CS244148B2 - Method of aminomethylpyrrolidine production - Google Patents

Method of aminomethylpyrrolidine production Download PDF

Info

Publication number
CS244148B2
CS244148B2 CS851537A CS153784A CS244148B2 CS 244148 B2 CS244148 B2 CS 244148B2 CS 851537 A CS851537 A CS 851537A CS 153784 A CS153784 A CS 153784A CS 244148 B2 CS244148 B2 CS 244148B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
mixture
mol
active
oder
Prior art date
Application number
CS851537A
Other languages
English (en)
Other versions
CS153784A2 (en
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Claus Schneider
Dieter Hinzen
Franz J Kuhn
Erich Lehr
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS153784A2 publication Critical patent/CS153784A2/cs
Publication of CS244148B2 publication Critical patent/CS244148B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů
Způsob výroby aminomethhllprrolidinonů obecného vzorce I
(I) ve kterém ,
R. znamená atom vodíku nebo methylovou ' skupinu a
R~ přestavuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zdhmuuící mm thoxr skupinu, atomy fluoru a chloru, trifuoonnehlyrlovou skupinu a mmthylovoú skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminomet^hУLnvá skupina je navázána vpoloze 4 nebo 5, a jejich edičních solí s kyselinami..
Vyráběné sloučeniny jsou podle testů na «vířatech schopny redukovat, popřípadě zcela inhibovat různé formy omezené cerebrální výkoornooti.
244146
Vynález se týká způsobu výroby nových aminomethylpyrrolidinonů a jejich adičních solí a kyselinami.
Tyto nové sloučeniny působí proti omezení krátkodobé paměti po podání muskarinových cholinergních entagonistů a mimoto vykazují výraznou účinnost proti hypoxii.
Jako strukturně příbuzná nootropika jsou již popsány 1-karbamoylmethylpyrrolidin-2-on (Piracetam), 1-(p-methoxýbenzoyl)pyrrolidin-2-on (Aniracetam) a 1-karbamoylmethyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on (Oxiracetam) - viz B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P. L. Paytaschfr J. Amer. Chem. Soc. 72. 1 415 (1950).
Nyní bylo zjištěno, Že zavedením aminomethylové skupiny do molekuly pyrrolidinonu se značně zlepší účinnost takovýchto látek oproti látkám známým.

Claims (2)

  1. Předmětem vynálezu je způsob výroby nových aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminoraethylová skupina je navázána v poloze 4 nebo 5, a jejich adičních solí 8 kyselinami.
    Pyridylový kruh ve významu symbolu R2 může být na methylenový můstek navázán polohou 2, 3 nebo 4.
    Výsledné produkty obecného vzorce I je možno popřípadě obvyklým způsobem převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
    Jako kyseliny se к tomuto účelu hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina aminosulfonové, tak i organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina4 benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonové nebo kyselina hydroxyethansulfonová.
    Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
    R1 znamená atom vodíku a
    R2 představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v o- nebo petpoloze fluorem, chlorem, methylovou nebo methoxylovou skupinou.
    24414 8
    V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravuji tak, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterém
    R a Rg mají shora uvedený význam a
    X znamená atom halogenu, toxyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, nechá reagovat s ftalimidem nebo alkalickou solí ftalimidu a takto získaný 4-ftalimidomethylderivát se štěpí působením hydrazinu.
    Reakce s ft^ai^íid^i^m se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v nebo alkoholu, nebo s výhodou v dimethylfomamidu, při zvýšené teplotě - až do teploty varu reakční směss. Vzniklý 4-f^,^aI^mid^<^m^th;^l derivát je možno izolovat nebo podrobit další reakci in šitu. Ftalimidoskupinu je možno oddtěpit hydrazinem. Při tomto odštěpování mohou jako rozpouutědla sloužit alkoholy, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, nebo sm^í^:i alkoholů a dimethylformamidu. Reakce často probíhá již při teplotě míítnooti; k jejímu urychlení je možno pracovat při zvýšené teplotě.
    Nové sloučeniny obecného vzorce I obsáhlí centrtm asymetrie a vyskytují se tedy jako racemáty. Tyto racemáty je možno obvyklým způsobem, například tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, převést na příslušné diasteeeoetry, z nichž je pak možno získat,opticky aktivní finální produkty.
