DK164049B - 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidiononer, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse - Google Patents

1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidiononer, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK164049B
DK164049B DK474684A DK474684A DK164049B DK 164049 B DK164049 B DK 164049B DK 474684 A DK474684 A DK 474684A DK 474684 A DK474684 A DK 474684A DK 164049 B DK164049 B DK 164049B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
benzyl
pyrrolidin
acid
compounds
Prior art date
Application number
DK474684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164049C (da
DK474684A (da
DK474684D0 (da
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Claus Schneider
Dieter Hinzen
Franz Josef Kuhn
Erich Lehr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of DK474684D0 publication Critical patent/DK474684D0/da
Publication of DK474684A publication Critical patent/DK474684A/da
Publication of DK164049B publication Critical patent/DK164049B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164049C publication Critical patent/DK164049C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i
DK 164049 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-benzyl-amino a 1 kyl-pyrrol idi noner ; samt syreadditionssalte deraf, fremgangsmåder t'il deres fremstilling og lægemidler, der indeholder disse forbindelser som aktivt stof.
5 De hidtil ukendte forbindelser har evnen til, at modvirke indskrænkningen af korttidshukommelsen efter indgivning af muscarine cholinerge antagonister og har derudover en udpræget antihypoxi-virkning.
Som strukturelt lignende opbyggede nootropika er 10 l-carbamoylmethyl-pyrrolidin-2-on (Piracetam), l-(p-methoxybenzoyl)-pyrrolidin-2-on (Aniracetam) og 1-carba-moylmethyl-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on (Oxiracetam) allerede beskrevet i litteraturen, se B. J. R. Nicolaus,
Drug Development Res. 2j_ 464 (1982) , P. L. Paytasch, 15 J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950) .
Det har nu vist sig, at indføringen af en amino-methylgruppe i pyrrolidinonmolekylet medfører en væsentlig forbedring af virkningen i forhold til de kendte stoffer som f.eks. piracetam.
20 Opfindelsen angår hidtil ukendte 1-benzyl-amino- alkyl-pyrrolidinoner med den almene formel I: ^ ~N - CH2 'Os « i HC-R, I 1 ¾ 30 hvori er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet C^-C^ alkyl-gruppe, R2 er en phenylgruppe, der eventuelt er mono- eller disubstitueret 35 med C^-C2 alkoxy, fluor, chlor brom, trifluormethyl, ligekædet eller forgrenet C^-C^ alkyl, hydroxy eller nitro, eller en pyri-dylgruppe, og R3 og R4* der kan være ens eller forskellige, er hydro-
DK 164049 B
2 gen eller en ligekædet eller forgrenet C^-C4 alkyl-gruppe, eller de to grupper R^ og sammen med nitrogenatomet danner en mættet 5- eller 6-leddet ring, der som yderligere heteroatom kan indeholde et 0- el-5 ler N-atom, og som eventuelt er substitueret med methyl, eller en imidazolring, og hvor R3 \ N-CI^-gruppen 1 o sidder i 4-eéllen5-stillingen i pyrrolidinonringen eller syreadditionssålte deraf, med det forbehold, at for baser, hvor R^ er methyl, R2 er phenyl og aminomethylgruppen står i 5 stillingen, kan R^ og R^ ikke begge betyde hydrogen. Den som betydning for R0 15 z nævnte pyridylring kan være knyttet til methylenbroen 1 2-, 3- eller 4-stilling.
Slutprodukterne med den almene form I kan om ønsket efter sædvanlige fremgangsmåder overføres i deres fysiologisk forenelige syreadditionssalte.
20
Som syrer hertil egner sig både uorganiske syrer,. såsom hydrogenhalogenidsyrer, svovlsyre, fosforsyre og aminosulfonsyre og organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, mælkesyre, glycolsy- re, glukonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, 25 benzoesyre, salicylsyre, citronsyre, ascorbinsyre, p-toluensulfonsyre eller oxyethansulfonsyre.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvori R^ er hydrogen, R2 er en eventuelt i o- eller p-stillingen med fluor-, chlor-, methyl eller ^ methoxy substitueret phenylgruppe, og Rg og R^ er hydrogen eller methyl.
Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i krav 35 4's kendetegnende del angivne. Forbindelser, hvori grupperne R-j og/eller R^ er forskellige fra hydrogen, opnås
DK 164049 B
3 for eksempel ud fra hydroxymethyl-pyrrolidinoner med den almene formel II: ho-ch2 i
Hf-Ri R2 10 hvori R.| og har de ovennævnte betydninger og hydroxy-methylgruppen sidder i 4 eller 5 stillingen, ved omsætning med et thionyl- eller phosphorhalogenid eller et tosyl- eller mesylhalogenid til en forbindelse med den 15 almene formel III: x~ch2 xf (III) 20 j HC-R- I ^ *2 hvori Rj og R2 har de ovennævnte betydninger, gruppen X-CH2- sidder i 4 eller 5 stillingen på pyrrolidinonringen, 25 og X er et halogenatom eller henholdsvis en tosyloxy-eller mesyloxygruppe, og efterfølgende omsætning med en primær eller sekundær amin med den almene formel IV: KN^ ^ (IV) 30 ^4 hvori R^ og R^ har de ovennævnte betydninger, idet dog R^ og ikke begge kan være hydrogen.
Herved overføres en forbindelse med den almene formel II enten med et thionyl- eller phosphorhalogenid til den tilsvarende 4 eller 5-halogenmethylforbindelse, eller med et tosyl- eller mesylhalogenid til i den tilsvarende 4- eller 5-tosyl- eller 4- eller 5-mesylester
Wt /« o] Sm Μ v Μ I o. μ T T T An. m . Μ nf Μ n Kllf Λ no C on no -In ao > Μ M ·« a rt . 1 n J Λ no -n «a .
