JPS6396125A - １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 - Google Patents

１―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物

Info

Publication number
JPS6396125A
JPS6396125A JP62253445A JP25344587A JPS6396125A JP S6396125 A JPS6396125 A JP S6396125A JP 62253445 A JP62253445 A JP 62253445A JP 25344587 A JP25344587 A JP 25344587A JP S6396125 A JPS6396125 A JP S6396125A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrrolidin
benzyl
alkyl group
aminomethyl
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP62253445A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0737382B2 (ja
Inventor
エーリッヒ　レール
ヴォルフ　ディートリッヒ　ベヒテル
カーリン　ベーク　クーン
クラウス　シュナイデル
ゲルハルト　ヴァルテル
カルル　ハインツ　ヴェーバー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of JPS6396125A publication Critical patent/JPS6396125A/ja
Publication of JPH0737382B2 publication Critical patent/JPH0737382B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式、 ｚ ■ （式中、 Ｒ，は水素またはアルキル基を表わし、Ｒ２はアルコキ
シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロにより一置換または二置換
されていることができるフェニル基を表わすか、または
Ｒ２はピリジル基を表わし、 Ｒ１は水素またはアルキル基を表わし、Ｒ４は水素また
はアルキル基を表わすことができ、あるいは ２つの基Ｒ３およびＲ４は窒素原子とともに、さらにヘ
テロ原子として０またはＮ原子を含むことができ、場合
によりメチルにより置換されていることができる飽和５
員または６員環を表わすことができ、あるいはそれらが
イミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は４または５位にある）の１−ベンジ
ル−アミノアルキル−ピロリジノン頚およびその薬理学
的に許容される酸付加塩の抗うつ薬としての使用に関す
る。
一般式■において、「アルキル」という語は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルま
たはｔｅｒｔ−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または枝分れのアルキル基を示し、「アルコキ
シ」という語は１〜２個の炭素原子を有する基を示し、
Ｒ２の規定として与えたピリジル環は２．３または４位
でメチレン橋に結合することができる。メチルおよびエ
チルが好ましいアルキル基である。
一般式Ｉの化合物およびその製造法は、限定された大脳
性能の場合の化合物の効能を開示するヨーロッパ特許出
願第１３６，６５８号から知られる。
意外にも一般弐Ｉの化合物が新しい構造型の非常に有効
な抗うつ薬であることが見出された。
好ましい化合物は、Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が、場合
によりＯ−またはｐ−位においてフ、７素、塩素、メチ
ルまたはメトキシにより置換された、フェニル基を表わ
し、Ｒ３およびＲ４が水素またはメチルを示すか、ある
いはＲ３およびＲ４が一緒にモルホリンまたはＮ−メチ
ルピペラジンを表わす一般弐■の化合物である。
他の適当な化合物には： １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、■−（α−メチルベン
ジル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（イミダソール−１−イル−メチル
）−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−　（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、１−　（４−二トロベ
ンジル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（０−クロロベンジル）−４−アミンメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジル−２−オン、 １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 ｌ−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）メチル−
ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（４−メチルベンジル）５−ジエチルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジエチルアミンメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（ｐ
−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、１−ベンジル−５−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン、 が含まれる。
好ましい化合物は： １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−（モルホリノメチ
ル）−ピロリジン−２−オン、１−ベンジル−４−（Ｎ
−メチルピペラジニルメチル）−ピロリジン−２−オン
、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 である。
１−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−５−ジエチルアミンメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−　（ｐ−クロロベンジル）−５−ジメチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン、および１−ベンジル−４
−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 が殊に好ましい。
抗うつ薬特性の前臨床実証のための鋭敏な試験はチック
コール試験（ｃｈｉｃｋ　ｃａｌｌ　ｔｅｓｔ　）であ
る。
試験の過程中に減少する隔離１日令ひなのコール頻度を
うつ病せ受の発現に対する試験行動モデルとしてとる。
その方法は多くの神経向性活性物質の試験により確認さ
れ；それは既に臨床的に試みられ、試験され、用量の関
数として低コール速度を再活性化（隔離ひなにおける窮
迫コール活性化）できる抗うつ薬に対する高再現性の選
択性により確認される；抗うつ薬に対する新行動モデル
（Ａ　ｎｅｗ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　ｍｏｄｅｌ　
ｆｏｒ　ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）、レール（
Ｅ、　Ｌｅｈｒ　）　、サイコファルマコロジ−（Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、８９．２１　　（
１９８６）；うつ病研究に対する実験行動モデルとして
の接触コールの活性化（Ａｃｔｉｖｉｅｒｕｎｇ　ｄｅ
ｓ　ＫｏｎｔａｋｔｒｕｆｅｎｓａｌＳｔｉｅｒｌｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅｓ　Ｖｅｒｈａｌｔｅｎｓｍｏ
ｄｅｌｌ　ＺｕｒＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓｆｏｒｓｃｈ
ｕｎｇ）　、レール（Ｅ、Ｌｅｈｒ　）、フォートシュ
リット・デル・ノイロロジー・シキアトリー（Ｆｏｒｔ
ｓｃｈｒ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　）
、５４．２６　　（１９８６）。
表■に１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン（フマル酸塩）〔化合物Ａ〕に対する薬理学的
データを示す。比較のため、■−アセトアミドー２−ピ
ロリジノン（化合物Ｂ）、構造的に類似の向精神薬、に
対する相当する値もまた示される。
表　１　　　　　　　化合物Ａ　　　化合物Ｂチックコ
ール試験 Ｅ　Ｄ１５０　Ｓｍｇ／ｋｇ　１．ｐ、　　　　　　４
０　　　　＞＞　１６００テトラベナジン拮抗作用 （眼瞼下垂軽減、マウス）　　　　　１）０　　　　＞
＞６４０ＬＤ、。、マウス ｍｇ　／　ｋｇ　、経口　　　　　　　＞＞　２０００
コリン作用機能に おける効果　　　　　　　　　要求　　　　　なしくｄ
ｅｍａｎｄ） 受容体結合 （アドレナリン作動性、　　　　　なし　　　　　なし
セロトニン作動性） ＩＣｓｏ　［１０−９モル／　ｆ　）　　　　＞１００
００表■には本発明の若干の化合物の上記チックコール
試験の薬理学的データが示される。
示したデータに基くと、前臨床抗うつ性の明らかな証拠
があるが、本発明の化合物は従来の抗うつ蘂の典型的な
副作用、例えば鎮静、を示さない。
受容体結合性の欠如および（または）生合成アミンの吸
収の阻害が抗うつ効果を存する化合物に対する全く新し
い活性の機構を示す。一般式■の化合物のコリン様作用
性は従来の抗うつ薬に抗コリン作用性副作用により起さ
れ、そのような薬剤の最も重大な好ましくない欠点の１
つである心臓毒性を除外する。一般式■の化合物のコリ
ン作用特性のために、コリン作用機能不全のために従来
の抗うつ薬がその抗コリン作用性副作用のために禁忌さ
れる老人医学患者においてもうつ病の場合に該化合物の
使用を可能にする。
一般弐■の化合物およびその薬理学的に許容される酸付
加塩を製造する方法はヨーロッパ特許出願第１３６，６
５８号に記載され、その内容がここに参照される。
一般式■の化合物はそれ自体または本発明による他の活
性物質とともに、およびおそらく他の薬理学的活性物質
とともに使用することができる。
投与に適する形態は錠剤、カプセル、座剤、溶液、シロ
ップ、乳濁液および飛散性散剤が含まれる。
錠剤は例えば活性物質または物質類を公知賦形剤例えば
、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたはラクトース、崩壊剤例えばコーンスターチまた
はアルギン酸、結合剤例えばデンプン、ゼラチン、滑沢
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、およ
び（または）遅延放出を得るための薬剤例えばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルと混合すること
により製造することができる。錠剤はまた若干の層から
なることができる。
コーティング錠は、錠剤は同様に製造したコアを錠剤被
覆にＱｉｉｌｌに使用される物質例えばコリトンまたは
七ランク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは
糖でコーティングすることにより同様に製造することが
できる。遅延放出を得るかまたは不耐性を避けるために
、コアはまた若干の層から構成することができる。同様
に、錠剤コーティングもまた遅延放出を得るために若干
の層から構成することができ、錠剤について記載した賦
形剤を用いることができる。
本発明による活性物質または活性物質の組合せを含むシ
ロップはさらに甘味剤例えばサッカリン、シクラメート
、グリセリンまたは糖、および香味増強剤例えば着香剤
例えばバニリンまたはオレンジ抽出物を含むことができ
る。それらはまた懸濁補助剤または増粘剤例えばナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪ア
ルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、あるいは
保存薬例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含むこ
とができる。
注射溶液は常法例えば、保存薬例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステルまたは安定剤例えばアルカリ金属塩また
はエチレンジアミン四酢酸の添加により製造され、溶液
は注射用バイアルまたはアンプル中へ移される。
１種またはそれ以上の活性物質または活性物質の組合せ
を含むカプセルは、例えば活性物質を不活性担体例えば
ラクトースまたはソルビトールと混合し、混合物をゼラ
チンカプセル中へ封入することにより製造することがで
きる。適当な座剤は例えばこの目的に対して準備した担
体例えば中性能目方あるいはポリエチレングリコールま
たはその誘導体と混合することにより製造することがで
きる。
治療に有効な用量は各１回量について一般に１〜１５０
＋ｎｇ、好ましくは５０〜１００■である。
次の実施例は、発明の範囲を限定することな（本発明を
例示する。
実施例１ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン５４ｇ（０，１６モル）をエチルアルコール１
．３β中でヒドラジン水和物３２ｇの添加後室温で４時
間かくはんする。沈殿（フタル酸ヒドラジド）を吸引濾
過し、濾液を蒸発により濃縮する。塩化メチレン５００
ｍｆを残留物に加え、水１００＋ｎｊ！で３回抽比する
。有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノール５
００ｍｊ’にｍ　解’Ｌ、、　、フマル酸２０ｇ（０，
１７モル）をバッチでかくはん下に沸騰温度において加
える。混合物が冷却すると無色結晶が沈殿し、それを吸
引濾過し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄する
。収量：２０〜２５ｇ（理論泣の４８〜６０％）、融点
２０９〜２１）℃。化合物はフマル酸２モルを含有する
。
出発物質は次のように得られる： ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−２−オン９４ｇ（０，４６モル）を塩化メチレン７０
０＋＋＋ｊ７および塩化チオニル４０ｍＡ（０，５４モ
ル）とともに２５時間還流かくはんし、次いで反応混合
物を冷却しながら希アンモニアで中和する。分離し、乾
燥し、蒸発した後暗色油状の物質８５〜９０ｇが残り、
それを直接法の反応に用いる。
ｂ）粗１−ベンジルー４−クロロメチル−ピロリジン−
２−オン４３．５　ｇ　（０，１９５モル）、フタルイ
ミドカリウム３６ｇ（０，１６５モル）およびジメチル
ホルムアミド７００ｍ１を２時間還流する。次いで反応
混合物を真空で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に吸
収させる。それを水で数回抽出し、有機相を乾燥し、Ｓ
ｉＯ□上のクロマトグラフ後、フタルイミド化合物４５
ｇ（理論値の７０％）が得られる、融点１０８〜１０９
℃。
実施例２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ）Ｌ−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン−２−オ
ン５８ｇ（０，２９モル）をメタノールに溶解し、ラネ
ーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素化す
る。反応溶液を蒸発により濃縮した後、メタノールに熔
解し、残留触媒を濾過し、濾液を約５０℃に加熱し、フ
マル酸１７ｇと混合する。かくはんするとフマル酸が短
時間に溶液中に入り、次いで１−ベンジル−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オンフマル酸塩の結晶化が始
まる。収ｆｉｔ：６８ｇ（＝理論値の９１％）；融点１
９２〜１９４℃。
ｂ）ニトリロ化合物は相当するアミド、融点１６２〜１
６６℃、からジメチルホルムアミド中、約６０℃でＰＯ
Ｃｌ２を用いて脱水することにより９６％の収率で油状
形態で得られる。
実施例３ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンのラセミ化合物開裂 ａ）１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２
−オン２４．０ｇ　’（０，１）７モル）を熱メタノー
ル２００．＋ｒ＋ｊ２に溶解し、またＬ　（＋）　−酒
石酸１７．６ｇ　（０，１）７モル）を熱メタノール２
００ｍｆに溶解する。２溶液を合わせ、かくはん下に室
温に冷却すると塩が晶出する。結晶を冷時吸引濾過し、
冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量＝４−アミノメ
チルー１−ベンジル−ピロリジン−２−オン酒石酸塩１
８．０ｇ。
融点２０４〜２０６℃（メタノールから）、αｏ＝＋６
．３°　（ｃ＝１．０；水）。
ｂ）酒石酸塩を塩基に転化するために、酒石酸塩を水２
０ｍ１および濃水酸化ナトリウム溶液１０＋ｒ＋ｊ！に
冷時溶解し、塩化ナトリウムで３回抽出し、次いで塩化
メチレン相を合せてＭｇ５Ｏ＜上で乾燥し、溶媒を減圧
で除去する。（＝）−４−アミノメチル−１−ベンジル
−ピロリジン−２−オンが得られる、α、＝−８．４°
　（Ｃ＝１．０；水）。
ｃ）ａ）記載の処理で得られた母液を真空で蒸発により
濃縮する。酒石酸塩３８．０　ｇが得られ、それを冷時
水１４０ｍｊ２および濃水酸化ナトリウム溶液５Ｑｎ／
！に吸収させ、塩化メチレンで３回抽出する。塩化メチ
レン相を合せてＭＢＳＯａ上で乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。塩基１９．３ｇが得られ、それをａ）に記載の
ようにＤ−（−）−酒石酸で相当する酒石酸塩に転化す
る。
収率：１９．Ｏｇ、融点２０４〜２０５℃。
ｄ）酒石酸塩の塩基への転化をｂ）記載のように行なう
。（＋）−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジ
ン−２−オン５．７ｇが得られ、旋光α。＝＋８．４　
’　　（Ｃ＝１．０　；水）である。
実施例４ （−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−ベンジル−４−アミンメチル−ピロリジン−２
−オン４．０ｇ（０，０２モル）および８５％ギ酸５．
４ｇをホルマリン溶液４．８＋ｒＤｌ’と混合し、−夜
１００℃（油浴）でかくはんする。次いで過剰の酸を減
圧で蒸留し、残留物を水に吸収させ、濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性になし、塩化メチレンで３回抽出す
る。塩化メチレン相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧で濃縮し、残留物を５ＩＤ
２カラム（溶離剤：塩化メチレン：メタノール＝９７＋
３）上で濾過する。均一画分を真空で蒸発により濃縮す
る。
表題化合物は３．５ｇ（油状形状で）の収率で得られる
。
α、＝−７．６°　（Ｃ＝１．０：メタノール）α、＝
−１６．８°　（Ｃ＝１．０：メタノール）。
実施例４と同様に（＋）−１−ベンジル−４−ジメチル
アミノメチル−ピロリジン−２−オン、α。＝＋７，９
°　（ｃ＝１．０：メタノール）が（＋）−１−ベンジ
ル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン５．８　
ｇ　（０，０２８モル）、８５％ギ酸７．９ｇおよびホ
ルマリン溶液７ＩＩｌｌから得られる。
実施例５ １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン 実施例１ａ）のように調製した粗１−ベンジルー４−ク
ロロメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ（０，０６モ
ル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムアミ
ド５０ｍ１をオートクレーブ中で１５０℃で２時間かく
はんまたは振とうする。
混合物を真空で蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンに吸
収させ、次いで初めに水で洗浄し、最後に表題化合物を
２　Ｎ−１）ｃｊ！！　２５　ｍｌｌで２回抽出する。
水相を除去し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にな
し、有機塩基を塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン相を蒸発により濃縮し、残留物を減圧で１
留する。収、１：１０ｇ（理論値の６１％）、ｂｐｏ、
。５＝−ｔ５５〜１５８℃。
実施例６ （−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２７オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン１）．５　ｇ　（０，０５６モル）、水１３
０＋ｎｌ、アセトアルデヒド１３　ｇ　、　？、Ｈ塩酸
５．８ｍｊ２およびＰｄ／Ｃ２０％６．５ｇを５パール
、２５℃で５％時間水素化する。残留物を蒸発させ、水
３０ｎｊ２中に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。塩
酸水溶液をアルカリ性になし、また塩化メチレンで抽出
する。球状管中の藷留により表題化合物１）．２ｇ（理
論値の７６．４％）が得られる、α。−−９，４’　　
（ｃ＝１．ｏ　；メタノール）。
実施例６と同様に、（＋）−１−ベンジル−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン８．４ｇ（０，０４１モ
ル）、水９５＋ｎｊ！、アセトアルデヒド９−５ｇ、’
ＩＨ塩酸塩酸４．２招ｌびＰｄ／Ｃ２０％４．７ｇの水
素化により　（＋）−１−ベンジル−４−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オンが得られる、αｏ＝＋
９．４°　（ｃ＝１．ｏ；メタノ−ル）。
実施例７ ｌ−（４−フルオロベンジル）−４−Ｎ−メチルピペラ
ジニルメチル−ピロリジン−２−オンａ）１−（４−フ
ルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−２−オン２４ｇ（０，１）モル）を塩化チオニル１０
　ｍｌ　（０，１４モル）とともに初めに塩化メチレン
２００ｍｊ２中で１０時間、次いでさらに塩化チオニル
１０ｔｅ１．を加えた後さらに６時間還流する。氷で冷
却する間に生成物をアンモニアで中和し、有機相を分離
した後それを乾燥し、蒸発により濃縮する。赤褐色油状
物質２３ｇ（理論値の９２％）が残り、それをさらに精
製することなく用いる。
ｂ）上記油状物質５ｇ（０，００２モル）を１−メチル
−ピペラジン４．４ｇ（０，０４モル）とともにジメチ
ルホルムアミド３０ｍ１中で１〜２時間還流する。次い
でジメチルホルムアミドを減圧で実質的に蒸留し、残留
物を塩化メチレンに吸収させ、水で洗浄し、有機相を乾
燥し、再び蒸発させる。塩化メチレン／メタノール９５
二５を溶離剤として残留物を３１０□上でクロマトグラ
フにかける。主画分を蒸発により濃縮し、残留物（５ｇ
）をメタノール３０ｍ１に溶解する。
フマル酸２．８ｇをこの溶液に加える。表題化合物５．
２ｇ（理論値の４８％）がフマル酸塩として結晶形態で
沈殿する。融点１７９〜１８０℃。
実施例８ １−　（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノメチ
ル−ピロリジン−２−オン ａ）無水塩化メチレン１００ｍ１およびピリジン４．８
ｇ中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン８．９ｇ（０，０４モル
）ラメタンスルホン酸りロリド６．９ｇ（０，０６モル
）と混合する。混合物を２．５時間還流し、次いで冷却
し、希アンモニアおよび水で油出する。有機相を乾燥し
、蒸発により濃縮する。粗エステル１）ｇ（理論値の９
３％）が得られる、融点８４〜８６℃。
ｂ）エステル６．７　ｇ　（０，０２３モル）およびモ
ルホリン２．６ｇ（０，０３モル）をジオキサン２０ｍ
１中で２時間還流する。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中に吸収させ、２Ｎ塩酸５０ｍｆで抽出
する。水性抽出物をアンモニアでアルカリ性になし、油
状の塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を
乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物（４，２ｇ）をメ
タノール３Ｑｍｌ中に吸収させ、フマル酸１．２ｇを温
時に加える。冷却後表題化合物のフマル酸塩が結晶形態
で沈殿する。収量ニアｇ＝理論値の５７％、無色結晶、
融点１７５〜１７６℃。
実施例９ １−　（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピロリ
ジン−２−オン ａ）実施例７により調製されたメシルエステル４．０　
ｇ　（０，０１３モル）をフタルイミドカリウム２．８
ｇ　（０，０１５モル）とともにジメチルホルムアミド
５０ｍ！中で３０分間還流する。混合物を減圧で蒸発に
より濃縮し、残留物を塩化メチレン中に吸収させ、水で
洗浄し、有機相を乾燥し、再び蒸発により濃縮する。残
留物をエーテルで摩砕し、淡灰色結晶３．６ｇ（理論値
の７８％）が得られる、融点１２４〜１２５°Ｃ０ｂ）
上記フタルイミド化合物３．５　ｇ　（０，１モル）を
ヒドラジン永和物５．５ｇとともにアルコール２００ｍ
ｊ！中で室温で４時間かくはんする。混合物を実施例１
記載のように後処理する。表題化合物のフマル酸塩２．
５ｇ（理論値の８９％）が得られる、融点２１４〜２１
５℃。
表題の化合物はまたメシルエステル（実施例７−参照）
５ｇ（１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１００ｎ
ｌに溶解し、アジ化ナトリウム１．３ｇの添加後、混合
物を１００℃に２時間加熱し、やがて得られる油状物質
をメタノール中ラネーニッケルで水素化し、塩基を前記
のようにフマル酸塩に転化することにより得ることがで
きる。
収ｇｔ：４．２ｇ＜理論値の９０％）。
次の最終生成物もまた前記実施例に記載したと同様の手
順で得られた。
■ １）Ｇ−１ンＩ １ぜ、 実施例２５ １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ）１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−２−オン（融点７６〜７７℃’）　１０．２６ｇ（０
，０５モル）およびトリエチルアミン５．６ｇ（０，０
５５モル）の塩化メチレン８０ｍＡ中の溶液を塩化メチ
レン２Ｏｎ＋１中のメタンスルホン酸クロリド６．３　
ｇ（０，０５５モル）とン昆合する。次いで反応混合物
を１時間還流し、冷却した後水で抽出する。有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで回転蒸発器中で蒸
発により濃１宿する。粗ｌ−ベンジル−５−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オンメタンスルホン酸エステ
ル１４．ＩＬｓ（黄色油状物質）が得られ、それをさら
に精製することなく次の反応段階に用いる。
ｂ）ａ）で得られたメシルエステル８．５　ｇ　（０，
０３モル）をジメチルアミン１０ｇのジオキサン６０Ｉ
ＩＩ！！中の溶液とともにオートクレーブ中で３時間１
５０℃に加熱する。冷却後反応混合物を減圧で濃縮乾固
する。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテルで抽出する
。酸性水相を濃アンモニアでアルカリ性になし、塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発に
より濃縮する。残留物（６，５ｇ）を当量４７Ｈのフマ
ル酸で表題化合物の酸フマル酸塩に転化する。
収量：６．４ｇＣ理論値の６１％）；融点１３７〜１３
８℃。
次のものもまた実施例２５と同様に製造された。
■ １）ｃｍ１？。
ｔ 実施例３８ １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ｌ−ベンジル−５−ヒドロニ１−ジメチル−ピロリジン
−２−オンメタンスルホン酸エステル（実施例２５ａ）
参照）　　１６．４　ｇ（０，０７モル）をジメチルホ
ルムアミド トリウ１、４．６ｇ　（０．０７モル）を加えた後１０
０℃で９０分間かくはんする。蒸発後、水と塩化メチレ
ンとの間に分配させ、有機相を後処理した後油状物質１
３．８ｇ（理論値の９２％）が得られ、それを相形態で
さらに反応させることができる。
それをメタノール２００　ｍｌに？容解し、ラネーニッ
ケルを加えた後２０℃、５バールで水素化する。
触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させた後、油
状物質１）ｇ（理論値の８５％）が得られ、それをメタ
ノールに溶解し、フマル酸の添加後表題化合物の所望の
半フマル酸塩（融点１８７〜１８８℃）が得られる。
製剤処方例 Ａ）錠剤 毎　５ヒ 活性物質　　　　　　　　　１００１■ラクトース（粉
末）　　　　　１４旧叫コーンスターチ　　　　　　２
　４　０　ｎｇポリビニルピロリドン　　　　１５＋ｒ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　５１■００ｍｇ 微粒活性成分、ラクトースおよびコーンスターチの一部
を混合する。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニル
ピロリドンの水？容）夜が）品らせ、２３’＋練し、湿
潤の間に粒化し、乾燥する。該粒子、残余のコーンスタ
ーチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、
混合する。混合物を圧縮して適当な形状および大きさの
錠剤に成形する。
Ｂ）ｔ３剤 毎錠−一 活性物質　　　　　　　　　　８０ｍｇコーンスターチ
　　　　　　１９０■ ラクトース　　　　　　　　　　５５■微結晶セルロー
ス　　　　　　３５１■ポリビニルピロリドン　　　　
１５■ ステアリン酸マグネシウム　　　２■ ４００曙 微粒活性物質、若干のコーンスターチ、ラクトース、微
結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、
混合物をふるいにかけ、残余のコーンスターチおよび水
で処理して顆粒になし、それを乾燥し、ふるいにかける
。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮して適当な大き
さの錠剤に形成する。
Ｃ）アンプル 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　１０．０■再蒸
留水　　　　適量、　　全！ｉｔ１．ｏｍ６方法 活性物質および塩化すトリウムを再蒸留水に溶解し、溶
液を無菌条件下にアンプル中へ移す。
Ｄ）点滴蘂 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　０．　１　ｇｐ−
ヒドロキシ安息香酸プロピル　　０．　１　ｇ脱塩水　
　　　　ｉ３ｉ１、　全：ｉｋ　　１００．０ｍｊ！方
法 活性物質および保存蘂を脱塩水に）容解し、溶液を濾過
し、各１００ｍＡを入れるバイアルに移す。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素またはアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
    ロメチル、アルキル、ヒドロキシまたはニトロにより一
    置換または二置換されていることができるフェニル基を
    表わすか、またはＲ＿２はピリジル基を表わし、 Ｒ＿３は水素またはアルキル基を表わし、 Ｒ＿４は水素またはアルキル基を表わすことができ、あ
    るいは ２つの基Ｒ＿３およびＲ＿４は窒素原子とともに、さら
    にヘテロ原子としてＯまたはＮ原子を含むことができ、
    場合によりメチルにより置換されていることができる飽
    和５員または６員環を表わすことができ、あるいはそれ
    らがイミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は４または５位にある） の化合物およびその薬理学的に許容される酸付加塩の抗
    うつ薬としての使用。
  2. （２）１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
    ２−オンおよび場合によりその薬理学的に許容される酸
    付加塩の抗うつ薬としての使用。
  3. （３）一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１は水素またはアルキル基を表わし、 Ｒ＿２はアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
    ロメチル、アルキル、ヒドロキシまたはニトロにより一
    置換または二置換されていることができるフェニル基を
    表わすか、またはＲ＿２はピリジル基を表わし、 Ｒ＿３は水素またはアルキル基を表わし、 Ｒ＿４は水素またはアルキル基を表わすことができ、あ
    るいは ２つの基Ｒ＿３およびＲ＿４は窒素原子とともに、さら
    にヘテロ原子としてＯまたはＮ原子を含むことができ、
    場合によりメチルにより置換されていることができる飽
    和５員または６員環を表わすことができ、あるいはそれ
    らがイミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は４または５位にある） の化合物およびその薬理学的に許容される酸付加塩のう
    つ病治療用製剤組成物の製造に対する使用。
  4. （４）１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
    ２−オンおよび場合によりその薬理学的に許容される酸
    付加塩のうつ病治療用製剤組成物の製造に対する使用。
JP62253445A 1986-10-08 1987-10-07 １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 Expired - Lifetime JPH0737382B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3634220.3 1986-10-08
DE19863634220 DE3634220A1 (de) 1986-10-08 1986-10-08 Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6396125A true JPS6396125A (ja) 1988-04-27
JPH0737382B2 JPH0737382B2 (ja) 1995-04-26

Family

ID=6311269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62253445A Expired - Lifetime JPH0737382B2 (ja) 1986-10-08 1987-10-07 １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物

Country Status (8)

Country Link
US (3) US4812453A (ja)
EP (1) EP0266563B1 (ja)
JP (1) JPH0737382B2 (ja)
KR (1) KR950009091B1 (ja)
AT (1) ATE72112T1 (ja)
DE (2) DE3634220A1 (ja)
IE (1) IE60263B1 (ja)
PH (1) PH25506A (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4638333A (en) * 1985-10-25 1987-01-20 Xerox Corporation Thermal printing circuit
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0266563A3 (en) 1990-06-13
DE3634220A1 (de) 1988-04-14
US4954516A (en) 1990-09-04
ATE72112T1 (de) 1992-02-15
US4812453A (en) 1989-03-14
IE872676L (en) 1988-04-08
JPH0737382B2 (ja) 1995-04-26
US4912129A (en) 1990-03-27
PH25506A (en) 1991-07-24
EP0266563B1 (de) 1992-01-29
IE60263B1 (en) 1994-06-29
KR950009091B1 (en) 1995-08-14
DE3776488D1 (ja) 1992-03-12
KR880005077A (ko) 1988-06-27
EP0266563A2 (de) 1988-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910007882B1 (ko) 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법
US3954872A (en) 1-(2',6'-Dimethyl-phenoxy)-2-amino-alkanes and salts thereof
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2017516819A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
US4081547A (en) Para-polyfluoroisopropyl-anilino-2-oxazoline compounds, pharmaceutical compositions and method of treating hypertension
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
JPH0517904B2 (ja)
FR2501506A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4344948A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing same
CA1231950A (fr) Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
PL142583B1 (en) Method of obtaining 1-position-substituted 4-hydroxymethylpyrolidinones
EP0284914B1 (de) Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS6396125A (ja) １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物
AU605554B2 (en) Antidepressant compositions
CS196406B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-aminoethyl-2-phenylcyclooctane
US4031244A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-(2,6-dimethyl-phenoxy)-2-amino-alkane and method of use
CA1322525C (en) Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants
DE3434271A1 (de) Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
CH435285A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
BE852525A (fr) Anilino-2-oxazolines et thiazolines substitues