    ' i
    Je možno postupovat také tak, že se vyjme z alkoholů obecného vzorce II (II) ty se tvorbou esterů s opticky aktivními.kyselinami převedou na příslušné s^í^í^íL ^asterccme^, které pak lze obvyklým způsobem, například sloupcovou chroшаttgrrаií nebo frakční kry ^¢0.1zací, rozdděit na odpovíí^ící diαsteteoetrt. Po zmýLeenění těchto esterů se získají enminiomerní alkoholy, které se reakcí s thionylhalogenidee, halogenidm fosforu nebo tosyl-či mesylhalogenidem převedou na opticky aktivní výchozí látky obecného vzorce III, jež se pak -pddrobí vlastní reakci podle vynálezu.
    Z čistých enantiomerních nor-sloučenin je možno reaktivní alkyla^í, například působením acetaldehydu v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, připravit odppoííitící opticky čistě iitthtlierLíátt nebo působením forealdehydu a kyseliny mravenčí odpojí α^οί opticky čisté dime tahy
    Výchozí látky pro shora popsané postupy jsou bu3 známé, nebo je lze získat známými způsoby.
    24414 6
    V případě 5-aminomethylderivátů je možno vyjít z obchodně dostupných 5-pyrrolidinokarboxylových kyselin, které se esterifikují, na dusíku alkylujízpopřípadě substituovaným benzylhalogenidem a pak podrobí další reakcizjak je popsáno výše.
    Způsobem podle vynálezu je možno připravit například následující finální produkty, poořipádě ve formě adičních solí s kyselinami a popřípadě ve formě čistých enantiomerů:
    1-benzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-on
    1-(4-methoxybenzyl)-4-aminpmethylpyrrolidín-2-on
    1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on
    1 - (4-ipethylbenzyl) -4-aminomethylpyrrolidin-2-on
    1-(4-fluorbenzyl)-4~aminomethylpyrrolidin-2-on
    1-(4-chlorbenzyl)-4-amlnomjBthylpyrrolidin-2-cn
    1-(3-trifluormethylbenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on
    1 -(4-pyridylmethyl)-4-anainomethylpyrrolidin-2-on
    1-(alfa-methylbenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on
    1 - (o-chlorbenzyl) -4-eminoniethylpyrrolidin-2-on
    1-benzyl-5-aminome thylpyrrolid in-2-on.
    Nové pyrrolidinové deriváty byly zkoušeny testy na zvířatech co do schopnosti zcela inhibovat, popřípadě redukovat různé foi^my omezené cerebrální výkonnosti.
    Zmíněné sloučeniny při orientačních zkouškách snášitelnosti na myších nevykazují při jednorázové orální aplikaci v dávce až do 2 g/kg žádnou akutní toxicitu (doba pozorování 14 dnů). Při testech na zvířatech vykazují tyto látky vynikající účinky na spontánní kognitivní výkony, jako jsou experimentální omezené učební a pamělové schopnosti. Při pokusech s omezením krátkodobé paměti, popřípadě s inhibicí přechodů obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti podáním antagonistů muskarlnových cholinergních receptorů (skopolamln v intraperitoneálně aplikované dávce 0,6 mg/kg; viz rovněž Psychopharmacology 78. 104 až 111 (1982)] jsou tyto sloučeniny schopné působit proti této farmakologicky vyvolané cerebrální nedostatečnosti, popřípadě ji úplně zamezit.
    Rovněž se zlepší schopnost krys učit se při aktivním nácviku návyků vyhýbat se místům nebo předmětům spojeným 8 nepříjemnými podněty, jakož i jejich spontánní habituace, popřípadě jejich 2koumavá orientační aktivita v novém prostředí.
    Při zkouškách schopnosti zvířat přežít v uzavřené komoře (test tolerance hypoxie), do níž se uvádí směs plynů sestávající z 96,5 % dusíku a 3,5 % kyslíku, vykazují zvířata premedikovaná novými látkami statisticky vysoce významnou vyšší schopnost přežití než kontrolní zvířata, popřípadě než zvířata premedikovaná Piracetamem. Mimoto se výrazně projevuje touto metodou zkoušený protektivní účinek testovaných látek na mozek již při orálně podané dávce 50 mg/kg.