DK 164049 B
4 f.eks. chloroform, methylenchlorid, tetrahydrofuran eller dimethylformamid ved temperaturer mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. I tilfælde af forestring tilsættes hensigtsmæssigt en 5 tertiær organisk base, f.eks. triethylamin eller pyri-din. De som mellemprodukter fremkomne 4- eller 5-halo-genméthylforbindelser med formlen III eller 4- eller 5-tosyl- eller 4- eller 5- mesylestrene med formlen III kan isoleres, men også 10 omsættes videre in situ. Ved deres behandling med primære eller sekundære aminer med formlen IV opnås de tilsvarende slutprodukter med den almene formel I. Omsætningen kan gennemføres i tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril eller fortrinsvis i dimethylformamid, Tenr-15 peraturerne ligger ca. mellem 50 og 150°C, hvorunder de enkelte reaktionsbetingelser afhænger af aminens basisi-tet og kogepunkt. Omsætningen kan også gennemføres uden !anvendelse af opløsningsmiddel i et overskud af aminen, i Ved lavt kogende aminer skal reaktionen efter omstændig^-· 2 0|hederne ske i autoklave.
! Syntesen af slutprodukter med den almene formel I, hvor
K
N- er amino sker fortrinsvis ved omsætning af lp / 4 25 en forbindelse med den almene formel III med phthalimid og spaltning af den derved opnåede 4- eller 5-phthal-imido-methylforbindelse med hydrazin.
Omsætningen med phthalimid sker i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller en alko-30 hol eller især i dimethylformamid ved hævet temperatur, -op til reaktionsblandingens kogepunkt. 4- eller 5-phtha-limidomethylforbindelsen kan isoleres eller ansættes videre in situ; fraspaltningen af phthalimidgruppen kan ske med I hydrazin. Ved fraspaltningen kan alkohol, tetrahydrofu-35 i ran, dioxan eller dimethylformamid eller blandinger af |alkohol og dimethylformamid tjene som opløsningsmiddel.
5
DK 164049 B
Ofte forløber reaktionen allerede ved stuetemperatur, eventuelt vælges en højere temperatur for at fremme omsætningen.
En yderligere fremstillingsmulighed for nor-5 forbindelserne med formlen I ligger i hydrogenering af en forbindelse med den almene formel V:
Y
10 ^0 HC-R, i 1 hvori ώ R1 og R2 ^ar de ovennævnt® betydninger og 15 Y sidder i 4- eller 5-stillingen på pyrrolidinonringen og betyder eller -CN.
Hydrogeneringen sker fortrinsvis med Raney-nikkel i methanol eller med palladium i methanol/vand i tilfælde med hydrogenering af nitrilen eventuelt under ammoniak-20 tilsætning.
Ved omsætning af en forbindelse med den almene formel III, hvori X er et halogenatom eller en tosyl-eller mesylgruppe, med natriumazid i et inert organisk opløsningsmiddel f.eks. en alkohol eller en ether, så-25 som tetrahydrofuran eller dioxan, opnås et azid med den almene formel V (Y = -CH2Ng).
; En nitril med den almene formel V (Y = -CN) op- jnås f.eks. ved omsætning af en i acetonitril opløst sy-!re med den almene formel VI: 30
H00C
(VI) 35 I HC-R-, ; i 1 | R.£ hvori carboxygruppen sidder i 4- eller 5-stillingen på
DK 164049 B
6 pyrrolidinonringen og R-j^ og R2 har de ovennævnte betydninger, med chlorsulfonyl-isocyanat og efterfølgende med triethylamin eller ved dehydratisering af det tilsvarende carboxylsyreamid med 5 f.eks. P0C13 (jvf. H. Vorbruggen, Tetrahedron Letters 1968_, side 1631 - 1634).
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har et asymmetricentrum og foreligger derfor som racemater. Disse racemater kan på sædvanlig vis, f.eks.
10 ved saltdannelse med optisk aktive syrer, overføres i de tilsvarende diastereomere, der derefter kan omdannes til de optisk aktive slutprodukter.
Alkoholerne med den almene formel II kan eventuelt ved esterdannelse med optisk aktive syrer overføres i 15 de tilsvarende diastereomerblandinger, der derefter på sædvanlig vis, f.eks. ved søjlechromatografi eller fraktioneret krystallisation, kan opdeles i de tilsvarende diastereomerer. Efter forsæbning af disse estre opnås de enantiomere alkoholer, hvoraf der ved én af fremgangs-20 måderne a) eller b) fremstilles de tilsvarende aminer ned formlen i.
Ud fra de rene enantiomere nor-forbindelser med formlen I kan der ved reduktiv alkylering, f.eks. med acetaldehyd/ ^/katalysator, opnås de tilsvarende optisk rene diethyl-25 I forbindelser eller med formaldehyd/myresyre de tilsvaren-'de optisk rene dimethylforbindelser.
Udgangsmaterialerne til de foran beskrevne fremgangsmåder er kendte eller kan opnås ud fra kendte fremgangsmåder.
30 Således fremstilles pyrrolidinoncarboxylsyren med den almene formel VI ved omsætning af ækvimolære mængder itaconsyre og en passende amin. Ud fra syren kan udgangsforbindelserne II opnås over estren ved selektiv reduktion med et komplekst alkaliborhydrid (jvf.
35 tysk patentansøgning nr. P 33 26724.3).
DK 164049 B
7 I tilfælde med 5-aminoalkylforbindelser kan der gås ud fra de i handelen værende 5-pyrrolidinoncarboxyl-syrer, forestre disse, alkylere ved nitrogenet med eventuelt substitueret benzylhalogenid, og som beskrevet oven-5 for omsætte videre.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater der er ejendommelige ved, at de som aktivt stof indeholder en eller flere forbindelser ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige hjælpe- og eller bærestoffer.
