propyl)methansulfonamid 3

En opløsning af 0,71 g methansulfonylchlorid i 20 cm dichlormethan sættes dråbevis til en isafkølet omrørt op- 3 20 løsning af produktet fra eksempel 22 (2,0 g) og 0,9 cm 3 svarende til 0,65 g triethylamin i 20 cm dichlormethan. Reaktionen tillades at omrøre natten over ved stuetemperatur, hvorpå den vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning.

Den organiske fase tørres (MgS04) og koncentreres i vakuum,

QC

hvilket giver en blegbrun sirup. Denne opløses i ethanol og syrnes med ethanolisk hydrogenchlorid, hvilket giver det rene produkt i form af hydrochloridet som et hvidt fast stof. Materialet indsamles ved filtrering, vaskes med lidt koldt IPA og tørres i vakuum til ca. 80°C. Udbytte 0,74 g.

30

Smp. 141-1439c.

35

Claims (6)

1. Benzoquinolizinderivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel 5 r1 v Vn^A-NRS02R1 i hvilken R betegner hydrogen eller lavere alkyl, R1 og R2, 15 der kan være ens eller forskellige, hver især betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, R3 og R1, der kan være ens eller forskellige, hver især betegner lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere halogen-, lavere alkyl-, 20 lavere alkoxy- eller nitrosubstituenter, og A betegner en C1-C4-alkylengruppe med 1-3 carbonatomer i kæden mellem de to N-atomer, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Benzoquinolizinderivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at A er ethylen.

3. Benzoquinolizinderivat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 og R1 hver især er lavere 30 alkyl, phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere halogen-, lavere alkyl-, lavere alkoxy eller nitrosubstituenter. Benzoquinolizinderivat ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at det er N-[ (2)8,llba)-l,3,4,6,7,llb-he- xahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(2-methansulfonamido- DK 160873 B ethyl) methansulfonamid, N-( (2/3, llba )-1,3,4,6,7, llb-hexahy-dro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-N-(2-methansulfonamidoeth-yl)-n-propansulfonamid eller N-((2/3,llba)-l,3,4,6,7,llb--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-N-(2-methansulfonami-5 doethyl)benzensulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Benzoquinolizinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er N-[ (2/3,llba)-1,3,4,6,7,llb-hexa- 10 hydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(2-N'-methylmethansul-fonamido)-ethylmethansulfonamid, N-( (2/3,llba)-l,3,4,6,7,llb--hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-N- (2-(l-propansul-fonamido) ethyl) methansulf onamid, N-(2-[N'-( (2/3, llba) -1,3,4,-6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)methansulfon-15 amido] ethyl) benzensulf onamid, N- ((2/3, llba) -1,3,4,6,7, llb--hexahydro-9,10-dimethoxy-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)-N-(2--methansulf onamidoethyl) methansulf onamid, N- [ (2/3, llba) -1,3,-4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinoliz in-2-y1]-N-(2-chlor-methansulf onamidoethyl) chlormethansulf onamid eller N- ((2/3, -2 0 llba)-1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl)(3--methansulfonamido-n-propyl) methansulf onamid, N-[(2/3,llba)--1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinoliz in-2-yl]-N-(2--ethansulfonamidoethyl) ethansulfonamid eller N-[ (2/3, llba) --1,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl]-N-(2-25 -methansulfonamido)ethyl)-ethansulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

6. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et benzoquinolizin- 30 derivat ifølge krav 1, knyttet til en farmaceutisk acceptabel bærer. DK 160873 B

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel med a2-adrenoceptor-antagonistisk aktivitet, kendetegnet ved, at man bringer et benzoquinolizinde-rivat med den almene formel I som defineret i krav 1 eller 5 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.