    Nové pyrrolidinonové deriváty byly co do účinnosti srovnávány s jinými strukturně příbuznými pyrrolidinony, které se již používají jako léčiva (Piracetam), popřípadě se klinicky zkoušejí (Aniracetam) v oblasti léčby cerebrální nedostatečnosti, popřípadě organického mozkového psychodromu, při poúrazových a alkoholických poškozeních mozku apod.
    a
    Nová sloučenin- jsou, jak pokud jde o výši účinné dávky, tak pokud jde o zlepšení výkonnooti mozku zjištěné při pokusech ha zvířatech, výrazně lepší neí shora zmíněné známé látk-.
    V následující· přehledu jsou uveden- konkrétní výsledky testů účinnosti pro reprezentativní sloučenin- podle v-nálezu, v porovnání se standardní srovnávací látkou (Piracetam). V daném případě se jedná o účinnost inhibujicí projev- demence v-volané podáním skopolaminu.
    Test se provádí pólle údajů publikovaných v Ps-chopharmacology, £8, 104 až 111 (1982). Jako pokusná zvvřata se používají kr-s- držené v klecích, jejichž dno je tvořeno drátěnou sítí. Krys- jsou učen- vyhýbat se elektrccýýn výbojům, které dostávají na drátěném dnu klece, útěkem na izolovanou plošinku. Za určitou dobu se 80 % zvířat naučí, íe na této plošince jsou před elektr^lý^i výbooi chráněn-.
    Pokud se těmto zvířaům intravenosně podá skopolamin v dávce 0,6 вд/kg, je možno u 80 * kr-s pozorovat retrográdní účinek na krátkodobou pamět, tzn., že zvířata zapomenou, že jsou na izolované plošince v bezpečí.
    Látka působíc! proti cerebrální nedootatečnooti může tuto blokádu inhibovat. Po podán! skopolaminu se pokusným zvířatm aplikuje testovaná látka a zjišťuje se, kolik zvířat (v %) je schopno přes podání skopolaminu pastovat se naučené jednání, V následující tabulce jsou uveden- dávk- sloučenin- podle v-nálezu a srovnávací látk- při jejichž aplikaci je zhruba u 50 % zvířat, inhlbována demence způsobená skopolaminem.
    Účinná látka
    Dávka v mg/kg (krysa, per os) l-benzyl^-aminoBet.hylp^roltd in-2-on
    1-benzyl-5-aminoaethylpyrrolldin-2-on
    1 -(4-m e thylbanzy l) -4- aeinoieethy l pyi-rol idin- 2-on
    1-(4-chlorbtnzrl)-4-aelno^ethylpylro0idin-2-on
    1-(4-B®thoxy-alfa-methrlbtnzrl)-4-aainoeethylpyrrolidin-2-on
    Piracetim
    100
    Nové sloučenin- podle v-nálezu je možno používat samotné nebo v kombinaci s jiiými účinnými látkami podle v-nálezu, popřípadě i v komb^a! s dalšími farsko logick- aktivními sloučeninami, například s dalšími ctrtirlaktivátlor. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablet-, kapsle, čípk-, roztok-, sirup-, emulze nebo dispergovatelné prášk-. Příslušné tablet- je možno získat například smísením účinné látk- nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenátý nebo Mléčný cukr, látk- způsoobJíc! rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, po^jidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látk-, jako stearát hořečnatý nebo mastek, nebo/a činidla k docílení depotního efektu, lulosa, aceeááftalát celul^os- nebo polyviny-acetát. ka vrstev.
    jako Ι^^χ-ροΙ-^Μψ-.®η, kerbox-naUhrlceTablet- mohou rovněž sestávat z několiOdppwvdajícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogický postupem jako tablet-, běžnými činidl- používanými obvykle jako povlak- při vý’ robě dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, basteC, oxid titaničitý nebo cukr. K docílení depotního účinku nebo k tomu, ab- se předešlo LnCopaPaЪilitě, mohou rovněž jádra dražé sestávat z několika vrstev, při jejichž výrobě je možno používat pomocné látky uvedené výěi ž výroby tablet.
    Sirupy obsahužící účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidlo, jako sachuain, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i prostředky zlepS^ící organoloptické vlastnosti, například arobat,ické přísady, jaH° vanilin nebo pombrančový extrakt. Tyto sirupy mohou dále obsahoval pomocné susp<^]^(^i^<^i^ií prostředky nebo zaUuSlovadda, jako natrUmkaril:χynílhujlceullau, srnbáčlda, jako například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako například pnydro^benzoáty.
    IhjeWní .roztoty se připravší obvyklým způsotem, napříWad za přídavku Íhmaervačních prostředků, jako p-hydrorybinzoiátů nebo Stabblizátorů, jako solí. ethyl-e^is^inte^autové kyseliny s alkalickými kovy, a plní se do injekčních lahviček nebo ampuul.
    Kapsle obes^u^í jednu nebo někoUk účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je mdžno připravovat například tak, že se účinná látka smísí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitee, a směsí se pLní žilatnnové kapsle. .
    Vhodné čípky je ' možno připravovat nappíklad smísením pří sošných nosných látek, jako nauurálníih tuků nebo případě jejich derivátů, s účinnou látkou nebo lá^lcami.
    Vynález ilustrují následnicí příklady provedeni jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neornezuue.
    Přikladl
    1 -benzyl^-aminome thhlppyrolidin^-on
    K 54 g (0,16 mol) 4-fhаlmlldoeβtUУ.·‘1“ienzyluyrrllldin-2lonu v 1,3 litru ethylalkoholu se přidá 32 g hydrazinhydrátu a směs se 4 hodiny míchá pPi teplotě místnoosi. Sraženina (hydrazid kyseliny ftalové) se odsaje a filtrát se odpfaí. K odparku se přidá 500 ml bethylencUllridu a směs se třikrát vytřepe 100 ml vody. Organická fáze se vysušš, odpaří se, zbytek se rozpuusí v 500 ml eethanolu a k roztoku se za varu za míchání přidá 20 g (0,17 mol) pevné kyeeliny fuearové. Kreslina se přidává po částech. Po ochlazení se vyloučí bezbarvé krystaly, které se odssaí a propyjí se metanolem a etherem. Výtěžek produktu o teplotě tán 209 211 °C čin 20 až 25 g (48 až 60 » Uori1).
    Produkt obaluji 1/2 mol kyseliny fumearové.
    Výchpzí . maatirál se získá následujícím způsobem:
    a) 94 g (0,46 mol) 1-ienzyj-4-Ujdrl:χynílhulpUjro0idin-2-onu se spolu se 700 ml ρβΐ^ΐϋchloridu a 40 el (0,54 eol) tUionyliUloridu 25 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se riakční směs za chlazení n^uut^i^a^:izuji zřiděxýe amoniakem. Po odděleni vysušení a odporní organické fázi se získá 85 g až 90 g tmavého olijovitéhi zbytku, který se přímo používá k náaleduuící reakci.
    b) Směs 43,5 g (0,195 .mol) surového 1-ieniyj-4-iUllríeltujpujroOidin-2-onu> 36 g (0,195 eml) fthliíidkalih a 700 ml dibethylOomemidu si 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs. ie ulpplí ve vakuu, zbytek se vyjei melhylenchlorideb, roztok se několikrát protřepi s vodou a organická fázi si vysutě. Po odpaření a cUrleíhnoraαfi na ail01h^gilu si získá 45 g (70 % teorii) ftaltoidodiHv^u o ti^o^ tání 108 až 109 °C.
    7 244148
    Příklad 2
    Štěpení racemiokého 1-benzyl-4-aminoniethylpyrrolidin-2-onu
    a) 24,.0 g (0,117 mol) 1-Ьепгу1-4-ае^оеее1^1рргго01й^-2-опи se rozpustí ve 200 ml horkého methanolu a v dalších 200 el horkého methanolu se rozpustí 17.6 g (0,117 mol) L(+)-vinné kyseMny. Oba roztoky sa smísí a ze mmcháni se nechají vychladnout, přičemž vykrěaluje příslušná sůl. Kystaly se za studená odsají a po promytí studeným methanolem ee vysuší.
    Získá se 18,0 g 4-aeinovettyltl-bθbtyltyotolVdin-2-ov-tяatrátu tajícího po tarystalizaci z methanolu při 204 až 206 °C.
    j = +6,3 0 (c = 1,0; voda).
    b) K převedení na volnou bázi se tartrát za studená rozpustí ve 20 ml vody a 10 ml koncentrovaného louhu sodného, směs se třikrát extrahuje mmthylenchloridem, spojené chloridové fáze se vysuší síranem hořečnaim a rozpouštědlo se odp^í ve vakuu.
    Získá se (-)-4-aeinoшet^цrt-1-benzyУlptrolidin-2-on o optická rotaci a, = -8,4 0 (c = 1,0; voda).
    c) Matečné louhy · zbývající po zpracování reakčního produktu v odstavci a) se odpaří ve vakuu. Získá se 38,0 g tartrátu, který se za studená rozpustí ve 140 ml vody a 50 ml koncentrověrného louhu sodného. Směs se třikrát vytřepe mettylenchloridem, spojené chloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se o^^ai^zí ve vakuu.
    Získá se 19,3 g báze, která se postupem popsaným v odstavci , a) převede reakcí s D(-)-viirnou kyselinou na odpovídající tartrát. Výtěžek produ.ktu činí 19,0 g, teplota tání 204 až 205 °C.
    d) Převedení tohoto tartrátu ne volnou bázi se provede postupem popsenýta v odstavci b).
    Získá se 5,7 g (♦)-4-aeinomethht-1-bbtzytlotroOidin-2-vnu o optické rotaci a, = +8,4 0 (c = 1,0; voda).
    Příklad 3
    1-(4-fluvrbtnzyl)-4-aeinv p;y?r oli d in-2-on
    a) 4,0 g (0,013 mol) 1-(4-fUuorbθnzyl)-4-etsyloχyeetthtpoτrolidin-2-onu se spblu s 2,8 g (0,015 mol) ftalieiakalia v 50 ml dimethylformamidu 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ReekSrn směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme meetylenchlorid^, roztok se promyje vodou, organická fáze se vysuší a odppaí. Odparek poskytne ,po trituraci s etherem 3,6 g (78· % teorie) světlešedých krystalů o teplotě tání 124 až 125 °C.
    b) 3,5 g (0,1 mol) shora připraveného ftalieidvderivátu se spolu s 5,5 g hydrazinhydrátu ve 200 ml alkoholu 4 hodiny míchá při teplotě eíítnovti. směs se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu · 1.
    Získá se 2,5 g (89 % teorie) fummrátu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 214 až
    215 °C, · ,
    Sloučeninu uvedenou v názvu je možno získat rovněž tak, že se 5 g (16 mol) odppvídajícího 4-chloreettцt.derivátu rozpětí ve 100 ml dimethylfomEmidu a směs se po přidání 1,3 g azidu sodného 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Po přísuuáném zpracování se získaný olejo^tý v mmthanolu hydrogenuje za poouití Raneyyniklu a vzniklá báze se shora popscuýta způsobem převede na fumarát. Výtěžek produktu činí 4,2 g (90 % teorie).
    Analogickým způsobem jako v předcházeeících příkladech se získají následující finální produkty:
    HC-R г
    Příklad
    Číslo R1 R2 Teplotá tání (°?)
    4 H —(2^— OCH3 215 až 216 (fumaaát) 5 H -fVocH3 187 až 189 OCH3 (fumarát) 6 H “O“ CH3 225 až 226 (fumaaát)
    189 až 191 (fumaoát)
    168 až 169 (fUmarát)
    179 až 181 (fumarát)
    167 až 168 (fUmrnrát)
    179 až 180 (fumwoát)
    Příklad 12
    1-benzyl--5-aminoniethhlpprrooidin-2-on
    16,4 g (0,07 mol) eateou 1-benzyl-5-hydroxiieehhlipioooidin-2-onu s kyselinou methoisulfonovou se rozpuutí ve 200 ml dimethylforaamidu a směs se po přidání 4,6 g (0,07 mol) azidu sodného 90 minut míchá při teplotě 100 °C. Reakční směs se odpe^í, odparek se ooz9 třepe mezi vodu a methylenchlorid a organická fáze se zpracuje. Získá se 13,8 g (92 % teorie) olejovítého materiálu, který se dále zpracovává v surovém stavu.
    Shora připravený surový produkt se rozpustí ve 200 ml methanolu a po přidání Raneyniklu se hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,5 MPa. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá 11 g (85 # teorie) olejovítého materiálu, který se rozpustiv methanolu a po přidání kyseliny fumarové poskytne žádaný hemifumarát sloučeniny uvedené v názvu., o teplotě tání 107 až 188 °C
    V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.
    A. Tablety
    Složka na 1 tabletu účinná látka práškový mléčný cukr kukuřičný Škrob polyvinylpyrroliděn stearát hořečnatý
    100
    140
    240 mg mg mg mg m£
    500 mg
    Jemně rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a částí kukuřičného škrobu. Směs se prošije, zvlhčí se vodným roztokem no^yvlnylpyrrolidonu, prohněte se, vlhká hmota se granuluje a vysuší se. Granulát, zbytek šijí, smísí se a ze směsi se lisují tablety kukuřičného škrobu з stearát hořečnatý se nrovhodné formy a velikosti.
    B. Tablety
    Složka na I tabletu účinná látka kukuřičný škrob mléčný cukr mikrokrystalleká celulosa polyvinylpyrroliden natrium-karboxymethylškrob stearát hořečnatý
    100 mg mg mg mg mg mg mg
    400 mg s částí látka se smísí polyvinylpyrrolidonem, kukuřičného škrobu, mléčným cukrem, mi3měs se prošije, za pomocí zbytku kukuJemně rozemletá účinná krokrystalickou celulosou a říčného Škrobu a vody se zpracuje na granulát, který se vysuší a prošije, К suchému granulátu se přidá natrium-karboxymethylškrob a stearát hořečnatý, směs se promíchá a vylisují se z ní tablety o vhodné velikosti.
    C. Ampule
    Složka množství
    4-tím lnome+hyl-1-(4--fluorЬвдеу1)pyrrolidin-2-on-fumarát chlorid sodný redestllovaná voda do
    57,0 mg
    10,0 mg
    1,0 ml
    Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redeatilotraně vodě a roztokem se za sterilních podmínek plní ampule.
    D. Kapky
    Složka
    4 -emtnoraethyl-1 - (4-fluorbenzyl)pyrrolid in-2-on-fumerát methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propylester p-hydroxybenzoové kyseliny deminerelieovaná voda do množství
    5,0 g
    OJ g
    0,1 g 100,0 ml
    Účinná látka a konservační činidle se rozpustí v demineralisovsné vodě, roztok se zfiltruje a plní se jím lahvičky v dávkách po 100 ml.
    P Й EDM Ё T VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce I h2n-ch2 (I) ve kterém
    R| znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
    R představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými se skupiny zahrnující methoxyskupinu, atomy fluoru a chloru, trifluormethylo, vou skupinu a methylovu skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminomethýlové skupina je navázána ý poloze 4 nebo 5, a jejich adičních solí в kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IXI
    HC-R,
    I Ш!>
    «2 ve kterém
    R a R 2 mají shora uvedený význam a
    X znamená atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mexyloxyskupinu, nechá reagovat s ftalimidem nebo alkalickou solí ftalimidu a na takto získaný 4-ftalimidomethylderivát se působí hydrazinem, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R 2 mají význam jako v bodu 1 a aminomethylová skupinui je navázána v poloze 4, a jejich adičních solí s kyselinami.
CS851537A 1983-10-04 1984-10-03 Method of aminomethylpyrrolidine production CS244148B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS153784A2 CS153784A2 (en) 1985-08-15
CS244148B2 true CS244148B2 (en) 1986-07-17

Family

ID=6210932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851537A CS244148B2 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of aminomethylpyrrolidine production
CS914108A CS410891A3 (en) 1983-10-04 1991-12-27 1-benzylaminoalkylpyrrolidinones, process of their preparation andpharmaceuticals containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914108A CS410891A3 (en) 1983-10-04 1991-12-27 1-benzylaminoalkylpyrrolidinones, process of their preparation andpharmaceuticals containing them

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (cs)
EP (1) EP0136658B1 (cs)
JP (2) JPS6094959A (cs)
KR (1) KR910007882B1 (cs)
AR (1) AR243503A1 (cs)
AU (1) AU565839B2 (cs)
CA (1) CA1242193A (cs)
CS (2) CS244148B2 (cs)
DD (1) DD227963A5 (cs)
DE (2) DE3336024A1 (cs)
DK (1) DK164049C (cs)
ES (3) ES8505652A1 (cs)
FI (1) FI78464C (cs)
GR (1) GR80546B (cs)
HK (1) HK75892A (cs)
HU (1) HU193229B (cs)
IE (1) IE58155B1 (cs)
IL (1) IL73125A (cs)
NO (1) NO165239C (cs)
NZ (1) NZ209759A (cs)
PH (1) PH23764A (cs)
PL (2) PL145637B1 (cs)
PT (1) PT79306B (cs)
SG (1) SG44192G (cs)
SU (2) SU1373318A3 (cs)
YU (2) YU43858B (cs)
ZA (1) ZA847755B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
DE3864124D1 (de) * 1987-05-20 1991-09-12 Zambon Spa Isoxazole mit nootropischer wirkung.