10 De hidtil ukendte pyrolidinonderivater ifølge op findelsen undersøgtes ved dyreeksperimenter for deres evne til at ophæve eller nedsætte tilstande med indskrænket cerebral ydeevne.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser ved orienterende 15 forenelighedsundersøgelser på mus i doseringer op til 2 g/kg (engangs oral indgivning) ingen akut toxicitet (14 dages observation). De har ved dyreeksperimenter udmærkede virkninger på spontane kognitive evner, såsom eksperimentelt indskrænkede indlærings- og hukommelsesproces-20 ser. Ved forsøg med indskrænkning af korttidshukommelsen eller ændring af overgangen af indhold fra korttids- til langtidshukommelse ved indgivning af en muscarin choli-nerg antagonist (Scopolamin 0,6 mg/kg i.p., jf. også Psychopharmacology 78, 104-111 (1982)), er forbindelser-25 ne ifølge opfindelsen i stand til at modvirke eller ophæve denne farmakologisk inducerede cerebrale insufficiens.
Indlæringsevnen hos rotter ved en aktiv undgåel-sesdresur (J. pharmacol. Methods, 8, 255-263 (1983)) forbedres også ligesom deres spontante tilvænning eller 30 undersøgende orienteringsaktivitet i nye omgivelser.
Ved afprøvningen af dyrs overlevelsesevne i et lukket kammer (hypoxie tolerancetest), der blev gennemstrømmet af en gasblanding bestående af 96,5% ^ og 3,5% C>2, viser dyr, der var forbehandlet med de hidtil ukend-
DK 164049B
8 te forbindelser ifølge opfindelsen, en statistisk yderst signifikant større overlevelsesevne end kontroldyr og dyr, der var forbehandlet med piracetam. Derudover var den ved denne metode afprøvede hjernebeskyttende virk-5 ning af forbindelserne ifølge opfindelsen allerede udpræget ved en dosis på 50 mg/kg p.o.
Forbindelserne med formlen I's aktivitet sammenlignedes med pyrrolidinoner med anden struktur, der indenfor humanmedicinen allerede finder anvendelse som 10 lægemidler (Pirazetam) eller for tiden afprøves klinisk (Anirazetam) indenfor cerebralinsufficiens eller det hjerneorganiske psychodrom, posttraumatisk og alkoholisk hjernebeskadigelse osv.
Undersøgelsen af den ophævende virkning af for-15 bindeiserne ifølge opfindelsen, der opnås efter at
Scopolamin som forårsager demens, er indgivet blev gennemført som opgivet i "Psychopharmacology", bind 78, s.
104-111 (1982). Til testen blev der anvendt rotter, der havde lært at de, i en kasse gennem hvis bundgitter der 20 blev sendt strømstød, kunne komme i sikkerhed på en platform. 80% af dyrene lærte i løbet af et givet tidsrum, at de var i sikkerhed for strømstød på platformen.
Når man behandler disse dyr med Scopolamin (0,6 mg/kg i.v.), kan man hos 80% af rotterne observere en 25 retograderende effekt på korttidshukommelsen, dvs. dyrene har glemt, at de er i sikkerhed på platformen.
En forbindelse der modvirker den cerebrale insufficiens kan ophæve denne blokering. Man indgiver dyrene, i tilslutning til Scopolaminindgiften, testforbin-30 delsen og måler hvor mange af dyrene, der trods Scopolaminindgiften, kan huske. I tabellen er dosis for hver testforbindelse · ; angivet som den dosis, hvor 50% af dyrene får ophævet den demens, der er forårsaget af Scopolamin. Forbindelserne ifølge opfindelsen er sam-35 menlignet med Pirazetam.
DK 164049 B
9 mg/kg Rotte p.o.
Forbindelse 5 l-Benzyl-4-arainomethyl-pyrrolidin-2-on 10 l~Benzyl-5-aroinoniethyl-pyrrolidin-2-on 10 l-(4-Fluorbenzyl)-4-N-raethylpiperazinylmethyl-pyrrolidin-2-on 30 10 l-Benzyl-4-diethylaminomethylpyrrolidin-2-on 30 l-(4-Methylbenzyl)-4-aminoroethylpyrrolidin-2-on 10 15 , 1-(4-Chlorbenzyl)-4-aiuinomethylpyrrolidin-2-on 30 ' l-(4-Methoxy-a-methylbenzyl)-4-aminoaethyl-pyrrolidia-2-on 10 2Q 1- (3,4-Dichlorbenzyl)-5-diethylaainomethyl- pyrrolidin-2-on 50 1- Benzyl-4-N-methylpiperazinylmethylpyrrolidin- 2- on 30 25 l-(2-Chlorbenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on 50
Picazetam 100
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindel-30 sen er med hensyn til den virksomme dosis klart den kendte forbindelse overlegen.
De omhandlede forbindelser kan anvendes alene eller i kombination med andre aktive stoffer eventuelt også i kombination med yderligere farmakolo-35 gisk aktive stoffer, f.eks. yderligere cerebroak- :tivatorer. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter,
DK 164049 B
10 kapsler, stikpiller, opløsninger, miksturer, emulsioner eller dispergerbare pulvere, sådanne tabletter kan f.eks. opnås ved blanding af det eller de aktive stoffer med kendte hjælpestoffer f.eks. inerte fortyndingsmidler 5 såsom calciumcarbonat, calciumphosphat eller mælkesukker, sprængmidler såsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler såsom stivelse eller gelatine, smøremidler såsom magnesiumstearat eller talkum og/eller midler til opnåelse af depotvirkning såsom carboxypolymethylen, •jg carboxymethylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrækning af kerner, der er fremstillet analogt med 15 tabletterne, med midler, der sædvanligvis anvendes i drageeovertræk f.eks. kollidon eller schellak, gummi arabicum, titandioxid eller sukker. Til opnåelse af en depotvirkning eller til undgåelse af uforenelighed kan kernen også bestå af flere lag. Ligeledes kan også· 20 drageeovertrækket bestå af flere lag til opnåelse af en depotvirkning, hvorved de ovenfor under tabletterne nævnte hjælpestoffer kan anvends.
