CS244148B2 - Method of aminomethylpyrrolidine production - Google Patents
Method of aminomethylpyrrolidine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244148B2 CS244148B2 CS851537A CS153784A CS244148B2 CS 244148 B2 CS244148 B2 CS 244148B2 CS 851537 A CS851537 A CS 851537A CS 153784 A CS153784 A CS 153784A CS 244148 B2 CS244148 B2 CS 244148B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- mixture
- mol
- active
- oder
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů
Způsob výroby aminomethhllprrolidinonů obecného vzorce I
(I) ve kterém ,
R. znamená atom vodíku nebo methylovou ' skupinu a
R~ přestavuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zdhmuuící mm thoxr skupinu, atomy fluoru a chloru, trifuoonnehlyrlovou skupinu a mmthylovoú skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminomet^hУLnvá skupina je navázána vpoloze 4 nebo 5, a jejich edičních solí s kyselinami..
Vyráběné sloučeniny jsou podle testů na «vířatech schopny redukovat, popřípadě zcela inhibovat různé formy omezené cerebrální výkoornooti.
244146
Vynález se týká způsobu výroby nových aminomethylpyrrolidinonů a jejich adičních solí a kyselinami.
Tyto nové sloučeniny působí proti omezení krátkodobé paměti po podání muskarinových cholinergních entagonistů a mimoto vykazují výraznou účinnost proti hypoxii.
Jako strukturně příbuzná nootropika jsou již popsány 1-karbamoylmethylpyrrolidin-2-on (Piracetam), 1-(p-methoxýbenzoyl)pyrrolidin-2-on (Aniracetam) a 1-karbamoylmethyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on (Oxiracetam) - viz B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P. L. Paytaschfr J. Amer. Chem. Soc. 72. 1 415 (1950).
Nyní bylo zjištěno, Že zavedením aminomethylové skupiny do molekuly pyrrolidinonu se značně zlepší účinnost takovýchto látek oproti látkám známým.
Claims (2)
- Předmětem vynálezu je způsob výroby nových aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, atomy fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminoraethylová skupina je navázána v poloze 4 nebo 5, a jejich adičních solí 8 kyselinami.Pyridylový kruh ve významu symbolu R2 může být na methylenový můstek navázán polohou 2, 3 nebo 4.Výsledné produkty obecného vzorce I je možno popřípadě obvyklým způsobem převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.Jako kyseliny se к tomuto účelu hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina aminosulfonové, tak i organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina4 benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonové nebo kyselina hydroxyethansulfonová.Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němžR1 znamená atom vodíku aR2 představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v o- nebo petpoloze fluorem, chlorem, methylovou nebo methoxylovou skupinou.24414 8V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravuji tak, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterémR a Rg mají shora uvedený význam aX znamená atom halogenu, toxyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, nechá reagovat s ftalimidem nebo alkalickou solí ftalimidu a takto získaný 4-ftalimidomethylderivát se štěpí působením hydrazinu.Reakce s ft^ai^íid^i^m se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v nebo alkoholu, nebo s výhodou v dimethylfomamidu, při zvýšené teplotě - až do teploty varu reakční směss. Vzniklý 4-f^,^aI^mid^<^m^th;^l derivát je možno izolovat nebo podrobit další reakci in šitu. Ftalimidoskupinu je možno oddtěpit hydrazinem. Při tomto odštěpování mohou jako rozpouutědla sloužit alkoholy, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, nebo sm^í^:i alkoholů a dimethylformamidu. Reakce často probíhá již při teplotě míítnooti; k jejímu urychlení je možno pracovat při zvýšené teplotě.Nové sloučeniny obecného vzorce I obsáhlí centrtm asymetrie a vyskytují se tedy jako racemáty. Tyto racemáty je možno obvyklým způsobem, například tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, převést na příslušné diasteeeoetry, z nichž je pak možno získat,opticky aktivní finální produkty.' iJe možno postupovat také tak, že se vyjme z alkoholů obecného vzorce II (II) ty se tvorbou esterů s opticky aktivními.kyselinami převedou na příslušné s^í^í^íL ^asterccme^, které pak lze obvyklým způsobem, například sloupcovou chroшаttgrrаií nebo frakční kry ^¢0.1zací, rozdděit na odpovíí^ící diαsteteoetrt. Po zmýLeenění těchto esterů se získají enminiomerní alkoholy, které se reakcí s thionylhalogenidee, halogenidm fosforu nebo tosyl-či mesylhalogenidem převedou na opticky aktivní výchozí látky obecného vzorce III, jež se pak -pddrobí vlastní reakci podle vynálezu.Z čistých enantiomerních nor-sloučenin je možno reaktivní alkyla^í, například působením acetaldehydu v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, připravit odppoííitící opticky čistě iitthtlierLíátt nebo působením forealdehydu a kyseliny mravenčí odpojí α^οί opticky čisté dime tahyVýchozí látky pro shora popsané postupy jsou bu3 známé, nebo je lze získat známými způsoby.24414 6V případě 5-aminomethylderivátů je možno vyjít z obchodně dostupných 5-pyrrolidinokarboxylových kyselin, které se esterifikují, na dusíku alkylujízpopřípadě substituovaným benzylhalogenidem a pak podrobí další reakcizjak je popsáno výše.Způsobem podle vynálezu je možno připravit například následující finální produkty, poořipádě ve formě adičních solí s kyselinami a popřípadě ve formě čistých enantiomerů:1-benzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-on1-(4-methoxybenzyl)-4-aminpmethylpyrrolidín-2-on1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on1 - (4-ipethylbenzyl) -4-aminomethylpyrrolidin-2-on1-(4-fluorbenzyl)-4~aminomethylpyrrolidin-2-on1-(4-chlorbenzyl)-4-amlnomjBthylpyrrolidin-2-cn1-(3-trifluormethylbenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on1 -(4-pyridylmethyl)-4-anainomethylpyrrolidin-2-on1-(alfa-methylbenzyl)-4-aminomethylpyrrolidin-2-on1 - (o-chlorbenzyl) -4-eminoniethylpyrrolidin-2-on1-benzyl-5-aminome thylpyrrolid in-2-on.Nové pyrrolidinové deriváty byly zkoušeny testy na zvířatech co do schopnosti zcela inhibovat, popřípadě redukovat různé foi^my omezené cerebrální výkonnosti.Zmíněné sloučeniny při orientačních zkouškách snášitelnosti na myších nevykazují při jednorázové orální aplikaci v dávce až do 2 g/kg žádnou akutní toxicitu (doba pozorování 14 dnů). Při testech na zvířatech vykazují tyto látky vynikající účinky na spontánní kognitivní výkony, jako jsou experimentální omezené učební a pamělové schopnosti. Při pokusech s omezením krátkodobé paměti, popřípadě s inhibicí přechodů obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti podáním antagonistů muskarlnových cholinergních receptorů (skopolamln v intraperitoneálně aplikované dávce 0,6 mg/kg; viz rovněž Psychopharmacology 78. 104 až 111 (1982)] jsou tyto sloučeniny schopné působit proti této farmakologicky vyvolané cerebrální nedostatečnosti, popřípadě ji úplně zamezit.Rovněž se zlepší schopnost krys učit se při aktivním nácviku návyků vyhýbat se místům nebo předmětům spojeným 8 nepříjemnými podněty, jakož i jejich spontánní habituace, popřípadě jejich 2koumavá orientační aktivita v novém prostředí.Při zkouškách schopnosti zvířat přežít v uzavřené komoře (test tolerance hypoxie), do níž se uvádí směs plynů sestávající z 96,5 % dusíku a 3,5 % kyslíku, vykazují zvířata premedikovaná novými látkami statisticky vysoce významnou vyšší schopnost přežití než kontrolní zvířata, popřípadě než zvířata premedikovaná Piracetamem. Mimoto se výrazně projevuje touto metodou zkoušený protektivní účinek testovaných látek na mozek již při orálně podané dávce 50 mg/kg.Nové pyrrolidinonové deriváty byly co do účinnosti srovnávány s jinými strukturně příbuznými pyrrolidinony, které se již používají jako léčiva (Piracetam), popřípadě se klinicky zkoušejí (Aniracetam) v oblasti léčby cerebrální nedostatečnosti, popřípadě organického mozkového psychodromu, při poúrazových a alkoholických poškozeních mozku apod.aNová sloučenin- jsou, jak pokud jde o výši účinné dávky, tak pokud jde o zlepšení výkonnooti mozku zjištěné při pokusech ha zvířatech, výrazně lepší neí shora zmíněné známé látk-.V následující· přehledu jsou uveden- konkrétní výsledky testů účinnosti pro reprezentativní sloučenin- podle v-nálezu, v porovnání se standardní srovnávací látkou (Piracetam). V daném případě se jedná o účinnost inhibujicí projev- demence v-volané podáním skopolaminu.Test se provádí pólle údajů publikovaných v Ps-chopharmacology, £8, 104 až 111 (1982). Jako pokusná zvvřata se používají kr-s- držené v klecích, jejichž dno je tvořeno drátěnou sítí. Krys- jsou učen- vyhýbat se elektrccýýn výbojům, které dostávají na drátěném dnu klece, útěkem na izolovanou plošinku. Za určitou dobu se 80 % zvířat naučí, íe na této plošince jsou před elektr^lý^i výbooi chráněn-.Pokud se těmto zvířaům intravenosně podá skopolamin v dávce 0,6 вд/kg, je možno u 80 * kr-s pozorovat retrográdní účinek na krátkodobou pamět, tzn., že zvířata zapomenou, že jsou na izolované plošince v bezpečí.Látka působíc! proti cerebrální nedootatečnooti může tuto blokádu inhibovat. Po podán! skopolaminu se pokusným zvířatm aplikuje testovaná látka a zjišťuje se, kolik zvířat (v %) je schopno přes podání skopolaminu pastovat se naučené jednání, V následující tabulce jsou uveden- dávk- sloučenin- podle v-nálezu a srovnávací látk- při jejichž aplikaci je zhruba u 50 % zvířat, inhlbována demence způsobená skopolaminem.Účinná látkaDávka v mg/kg (krysa, per os) l-benzyl^-aminoBet.hylp^roltd in-2-on1-benzyl-5-aminoaethylpyrrolldin-2-on1 -(4-m e thylbanzy l) -4- aeinoieethy l pyi-rol idin- 2-on1-(4-chlorbtnzrl)-4-aelno^ethylpylro0idin-2-on1-(4-B®thoxy-alfa-methrlbtnzrl)-4-aainoeethylpyrrolidin-2-onPiracetim100Nové sloučenin- podle v-nálezu je možno používat samotné nebo v kombinaci s jiiými účinnými látkami podle v-nálezu, popřípadě i v komb^a! s dalšími farsko logick- aktivními sloučeninami, například s dalšími ctrtirlaktivátlor. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablet-, kapsle, čípk-, roztok-, sirup-, emulze nebo dispergovatelné prášk-. Příslušné tablet- je možno získat například smísením účinné látk- nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenátý nebo Mléčný cukr, látk- způsoobJíc! rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, po^jidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látk-, jako stearát hořečnatý nebo mastek, nebo/a činidla k docílení depotního efektu, lulosa, aceeááftalát celul^os- nebo polyviny-acetát. ka vrstev.jako Ι^^χ-ροΙ-^Μψ-.®η, kerbox-naUhrlceTablet- mohou rovněž sestávat z několiOdppwvdajícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogický postupem jako tablet-, běžnými činidl- používanými obvykle jako povlak- při vý’ robě dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, basteC, oxid titaničitý nebo cukr. K docílení depotního účinku nebo k tomu, ab- se předešlo LnCopaPaЪilitě, mohou rovněž jádra dražé sestávat z několika vrstev, při jejichž výrobě je možno používat pomocné látky uvedené výěi ž výroby tablet.Sirupy obsahužící účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidlo, jako sachuain, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i prostředky zlepS^ící organoloptické vlastnosti, například arobat,ické přísady, jaH° vanilin nebo pombrančový extrakt. Tyto sirupy mohou dále obsahoval pomocné susp<^]^(^i^<^i^ií prostředky nebo zaUuSlovadda, jako natrUmkaril:χynílhujlceullau, srnbáčlda, jako například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako například pnydro^benzoáty.IhjeWní .roztoty se připravší obvyklým způsotem, napříWad za přídavku Íhmaervačních prostředků, jako p-hydrorybinzoiátů nebo Stabblizátorů, jako solí. ethyl-e^is^inte^autové kyseliny s alkalickými kovy, a plní se do injekčních lahviček nebo ampuul.Kapsle obes^u^í jednu nebo někoUk účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je mdžno připravovat například tak, že se účinná látka smísí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitee, a směsí se pLní žilatnnové kapsle. .Vhodné čípky je ' možno připravovat nappíklad smísením pří sošných nosných látek, jako nauurálníih tuků nebo případě jejich derivátů, s účinnou látkou nebo lá^lcami.Vynález ilustrují následnicí příklady provedeni jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neornezuue.Přikladl1 -benzyl^-aminome thhlppyrolidin^-onK 54 g (0,16 mol) 4-fhаlmlldoeβtUУ.·‘1“ienzyluyrrllldin-2lonu v 1,3 litru ethylalkoholu se přidá 32 g hydrazinhydrátu a směs se 4 hodiny míchá pPi teplotě místnoosi. Sraženina (hydrazid kyseliny ftalové) se odsaje a filtrát se odpfaí. K odparku se přidá 500 ml bethylencUllridu a směs se třikrát vytřepe 100 ml vody. Organická fáze se vysušš, odpaří se, zbytek se rozpuusí v 500 ml eethanolu a k roztoku se za varu za míchání přidá 20 g (0,17 mol) pevné kyeeliny fuearové. Kreslina se přidává po částech. Po ochlazení se vyloučí bezbarvé krystaly, které se odssaí a propyjí se metanolem a etherem. Výtěžek produktu o teplotě tán 209 211 °C čin 20 až 25 g (48 až 60 » Uori1).Produkt obaluji 1/2 mol kyseliny fumearové.Výchpzí . maatirál se získá následujícím způsobem:a) 94 g (0,46 mol) 1-ienzyj-4-Ujdrl:χynílhulpUjro0idin-2-onu se spolu se 700 ml ρβΐ^ΐϋchloridu a 40 el (0,54 eol) tUionyliUloridu 25 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem, načež se riakční směs za chlazení n^uut^i^a^:izuji zřiděxýe amoniakem. Po odděleni vysušení a odporní organické fázi se získá 85 g až 90 g tmavého olijovitéhi zbytku, který se přímo používá k náaleduuící reakci.b) Směs 43,5 g (0,195 .mol) surového 1-ieniyj-4-iUllríeltujpujroOidin-2-onu> 36 g (0,195 eml) fthliíidkalih a 700 ml dibethylOomemidu si 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs. ie ulpplí ve vakuu, zbytek se vyjei melhylenchlorideb, roztok se několikrát protřepi s vodou a organická fázi si vysutě. Po odpaření a cUrleíhnoraαfi na ail01h^gilu si získá 45 g (70 % teorii) ftaltoidodiHv^u o ti^o^ tání 108 až 109 °C.7 244148Příklad 2Štěpení racemiokého 1-benzyl-4-aminoniethylpyrrolidin-2-onua) 24,.0 g (0,117 mol) 1-Ьепгу1-4-ае^оеее1^1рргго01й^-2-опи se rozpustí ve 200 ml horkého methanolu a v dalších 200 el horkého methanolu se rozpustí 17.6 g (0,117 mol) L(+)-vinné kyseMny. Oba roztoky sa smísí a ze mmcháni se nechají vychladnout, přičemž vykrěaluje příslušná sůl. Kystaly se za studená odsají a po promytí studeným methanolem ee vysuší.Získá se 18,0 g 4-aeinovettyltl-bθbtyltyotolVdin-2-ov-tяatrátu tajícího po tarystalizaci z methanolu při 204 až 206 °C.j = +6,3 0 (c = 1,0; voda).b) K převedení na volnou bázi se tartrát za studená rozpustí ve 20 ml vody a 10 ml koncentrovaného louhu sodného, směs se třikrát extrahuje mmthylenchloridem, spojené chloridové fáze se vysuší síranem hořečnaim a rozpouštědlo se odp^í ve vakuu.Získá se (-)-4-aeinoшet^цrt-1-benzyУlptrolidin-2-on o optická rotaci a, = -8,4 0 (c = 1,0; voda).c) Matečné louhy · zbývající po zpracování reakčního produktu v odstavci a) se odpaří ve vakuu. Získá se 38,0 g tartrátu, který se za studená rozpustí ve 140 ml vody a 50 ml koncentrověrného louhu sodného. Směs se třikrát vytřepe mettylenchloridem, spojené chloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se o^^ai^zí ve vakuu.Získá se 19,3 g báze, která se postupem popsaným v odstavci , a) převede reakcí s D(-)-viirnou kyselinou na odpovídající tartrát. Výtěžek produ.ktu činí 19,0 g, teplota tání 204 až 205 °C.d) Převedení tohoto tartrátu ne volnou bázi se provede postupem popsenýta v odstavci b).Získá se 5,7 g (♦)-4-aeinomethht-1-bbtzytlotroOidin-2-vnu o optické rotaci a, = +8,4 0 (c = 1,0; voda).Příklad 31-(4-fluvrbtnzyl)-4-aeinv p;y?r oli d in-2-ona) 4,0 g (0,013 mol) 1-(4-fUuorbθnzyl)-4-etsyloχyeetthtpoτrolidin-2-onu se spblu s 2,8 g (0,015 mol) ftalieiakalia v 50 ml dimethylformamidu 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ReekSrn směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme meetylenchlorid^, roztok se promyje vodou, organická fáze se vysuší a odppaí. Odparek poskytne ,po trituraci s etherem 3,6 g (78· % teorie) světlešedých krystalů o teplotě tání 124 až 125 °C.b) 3,5 g (0,1 mol) shora připraveného ftalieidvderivátu se spolu s 5,5 g hydrazinhydrátu ve 200 ml alkoholu 4 hodiny míchá při teplotě eíítnovti. směs se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu · 1.Získá se 2,5 g (89 % teorie) fummrátu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího při 214 až215 °C, · ,Sloučeninu uvedenou v názvu je možno získat rovněž tak, že se 5 g (16 mol) odppvídajícího 4-chloreettцt.derivátu rozpětí ve 100 ml dimethylfomEmidu a směs se po přidání 1,3 g azidu sodného 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Po přísuuáném zpracování se získaný olejo^tý v mmthanolu hydrogenuje za poouití Raneyyniklu a vzniklá báze se shora popscuýta způsobem převede na fumarát. Výtěžek produktu činí 4,2 g (90 % teorie).Analogickým způsobem jako v předcházeeících příkladech se získají následující finální produkty:HC-R гPříkladČíslo R1 R2 Teplotá tání (°?)
4 H —(2^— OCH3 215 až 216 (fumaaát) 5 H -fVocH3 187 až 189 OCH3 (fumarát) 6 H “O“ CH3 225 až 226 (fumaaát) 189 až 191 (fumaoát)168 až 169 (fUmarát)179 až 181 (fumarát)167 až 168 (fUmrnrát)179 až 180 (fumwoát)Příklad 121-benzyl--5-aminoniethhlpprrooidin-2-on16,4 g (0,07 mol) eateou 1-benzyl-5-hydroxiieehhlipioooidin-2-onu s kyselinou methoisulfonovou se rozpuutí ve 200 ml dimethylforaamidu a směs se po přidání 4,6 g (0,07 mol) azidu sodného 90 minut míchá při teplotě 100 °C. Reakční směs se odpe^í, odparek se ooz9 třepe mezi vodu a methylenchlorid a organická fáze se zpracuje. Získá se 13,8 g (92 % teorie) olejovítého materiálu, který se dále zpracovává v surovém stavu.Shora připravený surový produkt se rozpustí ve 200 ml methanolu a po přidání Raneyniklu se hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,5 MPa. Po odsátí katalyzátoru a odpaření filtrátu se získá 11 g (85 # teorie) olejovítého materiálu, který se rozpustiv methanolu a po přidání kyseliny fumarové poskytne žádaný hemifumarát sloučeniny uvedené v názvu., o teplotě tání 107 až 188 °CV následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.A. TabletySložka na 1 tabletu účinná látka práškový mléčný cukr kukuřičný Škrob polyvinylpyrroliděn stearát hořečnatý100140240 mg mg mg mg m£500 mgJemně rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a částí kukuřičného škrobu. Směs se prošije, zvlhčí se vodným roztokem no^yvlnylpyrrolidonu, prohněte se, vlhká hmota se granuluje a vysuší se. Granulát, zbytek šijí, smísí se a ze směsi se lisují tablety kukuřičného škrobu з stearát hořečnatý se nrovhodné formy a velikosti.B. TabletySložka na I tabletu účinná látka kukuřičný škrob mléčný cukr mikrokrystalleká celulosa polyvinylpyrroliden natrium-karboxymethylškrob stearát hořečnatý100 mg mg mg mg mg mg mg400 mg s částí látka se smísí polyvinylpyrrolidonem, kukuřičného škrobu, mléčným cukrem, mi3měs se prošije, za pomocí zbytku kukuJemně rozemletá účinná krokrystalickou celulosou a říčného Škrobu a vody se zpracuje na granulát, který se vysuší a prošije, К suchému granulátu se přidá natrium-karboxymethylškrob a stearát hořečnatý, směs se promíchá a vylisují se z ní tablety o vhodné velikosti.C. AmpuleSložka množství4-tím lnome+hyl-1-(4--fluorЬвдеу1)pyrrolidin-2-on-fumarát chlorid sodný redestllovaná voda do57,0 mg10,0 mg1,0 mlÚčinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redeatilotraně vodě a roztokem se za sterilních podmínek plní ampule.D. KapkySložka4 -emtnoraethyl-1 - (4-fluorbenzyl)pyrrolid in-2-on-fumerát methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propylester p-hydroxybenzoové kyseliny deminerelieovaná voda do množství5,0 gOJ g0,1 g 100,0 mlÚčinná látka a konservační činidle se rozpustí v demineralisovsné vodě, roztok se zfiltruje a plní se jím lahvičky v dávkách po 100 ml.P Й EDM Ё T VYNÁLEZU1. Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce I h2n-ch2 (I) ve kterémR| znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými se skupiny zahrnující methoxyskupinu, atomy fluoru a chloru, trifluormethylo, vou skupinu a methylovu skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek, přičemž aminomethýlové skupina je navázána ý poloze 4 nebo 5, a jejich adičních solí в kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IXIHC-R,I Ш!>«2 ve kterémR a R 2 mají shora uvedený význam aX znamená atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mexyloxyskupinu, nechá reagovat s ftalimidem nebo alkalickou solí ftalimidu a na takto získaný 4-ftalimidomethylderivát se působí hydrazinem, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R a R 2 mají význam jako v bodu 1 a aminomethylová skupinui je navázána v poloze 4, a jejich adičních solí s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833336024 DE3336024A1 (de) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS153784A2 CS153784A2 (en) | 1985-08-15 |
CS244148B2 true CS244148B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=6210932
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS851537A CS244148B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Method of aminomethylpyrrolidine production |
CS914108A CS410891A3 (en) | 1983-10-04 | 1991-12-27 | 1-benzylaminoalkylpyrrolidinones, process of their preparation andpharmaceuticals containing them |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914108A CS410891A3 (en) | 1983-10-04 | 1991-12-27 | 1-benzylaminoalkylpyrrolidinones, process of their preparation andpharmaceuticals containing them |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4767759A (cs) |
EP (1) | EP0136658B1 (cs) |
JP (2) | JPS6094959A (cs) |
KR (1) | KR910007882B1 (cs) |
AR (1) | AR243503A1 (cs) |
AU (1) | AU565839B2 (cs) |
CA (1) | CA1242193A (cs) |
CS (2) | CS244148B2 (cs) |
DD (1) | DD227963A5 (cs) |
DE (2) | DE3336024A1 (cs) |
DK (1) | DK164049C (cs) |
ES (3) | ES536469A0 (cs) |
FI (1) | FI78464C (cs) |
GR (1) | GR80546B (cs) |
HK (1) | HK75892A (cs) |
HU (1) | HU193229B (cs) |
IE (1) | IE58155B1 (cs) |
IL (1) | IL73125A (cs) |
NO (1) | NO165239C (cs) |
NZ (1) | NZ209759A (cs) |
PH (1) | PH23764A (cs) |
PL (2) | PL145637B1 (cs) |
PT (1) | PT79306B (cs) |
SG (1) | SG44192G (cs) |
SU (2) | SU1373318A3 (cs) |
YU (2) | YU43858B (cs) |
ZA (1) | ZA847755B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE3634220A1 (de) * | 1986-10-08 | 1988-04-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva |
DE3706399A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel mit antidepressiver wirkung |
DE3864124D1 (de) * | 1987-05-20 | 1991-09-12 | Zambon Spa | Isoxazole mit nootropischer wirkung. |
US4772601A (en) * | 1988-01-25 | 1988-09-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use |
ES2043943T3 (es) * | 1988-05-20 | 1994-01-01 | Zambon Spa | Procedimiento para la preparacion de compuestos con actividad analgesica central. |
NZ232112A (en) * | 1989-01-17 | 1992-07-28 | Hoffmann La Roche | ((5-oxo-2-pyrrolidinyl)methyl)cyclohexaneacetamides, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
JPH083023Y2 (ja) * | 1991-05-21 | 1996-01-29 | 株式会社四国総合研究所 | 太陽電池モジュール用架台 |
US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
US6001835A (en) * | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP0891360A4 (en) * | 1996-04-03 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS |
BR9709857A (pt) * | 1996-06-21 | 2002-05-21 | Syntroleum Corp | processo e sistema de produção de gás de sìntese |
MY118075A (en) | 1996-07-09 | 2004-08-30 | Syntroleum Corp | Process for converting gas to liquids |
US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
US5950732A (en) * | 1997-04-02 | 1999-09-14 | Syntroleum Corporation | System and method for hydrate recovery |
US6011073A (en) * | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Syntroleum Corporation | System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen |
WO2000051607A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
AU3389300A (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
AU3386400A (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
US6794417B2 (en) | 2002-06-19 | 2004-09-21 | Syntroleum Corporation | System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon |
AP2184A (en) * | 2003-09-03 | 2010-12-02 | Pfizer | Benzimidazolone compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity. |
EP1758891A2 (en) | 2004-06-15 | 2007-03-07 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
GR1004905B (el) * | 2004-07-14 | 2005-05-27 | Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) | Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα |
FR2940609B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2011-05-06 | Oreal | Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3133082A (en) * | 1960-06-09 | 1964-05-12 | Mead Johnson & Co | 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines |
GB1047257A (cs) * | 1962-07-13 | |||
GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
BE791606A (fr) * | 1972-07-10 | 1973-03-16 | Pilot Pen Co Ltd | Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type |
JPS5244559A (en) * | 1975-10-06 | 1977-04-07 | Ise Electronics Corp | Fluorescent display tube with luminescent diode |
JPS5346966A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-27 | Teijin Ltd | Lactamamines and their preparation |
JPS5344559A (en) * | 1976-10-06 | 1978-04-21 | Teijin Ltd | New urethanes and their preparation |
FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
AU518986B2 (en) * | 1977-10-11 | 1981-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lactams |
CA1115212A (en) * | 1978-02-10 | 1981-12-29 | Emilio Kyburz | Pyrrolidine derivatives |
CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
DE2924011C2 (de) * | 1979-06-13 | 1982-04-08 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten |
DE2923975A1 (de) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | Nattermann A & Cie | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
CH657527A5 (de) * | 1980-02-13 | 1986-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist. |
CH646149A5 (de) * | 1981-02-05 | 1984-11-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidin-derivat. |
EP0089900B1 (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-27 | Prodes S.A. | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
FR2549053B1 (fr) * | 1983-07-12 | 1985-12-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant |
DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1983
- 1983-10-04 DE DE19833336024 patent/DE3336024A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-27 DE DE8484111512T patent/DE3477922D1/de not_active Expired
- 1984-09-27 EP EP84111512A patent/EP0136658B1/de not_active Expired
- 1984-09-30 IL IL73125A patent/IL73125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DD DD84267910A patent/DD227963A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 YU YU1696/84A patent/YU43858B/xx unknown
- 1984-10-02 FI FI843856A patent/FI78464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 PL PL1984253280A patent/PL145637B1/pl unknown
- 1984-10-03 NO NO843979A patent/NO165239C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 ES ES536469A patent/ES536469A0/es active Granted
- 1984-10-03 JP JP59207918A patent/JPS6094959A/ja active Granted
- 1984-10-03 HU HU843741A patent/HU193229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 IE IE251984A patent/IE58155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 NZ NZ209759A patent/NZ209759A/xx unknown
- 1984-10-03 ZA ZA847755A patent/ZA847755B/xx unknown
- 1984-10-03 DK DK474684A patent/DK164049C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 CA CA000464585A patent/CA1242193A/en not_active Expired
- 1984-10-03 GR GR80546A patent/GR80546B/el unknown
- 1984-10-03 CS CS851537A patent/CS244148B2/cs unknown
- 1984-10-03 SU SU843796136A patent/SU1373318A3/ru active
- 1984-10-03 PL PL1984249852A patent/PL145630B1/pl unknown
- 1984-10-03 PT PT79306A patent/PT79306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AU AU33834/84A patent/AU565839B2/en not_active Ceased
- 1984-10-04 KR KR1019840006136A patent/KR910007882B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 AR AR84298171A patent/AR243503A1/es active
-
1985
- 1985-01-28 ES ES539884A patent/ES539884A0/es active Granted
- 1985-01-28 ES ES539883A patent/ES539883A0/es active Granted
- 1985-04-05 SU SU853873456A patent/SU1306472A3/ru active
-
1986
- 1986-06-26 US US06/878,828 patent/US4767759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-13 PH PH34476A patent/PH23764A/en unknown
- 1986-11-21 YU YU1990/86A patent/YU43901B/xx unknown
-
1988
- 1988-05-26 US US07/199,291 patent/US4833140A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-11 US US07/350,597 patent/US4996224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-12-21 US US07/632,351 patent/US5073671A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-16 JP JP3084169A patent/JPH0739387B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-27 CS CS914108A patent/CS410891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-22 SG SG441/92A patent/SG44192G/en unknown
- 1992-10-01 HK HK758/92A patent/HK75892A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS244148B2 (en) | Method of aminomethylpyrrolidine production | |
JP2650537B2 (ja) | 縮合複素環誘導体 | |
US5985326A (en) | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug | |
DE60201859T2 (de) | Pharmazeutische Verwendung von N-Carbamoylazol-Derivate | |
DE602005003365T2 (de) | Pyrrolopyridinderivate und deren verwendung als crth2-antagonisten | |
US5563150A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
US5563152A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
DE69111138T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
DE69311165T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Ketonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
DE60022227T2 (de) | 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamide mit antitumoraler wirkung | |
DE69515177T2 (de) | Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine | |
CS261883B2 (en) | Method of new substituted pyrrolidinones production | |
DE69031111T2 (de) | Indolderivate | |
DE69329084T2 (de) | Benzoxazepin-Derivate als Cholinesterase-Inhibitoren | |
JPH04266873A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
CS244447B2 (en) | In position 1 substituted 4-hydroxymethylpyrrolidinones production method | |
DE2804519A1 (de) | Oxadiazolopyrimidin-derivate | |
US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
JPH08501548A (ja) | 抗精神病薬としての環状ベンジルアミノ、ベンジルアミド及びベンジルイミド誘導体 | |
DE60010855T2 (de) | Phenylsulphonylderivative als 5-ht rezeptorliganden | |
CH651554A5 (de) | Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. |