JPH07503022A

JPH07503022A - ピリドン誘導体，その製造方法およびその医薬としての使用

Info

Publication number: JPH07503022A
Application number: JP5512930A
Authority: JP
Inventors: アイフ，ロバート・ジョン; リーチ，コリン・アンドリュー; ダーナック，ダシャイアント
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・インタークレディット・ベスローテン・フェンノートシャップ
Priority date: 1992-01-27
Filing date: 1993-01-26
Publication date: 1995-03-30
Also published as: EP0625144A1; AU3352693A; WO1993015056A1; GB9201694D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピリドン誘導体、その製造方法およびその医薬としての使用本発明は、新規置換ピリジルアミジン誘導体、それらの製造方法、それらの製造において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および治療、特に、胃酸分泌阻害剤としてのそれらの使用に関する。

したがって、本発明は、第１の態様において、構造式（■）。

［式中、Ａｒ’は、所望によりＩＩＩされていてもよいフェニル環であり；ＡｒＪｔ、所望により置換されていてもよいフェニル環であり；Ｒ１は、水素またはＣ３−４アルキルであり。

Ｒ１は、水素またはＣｌ−４アルキルであり。

Ｒ３は、水素またはＣｌ−１アルキルであり。

Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、各々、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＡｒ’であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって基（ＣＨ＝　ＣＨ）　２を形成し、およびＸは、ＣＨ２またはＮＲ’であり、ここでＲ６は、水素またはＣ１−、アルキルである］で示される化合物またはその塩を提供するものである。

適当には、Ａｒ’は、所望により置換されていてもよいフェニル環である。

フェニル環Ａｒ’について適当な置換基は、例えば、Ｃ１，６アルキル、Ｃ１，６アルコキン、ｃ＋−ｇアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、／アノ、アミノ、Ｃ１−１アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−４へルキルアミ八ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキン、Ｃ２２，アルカノイル、トリフルオロメチルおよびメチレンツオキシ（−０ＣＨｔ　Ｏ−）のようなＣ０−４アルキレンジオキシ置換基を包含する。フェニル環は、１個の置換基、または合成可能な５個までの置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、基Ａｒ’は、非置換フェニル、あるいは、Ｃ３−。アルキル、Ｃ１，６アルコキシ、ＣＩ−ａフルキルチオ、ハロゲン、ンアへアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキン、ＣＩ−＠アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａｒ’は、非置換フェニル、あるいは、Ｃ５−６アルキル、Ｃ７−６アルコキシまたはハロゲンから選択される１個の置換基によって置換されているフェニルである。

適当には、Ａｒ２は、所望により置換されていてもよいフェニル環である。フェニルＦＩＡｒ２について適当な置換基は、例えば、Ｃ１，６アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、Ｃ１，６アルキルチオ、ハロゲン、ンアノ、アミ人ヒドロキシ、カルノ（モイル、カルホキ／、Ｃ１−６アルカノイル、トリフルオロメチル、およびメチレンジオキ／（０ＣＨ２０）のようなＣ１−４アルキレンジオキシ置換基を包含する。フェニル環は、１個の置換基、または合成可能な５個までの置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、基Ａ　ｒ　２は、非置換フェニルまたはＣｔ−ａアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ．−、アルキルチオ、ハロゲン、ンアノ、アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルホキ／、Ｃ１−６アルカノイルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基によって置換されているフェニルである。より好ましくは、Ａｒ”は、非置換フェニル、またはＣＬ＠アルキル、Ｃ，−６アルコキンまたはハロゲンから選択される１個の置換基により置換されているフェニルである。

適当には、Ｒ１は、水素またはＣ，−４アルキルであり；好ましくは、Ｒ１は、水素である。

適当には、Ｒ２は、水素またはＣＩ−１アルキルであり．好ましくは、Ｒ２（」、水素である。

適当には、Ｒ３は、水素またはＣ１−、アルキルであり：好ましくは、Ｒ３は、水素である。

適当には、Ｒ（およびＲ５は、同一または異なって、各々、水素、Ｃ１．１アルキルまたは６．４アルキルＡｒ’であるか、またはＲ″およびＲＳは一緒になって、（ＣＨ＝Ｃｉ−■）、基を形成し，好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、共に、水素である。

適当には、ＸはＣＨ２またはＮＲ６であり．好ましくは、ＸはＣ　）（　２またはＮＲ’　（ここで、Ｒ６はＣ１６，アルキル、特にメチル）である。

適当には、Ｒ６は水素またはＣ１−、アルキルであり，好ましくはＲ６はＣ１− 、アルキルである。

式（Ｔ）の化合物およびその塩は、当該分野における公知操作に類似する操作により製造できる。したがって、さらなる態様において、ａ）ＸがＣＨ２で、Ｒ３が水素である化合物の場合、構造式（Ｉｆ）の化合物を式（ＩＩｔ）の化合物と反応させるか・１式中、Ａｒ’、Ａｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲＳは、構造式（１）における定義と同じである］、またはｂ）ＸがＣＨ，であり、Ｒ４が水素である化合物の場合、構造式（ＴＶ）・［式中、Ａｒ’およびＲ１、Ｒ４およびＲ５は、構造式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］て示される化合物を、構造式（ｎ）の化合物と反応させ；そのｉ！、所望によりその塩を形成させることを特徴とする、構造式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法を提供するものである。

構造式（ＩＩ）で示される化合物と構造式帽）で示される化合物間の反応は、外界１度でエタノール性塩酸のような適当な溶媒中、さらに好ましくは、最初、構造式（ＩＩ）の化合物を、トルエンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリメチルアルミニウムと反応させ、ついで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中の構造式（Ｉ［［）の化合物を反応イ昆合物中に加え、反応が完了するまで高温で加鴫して行うことができる。

構造式（ＴＶ）と構造式（ｆｌ）で示される化合物の間の反応は、反応が完了するまで、必要ならばできるだけ長い間、例えば、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、外界温度で実施できる。

構造式（ｎ）、（Ｉ［＋）および（ＩＶ）の中間体は商業上入手可能であるか、または以下に示す常法により製造できる。

構造式（ｒ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃腸Ｈ″に’−、へＴＰａｓｅ醇素を阻害することにより抗分泌効果を発揮する（フエレニウス・イー、バーグリンド・ティー、サックス・ジー、オルケ・エル、エランダー・ビー。

スジョストランド・ニス・イーおよびウォルマーク・ビー（Ｆｅｌｌｅｎｉυｓ．　Ｅ．　。

Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ．Ｔ．　Ｓａｃｈｓ．Ｇ．、　０１ｋｅ．Ｌ．、　Ｅｌａｎｄｅｒ．Ｂ．、　Ｓｊｏｓｔｒａｎｄ．Ｓ．Ｅ．およびＹａ撃撃高≠窒求B したがって、さらなる態様において、本発明は治療において有用な構造式（＋）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。構造式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、外因的および内因的に刺激される胃酸分泌を阻害し、哺乳動物、特にヒトにおける胃腸疾患の治療において有用である。

このような疾患は、例えば、胃および十二指腸潰瘍、暎下性肺炎およびゾリンジャー−エリソン症候群を包含する。

さらに、構造式（Ｉ）で示される化合物は、抗分泌性効果が望ましい他の障害の治療において、例えば、胃炎、ＮＳＡ［）誘発性胃炎、急性上腸出血の患者、慢性および過剰アルコール消費の病歴のある患者および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の磨者において使用することができる。

治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、構造式（１）で示される化合物またはそれらの医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供するものである。

経口的に投与される場合に活性な構造式（１）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、液剤、例えば、シロップ、懸濁液剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。

液体処方は、一般に、該化色物または医薬上許容される塩の、墾濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒（例、ポリエチレングリコール、油）または水中懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を調製するために慣用的に使用されるいずれか適当な医薬担体を使用して調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ンユークロースおよびセルロースを包含する。

カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセル化操作を使用して調製できる。例えば、有効成分を含有するペレットを標準的な担体を使用して調製し、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填する；別法としては、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して分散液または懸濁液を調製し、次いで、該分子Ｐ１．液または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。

典型的な非経口＆Ｉｌ成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。

別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元させることができる。

典型的な四則処方は、高分子グリコール、ゼラチンまたはココアバターま！＝は他の低融点植物性または合成ワックスもしくは脂肪などの結合剤および／または／ｊＩ沢剤を有する、この方法で投与される場合に活性な式（１）で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる。

好ましくは、該組成物は、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形である。

経口投与用投与単位は、各々、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基として計算して、適当には、１〜１０００ｍｇ、好ましくは、１〜５００ｍｇを含有する（および非経口投与の場合、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを含有する）。

さらに、本発明は、有効量の式（＋）の化合物またはその医薬上許容される塩を胃酸分泌阻害を必要とする哺乳動物に投与することからなる胃酸分泌阻害方法。

および有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を酸分泌の増加に基づく胃または腸の疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる酸分泌の増加に基づく胃または腸の疾患の治療方法を提供するものでもある。

本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃酸過多が原因であるかまたは悪化した胃腸疾患または他の症状の治療のために対象に投与される。成人患者の場合、−日の用量は、例えば、式（１）で示される化合物または遊離塩基として計算してその医薬上許容される塩を１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇの経口用量、またはＯ，１ｍｇ　〜１００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇ〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内用量であり、該化合物は、１日当たり１〜４回投与される。適当には、該化合物は、連続治療の期間、例えば、１遇間以上投与される。

加えて、本発明の化合物は、制酸薬（例、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症薬（例、インドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロイドまたは亜硝酸塩スカベンジャー（例、アスコルビン酸またはアミノスルホン酸）、または胃潰瘍の治療に使用する他の薬物（例、シメチジンなどのヒスタミンＨ２−拮抗薬）またはヘリコノ（フタ−・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｊ）微生物の阻害能を有する薬物、例えば、アモキ／ノリンのような抗生物質などのさらなる有効成分と一緒に共投与できる。

以下の実施例は、本発明を説明する。温度は、摂氏で記録する。

実施例１１−ベンジル−３−（Ｎ−ペンノルアミツノ）−２−ピリドン・塩酸塩Ａ）　１ −ベンジル−３−／アノー２−ピリドンベトロール洗浄の水素化ナトリウム（１，９２ｇ、８０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ　（２００ｍｌ）中にＳａさせ、３−／アノー２−ピリドン（９，０ｇ、７５ミリモル）を少しずつ加え、水素の発生が止むまでその混合物を撹拌した。ついで、臭化ベンジル（１３，７ｇ、８０ミリモル）をゆっくりと加え、温度を３０℃以下に保持した。混合物をさらに５時間撹拌し、ついで氷水中に注いだ。形成した沈殿物を濾過し、乾燥して１−べ／ジルー３−ンアノー２−ピリドンを得た（１１６８ｇ、７２％）。

Ｂ）　１−ベンツルー３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩１ −ベンジル−３−ノアノー２−ピリドン（６，０ｇ１２８．８ミリモル）をエタノール性ＨＣＩ（２５０ｍｌ）に溶かし、室温で１週間放Ｗした。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタンに溶かし、水冷し、ジクロロメタン中ベンジルアミン（５０ｍｌ、過剰量）の溶液をゆっくりと添加した。冷却を外し、混合物を室温で２時間攪拌し、ついで水および重炭酸塩水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中４％メタノール）に付し、塩酸塩に変換し、エタノール−エーテルから結晶化して生成物（０゜４５ｇ）を得た。融点１８６−１８８℃。

元素分析　Ｃ７゜Ｈ＋　＊　Ｎ　３０・）］ＣＩとして測定値（％）・Ｃ，６８，０５：Ｈ，５，７１；Ｎ、１１．８１計算値（％）：Ｃ，６７，９０：Ｈ，５，７０；Ｎ、１１．９０実施例２ｌ−（４−クロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１．−（４−クロロペン刀Ｉ／）−３−ノアノー２−ピリドンの製造臭化ベンジルの代わりに塩化４−クロロベンジル（６，４４ｇ、０．０４モル）を用い、実施例ＩＡの他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−クロロベンジル）−３−ノアノー２−ピリドン（８，０６ｇ、８２％）を得た。融点１３９〜１４０℃。

Ｂ）　１−（４−クロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩の製造窒素下、５℃で乾燥トルエン（１０ｍｌ）中ベンジルアミン・塩酸塩の撹拌溶液に、温度が５℃を越えないように、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（６ｍ１．００１２モル）の溶液を滴下した。混合物を室温にし、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−（４−クロロベンジル）−３−ノアノー２−ピリドン（１ｇ、Ｏ，ＯＯ４モル）と反応させ、６５℃で３時間放置しｔ：。冷却後、上清をデカントし、残渣をクロロホルムで処理した。得られた固体をメタノール／シリカのスラリーに溶かし、懸濁液を濾過し、蒸発させ、残渣をエタノールでトリチュレートした。得られた固体をエタノール／エーテルからの再結晶に付し、１ −（４−クロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０１５ｇ、１０５％）を得た。融点２０７〜２０９℃。

元素分析　Ｃ２゜Ｈ＋　ａ　Ｎ　ｓ　Ｃ１・ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，６１，９３＋８．４．９５＋Ｎ、１１．１６：Ｃ１，１８，１８計算値（％）Ｃ，６１，８６，Ｈ，４９３：Ｎ、１０．８２．Ｃ１，１８，２６実施例３ｌ−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１−（２−メチルベンジル）−３−シアノ−２−ピリドンの製造臭化ベンノルの代わりに臭化２−メチルベンジル（７，４ｇ、０．０４モル）を−３−シアノ−２−ピリドン（６，４５ｇ、７３％）を得た、融点１４０〜１４１℃。

Ｂ）　１−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ペンノルアミツノ）−２−ピリドン・塩酸塩の製造ペンノルアミン・塩酸塩（１，０６ｇ、０．００６モル）を乾燥トルエンに懸濁させ、その墾濁液に、窒素下、５℃にて、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム（２，９ｍｌ、０．００６モル）を滴下しこ。５０℃にした後、該ｆ昆合物− 見燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−（２−メチルベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン（１，３５ｇ、０．００６モル）と反応させ、１６時間放置した。冷却後、混合物をクロロホルム／ソリ力のスラリー上に注ぎ、クロロホルムで、ついでメタノールで洗浄した。メタノール洗浄液を蒸発させ、残渣を２Ｎ　ＮａＯＨ／クロロホルムの間に分配した。有機層を分離し、蒸発させ、１００ ℃で蒸留（０，０２ｍｍＨｇ）した。残渣をエタノールでトリチュレートし、未反応ノアノビリドンを結晶化させ、それを濾過した。濾液をエタノール性ＨＣＩで処理し、１−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２− ピリドン・塩酸塩の結晶を形成させた（０．６５　ｇ、２９％）。融点２３０〜２３１℃。

元素分析　Ｃｌ１Ｈ２１Ｎ３０−ＨＣｔとして測定値（％）：Ｃ，６８，６３：８．６．０９＋Ｎ、１１．７３：Ｃ１，９，６２計算＋ｉａ（％）：Ｃ，６８，，５６：Ｈ，６，０３：Ｎ、１１．４２；Ｃ１，９，６４実施例４ｌ−（４−フルオロベンジル）−３−＜Ｎ−ベンジルアミツノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１−（４−フルオロベンジル）−３−シアノ−２−ピリドンの製造臭化ベンノルの代わりに塩化４−フルオロベンジル（５ｇ、０．０４モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−フルオロベンジル）−３−ノアノー２−ピリドン（２，３８ｇ、２６％）を得た。融、へ１１８〜１２０℃。

Ｂ）　１−（４−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−ペンノルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩の製造１−（２−メチルベンノル）−３−ノアノー２−ピリドンの代わりに１−（４− フルオロベンジル）−３−７７ノー２−ピリドン（１，３６ｇ、領００６モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−（４−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，８３ｇ、３５％）を得た。融点１８６ −１８７℃。

元素分析　・Ｃ７゜Ｈ＋５ＦＮｓＯ−ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，６４，２９；Ｈ，５，３３；Ｎ、１１．４１　；Ｃ１，９，５３計算値（％）：Ｃ，６４，６０；Ｈ，５，１５＋Ｎ、１１．３０　：Ｃ１９，５３実施例５ｌ−（４−ニトロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）１−（４−ニトロベンジル）−３−シアノ−２−ピリドンの製造臭化ベンジルの代わりに臭化４−ニトロベンジル（１０ｇ、００８モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−ニトロベンジル） −３−／アノー２−ピリドン（１８，９８Ｇ、９３％）を得た。融へ１４８〜１５０℃。

Ｂ）　１−（４−ニトロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩の製造１−（４−１０ロベンノル）−３−ノアノー２−ピリドンの代わりに１−（４− ニトロベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン（Ｉｇ、０．００４モル）を用い、実施例２Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−ニトロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，１５ｇ、１０％）を得た。融屯１８８〜１９０℃。

元素分析　：　Ｃ２０Ｈ＋　ａ　Ｎ　＋○ｓ　・ＨＣＩ　・０．２ＨｉＯとして測定＠（％）：Ｃ，５９，５０＋Ｈ，４，７６；Ｎ、１３．７６；Ｃ１，８，８２計算ｉ１（％）：Ｃ，５９，５９；Ｈ，４，８６：Ｎ、１３．９０：Ｃ１，８，８４実施例６ｌ−（４−メトキノベンノル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩、八）　１−（４−メトキンベン刀し）−３−シアノ−２−ピリドンの製造臭化ベンノルの代わりに塩化４−メトキンベンジル（３，１３ｇ５０．０２モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−メトキノベンノル）−３−／アノー２−ピリドン（１，４９ｇ、３１％）を得た。

融出、１３２〜１３３℃。

Ｂ）　１−（４−メトキノベンノル）−３−（Ｎ−ベンジルアミツノ）−２−ピリドン・塩酸塩の製造１−（４−クロロベン刀い−３−シアノ−２−ピリドンの代わりに１−（４−メトキノベンノル）−３−ノアノー２−ピリドン（１，４９ｇ、０．００６モル）を用い、実施例２Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４− メトキノベンノル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０２４ｇ、１０％）を得た。融へ２１８〜２２０℃。

元素分析　Ｃｒ＋Ｈｚ＋Ｎ５Ｃｈ・ＨＣＩとして測定１ｊｉ（！）６）：Ｃ，６５，３３：Ｈ，５，７６：Ｎ、１０．８３；Ｃ１，９，１６計３１値（％）：Ｃ，６５，７１；Ｈ，５，７８゜Ｎ、１０．９５：Ｃ１，９２４実施例７ｌ−（４−ベンジルオキ／ベンジル）−３−（Ｎ−ペンノルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩Ａ）　４−（ベンジルオキ／ベンジル）−３−シアノ−２−ピリドンの製造臭化ベンジルの代わりに塩化４−ベンジルオキ／ベンジル（５ｇ、０．０２モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−ヘンシルオキ／ベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン（６，５６ｇ、９３％）を得た。融点１０９〜１１０℃。