Miksturer med de omhandlede aktive stoffer eller ;stofkombinationer kan yderligere også indeholde et 25 i sødemiddel, såsom saccharin, cyclamat, glycerin eller j jsukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aro-jmastoffer såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan i I endvidere indeholde suspensionshjælpestoffer eller for-I tykkelsesmidler såsom natriumcarboxymethylcellulose, 30 jbefugtningsmidler såsom kondensationsprodukter af fedt-:alkoholer med ethylenoxid, eller beskyttelsesstoffer ;såsom p-hydroxybenzoater.
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig I vis, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler 35 såsom ρ-hydroxybenzoater eller stabilisatorer såsom alkalisalte af ethylendiamintetraeddikesyre og fyldes på i injektionsflasker eller ampuller.
DK 164049 B
1 1
Kapsler, der indeholder et eller flere aktive stoffer eller stofkombinationer, kan f.eks. fremstilles ved, at det aktive stof blandes med inerte bæremidler såsom mælkesukker eller sorbit og indkapsles i gelatine- 5 kapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding af hertil egnede bindemidler, såsom neutrale fedtstoffer eller polyethylenglycol eller derivater deraf.
10 De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 l-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-ron.
15 54 g (0,16 mol). 4-Phthalimidomethyl-l-benzyl^· pyrrolidin-2-on omrøres i 1,3 1 ethylalkohol efter tilsætning af 32 g hydrazinhydrat i 4 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet (phthalsyrehydrazid) suges af, og filtratet inddampes. Resten tilsættes 500 ml methylenchlo-20 rid og udrystes tre gange med 100 ml vand.. Den organiske fase tørres og inddampes. Den tilbageblivende rest opløses i 500 ml methanol og tilsættes portionsvis ved kogetemperatur under omrøring 20 g (0,17 mol) fast fumarsy-re. Ved afkøling udskilles farveløse krystaller,, som su-25 ges af og eftervaskes med methanol og ether.
Udbytte: 20 - 25 g (48 - 60% af det teoretiske)
Smp.: 209 - 211°C
Forbindelsen indeholder 1/2 mol fumarsyre.
Udgangsmaterialet opnås som følger: 30 a) 94 g (0,46 mol) l-benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin- 2-on omrøres sammen med 700 ml methylenchlorid og 40 ml (0,54 mol) thionylchlorid i 25 timer under kogning ved tilbagesvaling, og reaktionsblandingen neutraliseres efterfølgende under afkøling med fortyndet ammoniak.
35 Efter udskillelse, tørring og inddampning forbliver 85-90 g mørk olie tilbage, hvilken olie anvendes direkte til yderligere omsætning.
DK 164049 B
12 b) 43,5 g (0,195 mol) råt l-benzyl-4-chlormethyl-pyrro-lidin-2-on, 36 g (0,195 mol) phthalimidkalium og 700 ml dimethylformamid koges i 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes efterfølgende i vakuum, 5 og resten optages i methylenchlorid. Der udrystes flere gange med vand, den organiske fase tørres og efter chromatografi på SiC^ opnås 45 g (70% af det teoretiske) ‘ af phthalimidoforbindelsen med Smp. 108 - 109°C.
10 Eksempel 2 1- Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on.
a) 58 g (0,29 mol) l-Benzyl-4-nitrilo-pyrrolidin-2-on opløses i methanol og hydrogeneres katalytisk på Raney-nikkel under tilsætning af flydende ammoniak. Efter re- 15 duktion af reaktionsopløsningen opløses den i methanol, katalysatorrester affiltreres og efter opvarmning til ca. 50°C tilsættes 17 g fumarsyre. Under omrøring går fumarsyren efter kort tid over i opløsning, derefter begynder udkrystallisationen af l-benzyl-4-aminomethyl-20 pyrrolidin-2-on-fumarat.
Udbytte: 68 g (= 91% af det teoretiske)
Smp.: 192 - 194°C.
b) Nitriloforbindelsen opnås med et udbytte på 96% ud fra det tilsvarende amid med Smp. 162 - 166°C ved dehy- 25 dratisering med P0C13 i dimethylformamid ved ca. 60°C som en olie.
•Eksempel 3
Racematspaltning af 1-Benzy1-4-aminomethy1-pyrro1idin-30 2-on.
a) 24,0 g (0,117 mol) l-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin- 2- on opløses i 200 ml varm methanol, 17,6 g (0,117 mol) L(+)-vinsyre opløses ligeledes i 200 ml varm methanol.
De to opløsninger hældes sammen og afkøles under omrø- 35 ring til stuetemperatur, hvorved saltet udkrystalliserer. Krystallerne afsuges koldt, eftervaskes med kold methanol og tørres.
DK 164049 B
13
Udbytte: 18,0 g 4-aminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on-tartrat Snip.: 204 - 206°C (fra methanol) dp = +6,3° (c = 1,0; vand) 5 b) Til omdannelse af tartratet til basen opløses tar-tratet koldt i 20 ml vand og 10 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning, extraheres tre gange med methylen-chlorid, de samlede methylenchloridfaser tørres på MgSO^ og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
10 Der opnås (-)-4-Aminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin- 2-on, αβ = -8,4° (c = 1,0; vand).
c) Den tra trin a) kommende moderlud reduceres i vakuum.
Der opnås 38,0 g af tartratet, der koldt optages i 140 ml vand og 50 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning 15 og tre gange udrystes med methylenchlorid. De samlede methylenchloridfaser tørres på MgSO^ og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Der opnås: 19,3 g base, der, som beskrevet i a), overføres i det tilsvarende tartrat med D-(-)-vinsyre.
20 Udbytte: 19,0 g med
Smp. 204 - 205°C.
d) Tartratets omdannelse til basen sker som beskrevet under b).
Der opnås 5,7 g (+)-4-aminomethyl-l-benzyl-pyrro-25 lidin-2-on med en drejningsværdi = +8,4° (c = 1,0; vand).
Eksempel 4 (-)-l-Benzyl-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on.