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
DE68903425T2 (de) * 1988-05-20 1993-03-25 Zambon Spa Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten.
CA2007732A1 (en) * 1989-01-17 1990-07-17 Gary L. Olson Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR9709857A (pt) * 1996-06-21 2002-05-21 Syntroleum Corp processo e sistema de produção de gás de sìntese
PE17599A1 (es) 1996-07-09 1999-02-22 Syntroleum Corp Procedimiento para convertir gases a liquidos
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
US6011073A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051609A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
RU2195447C1 (ru) * 2001-07-31 2002-12-27 Кубанский государственный технологический университет 1-(4-нитрофенил)-4-n-x-аминопирролидоны-2, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность, и способ их получения
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
WO2005021539A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Japan, Inc. Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
CA2569654C (en) 2004-06-15 2010-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
RU2330660C2 (ru) * 2005-12-01 2008-08-10 ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова ПРИМЕНЕНИЕ ИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
RU2327458C1 (ru) * 2007-02-19 2008-06-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
NL136272C (cs) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO165239C (no) 1991-01-16
DK474684D0 (da) 1984-10-03
CA1242193A (en) 1988-09-20
AU3383484A (en) 1985-04-18
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
ES539883A0 (es) 1985-11-16
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
DK474684A (da) 1985-04-05
HU193229B (en) 1987-08-28
FI78464B (fi) 1989-04-28
US4767759A (en) 1988-08-30
ES536469A0 (es) 1985-06-01
AR243503A1 (es) 1993-08-31
US4996224A (en) 1991-02-26
YU169684A (en) 1987-10-31
IE58155B1 (en) 1993-07-14
DK164049B (da) 1992-05-04
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
GR80546B (en) 1985-02-05
PL253280A1 (en) 1986-02-11
US5073671A (en) 1991-12-17
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
PL145630B1 (en) 1988-10-31
SG44192G (en) 1992-09-04
CS410891A3 (en) 1992-08-12
DK164049C (da) 1992-09-28
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
PL145637B1 (en) 1988-10-31
CS153784A2 (en) 1985-08-15
PT79306B (de) 1986-11-13
YU43901B (en) 1989-12-31
DD227963A5 (de) 1985-10-02
IE842519L (en) 1985-04-04
NZ209759A (en) 1989-04-26
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
NO843979L (no) 1985-04-09
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
PL249852A1 (en) 1985-09-10
FI843856L (fi) 1985-04-05
US4833140A (en) 1989-05-23
PH23764A (en) 1989-11-03
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
EP0136658A3 (cs) 1985-06-05
PT79306A (de) 1984-11-01
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
NO165239B (no) 1990-10-08
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
YU199086A (en) 1987-10-31
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
HK75892A (en) 1992-10-09
AU565839B2 (en) 1987-10-01
IL73125A (en) 1988-10-31
FI78464C (fi) 1989-08-10
KR850003393A (ko) 1985-06-17
IL73125A0 (en) 1984-12-31
ZA847755B (en) 1986-06-25
ES539884A0 (es) 1985-11-16
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
HUT35641A (en) 1985-07-29
YU43858B (en) 1989-12-31
JPH046684B2 (cs) 1992-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS244148B2 (en) Method of aminomethylpyrrolidine production
JP2650537B2 (ja) 縮合複素環誘導体
DE60201859T2 (de) Pharmazeutische Verwendung von N-Carbamoylazol-Derivate
US5985326A (en) Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug
US5563150A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
DE602005003365T2 (de) Pyrrolopyridinderivate und deren verwendung als crth2-antagonisten
US5563152A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
DE69111138T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
JPH02104526A (ja) 高血圧症治療用組成物
DE69311165T2 (de) Kondensierte heterocyclische Ketonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
DE60022227T2 (de) 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamide mit antitumoraler wirkung
DE69515177T2 (de) Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine
CS261883B2 (en) Method of new substituted pyrrolidinones production
DE69031111T2 (de) Indolderivate
DE69329084T2 (de) Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren
JPH04266873A (ja) ピペリジン誘導体
CS244447B2 (en) In position 1 substituted 4-hydroxymethylpyrrolidinones production method
DE69215482T2 (de) 2,2&#39;-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum
DE2804519A1 (de) Oxadiazolopyrimidin-derivate
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
DE60010855T2 (de) Phenylsulphonylderivative als 5-ht rezeptorliganden
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
CH651554A5 (de) Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen.