"Phénylpipéridines, leur préparation et leur utilisation" "Phénylpipéridines. leur préparation et leur utilisation"
La présente invention est relative à un groupe de 4-phénylpip6ridines 3-substituées non encore décrites jusqu'à présent, qui présentent non seulement
des effets thérapeutiques d'un degré excédant de loin les effets des composés apparentés décrits antérieurement, mais également un effet fortement prolongé comparativement aux composés décrits antérieurement.
L'invention se rapporte, d'une manière plus particulière, aux 4-phénylpipéridines 3-substituées répondant à la formule:
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, l'atome de fluor pouvant occuper l'une quelconque des positions disponibles, et aux sels de ces composés avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
La forme (-) des composés de la formule I,
<EMI ID=3.1>
est en position para, présente un effet thérapeutique particulièrement intéressant.
Des exemples de groupes alkyle représentés
<EMI ID=4.1>
pyle, n-butyle et tert-butyle. Parmi ceux-ci, le compo-
<EMI ID=5.1>
Les acides formateurs de sel peuvent être l'un quelconque des acides pharmaceutiquement acceptables, disponibles, qu'ils soient inorganiques ou organiques.
<EMI ID=6.1>
partir des carbinols correspondants, qui peuvent être préparés par réduction d'un composé de la formule II:
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R est tel que défini précédemment, de préférence avec un agent de réduction formé d'un hydrure de métal complexe, en particulier l'hydrure de lithium et d'aluminium.
On peut préparer les composés répondant à la formule II comme décrit par J.T. Plati, A.K. Ingberman et W. Wenner (J. Org.Chem. 1957: 22, 201) qui préparent le composé dans lequel le fluor est rem-
<EMI ID=8.1>
méthyle, en traitant de l'arécoline (méthyl-i,2,5,6tétrahydro-3-pyridine-carboxylate) avec du bromure de phényl magnésium.
De la même manière, on prépare d'autres composés utilisés comme matière de départ pour les carbinols de pipéridine désirés en utilisant l'homologue
d 'arécoline approprié et du bromure de F-phényl magnésium. La réaction donne les deux isomères, la forme
<EMI ID=9.1> dans le noyau de pipéridine) . Ces deux formes peuvent à nouveau être dédoublées en une forme (+) et une forme (-) .
On peut préparer les composés de l'invention à partir des carbinols de pipéridine en utilisant différents procédés, comme illustré dans le schéma ré-
<EMI ID=10.1>
ment, X représente le fluor, et R représente le groupe:
<EMI ID=11.1>
On traite le composé de métal alcalin du carbinol de pipéridine avec un ester actif correspondant au substituant R désiré.
Procédé B
<EMI ID=12.1>
On convertit le carbinol de pipéridine en un ester, par exemple l'ester de méthane sulfonique, en utilisant du chlorure de méthane sulfonyle dans de la pyridine, et en faisant réagir avec RONa, R étant défini tel que précédemment.
En utilisant le procédé A, la forme a du carbinol donne la forme a de l'éther, tandis que la forme P du carbinol donne la forme � de l'éther.
En utilisant le procédé B, la forme a du carbinol donne la forme a de l'éther, mais la forme � du car-
<EMI ID=13.1>
principalement la forme a.
Procédé C
On condense deux composés hydroxy en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation:
<EMI ID=14.1>
Dans ce procédé, les a-carbinols donnent des
<EMI ID=15.1>
Suivant un autre procédé, on prépare les com-
<EMI ID=16.1>
groupe alkyle à partir des composés de la formule I,
<EMI ID=17.1>
pe acyle.
<EMI ID=18.1>
groupe est réduit pour donner le groupe alkyle correspondant, ou bien le groupe acyle est séparé par hydrolyse pour laisser le groupe NH qui est ensuite alkylé.
Ordinairement, l'une des formes optiquement actives des nouveaux composés est thérapeutiquement plus active que l'autre. Pour isoler cette forme, le dé-doublement peut être réalisé comme étape finale, ou bien le dédoublement peut être réalisé à un stade plus précoce, avant de convertir le groupe carbinol de la pipéridine en un groupe éther.
C'est ainsi que, par exemple, le mélange de stéréoisomères du composé de la formule II, dans la-
<EMI ID=19.1>
traitement avec du mêthylate de sodium, un mélange racémique de (-) menthol esters étant préparé à partir de cette forme a et dédoublé en les (-) menthol esters
<EMI ID=20.1>
comme illustré par le schéma réactionnel suivant:
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Les deux esters peuvent alors être réduits in-
<EMI ID=23.1>
droxyméthyl-l-méthyl-4-phénylpipéridines, d'où l'on prépare les éthers désirés par réaction avec du 1,3benzdoxol-5-ol:
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
i
Suivant un autre procédé de préparation du carbinol optiquement actif à convertir en un éther de l'invention, on dédouble un mélange racémique d'une tétrahydropyridine de la formule:
<EMI ID=26.1>
en les isomères optiquement actifs qui sont ensuite réduits individuellement avant d'être convertis en un éther de l'invention.
Les Exemples suivants illustrent les composés de l'invention et leur préparation sans toutefois constituer une limitation à celle-ci.
Exemple 1
<EMI ID=27.1>
pipêridine
A. On chauffe au reflux pendant 2 heures 255 g
<EMI ID=28.1>
paré suivant J.T. Plati), 8 g de méthylate de sodium et 500 ml de benzène. La solution benzénique est lavée avec de l'eau froide et évaporée pour donner l'a-ester pur, qui est dissous dans un mélange de 320 ml d'eau et de 450 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est lentement distillée pour séparer le méthanol et est finalement évaporée à sec sous vide.
On ajoute 400 ml de chlorure de thionyle en petites portions au solide. On laisse le mélange au repos pendant 3 heures à la température ambiante et on l'évapore ensuite à sec sous vide avec du tétrachloroéthane, ce qui permet d'obtenir du chlorure d'acide
<EMI ID=29.1>
chlorure d'acide en petites portions à une solution de
160 g de (-)-menthol dans 800 ml de pyridine à une température de 0[deg.] - 5[deg.]C. On laisse le mélange au repos à la température ambiante jusqu'au jour suivant. On ajoute de l'eau glacée et de l'hydroxyde de sodium à
50%, et on extrait le mélange avec de l'éther. L'éther est séché avec du sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé. Une distillation sous vide donne le menthol ester dans un rendement de 75-80%. Le point d'ébullition à 0,05 mm de Hg est de 165[deg.]-170[deg.]C.
B. On ajoute 93 g d'acide bromhydrique à 48%
(0,55 mole) à une solution de 365 g (1 mole) de ce menthol ester dans 1000 ml d'éthanol à 99%. Les cristaux sont séparés par filtration avec aspiration et recristallisés dans de l'éthanol à 96% pour donner le bromhydrate pur avec un point de fusion de 275[deg.]-276[deg.]C. De ce bromhydrate, on libère la base et on la réduit avec de l'hydrure de lithium-aluminium pour donner un rendement pratiquement quantitatif de (-)-a-4-(4-fluorophényl)-3-hydroxyméthyl-l-méthyl-pipéridine.
<EMI ID=30.1>
600 ml de CHC13 à une solution de 170 ml de chlorure
de thionyle dans 600 ml de chloroforme, la température étant maintenue en dessous de 10[deg.]C. On chauffe au reflux le mélange pendant 6 heures au bain-marie. Ensuite, le mélange est évaporé sous vide à sec et secoué dans une ampoule à brome avec une solution de carbonate de potassium à 25% froide et de l'éther. La couche éthérée est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, évaporée et distillée sous pression réduite. Le rendement en composé chloro (point d'ébullition à 0,05 mm
de Hg = 81-83[deg.]C) est de 90-95% (par rapport au carbinol),.
<EMI ID=31.1>
et le composé chloro (41 g) à une solution de sodium
(4,63 g) dans le méthanol (125 ml). Le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 16 heures. Après séparation du solvant sous vide, on verse le résidu d'évaporation dans un mélange de glace (150 g), d'eau
(150 ml) et d'éther (200 ml). La couche éthérée est séparée, et la couche aqueuse est extraite avec de l'éther. Les solutions éthérées combinées sont lavées avec de l'eau et séchées avec du sulfate de magnésium anhydre, l'éther étant évaporé. On triture le résidu avec 200 ml d'éthanol à 99% et 11,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne 15,8 g de (-)-a-4-(4-
<EMI ID=32.1>
Exemple 2
Maléate de (-)-a-4-(4-fluorophényl)-3-(1,3-
<EMI ID=33.1>
On ajoute goutte à goutte une solution de 18g de phénylchloroformiate dans 125 ml de chlorure de méthylène à une solution de 34,3 g (0,1 mole) du dérivé de pyridine de l'Exemple 1 dans 250 ml de chlorure de méthylène, la température étant maintenue entre 0[deg.] et 5[deg.]C. On laisse le mélange au repos jusqu'au jour suivant à la température ambiante. On lave la solution avec 250 ml d'hydroxyde de sodium 1M et ensuite avec
250 ml d'acide chlorhydrique 1M. On sèche la solution au chlorure de méthylène et on l'évapore pour laisser un mélange solide.
Le mélange est mis en suspension dans 300 ml de benzène, filtré et évaporé. Le résidu d'évaporation est chauffé au reflux avec 25 g d'hydroxyde de potassium et 150 ml de méthylcellosolve pendant 4 heures, et est ensuite évaporé sous vide. On ajoute de l'eau, et
on extrait le mélange avec du benzène. La solution benzénique est séchée et évaporée, ce qui donne de la
<EMI ID=34.1>
pipéridine.
A une solution de celle-ci dans de l'éther,
<EMI ID=35.1>
de l'éther. Le maléate cristallise et après cristallisation dans un mélange d'éthanol à 99% et d'éther, <EMI ID=36.1>
D
(c = 5, éthanol).
Exemple 3
Dédoublement d'a-4-(4-fluorophényl)-3-(1,3-
<EMI ID=37.1>
ne racémique (VII)
La base racémique (3,43 g) et l'acide tartrique (+) sont dissous dans 20 ml d'eau. Par refroidissement de la solution, on récupère 1,8 g de tartrate
<EMI ID=38.1>
sion de 205-206[deg.]C.