30 4,0 g (0,02 mol) (-)-l-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin- 2-on og 5,4 g 85%ig myresyre tilsættes 4,8 ml formalinopløsning og omrøres natten over ved 100°C (oliebad).
Derefter afdéstilleres den overskydende syre i vakuum, resten optages i vand, gøres alkalisk med koncentreret 35 natriumhydroxidopløsning og udrystes tre gange med methylenchlorid. De samlede methylenchloridfaser vaskes med vand, tørres på natriumsulfat, opløsningsmidlet reduceres i vakuum, og resten filtreres på en Si02-søjle
DK 164049 B
14 (elueringsmiddel: xnethylenchlorid:methanol = 97:3). Enhedsfraktionen reduceres i vakuum. Titelforbindelsen opnås i et udbytte på 3,5 g (som olie). ccD = -7,6° (c = 1,0; methanol) 5 Op = -16,8° (c = 1,0; vand).
Analogt med Eksempel 4 opnås ud fra 5,8 g (0,028 mol)- (+)-l-benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on, 7,9 g 85 %ig myresyre og 7 ml formalinopløsning, 6,1 g (+)-l-benzyl-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on-10 <xD = +7,9°C (c = 1,0; methanol).
Eksempel 5 l-Benzyl-4-di-ethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on.
14 g (0,06 mol) rå l-benzyl-4-chlormethyl-pyrro-15 lidin-2-on, fremstillet ifølge Eksempel la), 10 g di-ethylamin og 50 ml dimethylformamid omrøres i 2 timer ved 150°C i autoklave eller omrystes. Blandingen inddampes i vakuum til tørhed, resten optages i methylen-chlorid, vaskes først med vand, og titelforbindelsen eks-20 traheres efterfølgende med to gange 25 ml 2N HC1. Den vandige fase isoleres, gøres alkalisk med natriumhydroxidopløsning, og den organiske base udrystes med methy-lenchlorid. Methylenchloridfasen inddampes og resten destilleres i vakuum.
25 Udbytte: 10 g j£61% af det teoretiske) med kpg ^ = 155 - 158°C.
Eksempel 6 (-)-l-Benzyl-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on.
30 11,5 g (0,056 mol) (-)-l-benzyl-4-aminomethyl- pyrrolidin-2-on, 130 ml vand, 13 g acetaldehyd, 5,8 ml koncentreret saltsyre og 6,5 g Pd/C 20% hydrogeneres i 5 1/4 time ved 5 bar og 25°C. Resten inddampes, optages i 30 ml vand og udrystes med methylenchlorid. Den salt-35 sure vandige opløsning gøres alkalisk og ekstraheres ligeledes med methylenchlorid. Ved destillation i kuglesøjle opnås 11,2 g (76,4% af det teoretiske) af titelforbindelsen.
15 =-9,4 (c =1,0; methanol).
Analogt med Eksempel 6 opnås ved hydrogenering af 8,4 g (0,041 mol) (+)-l-benzyl-4-aminomethyl-pyrro-lidin-2-on, 95 ml vand, 9,5 g acetaldehyd, 4,2 ml kon-5 centreret saltsyre og 4,7 g Pd/C 20% (+)-l-benzyl-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on. oD =. +9,4 (c = 1,0; methanol).
Eksempel 7 10 1-(4-Fluor-benzyl)-4-N-methylpiperazinylmethyl-pyrro-lidin-2-on.
a) 24 g (0,11 mol) 1-(4—fluor-benzyl)-4-hydroxyme-thyl-pyrrolidin-2-on koges under tilbagesvaling med 10 ml (0,14 mol) thionylchlorid i 200 ml methylenchlorid, 15 først i 10 timer og efter tilsætning af yderligere 10 ml thionylchlorid i yderligere 6 timer. Under isafkøling neutraliseres der med ammoniak, og efter isolering af den organiske fase tørres denne og inddampes. Der forbliver 23 g (92% af det teoretiske) rødbrun olie, som anvendes 20 uden yderligere rensning.
b) 5 g (0,002 mol) af ovennævnte olie koges under tilbagesvaling med 4,4 g (0,04 mol) 1-methyl-piperazin i 30 ml dimethylformamid i 1 - 2 timer. Dimethylform-amid afdestilleres derefter vidtgående i vakuum, resten 25 optages i methylenchlorid, vaskes med vand, den organiske fase tørres og inddampes påny. Resten chromatogra-feres på SiC>2 med methylenchiorid/methanol 95:5. Hovedfraktionen inddampes og resten (5 gram) opløses i 30 ml methanol. Til denne opløsning sættes 2,8 g fumarsyre.
30 5,2 g (48% af det teoretiske) af titelforbindel sen udskilles krystallinsk som fumarat.
Smp. 179 - 180°C.
Eksempel 8 35 l-(4-Fluorbenzyl)-4-morpholinmethyl-pyrrolidin-2-on. a) 8,9 g (0,04 mol) 1-(4—fluorbenzyl)-4-hydroxyme-
DK 164049 B
16 thyl-pyrrolidin-2-on i 100 ml absolut methylenchlorid og 4,8 g pyridin tilsættes 6,9 g (0,06 mol) methansul-fonsyrechlorid. Blandingen koges i 2,5 timer under tilbagesvaling, afkøles og udrystes med fortyndet ammoniak 5 og vand. Den organiske fase tørres og inddampes.
Der opnås 11 g (93% af det teoretiske) rå ester med 'smp. 84 - 86°C.
b) 6,7 g (0,023 mol) ester og 2,6 g (0,03 mol) mor- pholin koges i 20 ml dioxan i 2 timer under tilbagesva-10 ling. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, resten optages i methylenchlorid og ekstraheres med 50 ml 2n saltsyre. Det vandige udtræk gøres alkalisk med ammoniak, og den olieformige base udrystes med methylenchlorid. Me-thylenchloridfasen tørres og inddampes. Resten (4,2 g) 15 optages i 30 ml methanol og i varmen tilsættes 1,2 g fumarsyre. Efter afkøling udfældes fumaratet af titelforbindelsen krystallinsk.
Udbytte: 7 g = 57% af det teoretiske farveløse krystaller med smp. 175 - 176°C.
20
Eksempel 9 1- (4-Fluorbenzyl) -4-amino methyl-pyrrolidin-2-on.
a) 4,0 g (0,013 mol) mesyl-ester, fremstillet ifølge Eksempel 8, koges med 2,8 g (0,015 mol) phthalimid- 25 kalium i 50 ml dimethylformamid i 30 minutter under tilbagesvaling. Blandingen inddampes i vakuum, resten optages i methylenchlorid, vaskes med vand, den organiske fase tørres og inddampes påny. Resten udrives med ether og giver 3,6 g (78% af det teoretiske) lysegrå krystal-30 ler med smp. 124 - 125°C.
b) 3,5 g (0,1 mol) af den ovennævnte phthalimid-forbindelse omrøres sammen med 5,5 g hydrazinhydrat i 200 ml alkohol i 4 timer ved stuetemperatur. Oparbejdningen sker som beskrevet i Eksempel 1.
35 Der opnås 2,5 g (89% af det teoretiske) fumarat af titelforbindelsen med smp. 214 - 215°C.
17
Titelforbindelsen kan også opnås ved at opløse 15 g (16 mmol) mesyl-ester (jvf. Eksempel 8 ) i 100 ml dimethylformamid og opvarme til 100°C efter tilsætning af 1,3 g natriuma2id i 2 timer. Den efter en tilsva-5 rende oparbejdning opnåede olie i methanol hydrogeneres med Raney-nikkel, og basen overføres som ovenfor i fumaratet.
Udbytte: 4,2 g (90% af det teoretiske).
Analogt med de i de foranstående eksempler beskrev-10 ne metoder opnåedes yderligere de følgende slutprodukter:
DK 164049B
18 a - ch2 I x λ2
•Eksempel ^ ^ Smp. °C / Kp.°C
Nr. " * 10 -NH, I 3 •/'"VoCH, Siam. 215 - 215 2 \=/ ^ (Fumarat) 11 -Nr' H V^\oCE* Smp. 187 - 189 \=/ D (Fumarat) x0CH- 12 -NH« H Smp. 225 - 22β '—' . (Fumarat) 13 -NK? H -^Vci Smp. 189 - 191 ^—' (Fumarat) 14 -NE- Η -ζ\ ‘ Smp.· 158 - 169 \=( (Fumarat) u3 15 -NH2 i Ξ -νΊΧ Smp. 179 _ 181 (Fumarat) 16 -MEL. -CH, GCH- Smp. 167 _ 168 2 5 W J (Fumarat) 1 2 3 -<3 H -o sS;j^° 2 (3ase) 3 ___________
DK 164049 B
19
Eksempel a Ηη R2 Smp- C / Kp. C
i _____ Γ ' j 18 -N* 'n-CH- H Snp. ISO - 1S2 λ_f . 2 \=J (Kumarat) 19 H -o *·°·&% 2D -HN-CH, H ”C3 Kp*0,05 180 3 (Base) 21 -HK, H ^-(F^i-S) C-Hc C1v B <o,., & 23 -NH-CH(CH3)2 Η ΚΡ·0,05 175 (Base) 1 -N^ 2^5 H Kp*0,05 175 '—' (Base) 20
DK 164049 B
Eksempel 25 l-Benzyl-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on. a) En opløsning af 10,26 g (0,05 mol) l-benzyl-5- 5 hydroxy-methyl-pyrrolidin-2-on (smp. 76-77°C) og 5,6 g (0,055 mol) triethylamin i 80 ml methylenchlorid tilsættes 6,3 g (0,055 mol) methansulfonsyrechlorid i 20 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen opvarmes derefter i 1 time under tilbagesvaling og udrystes efter afkøling 10 med vand. Den organiske fase inddampes efter tørring på vandfri natriumsulfat i en rotationsfordamper. Der opnås 14,1 g (gul olie) rå l-benzyl-5-hydroxymethyl-pyr-rolidin-2-on-methansulfonsyreester, der uden yderligere rensning anvendes i det næste reaktionstrin.
15 b) 8,5 g (0,03 mol) af det under a) opnåede mesylat opvarmes med en opløsning af 10 g dimethylamin i 60 ml dioxan i en autoklave i 3 timer ved 150°C. Den afkølede reaktionsblanding reduceres i vakuum til tørhed. Resten opløses i 2n saltsyre og ekstraheres med ether. Den sure 20 vandige fase gøres alkalisk med koncentreret ammoniak og udrystes med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes. Resten (6,5 g) overføres i titelforbindelsens sure fumarat med en ækvivalent mængde fu-marsyre.
25 Udbytte: 6,4 g (61% af det teoretiske)
Smp. 137 - 138°C.
Analogt med Eksempel 25 fremstilledes yderligere:
Hf-Ri r2 35 30 _
DK 164049 B
21
Eksemp. _ _ _ ~ o„ / o„
~ R Rj ^2 Smp 7 C / Kp. C
26 -N(C2H5)2 h /=\ ?mp,i63 - 164 \j/ (Hydro chlorid)
27 -O H hQ
28 -νΓ/T-CH, Η Smp. 258 '—' (Dihydrochlorid) 29 -Ν^Ί Ξ Smp, 188 - 190 N '—' (Hydrochlorld) 30 -N(CH~)0 H -n-CH, Smp .163 - 164 ^ ά 5 (Fumarat) 31 ' -N(C2Hc)2 H -TVch, Snip 1152 - 153 '—' (Hydrochlorid) 32 -N(CH,), Η hT^CI Smp, 157 - 158 52 ^ (Fumarat) 33 -N(C2Hs,)2 H -^>C1 Smp. 149 - 151 '—' (Hydrochlorid) 34 -U(CH,)5 E —^”//-01 Smp. 167 - 168 > ^ '—' “ (Fumarat) 1 2 3 -N(C2Hc)2 H -h^-CI Smp. 159 - 161 '—' (Hydrochlorid) 2 35 -N(CH3)2 h -<>ock3 ^e! 3 -Ii(C2H5)2 H hQ-0CK3 Olle^
DK 164049 B
22
Eksempel 38 l-Benzyl-5-aminomethyl-pyrrolidin-2-on.
16,4 g (0,07 mol) l-Benzyl-5-hydroxymethyl-pyrro-5 lidin-2-on-methansulfonsyreester (jvf. Eksempel 25a)) opløses i 200 ml dimethylformamid og omrøres efter tilsætning, af 4,6 (0,07 mol) natriumazid i 90 minutter ved 100°C. Efter inddampning,fordeling mellem vand og methy-lenchlorid og oparbejdning af den organiske fase opnås 10 13,8 g (92% af det teoretiske) olie, der kan omsættes videre i rå tilstand. Den opløses i 200 ml methanol og hydrogeneres ved 20°C og 5 bar efter tilsætning af Raney-nikkel. Efter afsugning af katalysatoren og inddampning af filtratet opnås 11 g (85% af det teoretiske) olie, 15 der opløst i methanol og efter tilsætning af fumarsyre giver det ønskede hemifumarat af titelforbindelsen (Smp.
187 - 188°C). 1
Farmaceutiske præparateksempler A) Tabletter Per tablet
Aktivt stof 100 mg 25 Mælkesukker (pulveriseret) 140 mg
Majsstivelse 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg 500 mg 30
Det fintmalede aktive stof, mælkesukker og en del af majsstivelsen blandes med hinanden. Blandingen sigtes hvorpå den befugtes med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand, æltes, fugtgranuleres og tørres. Granula-35 tet, resten af majsstivelsen og magnesiumstearatet sigtes og blandes med hinanden. Blandingen presses til tabletter af egnet form og størrelse.
23 B) Tabletter Per tablet
Aktivt stof 80 mg
Majsstivelse 190 mg 5 Mælkesukker 55 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natriumcarboxymethyl- 23 mg stivelse 10 Magnesiumstearat 2 mg 400 mg
Det fintmalede aktive stof, en del af majsstivelsen, mælkesukker, mikrokrystallinsk cellulose og 15 polyvinylpyrrolidon blandes med hinanden, blandingen sigtes og bearbejdes sammen med resten af majsstivelsen og vand til et granulat, der tørres og sigtes. Hertil sættes natriumcarboxymethylstivelsen og magnesiumsteara-tet, der blandes og, blandingen presses til tabletter 20 med egnet størrelse.
C) Ampuller 4-Aminomethyl-l-(4—fluor-benzyl)-pyrrolidin-2-on-fumarat 50,0 mg 25
Natriumchlorid 10,0 mg
Dobbeltdestilleret vand q.s.ad 1,0 ml
Fremstilling:
Det aktive stof og natriumchloridet opløses i 30 dobbeltdestilleret vand, og opløsningen fyldes sterilt på ampuller.
D) Dråber 4-Aminomethyl-l-(4-fluorbenzyl)-35 pyrrolidin-2-on-fumarat 5,0 g p-Hydroxybenzoesyremethylester 0,1 g p-Hydroxybenzoesyrepropylester 0,1 g
Demineraliseret vand q.s. ad 100,0 ml

Claims (10)

  1. 4- Diethylaminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on samt syreadditonssalte deraf,
  2. 5- Diethylaminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on 9 Π υ samt syreadditionssalte deraf og
  3. 5-Aminomethyl-l-benzyl-pyrrolidin-2-on samt syreadditionssalte deraf.
  4. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man 25 a) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori grupperne R^ og/eller R4 er forskellige fra hydrogen, omsætter en hydroxy-methylpyrrolidin-2-on med den almene formel II
  5. 30 K0-CH2 » KC-R, I x 35 ^2 DK 164049 B hvori R.j og R2 har de ovennævnte betydninger og hydroxyme-thylgruppen sidder i 4 eller 5 stillingen i pyrrolidi-nonringen, med et thionyl- eller phosphorhalogenid eller 5 et tosyl- eller mesylhalogenid, og omsætter den derved opnåede forbindelse med den almene formel III X-CH2 10 ^Xo ^ HC-R, I - % hvori
  6. 15 R| og R2 har de ovennævnte betydninger, x-CH2~gruppen sidder i 4 eller 5 stillingen i pyrrolidinonringen og X er et halogenatom eller en tosyloxy- henholdsvis mesyloxy-gruppe med en primær eller sekundær amin med den almene formel IV 20 *3 Έίν UO hvori
  7. 25 R^ og R^ har de ovennævnte betydninger, idet R^ og R^ dog ikke begge kan være hydrogen, eller at man b) til fremstilling af forbindelser med den almene /3 formel I hvor -N er amino 30 \ a) omsætter en forbindelse med den almene formel III med phthalimid eller et alkalisalt af phthalimid, og omsætter den derved opnåede 4- eller 5-phthal-35 imidomethylforbindelse med hydrazin, eller * 3. hydrogenerer en forbindelse med den almene formel V T
  8. 5 VrX (V> \n/ xo ! kc-r, hvori 10 og 1*2 har de ovennævnte betydninger, og Y sidder i 4- eller 5-stillingen på pyrrolidinon-ringen og er en af grupper -C^N^ eller -CN, og at man eventuelt overfører et således opnået slutprodukt med den almene formel I i et fysiologisk 15 foreneligt syreadditionssalt efter sædvanlige me toder.
  9. 5. Pharmaceutiske præparater kendetegnet ved, at de som aktivt stof indeholder én eller flere forbindelser ifølge krav 1, i kombination med saå, 20 vanlige hjælpe- og/eller bærestoffer.
  10. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af pharmaceutiske præparater ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel I sammen med sædvanlige galeniske hjælpe- og/eller bærestoffer oparbejdes til sædvanlige pharmaceutiske brugsformer.
