JPS6396125A - 1―ベンジルまたは1―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 - Google Patents
1―ベンジルまたは1―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式、
z
■
(式中、
R,は水素またはアルキル基を表わし、R2はアルコキ
シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロにより一置換または二置換
されていることができるフェニル基を表わすか、または
R2はピリジル基を表わし、 R1は水素またはアルキル基を表わし、R4は水素また
はアルキル基を表わすことができ、あるいは 2つの基R3およびR4は窒素原子とともに、さらにヘ
テロ原子として0またはN原子を含むことができ、場合
によりメチルにより置換されていることができる飽和5
員または6員環を表わすことができ、あるいはそれらが
イミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は4または5位にある)の1−ベンジ
ル−アミノアルキル−ピロリジノン頚およびその薬理学
的に許容される酸付加塩の抗うつ薬としての使用に関す
る。
シ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキ
ル、ヒドロキシまたはニトロにより一置換または二置換
されていることができるフェニル基を表わすか、または
R2はピリジル基を表わし、 R1は水素またはアルキル基を表わし、R4は水素また
はアルキル基を表わすことができ、あるいは 2つの基R3およびR4は窒素原子とともに、さらにヘ
テロ原子として0またはN原子を含むことができ、場合
によりメチルにより置換されていることができる飽和5
員または6員環を表わすことができ、あるいはそれらが
イミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は4または5位にある)の1−ベンジ
ル−アミノアルキル−ピロリジノン頚およびその薬理学
的に許容される酸付加塩の抗うつ薬としての使用に関す
る。
一般式■において、「アルキル」という語は、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチルま
たはtert−ブチルのような1〜4個の炭素原子を有
する直鎖または枝分れのアルキル基を示し、「アルコキ
シ」という語は1〜2個の炭素原子を有する基を示し、
R2の規定として与えたピリジル環は2.3または4位
でメチレン橋に結合することができる。メチルおよびエ
チルが好ましいアルキル基である。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチルま
たはtert−ブチルのような1〜4個の炭素原子を有
する直鎖または枝分れのアルキル基を示し、「アルコキ
シ」という語は1〜2個の炭素原子を有する基を示し、
R2の規定として与えたピリジル環は2.3または4位
でメチレン橋に結合することができる。メチルおよびエ
チルが好ましいアルキル基である。
一般式Iの化合物およびその製造法は、限定された大脳
性能の場合の化合物の効能を開示するヨーロッパ特許出
願第136,658号から知られる。
性能の場合の化合物の効能を開示するヨーロッパ特許出
願第136,658号から知られる。
意外にも一般弐Iの化合物が新しい構造型の非常に有効
な抗うつ薬であることが見出された。
な抗うつ薬であることが見出された。
好ましい化合物は、R1が水素を表わし、R2が、場合
によりO−またはp−位においてフ、7素、塩素、メチ
ルまたはメトキシにより置換された、フェニル基を表わ
し、R3およびR4が水素またはメチルを示すか、ある
いはR3およびR4が一緒にモルホリンまたはN−メチ
ルピペラジンを表わす一般弐■の化合物である。
によりO−またはp−位においてフ、7素、塩素、メチ
ルまたはメトキシにより置換された、フェニル基を表わ
し、R3およびR4が水素またはメチルを示すか、ある
いはR3およびR4が一緒にモルホリンまたはN−メチ
ルピペラジンを表わす一般弐■の化合物である。
他の適当な化合物には:
1−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−アミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)−4−アミノメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−アミノ
メチル−ピロリジン−2−オン、■−(α−メチルベン
ジル)−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−ピペリジノメチル−ピロリジン−2
−オン、 1−ベンジル−4−(N−メチルピペラジノメチル)−
ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−(イミダソール−1−イル−メチル
)−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−
2−オン、 1− (p−フルオロベンジル)−4−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−2−オン、1− (4−二トロベ
ンジル)−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−ヒドロキシベンジル)−4−アミノメチル−
ピロリジン−2−オン、 1−(0−クロロベンジル)−4−アミンメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(o−クロロベンジル)−4−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジル−2−オン、 1−(p−メチルベンジル)−4−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−5−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−2−オン、 l−ベンジル−5−モルホリノメチル−ピロリジン−2
−オン、 1−ベンジル−5−(4−メチルピペラジノ)メチル−
ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)−5−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)5−ジエチルアミノメチル
−ピロリジン−2−オン、 1−(p−クロロベンジル)−5−ジエチルアミンメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−2−オン、1−(3,4−ジク
ロロベンジル)−5−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−2−オン、1−(p−メトキシベンジル)−5−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−2−オン、1−(p
−メトキシベンジル)−5−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、1−ベンジル−5−アミノメチル
−ピロリジン−2−オン、 が含まれる。
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)−4−アミノメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−アミノ
メチル−ピロリジン−2−オン、■−(α−メチルベン
ジル)−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−ピペリジノメチル−ピロリジン−2
−オン、 1−ベンジル−4−(N−メチルピペラジノメチル)−
ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−(イミダソール−1−イル−メチル
)−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−
2−オン、 1− (p−フルオロベンジル)−4−ジメチルアミノ
メチル−ピロリジン−2−オン、1− (4−二トロベ
ンジル)−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−ヒドロキシベンジル)−4−アミノメチル−
ピロリジン−2−オン、 1−(0−クロロベンジル)−4−アミンメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(o−クロロベンジル)−4−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジル−2−オン、 1−(p−メチルベンジル)−4−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−ベンジル−5−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−2−オン、 l−ベンジル−5−モルホリノメチル−ピロリジン−2
−オン、 1−ベンジル−5−(4−メチルピペラジノ)メチル−
ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)−5−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(4−メチルベンジル)5−ジエチルアミノメチル
−ピロリジン−2−オン、 1−(p−クロロベンジル)−5−ジエチルアミンメチ
ル−ピロリジン−2−オン、 1−(3,4−ジクロロベンジル)−5−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−2−オン、1−(3,4−ジク
ロロベンジル)−5−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−2−オン、1−(p−メトキシベンジル)−5−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−2−オン、1−(p
−メトキシベンジル)−5−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、1−ベンジル−5−アミノメチル
−ピロリジン−2−オン、 が含まれる。
好ましい化合物は:
1−(4−メトキシベンジル)−4−アミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−N、N−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−フルオロベンジル)−4−アミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−クロロベンジル)−4−アミノメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(ピリジルメチル)−4−アミノメチル−ピロリジ
ン−2−オン、 1−(4−フルオロベンジル)−4−(モルホリノメチ
ル)−ピロリジン−2−オン、1−ベンジル−4−(N
−メチルピペラジニルメチル)−ピロリジン−2−オン
、 1−ベンジル−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−
2−オン、 である。
ロリジン−2−オン、 1−ベンジル−4−N、N−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−フルオロベンジル)−4−アミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン、 1−(4−クロロベンジル)−4−アミノメチル−ピロ
リジン−2−オン、 1−(ピリジルメチル)−4−アミノメチル−ピロリジ
ン−2−オン、 1−(4−フルオロベンジル)−4−(モルホリノメチ
ル)−ピロリジン−2−オン、1−ベンジル−4−(N
−メチルピペラジニルメチル)−ピロリジン−2−オン
、 1−ベンジル−4−メチルアミノメチル−ピロリジン−
2−オン、 である。
1−ベンジル−5−ピロリジノメチル−ピロリジン−2
−オン、 1−ベンジル−5−ジエチルアミンメチル−ピロリジン
−2−オン、 1− (p−クロロベンジル)−5−ジメチルアミンメ
チル−ピロリジン−2−オン、および1−ベンジル−4
−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 が殊に好ましい。
−オン、 1−ベンジル−5−ジエチルアミンメチル−ピロリジン
−2−オン、 1− (p−クロロベンジル)−5−ジメチルアミンメ
チル−ピロリジン−2−オン、および1−ベンジル−4
−アミノメチル−ピロリジン−2−オン、 が殊に好ましい。
抗うつ薬特性の前臨床実証のための鋭敏な試験はチック
コール試験(chick call test )であ
る。
コール試験(chick call test )であ
る。
試験の過程中に減少する隔離1日令ひなのコール頻度を
うつ病せ受の発現に対する試験行動モデルとしてとる。
うつ病せ受の発現に対する試験行動モデルとしてとる。
その方法は多くの神経向性活性物質の試験により確認さ
れ;それは既に臨床的に試みられ、試験され、用量の関
数として低コール速度を再活性化(隔離ひなにおける窮
迫コール活性化)できる抗うつ薬に対する高再現性の選
択性により確認される;抗うつ薬に対する新行動モデル
(A new behavioural model
for antidepressants)、レール(
E、 Lehr ) 、サイコファルマコロジ−(Ps
ychopharmacol、) 、89.21 (
1986);うつ病研究に対する実験行動モデルとして
の接触コールの活性化(Activierung de
s KontaktrufensalStierlxp
erimentelles Verhaltensmo
dell ZurDepressionsforsch
ung) 、レール(E、Lehr )、フォートシュ
リット・デル・ノイロロジー・シキアトリー(Fort
schr、 Neurol、 Psychiat、 )
、54.26 (1986)。
れ;それは既に臨床的に試みられ、試験され、用量の関
数として低コール速度を再活性化(隔離ひなにおける窮
迫コール活性化)できる抗うつ薬に対する高再現性の選
択性により確認される;抗うつ薬に対する新行動モデル
(A new behavioural model
for antidepressants)、レール(
E、 Lehr ) 、サイコファルマコロジ−(Ps
ychopharmacol、) 、89.21 (
1986);うつ病研究に対する実験行動モデルとして
の接触コールの活性化(Activierung de
s KontaktrufensalStierlxp
erimentelles Verhaltensmo
dell ZurDepressionsforsch
ung) 、レール(E、Lehr )、フォートシュ
リット・デル・ノイロロジー・シキアトリー(Fort
schr、 Neurol、 Psychiat、 )
、54.26 (1986)。
表■に1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−
2−オン(フマル酸塩)〔化合物A〕に対する薬理学的
データを示す。比較のため、■−アセトアミドー2−ピ
ロリジノン(化合物B)、構造的に類似の向精神薬、に
対する相当する値もまた示される。
2−オン(フマル酸塩)〔化合物A〕に対する薬理学的
データを示す。比較のため、■−アセトアミドー2−ピ
ロリジノン(化合物B)、構造的に類似の向精神薬、に
対する相当する値もまた示される。
表 1 化合物A 化合物Bチックコ
ール試験 E D150 Smg/kg 1.p、 4
0 >> 1600テトラベナジン拮抗作用 (眼瞼下垂軽減、マウス) 1)0 >
>640LD、。、マウス mg / kg 、経口 >> 2000
コリン作用機能に おける効果 要求 なしくd
emand) 受容体結合 (アドレナリン作動性、 なし なし
セロトニン作動性) ICso [10−9モル/ f ) >100
00表■には本発明の若干の化合物の上記チックコール
試験の薬理学的データが示される。
ール試験 E D150 Smg/kg 1.p、 4
0 >> 1600テトラベナジン拮抗作用 (眼瞼下垂軽減、マウス) 1)0 >
>640LD、。、マウス mg / kg 、経口 >> 2000
コリン作用機能に おける効果 要求 なしくd
emand) 受容体結合 (アドレナリン作動性、 なし なし
セロトニン作動性) ICso [10−9モル/ f ) >100
00表■には本発明の若干の化合物の上記チックコール
試験の薬理学的データが示される。
示したデータに基くと、前臨床抗うつ性の明らかな証拠
があるが、本発明の化合物は従来の抗うつ蘂の典型的な
副作用、例えば鎮静、を示さない。
があるが、本発明の化合物は従来の抗うつ蘂の典型的な
副作用、例えば鎮静、を示さない。
受容体結合性の欠如および(または)生合成アミンの吸
収の阻害が抗うつ効果を存する化合物に対する全く新し
い活性の機構を示す。一般式■の化合物のコリン様作用
性は従来の抗うつ薬に抗コリン作用性副作用により起さ
れ、そのような薬剤の最も重大な好ましくない欠点の1
つである心臓毒性を除外する。一般式■の化合物のコリ
ン作用特性のために、コリン作用機能不全のために従来
の抗うつ薬がその抗コリン作用性副作用のために禁忌さ
れる老人医学患者においてもうつ病の場合に該化合物の
使用を可能にする。
収の阻害が抗うつ効果を存する化合物に対する全く新し
い活性の機構を示す。一般式■の化合物のコリン様作用
性は従来の抗うつ薬に抗コリン作用性副作用により起さ
れ、そのような薬剤の最も重大な好ましくない欠点の1
つである心臓毒性を除外する。一般式■の化合物のコリ
ン作用特性のために、コリン作用機能不全のために従来
の抗うつ薬がその抗コリン作用性副作用のために禁忌さ
れる老人医学患者においてもうつ病の場合に該化合物の
使用を可能にする。
一般弐■の化合物およびその薬理学的に許容される酸付
加塩を製造する方法はヨーロッパ特許出願第136,6
58号に記載され、その内容がここに参照される。
加塩を製造する方法はヨーロッパ特許出願第136,6
58号に記載され、その内容がここに参照される。
一般式■の化合物はそれ自体または本発明による他の活
性物質とともに、およびおそらく他の薬理学的活性物質
とともに使用することができる。
性物質とともに、およびおそらく他の薬理学的活性物質
とともに使用することができる。
投与に適する形態は錠剤、カプセル、座剤、溶液、シロ
ップ、乳濁液および飛散性散剤が含まれる。
ップ、乳濁液および飛散性散剤が含まれる。
錠剤は例えば活性物質または物質類を公知賦形剤例えば
、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたはラクトース、崩壊剤例えばコーンスターチまた
はアルギン酸、結合剤例えばデンプン、ゼラチン、滑沢
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、およ
び(または)遅延放出を得るための薬剤例えばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルと混合すること
により製造することができる。錠剤はまた若干の層から
なることができる。
、不活性希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたはラクトース、崩壊剤例えばコーンスターチまた
はアルギン酸、結合剤例えばデンプン、ゼラチン、滑沢
剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、およ
び(または)遅延放出を得るための薬剤例えばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フ
タル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルと混合すること
により製造することができる。錠剤はまた若干の層から
なることができる。
コーティング錠は、錠剤は同様に製造したコアを錠剤被
覆にQiillに使用される物質例えばコリトンまたは
七ランク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは
糖でコーティングすることにより同様に製造することが
できる。遅延放出を得るかまたは不耐性を避けるために
、コアはまた若干の層から構成することができる。同様
に、錠剤コーティングもまた遅延放出を得るために若干
の層から構成することができ、錠剤について記載した賦
形剤を用いることができる。
覆にQiillに使用される物質例えばコリトンまたは
七ランク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは
糖でコーティングすることにより同様に製造することが
できる。遅延放出を得るかまたは不耐性を避けるために
、コアはまた若干の層から構成することができる。同様
に、錠剤コーティングもまた遅延放出を得るために若干
の層から構成することができ、錠剤について記載した賦
形剤を用いることができる。
本発明による活性物質または活性物質の組合せを含むシ
ロップはさらに甘味剤例えばサッカリン、シクラメート
、グリセリンまたは糖、および香味増強剤例えば着香剤
例えばバニリンまたはオレンジ抽出物を含むことができ
る。それらはまた懸濁補助剤または増粘剤例えばナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪ア
ルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、あるいは
保存薬例えばp−ヒドロキシ安息香酸エステルを含むこ
とができる。
ロップはさらに甘味剤例えばサッカリン、シクラメート
、グリセリンまたは糖、および香味増強剤例えば着香剤
例えばバニリンまたはオレンジ抽出物を含むことができ
る。それらはまた懸濁補助剤または増粘剤例えばナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤例えば脂肪ア
ルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、あるいは
保存薬例えばp−ヒドロキシ安息香酸エステルを含むこ
とができる。
注射溶液は常法例えば、保存薬例えばp−ヒドロキシ安
息香酸エステルまたは安定剤例えばアルカリ金属塩また
はエチレンジアミン四酢酸の添加により製造され、溶液
は注射用バイアルまたはアンプル中へ移される。
息香酸エステルまたは安定剤例えばアルカリ金属塩また
はエチレンジアミン四酢酸の添加により製造され、溶液
は注射用バイアルまたはアンプル中へ移される。
1種またはそれ以上の活性物質または活性物質の組合せ
を含むカプセルは、例えば活性物質を不活性担体例えば
ラクトースまたはソルビトールと混合し、混合物をゼラ
チンカプセル中へ封入することにより製造することがで
きる。適当な座剤は例えばこの目的に対して準備した担
体例えば中性能目方あるいはポリエチレングリコールま
たはその誘導体と混合することにより製造することがで
きる。
を含むカプセルは、例えば活性物質を不活性担体例えば
ラクトースまたはソルビトールと混合し、混合物をゼラ
チンカプセル中へ封入することにより製造することがで
きる。適当な座剤は例えばこの目的に対して準備した担
体例えば中性能目方あるいはポリエチレングリコールま
たはその誘導体と混合することにより製造することがで
きる。
治療に有効な用量は各1回量について一般に1〜150
+ng、好ましくは50〜100■である。
+ng、好ましくは50〜100■である。
次の実施例は、発明の範囲を限定することな(本発明を
例示する。
例示する。
実施例1
1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オ
ン 4−フタルイミドメチル−1−ベンジル−ピロリジン−
2−オン54g(0,16モル)をエチルアルコール1
.3β中でヒドラジン水和物32gの添加後室温で4時
間かくはんする。沈殿(フタル酸ヒドラジド)を吸引濾
過し、濾液を蒸発により濃縮する。塩化メチレン500
mfを残留物に加え、水100+nj!で3回抽比する
。有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノール5
00mj’にm 解’L、、 、フマル酸20g(0,
17モル)をバッチでかくはん下に沸騰温度において加
える。混合物が冷却すると無色結晶が沈殿し、それを吸
引濾過し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄する
。収量:20〜25g(理論泣の48〜60%)、融点
209〜21)℃。化合物はフマル酸2モルを含有する
。
ン 4−フタルイミドメチル−1−ベンジル−ピロリジン−
2−オン54g(0,16モル)をエチルアルコール1
.3β中でヒドラジン水和物32gの添加後室温で4時
間かくはんする。沈殿(フタル酸ヒドラジド)を吸引濾
過し、濾液を蒸発により濃縮する。塩化メチレン500
mfを残留物に加え、水100+nj!で3回抽比する
。有機相を乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノール5
00mj’にm 解’L、、 、フマル酸20g(0,
17モル)をバッチでかくはん下に沸騰温度において加
える。混合物が冷却すると無色結晶が沈殿し、それを吸
引濾過し、次いでメタノールおよびエーテルで洗浄する
。収量:20〜25g(理論泣の48〜60%)、融点
209〜21)℃。化合物はフマル酸2モルを含有する
。
出発物質は次のように得られる:
a)1−ベンジル−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−2−オン94g(0,46モル)を塩化メチレン70
0+++j7および塩化チオニル40mA(0,54モ
ル)とともに25時間還流かくはんし、次いで反応混合
物を冷却しながら希アンモニアで中和する。分離し、乾
燥し、蒸発した後暗色油状の物質85〜90gが残り、
それを直接法の反応に用いる。
−2−オン94g(0,46モル)を塩化メチレン70
0+++j7および塩化チオニル40mA(0,54モ
ル)とともに25時間還流かくはんし、次いで反応混合
物を冷却しながら希アンモニアで中和する。分離し、乾
燥し、蒸発した後暗色油状の物質85〜90gが残り、
それを直接法の反応に用いる。
b)粗1−ベンジルー4−クロロメチル−ピロリジン−
2−オン43.5 g (0,195モル)、フタルイ
ミドカリウム36g(0,165モル)およびジメチル
ホルムアミド700m1を2時間還流する。次いで反応
混合物を真空で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に吸
収させる。それを水で数回抽出し、有機相を乾燥し、S
iO□上のクロマトグラフ後、フタルイミド化合物45
g(理論値の70%)が得られる、融点108〜109
℃。
2−オン43.5 g (0,195モル)、フタルイ
ミドカリウム36g(0,165モル)およびジメチル
ホルムアミド700m1を2時間還流する。次いで反応
混合物を真空で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中に吸
収させる。それを水で数回抽出し、有機相を乾燥し、S
iO□上のクロマトグラフ後、フタルイミド化合物45
g(理論値の70%)が得られる、融点108〜109
℃。
実施例2
1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オ
ン a)L−ベンジル−4−ニトリロ−ピロリジン−2−オ
ン58g(0,29モル)をメタノールに溶解し、ラネ
ーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素化す
る。反応溶液を蒸発により濃縮した後、メタノールに熔
解し、残留触媒を濾過し、濾液を約50℃に加熱し、フ
マル酸17gと混合する。かくはんするとフマル酸が短
時間に溶液中に入り、次いで1−ベンジル−4−アミノ
メチル−ピロリジン−2−オンフマル酸塩の結晶化が始
まる。収fit:68g(=理論値の91%);融点1
92〜194℃。
ン a)L−ベンジル−4−ニトリロ−ピロリジン−2−オ
ン58g(0,29モル)をメタノールに溶解し、ラネ
ーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素化す
る。反応溶液を蒸発により濃縮した後、メタノールに熔
解し、残留触媒を濾過し、濾液を約50℃に加熱し、フ
マル酸17gと混合する。かくはんするとフマル酸が短
時間に溶液中に入り、次いで1−ベンジル−4−アミノ
メチル−ピロリジン−2−オンフマル酸塩の結晶化が始
まる。収fit:68g(=理論値の91%);融点1
92〜194℃。
b)ニトリロ化合物は相当するアミド、融点162〜1
66℃、からジメチルホルムアミド中、約60℃でPO
Cl2を用いて脱水することにより96%の収率で油状
形態で得られる。
66℃、からジメチルホルムアミド中、約60℃でPO
Cl2を用いて脱水することにより96%の収率で油状
形態で得られる。
実施例3
1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オ
ンのラセミ化合物開裂 a)1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−2
−オン24.0g ’(0,1)7モル)を熱メタノー
ル200.+r+j2に溶解し、またL (+) −酒
石酸17.6g (0,1)7モル)を熱メタノール2
00mfに溶解する。2溶液を合わせ、かくはん下に室
温に冷却すると塩が晶出する。結晶を冷時吸引濾過し、
冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量=4−アミノメ
チルー1−ベンジル−ピロリジン−2−オン酒石酸塩1
8.0g。
ンのラセミ化合物開裂 a)1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−2
−オン24.0g ’(0,1)7モル)を熱メタノー
ル200.+r+j2に溶解し、またL (+) −酒
石酸17.6g (0,1)7モル)を熱メタノール2
00mfに溶解する。2溶液を合わせ、かくはん下に室
温に冷却すると塩が晶出する。結晶を冷時吸引濾過し、
冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量=4−アミノメ
チルー1−ベンジル−ピロリジン−2−オン酒石酸塩1
8.0g。
融点204〜206℃(メタノールから)、αo=+6
.3° (c=1.0;水)。
.3° (c=1.0;水)。
b)酒石酸塩を塩基に転化するために、酒石酸塩を水2
0m1および濃水酸化ナトリウム溶液10+r+j!に
冷時溶解し、塩化ナトリウムで3回抽出し、次いで塩化
メチレン相を合せてMg5O<上で乾燥し、溶媒を減圧
で除去する。(=)−4−アミノメチル−1−ベンジル
−ピロリジン−2−オンが得られる、α、=−8.4°
(C=1.0;水)。
0m1および濃水酸化ナトリウム溶液10+r+j!に
冷時溶解し、塩化ナトリウムで3回抽出し、次いで塩化
メチレン相を合せてMg5O<上で乾燥し、溶媒を減圧
で除去する。(=)−4−アミノメチル−1−ベンジル
−ピロリジン−2−オンが得られる、α、=−8.4°
(C=1.0;水)。
c)a)記載の処理で得られた母液を真空で蒸発により
濃縮する。酒石酸塩38.0 gが得られ、それを冷時
水140mj2および濃水酸化ナトリウム溶液5Qn/
!に吸収させ、塩化メチレンで3回抽出する。塩化メチ
レン相を合せてMBSOa上で乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。塩基19.3gが得られ、それをa)に記載の
ようにD−(−)−酒石酸で相当する酒石酸塩に転化す
る。
濃縮する。酒石酸塩38.0 gが得られ、それを冷時
水140mj2および濃水酸化ナトリウム溶液5Qn/
!に吸収させ、塩化メチレンで3回抽出する。塩化メチ
レン相を合せてMBSOa上で乾燥し、溶媒を減圧で除
去する。塩基19.3gが得られ、それをa)に記載の
ようにD−(−)−酒石酸で相当する酒石酸塩に転化す
る。
収率:19.Og、融点204〜205℃。
d)酒石酸塩の塩基への転化をb)記載のように行なう
。(+)−4−アミノメチル−1−ベンジル−ピロリジ
ン−2−オン5.7gが得られ、旋光α。=+8.4
’ (C=1.0 ;水)である。
。(+)−4−アミノメチル−1−ベンジル−ピロリジ
ン−2−オン5.7gが得られ、旋光α。=+8.4
’ (C=1.0 ;水)である。
実施例4
(−)−1−ベンジル−4−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−2−オン (−)−ベンジル−4−アミンメチル−ピロリジン−2
−オン4.0g(0,02モル)および85%ギ酸5.
4gをホルマリン溶液4.8+rDl’と混合し、−夜
100℃(油浴)でかくはんする。次いで過剰の酸を減
圧で蒸留し、残留物を水に吸収させ、濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性になし、塩化メチレンで3回抽出す
る。塩化メチレン相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧で濃縮し、残留物を5ID
2カラム(溶離剤:塩化メチレン:メタノール=97+
3)上で濾過する。均一画分を真空で蒸発により濃縮す
る。
ロリジン−2−オン (−)−ベンジル−4−アミンメチル−ピロリジン−2
−オン4.0g(0,02モル)および85%ギ酸5.
4gをホルマリン溶液4.8+rDl’と混合し、−夜
100℃(油浴)でかくはんする。次いで過剰の酸を減
圧で蒸留し、残留物を水に吸収させ、濃水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性になし、塩化メチレンで3回抽出す
る。塩化メチレン相を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧で濃縮し、残留物を5ID
2カラム(溶離剤:塩化メチレン:メタノール=97+
3)上で濾過する。均一画分を真空で蒸発により濃縮す
る。
表題化合物は3.5g(油状形状で)の収率で得られる
。
。
α、=−7.6° (C=1.0:メタノール)α、=
−16.8° (C=1.0:メタノール)。
−16.8° (C=1.0:メタノール)。
実施例4と同様に(+)−1−ベンジル−4−ジメチル
アミノメチル−ピロリジン−2−オン、α。=+7,9
° (c=1.0:メタノール)が(+)−1−ベンジ
ル−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン5.8
g (0,028モル)、85%ギ酸7.9gおよびホ
ルマリン溶液7IIllから得られる。
アミノメチル−ピロリジン−2−オン、α。=+7,9
° (c=1.0:メタノール)が(+)−1−ベンジ
ル−4−アミノメチル−ピロリジン−2−オン5.8
g (0,028モル)、85%ギ酸7.9gおよびホ
ルマリン溶液7IIllから得られる。
実施例5
1−ベンジル−4−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−2−オン 実施例1a)のように調製した粗1−ベンジルー4−ク
ロロメチル−ピロリジン−2−オン14g(0,06モ
ル)、ジエチルアミン10gおよびジメチルホルムアミ
ド50m1をオートクレーブ中で150℃で2時間かく
はんまたは振とうする。
−2−オン 実施例1a)のように調製した粗1−ベンジルー4−ク
ロロメチル−ピロリジン−2−オン14g(0,06モ
ル)、ジエチルアミン10gおよびジメチルホルムアミ
ド50m1をオートクレーブ中で150℃で2時間かく
はんまたは振とうする。
混合物を真空で蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンに吸
収させ、次いで初めに水で洗浄し、最後に表題化合物を
2 N−1)cj!! 25 mllで2回抽出する。
収させ、次いで初めに水で洗浄し、最後に表題化合物を
2 N−1)cj!! 25 mllで2回抽出する。
水相を除去し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にな
し、有機塩基を塩化メチレンで抽出する。
し、有機塩基を塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレン相を蒸発により濃縮し、残留物を減圧で1
留する。収、1:10g(理論値の61%)、bpo、
。5=−t55〜158℃。
留する。収、1:10g(理論値の61%)、bpo、
。5=−t55〜158℃。
実施例6
(−)−1−ベンジル−4−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−27オン (−)−1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン
−2−オン1).5 g (0,056モル)、水13
0+nl、アセトアルデヒド13 g 、 ?、H塩酸
5.8mj2およびPd/C20%6.5gを5パール
、25℃で5%時間水素化する。残留物を蒸発させ、水
30nj2中に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。塩
酸水溶液をアルカリ性になし、また塩化メチレンで抽出
する。球状管中の藷留により表題化合物1).2g(理
論値の76.4%)が得られる、α。−−9,4’
(c=1.o ;メタノール)。
ロリジン−27オン (−)−1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン
−2−オン1).5 g (0,056モル)、水13
0+nl、アセトアルデヒド13 g 、 ?、H塩酸
5.8mj2およびPd/C20%6.5gを5パール
、25℃で5%時間水素化する。残留物を蒸発させ、水
30nj2中に吸収させ、塩化メチレンで抽出する。塩
酸水溶液をアルカリ性になし、また塩化メチレンで抽出
する。球状管中の藷留により表題化合物1).2g(理
論値の76.4%)が得られる、α。−−9,4’
(c=1.o ;メタノール)。
実施例6と同様に、(+)−1−ベンジル−4−アミノ
メチル−ピロリジン−2−オン8.4g(0,041モ
ル)、水95+nj!、アセトアルデヒド9−5g、’
IH塩酸塩酸4.2招lびPd/C20%4.7gの水
素化により (+)−1−ベンジル−4−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−2−オンが得られる、αo=+
9.4° (c=1.o;メタノ−ル)。
メチル−ピロリジン−2−オン8.4g(0,041モ
ル)、水95+nj!、アセトアルデヒド9−5g、’
IH塩酸塩酸4.2招lびPd/C20%4.7gの水
素化により (+)−1−ベンジル−4−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−2−オンが得られる、αo=+
9.4° (c=1.o;メタノ−ル)。
実施例7
l−(4−フルオロベンジル)−4−N−メチルピペラ
ジニルメチル−ピロリジン−2−オンa)1−(4−フ
ルオロベンジル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−2−オン24g(0,1)モル)を塩化チオニル10
ml (0,14モル)とともに初めに塩化メチレン
200mj2中で10時間、次いでさらに塩化チオニル
10te1.を加えた後さらに6時間還流する。氷で冷
却する間に生成物をアンモニアで中和し、有機相を分離
した後それを乾燥し、蒸発により濃縮する。赤褐色油状
物質23g(理論値の92%)が残り、それをさらに精
製することなく用いる。
ジニルメチル−ピロリジン−2−オンa)1−(4−フ
ルオロベンジル)−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−2−オン24g(0,1)モル)を塩化チオニル10
ml (0,14モル)とともに初めに塩化メチレン
200mj2中で10時間、次いでさらに塩化チオニル
10te1.を加えた後さらに6時間還流する。氷で冷
却する間に生成物をアンモニアで中和し、有機相を分離
した後それを乾燥し、蒸発により濃縮する。赤褐色油状
物質23g(理論値の92%)が残り、それをさらに精
製することなく用いる。
b)上記油状物質5g(0,002モル)を1−メチル
−ピペラジン4.4g(0,04モル)とともにジメチ
ルホルムアミド30m1中で1〜2時間還流する。次い
でジメチルホルムアミドを減圧で実質的に蒸留し、残留
物を塩化メチレンに吸収させ、水で洗浄し、有機相を乾
燥し、再び蒸発させる。塩化メチレン/メタノール95
二5を溶離剤として残留物を310□上でクロマトグラ
フにかける。主画分を蒸発により濃縮し、残留物(5g
)をメタノール30m1に溶解する。
−ピペラジン4.4g(0,04モル)とともにジメチ
ルホルムアミド30m1中で1〜2時間還流する。次い
でジメチルホルムアミドを減圧で実質的に蒸留し、残留
物を塩化メチレンに吸収させ、水で洗浄し、有機相を乾
燥し、再び蒸発させる。塩化メチレン/メタノール95
二5を溶離剤として残留物を310□上でクロマトグラ
フにかける。主画分を蒸発により濃縮し、残留物(5g
)をメタノール30m1に溶解する。
フマル酸2.8gをこの溶液に加える。表題化合物5.
2g(理論値の48%)がフマル酸塩として結晶形態で
沈殿する。融点179〜180℃。
2g(理論値の48%)がフマル酸塩として結晶形態で
沈殿する。融点179〜180℃。
実施例8
1− (4−フルオロベンジル)−4−モルホリノメチ
ル−ピロリジン−2−オン a)無水塩化メチレン100m1およびピリジン4.8
g中の1−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−2−オン8.9g(0,04モル
)ラメタンスルホン酸りロリド6.9g(0,06モル
)と混合する。混合物を2.5時間還流し、次いで冷却
し、希アンモニアおよび水で油出する。有機相を乾燥し
、蒸発により濃縮する。粗エステル1)g(理論値の9
3%)が得られる、融点84〜86℃。
ル−ピロリジン−2−オン a)無水塩化メチレン100m1およびピリジン4.8
g中の1−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−2−オン8.9g(0,04モル
)ラメタンスルホン酸りロリド6.9g(0,06モル
)と混合する。混合物を2.5時間還流し、次いで冷却
し、希アンモニアおよび水で油出する。有機相を乾燥し
、蒸発により濃縮する。粗エステル1)g(理論値の9
3%)が得られる、融点84〜86℃。
b)エステル6.7 g (0,023モル)およびモ
ルホリン2.6g(0,03モル)をジオキサン20m
1中で2時間還流する。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中に吸収させ、2N塩酸50mfで抽出
する。水性抽出物をアンモニアでアルカリ性になし、油
状の塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を
乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物(4,2g)をメ
タノール3Qml中に吸収させ、フマル酸1.2gを温
時に加える。冷却後表題化合物のフマル酸塩が結晶形態
で沈殿する。収量ニアg=理論値の57%、無色結晶、
融点175〜176℃。
ルホリン2.6g(0,03モル)をジオキサン20m
1中で2時間還流する。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物
を塩化メチレン中に吸収させ、2N塩酸50mfで抽出
する。水性抽出物をアンモニアでアルカリ性になし、油
状の塩基を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相を
乾燥し、蒸発により濃縮する。残留物(4,2g)をメ
タノール3Qml中に吸収させ、フマル酸1.2gを温
時に加える。冷却後表題化合物のフマル酸塩が結晶形態
で沈殿する。収量ニアg=理論値の57%、無色結晶、
融点175〜176℃。
実施例9
1− (4−フルオロベンジル)−4−アミノ−ピロリ
ジン−2−オン a)実施例7により調製されたメシルエステル4.0
g (0,013モル)をフタルイミドカリウム2.8
g (0,015モル)とともにジメチルホルムアミド
50m!中で30分間還流する。混合物を減圧で蒸発に
より濃縮し、残留物を塩化メチレン中に吸収させ、水で
洗浄し、有機相を乾燥し、再び蒸発により濃縮する。残
留物をエーテルで摩砕し、淡灰色結晶3.6g(理論値
の78%)が得られる、融点124〜125°C0b)
上記フタルイミド化合物3.5 g (0,1モル)を
ヒドラジン永和物5.5gとともにアルコール200m
j!中で室温で4時間かくはんする。混合物を実施例1
記載のように後処理する。表題化合物のフマル酸塩2.
5g(理論値の89%)が得られる、融点214〜21
5℃。
ジン−2−オン a)実施例7により調製されたメシルエステル4.0
g (0,013モル)をフタルイミドカリウム2.8
g (0,015モル)とともにジメチルホルムアミド
50m!中で30分間還流する。混合物を減圧で蒸発に
より濃縮し、残留物を塩化メチレン中に吸収させ、水で
洗浄し、有機相を乾燥し、再び蒸発により濃縮する。残
留物をエーテルで摩砕し、淡灰色結晶3.6g(理論値
の78%)が得られる、融点124〜125°C0b)
上記フタルイミド化合物3.5 g (0,1モル)を
ヒドラジン永和物5.5gとともにアルコール200m
j!中で室温で4時間かくはんする。混合物を実施例1
記載のように後処理する。表題化合物のフマル酸塩2.
5g(理論値の89%)が得られる、融点214〜21
5℃。
表題の化合物はまたメシルエステル(実施例7−参照)
5g(16ミリモル)をジメチルホルムアミド100n
lに溶解し、アジ化ナトリウム1.3gの添加後、混合
物を100℃に2時間加熱し、やがて得られる油状物質
をメタノール中ラネーニッケルで水素化し、塩基を前記
のようにフマル酸塩に転化することにより得ることがで
きる。
5g(16ミリモル)をジメチルホルムアミド100n
lに溶解し、アジ化ナトリウム1.3gの添加後、混合
物を100℃に2時間加熱し、やがて得られる油状物質
をメタノール中ラネーニッケルで水素化し、塩基を前記
のようにフマル酸塩に転化することにより得ることがで
きる。
収gt:4.2g<理論値の90%)。
次の最終生成物もまた前記実施例に記載したと同様の手
順で得られた。
順で得られた。
■
1)G−1ンI
1ぜ、
実施例25
1−ベンジル−5−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−2−オン a)1−ベンジル−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−2−オン(融点76〜77℃’) 10.26g(0
,05モル)およびトリエチルアミン5.6g(0,0
55モル)の塩化メチレン80mA中の溶液を塩化メチ
レン2On+1中のメタンスルホン酸クロリド6.3
g(0,055モル)とン昆合する。次いで反応混合物
を1時間還流し、冷却した後水で抽出する。有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで回転蒸発器中で蒸
発により濃1宿する。粗l−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−2−オンメタンスルホン酸エステ
ル14.ILs(黄色油状物質)が得られ、それをさら
に精製することなく次の反応段階に用いる。
−2−オン a)1−ベンジル−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン
−2−オン(融点76〜77℃’) 10.26g(0
,05モル)およびトリエチルアミン5.6g(0,0
55モル)の塩化メチレン80mA中の溶液を塩化メチ
レン2On+1中のメタンスルホン酸クロリド6.3
g(0,055モル)とン昆合する。次いで反応混合物
を1時間還流し、冷却した後水で抽出する。有機相を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで回転蒸発器中で蒸
発により濃1宿する。粗l−ベンジル−5−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−2−オンメタンスルホン酸エステ
ル14.ILs(黄色油状物質)が得られ、それをさら
に精製することなく次の反応段階に用いる。
b)a)で得られたメシルエステル8.5 g (0,
03モル)をジメチルアミン10gのジオキサン60I
II!!中の溶液とともにオートクレーブ中で3時間1
50℃に加熱する。冷却後反応混合物を減圧で濃縮乾固
する。残留物を2N塩酸に溶解し、エーテルで抽出する
。酸性水相を濃アンモニアでアルカリ性になし、塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発に
より濃縮する。残留物(6,5g)を当量47Hのフマ
ル酸で表題化合物の酸フマル酸塩に転化する。
03モル)をジメチルアミン10gのジオキサン60I
II!!中の溶液とともにオートクレーブ中で3時間1
50℃に加熱する。冷却後反応混合物を減圧で濃縮乾固
する。残留物を2N塩酸に溶解し、エーテルで抽出する
。酸性水相を濃アンモニアでアルカリ性になし、塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発に
より濃縮する。残留物(6,5g)を当量47Hのフマ
ル酸で表題化合物の酸フマル酸塩に転化する。
収量:6.4gC理論値の61%);融点137〜13
8℃。
8℃。
次のものもまた実施例25と同様に製造された。
■
1)cm1?。
t
実施例38
1−ベンジル−5−アミノメチル−ピロリジン−2−オ
ン l−ベンジル−5−ヒドロニ1−ジメチル−ピロリジン
−2−オンメタンスルホン酸エステル(実施例25a)
参照) 16.4 g(0,07モル)をジメチルホ
ルムアミド トリウ1、4.6g (0.07モル)を加えた後10
0℃で90分間かくはんする。蒸発後、水と塩化メチレ
ンとの間に分配させ、有機相を後処理した後油状物質1
3.8g(理論値の92%)が得られ、それを相形態で
さらに反応させることができる。
ン l−ベンジル−5−ヒドロニ1−ジメチル−ピロリジン
−2−オンメタンスルホン酸エステル(実施例25a)
参照) 16.4 g(0,07モル)をジメチルホ
ルムアミド トリウ1、4.6g (0.07モル)を加えた後10
0℃で90分間かくはんする。蒸発後、水と塩化メチレ
ンとの間に分配させ、有機相を後処理した後油状物質1
3.8g(理論値の92%)が得られ、それを相形態で
さらに反応させることができる。
それをメタノール200 mlに?容解し、ラネーニッ
ケルを加えた後20℃、5バールで水素化する。
ケルを加えた後20℃、5バールで水素化する。
触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させた後、油
状物質1)g(理論値の85%)が得られ、それをメタ
ノールに溶解し、フマル酸の添加後表題化合物の所望の
半フマル酸塩(融点187〜188℃)が得られる。
状物質1)g(理論値の85%)が得られ、それをメタ
ノールに溶解し、フマル酸の添加後表題化合物の所望の
半フマル酸塩(融点187〜188℃)が得られる。
製剤処方例
A)錠剤
毎 5ヒ
活性物質 1001■ラクトース(粉
末) 14旧叫コーンスターチ 2
4 0 ngポリビニルピロリドン 15+r
gステアリン酸マグネシウム 51■00mg 微粒活性成分、ラクトースおよびコーンスターチの一部
を混合する。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニル
ピロリドンの水?容)夜が)品らせ、23’+練し、湿
潤の間に粒化し、乾燥する。該粒子、残余のコーンスタ
ーチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、
混合する。混合物を圧縮して適当な形状および大きさの
錠剤に成形する。
末) 14旧叫コーンスターチ 2
4 0 ngポリビニルピロリドン 15+r
gステアリン酸マグネシウム 51■00mg 微粒活性成分、ラクトースおよびコーンスターチの一部
を混合する。混合物をふるいにかけ、次いでポリビニル
ピロリドンの水?容)夜が)品らせ、23’+練し、湿
潤の間に粒化し、乾燥する。該粒子、残余のコーンスタ
ーチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、
混合する。混合物を圧縮して適当な形状および大きさの
錠剤に成形する。
B)t3剤
毎錠−一
活性物質 80mgコーンスターチ
190■ ラクトース 55■微結晶セルロー
ス 351■ポリビニルピロリドン
15■ ステアリン酸マグネシウム 2■ 400曙 微粒活性物質、若干のコーンスターチ、ラクトース、微
結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、
混合物をふるいにかけ、残余のコーンスターチおよび水
で処理して顆粒になし、それを乾燥し、ふるいにかける
。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮して適当な大き
さの錠剤に形成する。
190■ ラクトース 55■微結晶セルロー
ス 351■ポリビニルピロリドン
15■ ステアリン酸マグネシウム 2■ 400曙 微粒活性物質、若干のコーンスターチ、ラクトース、微
結晶セルロースおよびポリビニルピロリドンを混合し、
混合物をふるいにかけ、残余のコーンスターチおよび水
で処理して顆粒になし、それを乾燥し、ふるいにかける
。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムを加え、混合物を圧縮して適当な大き
さの錠剤に形成する。
C)アンプル
塩化ナトリウム 10.0■再蒸
留水 適量、 全!it1.om6方法 活性物質および塩化すトリウムを再蒸留水に溶解し、溶
液を無菌条件下にアンプル中へ移す。
留水 適量、 全!it1.om6方法 活性物質および塩化すトリウムを再蒸留水に溶解し、溶
液を無菌条件下にアンプル中へ移す。
D)点滴蘂
p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0. 1 gp−
ヒドロキシ安息香酸プロピル 0. 1 g脱塩水
i3i1、 全:ik 100.0mj!方
法 活性物質および保存蘂を脱塩水に)容解し、溶液を濾過
し、各100mAを入れるバイアルに移す。
ヒドロキシ安息香酸プロピル 0. 1 g脱塩水
i3i1、 全:ik 100.0mj!方
法 活性物質および保存蘂を脱塩水に)容解し、溶液を濾過
し、各100mAを入れるバイアルに移す。
Claims (4)
- (1)一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R_1は水素またはアルキル基を表わし、 R_2はアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、アルキル、ヒドロキシまたはニトロにより一
置換または二置換されていることができるフェニル基を
表わすか、またはR_2はピリジル基を表わし、 R_3は水素またはアルキル基を表わし、 R_4は水素またはアルキル基を表わすことができ、あ
るいは 2つの基R_3およびR_4は窒素原子とともに、さら
にヘテロ原子としてOまたはN原子を含むことができ、
場合によりメチルにより置換されていることができる飽
和5員または6員環を表わすことができ、あるいはそれ
らがイミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は4または5位にある) の化合物およびその薬理学的に許容される酸付加塩の抗
うつ薬としての使用。 - (2)1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−
2−オンおよび場合によりその薬理学的に許容される酸
付加塩の抗うつ薬としての使用。 - (3)一般式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R_1は水素またはアルキル基を表わし、 R_2はアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、アルキル、ヒドロキシまたはニトロにより一
置換または二置換されていることができるフェニル基を
表わすか、またはR_2はピリジル基を表わし、 R_3は水素またはアルキル基を表わし、 R_4は水素またはアルキル基を表わすことができ、あ
るいは 2つの基R_3およびR_4は窒素原子とともに、さら
にヘテロ原子としてOまたはN原子を含むことができ、
場合によりメチルにより置換されていることができる飽
和5員または6員環を表わすことができ、あるいはそれ
らがイミダゾール環を形成することができ、 アミノアルキル基は4または5位にある) の化合物およびその薬理学的に許容される酸付加塩のう
つ病治療用製剤組成物の製造に対する使用。 - (4)1−ベンジル−4−アミノメチル−ピロリジン−
2−オンおよび場合によりその薬理学的に許容される酸
付加塩のうつ病治療用製剤組成物の製造に対する使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3634220.3 | 1986-10-08 | ||
DE19863634220 DE3634220A1 (de) | 1986-10-08 | 1986-10-08 | Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6396125A true JPS6396125A (ja) | 1988-04-27 |
JPH0737382B2 JPH0737382B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=6311269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62253445A Expired - Lifetime JPH0737382B2 (ja) | 1986-10-08 | 1987-10-07 | 1―ベンジルまたは1―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4812453A (ja) |
EP (1) | EP0266563B1 (ja) |
JP (1) | JPH0737382B2 (ja) |
KR (1) | KR950009091B1 (ja) |
AT (1) | ATE72112T1 (ja) |
DE (2) | DE3634220A1 (ja) |
IE (1) | IE60263B1 (ja) |
PH (1) | PH25506A (ja) |
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---|---|---|---|---|
US4638333A (en) * | 1985-10-25 | 1987-01-20 | Xerox Corporation | Thermal printing circuit |
FR2696744B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-30 | Logeais Labor Jacques | Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1986
- 1986-10-08 DE DE19863634220 patent/DE3634220A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,074 patent/US4812453A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-03 DE DE87114443T patent/DE3776488D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-03 EP EP87114443A patent/EP0266563B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-03 AT AT87114443T patent/ATE72112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 KR KR87011159A patent/KR950009091B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 JP JP62253445A patent/JPH0737382B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-07 PH PH35902A patent/PH25506A/en unknown
- 1987-10-07 IE IE267687A patent/IE60263B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-20 US US07/383,105 patent/US4954516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-07 US US07/394,102 patent/US4912129A/en not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Publication date |
---|---|
EP0266563A3 (en) | 1990-06-13 |
DE3634220A1 (de) | 1988-04-14 |
US4954516A (en) | 1990-09-04 |
ATE72112T1 (de) | 1992-02-15 |
US4812453A (en) | 1989-03-14 |
IE872676L (en) | 1988-04-08 |
JPH0737382B2 (ja) | 1995-04-26 |
US4912129A (en) | 1990-03-27 |
PH25506A (en) | 1991-07-24 |
EP0266563B1 (de) | 1992-01-29 |
IE60263B1 (en) | 1994-06-29 |
KR950009091B1 (en) | 1995-08-14 |
DE3776488D1 (ja) | 1992-03-12 |
KR880005077A (ko) | 1988-06-27 |
EP0266563A2 (de) | 1988-05-11 |
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