Exemple 4
<EMI ID=39.1>
1,2,3,6-têtrahydropyridine (50 g) dans un mélange de
21,6 ml d'acide sulfurique concentré et de 50 ml
d'eau. On ajoute à la solution 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et 22,4 ml de solution de formaldéhyde à 37%. On chauffe au reflux le mélange pendant 5 heures, on le refroidit, et on ajoute 125 ml d'ammoniaque concentré. On extrait le mélange avec 50 ml de toluène. Un séchage de la solution au toluène et une distillation
<EMI ID=40.1>
méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine avec un point d'ébullition de 110[deg.]-120[deg.]C à 0,1 mm de Hg.
B. Dédoublement de la 4-(4-fluorophényl)-3-
<EMI ID=41.1>
dine On dissout 13 g du composé racémique et 22 g d'acide (-)-dibenzoyltartrique dans 105 ml de méthanol chaud. Par refroidissement, on cristallise 9 g de sel . Point de fusion de 167[deg.]-168[deg.]C. La base a un [et] <EMI ID=42.1>
l'hydrogène jusqu'à ce que 4500 ml soient absorbés.
On sépare par filtration le catalyseur , et on évapore la solution pour donner 37,5 g de (+)-�-4-(4-fluorophé-
<EMI ID=43.1>
En utilisant le procédé donné dans l'Exemple
1, et en partant avec 37,5 g de (+)-�-4-(4-fluorophényl)3-hydroxyméthyl-1-méthylpipéridine et 29 g de 3,4-méthylènedioxyphénol, on obtient 30 g de chlorhydrate de
<EMI ID=44.1>
Exemples 5 à 9
On prépare d'une manière similaire les composés mentionnés ci-après:
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, les
<EMI ID=47.1>
antidépressifs et comme médicaments antiparkinsoniens, ainsi qu'on peut le voir par leurs propriétés biochimiques et pharmacologiques.
Actuellement, les antidépressifs les plus utilisés en clinique sont les thymoleptiques tricycliques (par exemple l'imipramine et l'amitriptyline). Ces médicaments agissent en potentialisant centralement
la sérotonine (5HT) et la noradrénaline (NA) à la suite de l'inhibition de la refixation neuronale.
La même action de potentialisation des nouveaux composés a été confirmée en déterminant l'inhibition de la fixation de 5H6 et de 5NA in vitro en utilisant des synaptosomes préparés au départ de différents régions de cervelles de rat.
Dans le Tableau ci-après, l'activité inhibitrice de fixation de 5HT du composé GF 74 de l' invention est comparée à celle de certains composés de la demande de brevet apparentée et à celle des thymoleptiques tricycliques mentionnés ci-dessus.
Les thymoleptiques tricycliques connus affectent les systèmes nerveux autonomes périphérique et cardiovasculaire en provoquant une large gamme d'effets secondaires. Des troubles cardiaques et différents degrés d'hypotension se produisent plutôt fréquem-
ment et peuvent être très graves. Les composés suivant la demande de brevet apparentée et suivant la présente invention, par exemple respectivement le GF 32 et le
GF 74, sont des potentiateurs de 5HT plus actifs que l'imipramine, mais affectent le système cardiovasculaire moins fort que ne le font la plupart des thymoleptique*? tricycliques ordinaires, et, par conséquent,
ne présentent pas les effets secondaires très graves mentionnés ci-dessus.
Activité inhibitrice de la fixation de 5HT Antagonisme de l'épuisement en 5HT induit par la p-chloroamphétamine (PCA) à partir de cervelle de rat :
<EMI ID=48.1>
1) Les médicaments d'essai ont été administrés par voie
sous-cutanée simultanément avec le PCA.
<EMI ID=49.1>
avant le PCA.
3) Les médicaments d'essai ont été administrés 3 heures
avant le PCA.
4) Les médicaments d'essai ont été administrés 18 heures
avant le PCA.
On notera d'après les résultats donnés dans
<EMI ID=50.1>
tion est sensiblement inférieure à celle de l'un quelconque des composés de comparaison, et que tandis qu'aucun de ceux-ci ne montrait d'activité plus de 2 heures après l'administration, le composé de l'invention en une dose comparable était encore actif 18 heures après l'administration.
La toxicité aiguë chez les souris du GF 74
<EMI ID=51.1>
sous-cutanée, et de 500 mg/kg par administration orale.
Le composé montre une activité environ dix fois plus grande dans les essais au 5HT que dans les essais au NA.
Le composé GF 74 s'avère, par conséquent, actif comme antidépressif à des doses journalières de 15 à 25 mg. Par comparaison, il est recommandé d'utiliser des doses de 200 à 300 mg d'imipramine.
REVENDICATIONS
1. 4-fluorophényl-pipéridine 3-substituée répondant à la formule:
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, l'atome
de fluor pouvant occuper l'une quelconque des positions disponibles, ainsi que les sels de ce composé avec un
acide pharmaceutiquement acceptable.