DK474684A 1983-10-04 1984-10-03 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidiononer, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse DK164049C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3336024 1983-10-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK474684D0 DK474684D0 (da) 1984-10-03
DK474684A DK474684A (da) 1985-04-05
DK164049B true DK164049B (da) 1992-05-04
DK164049C DK164049C (da) 1992-09-28

Family

ID=6210932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK474684A DK164049C (da) 1983-10-04 1984-10-03 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidiononer, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (da)
EP (1) EP0136658B1 (da)
JP (2) JPS6094959A (da)
KR (1) KR910007882B1 (da)
AR (1) AR243503A1 (da)
AU (1) AU565839B2 (da)
CA (1) CA1242193A (da)
CS (2) CS244148B2 (da)
DD (1) DD227963A5 (da)
DE (2) DE3336024A1 (da)
DK (1) DK164049C (da)
ES (3) ES8505652A1 (da)
FI (1) FI78464C (da)
GR (1) GR80546B (da)
HK (1) HK75892A (da)
HU (1) HU193229B (da)
IE (1) IE58155B1 (da)
IL (1) IL73125A (da)
NO (1) NO165239C (da)
NZ (1) NZ209759A (da)
PH (1) PH23764A (da)
PL (2) PL145637B1 (da)
PT (1) PT79306B (da)
SG (1) SG44192G (da)
SU (2) SU1373318A3 (da)
YU (2) YU43858B (da)
ZA (1) ZA847755B (da)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
EP0317588B1 (en) * 1987-05-20 1991-08-07 ZAMBON GROUP S.p.A. Isoxazoles with nootropic activity
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
CA1336333C (en) * 1988-05-20 1995-07-18 Davide Della Bella Pyrrolidone-2 compounds and their use for central analgesic activity
AU625157B2 (en) * 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
AU715603B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU740616B2 (en) * 1996-06-21 2001-11-08 Syntroleum Corporation Synthesis gas production system and method
PE17599A1 (es) 1996-07-09 1999-02-22 Syntroleum Corp Procedimiento para convertir gases a liquidos
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
US6011073A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen
WO2000051609A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
RU2195447C1 (ru) * 2001-07-31 2002-12-27 Кубанский государственный технологический университет 1-(4-нитрофенил)-4-n-x-аминопирролидоны-2, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность, и способ их получения
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
ATE539077T1 (de) * 2003-09-03 2012-01-15 Pfizer Benzimidazolonverbindungen mit agonistischer wirkung am 5-ht4 rezeptor
BRPI0512046A (pt) 2004-06-15 2008-02-06 Pfizer derivados de ácido benzimidazolona carboxìlico
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
RU2330660C2 (ru) * 2005-12-01 2008-08-10 ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова ПРИМЕНЕНИЕ ИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
RU2327458C1 (ru) * 2007-02-19 2008-06-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
NL295221A (da) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DD227963A5 (de) 1985-10-02
DK164049C (da) 1992-09-28
YU169684A (en) 1987-10-31
AU565839B2 (en) 1987-10-01
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
NZ209759A (en) 1989-04-26
DK474684A (da) 1985-04-05
IL73125A (en) 1988-10-31
FI78464B (fi) 1989-04-28
PL249852A1 (en) 1985-09-10
YU43858B (en) 1989-12-31
CA1242193A (en) 1988-09-20
IE842519L (en) 1985-04-04
AR243503A1 (es) 1993-08-31
AU3383484A (en) 1985-04-18
SG44192G (en) 1992-09-04
CS244148B2 (en) 1986-07-17
PT79306B (de) 1986-11-13
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
IE58155B1 (en) 1993-07-14
ES536469A0 (es) 1985-06-01
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
IL73125A0 (en) 1984-12-31
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
FI843856L (fi) 1985-04-05
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
KR850003393A (ko) 1985-06-17
US5073671A (en) 1991-12-17
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
PL253280A1 (en) 1986-02-11
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
DK474684D0 (da) 1984-10-03
PH23764A (en) 1989-11-03
PT79306A (de) 1984-11-01
YU199086A (en) 1987-10-31
ES539883A0 (es) 1985-11-16
GR80546B (en) 1985-02-05
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
HK75892A (en) 1992-10-09
US4767759A (en) 1988-08-30
US4833140A (en) 1989-05-23
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
HU193229B (en) 1987-08-28
EP0136658A3 (da) 1985-06-05
FI78464C (fi) 1989-08-10
US4996224A (en) 1991-02-26
ZA847755B (en) 1986-06-25
YU43901B (en) 1989-12-31
NO165239B (no) 1990-10-08
NO165239C (no) 1991-01-16
PL145637B1 (en) 1988-10-31
CS153784A2 (en) 1985-08-15
HUT35641A (en) 1985-07-29
CS410891A3 (en) 1992-08-12
JPH046684B2 (da) 1992-02-06
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
ES539884A0 (es) 1985-11-16
PL145630B1 (en) 1988-10-31
NO843979L (no) 1985-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164049B (da) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidiononer, syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse
DE3835291A1 (de) 1,3-disubstituierte pyrrolidine
CZ20032833A3 (en) Novel compounds
DK163304B (da) Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
TW421649B (en) 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
JPH01228986A (ja) ［（５（６）（１ｈ―アゾール―１―イルメチル）ベンズイミダゾール］カーバメート
CA1068707A (en) 4-piperidinylalkyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinones
US4412999A (en) Anti-emetic esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS59501458A (ja) ２，５↓−ジアミノ↓−１，４↓−ジアゾ−ルの新規置換誘導体、その製法および該誘導体を含む薬理組成物
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
NO754001L (da)
JPS5978187A (ja) 新規ピペリジン誘導体
Osbond 766. Chemical constitution and amœbicidal action. Part I. Synthesis of α-tetrahydro iso quinolino-ω-tetrahydro-1-iso quinolylalkanes related to emetine
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
JPS6396125A (ja) １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物
NO166857B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyloxyalkylpiperidiner.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK