La présente invention a pour objet un procÚdÚ de prÚparation de nouveaux dÚrivÚs de la pyrrolidine et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dÚrivÚs de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcanoyie inférieur. Ri représente un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone, et R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone, R2 étant de l'hydrogène lorsque R3 est un radical alcoyle et R3 étant de l'hydrogène lorsque R2 est un radical alcoyle.
Les composes préférés du point de vue de l'activitss pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle, Ri est un radical n-propyle et R2 et Ra sont tous deux de l'@@@@@@gone.
Les pyrrolidines de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de'nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.
Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte.
Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sets d'addition d'acide de ces nouvelles pyrrolidines qui sont pharmaceutiquemcnt acceptables et utilisables en médecine, on ipeut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sueates, citra- tes, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, matéates, mites, gktoooiates, asoorbates et toluènesuNonates. Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.
En pratique, c'est la forme racé- mique qui est ordinairement'utilisée, bien que, en général, l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'iso- mère dextrogyre ou le racémate. Il est entendu que l'in- vention s'Útend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.
Les pyrrolidines de foricmte ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de {aire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques, atsaloïdaux. Con- trairement à certaines substances alcaloidales telles que la morphine et la codÚine, elles ne suscitent pas de toxi- comanie. Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition, d'acide sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans 1'eau est désirée.
Le procédé selon t'invention consiste à methyler le groupe amino d'une pyrrolidinc de formule
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Procédé de prÚparation de dérives de la pyrrolidine ou d'un sel d'addition d'acide de cette dernière, par reaction avec un agent N-méthylant, R, RI, R2 et Rs ayant les significations indiquées précédemment. Cette méthylation peut être effectuée au moyen d'un quelcon- que agent N-méthylant connu, comme, par exemple, les halogénures ou sulfates de méthyle, le p-toluènesulfonate de méthyle, le formaldéhyde et le mélange form- aldéhyde-acide formique.
Lorsque l'agent méthylant est un halogénure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le p-toluèneswlfonate de méthyle, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique, qui peut être un hydrocarbure comme te benzène, le toluène et le xylène, un alcool volatil comme le méthanol et l'isopro- panol, une cétone volatile comme l'acétone et la méthyl- éthylcétone, ainsi que le diméthy-Iformamide et les sol vants semblables. Les proportions relatives des matières de départ peuvent être très variables, mais il est préférable que l'agent méthylant soit en léger excès.
La température de réaction n'est pas particulièrement critique, les températures dépassant 15 C et s'élevant jusqu'à 175 C étant, préférées. La réaction est avantageusement conduite à la température de reflux du milieu réactionnel.
Si désiré, la méthylation peut être effectui6e au moyen de sulfate de diméthyle en solution aqueuse alcaline. Ce mode d'exécution est de préférence employé seulement lorsque R est un groupe alcoyle inférieur.
Lorsque l'agent méthylant est de formaldéhyde, la réaction est effectuée sur un sel d'acide minéral de la pyrrolidine de départ. La réaction peut être conduite en milieu aqueux ou anhydre. Le formaldéhyde peut être ajouté au melange féactionnel comme tel, sous forme d'une solution aqueuse concentrée, ou il peut être créé in situ, par exemple à partir de, paraforma. Tdehyde. Pour conduire la réaction en milieu anhydre, on peut simplement mélanger le sel sec d'acide minéral de la pyrrolidine avec du para, formaldéhyde et chauffer le mélange sec jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique. Le sel d'addition d'acide de la pyrrolidine préféré pour cette méthode de N < méthylation est le chlorhydrate.
Lorsque l'agent méthylant est un mélange de formaldéhyde et d'acide formique, la réaction est conduite en milieu aqueux, ! a température est de préférence maintenue entre 70 et 125 C et ta quantité de mélange formaldéhyde-aicide formique est suffisante pour que le mélange serve de solvant pour la réaction. Le rapport entre la quantité de formaldéhyde et la quantité d'acide formique n'est pas critique. On emploie normalement environ deux parties d'acide formique par partie de formaldéhyde.
Le formaldéhyde peut être ajouté au mé
Iange réactionnel : comme tel, de préférence sous forme d'une solution aqueuse, ouP peut être créé in situ, par exemple à partir de paraformaldéhyde.
Les pyrrolidines non substituées sur l'azote servant de matières de départ dans ce procédé peuvent être préparéos en faisant réagir un a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl- acétonitrile avec de l'oxyde d'éthylène, puis en réduisant l'hydroxynitrile résultant au moyen d'hydrure de lithiumaluminium pour obtenir l'hydroxyamine correspondante.
Cette dernière peut être transformée en halogÚnoamine par traitement avec du chlorure de thionyle, et l'halogé- noamine peut être cyclisée en présence d'un alcali en 3 (m-alcoxy-phényl)-3-aMcoylpyrrolidine désirée. Si l'oxyde d'éthylène est remplacé par l'oxyde de 1, 2-propylène, le produit résultant est ! a 5-'méthyl-3- (m-a. Icoxy-phényl)-3- alcoyl-pyrrolidine.
Ces matières de départ peuvent également être préparées par traitement d'un a- (m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl- ac6tonitrile avec du 1, 2-dichloroéthylène et cyclisation réductive du chloronitrile résultant au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, ce qui donne la 3- (m-alcoxy-phé- nyl)-3-alcoyl-pyrrolidine. Ces matières de départ peuvent encore être préparées par traitement d'un, acide a-(m-al- coxy-phényl)-a-succinique avec de la benzylamine, puis réduction du succinimide résultant en N-benzyl-pyrroli- dine au moyen d'hydrure de lithium-aluminium.
Par hydrogénolyse catalytique du groupe benzyle, cette substance donne la 3- (m-alcoxy-phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine.
Cette dernière peut être transformée en 3- (m-hydroxy- phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine ou en 3- (m-alcanoyloxy- phényl)-3-alcoyl-pyrrolidine correspondante par scission du groupe alcoxy au moyen d'acide bromhydrique, suivie si désiré d'acylation du groupe hydroxyle par un agent d'acylation.
Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques ou aux formes dédoublées, optiquement actives, des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif.
Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyl-d-tar- trique, l'acide d-cam, phrezsulfonique, I'acide dnendéli- que, l'acide ! di-p-boluylzdtartrique et des isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence effectuées dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'isopropanol ou méthanol absolu.
Après la sEpafation des sels de la pyrrolidine et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniac, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.
Exemple 1 :
On ajoute 5 ml d'acide formique à 4, 3 g de 5-méthyl- 3- (m-méthoxy-phén. yl)-3-propyl-pyrrolidine, puis on ajoute au mélange 5 ml de formaldéhyde aqueux à 40 /o.
On chauffe le mélange réactionnel à 95 C pendant 6 h, on le verse dans 50 ml d'eau et on alcalinise la solution avec du carbonate de potassium aqueux. On extrait le mélange avec trois portions d'éther de 50 ml, on réunit les extraits, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la l, 5-diméthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3propyl-pyrrolidine ; p. éb. 114-18 C/ 0, 4 mm ; n20 = 1, 5156.
La 5-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrroli- dine peut être préparée comme suit : on ajoute goutte à goutte, en agitant, 140, 0 g d'a-(m-méthoxy-phényl)-valéro- nitrile à une suspension de 29, 0 g d'ami-dure de sodium dans 350 ml d'éther sec. On chauffe à reflux la solution rouge pendant 3 h sous un courant d'azote, on la refroidit, on ajoute 50, 0 g d'oxyde de 1, 2-propylène, et on chauffe le mélange à reflux pendant encore 3 h. On refroidit la solution, on ajoute 100 ml d'eau et on sépare la couche éthérée.
On lave la couche éthérée avec trois portions d'eau de 100 ml, on évapore d'éther et on dis tille le résidu sous pressiom réduite, obtenant ainsi le 4-cyano-4- (m-méthoxy-phényl)-haptanol-2 ;, p. éb. 143147¯ C/0,7 mm ; nD = 1, 5280. On ajoute 100 g de 4 cyano-4-(m-méthoxy-phenyl)-heptanol-2 à une suspension de 23 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther sec, et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant t 4 h. On refroidit le mélange et on le traite avec 15 ml d'eau, 15 ml de soude caustique 4 N et finalement avec encore 45 ml d'eau.
On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 1 h, on le filtre, on le concentre et on le distille sous pression réduite, obtenant ainsi le 4 amino-méthyl-4-(m-méthoxy-phényl)-heptanol-2 ; p. Úb.
153-1580 C/0, 7 mm ; n= 1, 5310. On sature de gaz chlorhydrique une solution de 70, 0 g de 4-aminométhyl 44m-méthoxy-phényl)-heptanol-2 dans 250 ml de chloroforme, on la refroidit à 00 C et on la traite avec 66, 0 g de chlorure de thionyle. On laisse la température du mélange monter lentement jusqu'à la température ordinaire, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h.
On concentre le mélange Téactionnel sous vide et on ajoute 200 ml d'eau au produit goudronneux résultant.
On alcalinise fortement la suspension avec du carbonate de sodium, on la chauffe à 95O C pendant 2 h et on la refroidit. On extrait le mélange avec trois portions d'éther de 100 ml, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la 5-méthyl- 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine sous forme d'une huile incolore; p. Úb. 123-126¯ C/0,4 mm; n20D= 1, 5310.
Exemple 2 :
On ajoute 2 ml d'acide formique Ó 4,8 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine, puis on ajoute au mélange 5 ml de formaqdéhyde aqueux à 40 /o. On chauffe le mélange réactionnel à 90 C pendant 6 h, on le verse dans 50ml d'eau et on alcalinise la solution avec du carbonate de potassium aqueux. On extrait le mélange avec trois portions d'éther à 50ml, on réunit les extraits, on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la l-méthyl-3- (m- méthoxy-phényl)-3-pro, pylpyrrolidine sous forme d'une huile; p. Úb. 119-121¯ C/1 mm.
Le chlorhydrate de la 1-méthyl-3-(m-méthoxy-phényl)- 3-propyl-pyrrolidine peut être préparé par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès d'isopropanol saturé de gaz chlorhydrique. On recueille le chlorhydrate de 1-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3- propyl-, pyrrolidine qui s'est formé et on le recristarise dans un mélange isopropanol-éther ; p. f. 133-1350 C.
Le bromhydrate soluble dans l'eau peut être préparé par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz bromhydrique et évaporation du solvant.
Le citrate peut être préparé en mélangeant une solu- tion de la base libre dans de l'alcool isopropylique avec une solution d'un équivalent d'acide citrique dans de l'alcool isopropylique puis en chassant le solvant sous pression réduite.
En partant d'une quantité équivalente de 3- (m-hydroxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine dans la prÚparation ci-dessus et en chauffant pendant 3 h, on obtient la 1méthyl-3 (m-hydroxy-phényl)-3-propyl-. pyrrolidine.
La 3-(m-méoxy-phényl)-3-propylipyrrolidine peet être préparée comme suit : on ajoute 44, 5 g de benzylamine à 81, 6g d'acide α-(m-mÚthoxy-phÚny)-α-propyl- succinique, on chauffe progressivement le mélange à 190 C et on le maintient à cette température pendant 1 h, apr¯s quoi on distille le produit sous vide pour ob tenir le N-benzyl-α-(m-mÚthoxy-phÚnyl)- α-propyl-succi- nimide sous forme d'une huile. On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 50, 2 g de N-, benzyl- α-(m-mÚthoxy-phÚnyl)- α-propyl-succinimide dans 200 ml d'éther sec à une suspension de 10, 0 g d'hydrure de li thium-aluminium dans 200 ml d'éther sec.
On chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 2 h, on le refroi- dit et on le traite avec précaution par 30 ml d'eau. On filtre le mélange, on le concentre et on le distille sous pression réduite, obtenant ainsi la l-benzyl-3- (m-mé- thoxy-phény1)-3npropyl-pyrrolidine ; p. éb. 182-1860 C/ 0, 7 mm ; nid = 1, 5604.
On soumet 15, 0 g de 1-benzyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-ipyrroqidine dans 200 ml d'éthanol à une hydrogénation sous 1 atmosphère d'hy drogène, en présence de charbon palladié à 5"/o comme catalyseur, jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène ait été absorbé. On sépare le catalyseur par. filtration, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propylpyrrolidine ; p. éb. 125-129 C/0, 8 mm ; nid = 1, 5388.
Exemple 3 :
On ajoute 4, 3 g d'iodure de méthyle à um mélange de 9, 8 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et de 12 g de carbonate de potassium dans 50 ml de di méthylformamide. On chauffe légèrement le mélange sous agitation pendant 5 h, on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait la solution résultante trois fois à l'éther, on réunit les extraits éthérés et on évapore l'éther. Par distillation, du résidu sous pression réduite, on obtient la 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propylpyrrolidine ; p. eb. 119-1210C/lmm.
L'iodure de méthyle peut être remplacé par le sulfate de diméthyle comme agent d'alcoylation. On obtient le même produit, à savoir la l-méthyl-34m-méthoxyphé- nyl)-3-propyl-pyrroElidine.
La 3- (m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine peut être préparée comme suit : on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 20, 0 g de 2- (2'-chloro-éthyl)-2- (m-méthoxy-phényl)-valéronitrile dans 100 ml d'éther sec à une suspension de 5, 0 g d'hydrure de lithium-aTumi- nium dans 100 ml d'éther sec. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, on le refroidit et on le traite par 30 mi d'eau. On filtre le mélange, on le concentre et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la 3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. éb.
125-129 C/0, 8 mm ; nD = 1, 5388.
Exemple 4 :
On mélange une solution de 5, 0 g de 1-^méthy1-3-(m- méthoxy-phényl)-3-prolpyl-pyrrolidine non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9, 0 g d'acide (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70ml l'isopropanol chaud.
Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L (+) tartrate de (-)-17méthyl-3-(m- méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrroTidine ; p. f. 134 C après deux recristallisations dans l'isoprapanol ;
(a) 21, 5 -90O. On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du NaOH aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 ml. On sèche les extraits éthérés-réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la (-)-1- méthyl-3- (m-méthoxysphényl)-3-propylqpyrtrolidine dési- rée, Ip. éb. 1200 C/1 mm ; (a) D 5 =-19, 8 .
On évapore à sec les eaux-mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend le résidu dans de l'ea et on alcalinise la solution avec du NaOH aqueux. On extrait la solution à l'éther, on Úvapore l'extrait ÚthÚrÚ et on dissout l'huile Tésiduelle dans de risopropanol. On ajoute de l'acide (+)-di-p-to- luyl-D (-) tartrique dans de l'isopropanol, on recueille le (+)-di-p-toluyl-D(-)-tartrate de la (+)-1-mÚthyl-3-(mmÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol; p.f. 134¯ C ; (a) n = + 89, 7 .
La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour isomère lévogyre, donne la (+)-1- méthyI-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ; p. éb.
120¯C/0, 9 mm ; (a) 26 = + 16, 50.