Ｂ）　１−（４−ベンジルオキ／ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）− ２−ピリドン・塩酸塩の製造１−（２−メチルベンノル）−３−シアノ−２−ピリドンの代わりに１−（４− ベンジルオキシベンジル）−３−ノアノー２−ピリドン（４，７４ｇ、０．０１５モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３− （Ｎ＝ペンノルアミツノ）−２−ピリドン・塩酸塩（１，２２ｇ、１７％）を得た。融点２０８〜２０９℃。

元素分析　ＣｚｔＨｔｓＮｓＯｔ・ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，７０，５０；Ｈ，５，７０：Ｎ、９．１４　＋Ｃ１，７，７１計算値（％）：Ｃ，７０，３２；Ｈ，５，７５；Ｎ、９．０８　；　Ｃ１，７，７８実施例８１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ノアノー２−ピリドンの製造臭化ベンジルの代わりに臭化２．６−ジクロロベンジル（５ｇ、０．０４モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（２，６− ジクロロベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン（５，０ｇ、４４％）を得た。

融点１８１〜１８２℃。

Ｂ）、１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（Ｎ−ペンジルアミジノ）−２ −ピリドン・塩酸塩の製造１−（２−メチルベンジル）−３−シアノ−２−ピリドンの代わりに１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）〜２−ピリドン（１，６７ｇ。

０．００６モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−（２，６−）クロロベンジル） −３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，０９ｇ、４％）を得た。融点１７９〜１８０’Ｃ０元素分析　Ｃ２゜Ｈ１フＮ、ＣＩ、０・１．２ＨＣｔ・０．１７Ｈ，Ｏとして測定１（％）・Ｃ，５５，２２：Ｈ，４，１０；Ｎ、９．４８　；Ｃ１，２３，８０計算値（％）・Ｃ，５５，４７；Ｈ，４，３１；Ｎ、９．７０；Ｃ１，２６，１９実施例９ｌ−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）− ２−ピリドン・塩酸塩ベンジルアミン塩酸塩の代わりに２−メチルベンジルアミン塩酸塩（０，９５ｇ、０００６モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−（２−メチルベンジル）−３− （Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，３３ｇ。

１４％）を得た。融点２１２〜２１３℃。

元素分析　ＣｕＨ２３ＮｓＯ・ＨＣＩとして測定１１（％）：Ｃ，６８，７５：Ｈ，６，４２；Ｎ、１０．９５　；Ｃ１，９，２３計算値（％）・Ｃ，６９，１９：Ｈ，６，３３；Ｎ、１１．ＯＯ：Ｃ１，９，２８実施例１０１−ベンツルー３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジノ）−２−ピリドン塩酸塩４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１，３７ｇ、０．００８５モル）を乾燥トルエンに墾濁させ、それにトルエン中２Ｍ）リメチルアルミニウム（４，５ｍｌ。

０、０　Ｏ８５モル）を、窒素下、５℃にて滴下した。５０℃にした後、混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、１−ベンジル−３−シアノ−２− ピリドン（１，８ｇ、０．００８５モル）と反応させ、１６時間放置した。冷却後、該混合物をクロロホルム／ノリ力のスラリー上に注ぎ、クロロポルムで、ついでメタノールで洗浄した。メタノール洗浄液を蒸発させ、残漬を２ｎ　ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有機層を分離し、蒸発させ、１００℃で蒸留した（０．０２ｍｍＨｇ）。残渣をエタノールでトリチュレートし、未反応シアノピリドンを結晶化させ、それを濾過した。濾液をエタノール性塩化水素で処理し、１−ベンカレー３〜（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩の結晶（０，３３ｇ、１０％）を形成させた。融点１９９〜２００ ℃。

元素分析　：Ｃ１ｏＨ＋ａＦＮ３０−ＨＣＩとしてｆｆ１ｌｌ定１（％）：Ｃ，６４，６５；Ｈ，５，１９：Ｎ、１１．３８　；Ｃ１，９，５３計算［（％）：Ｃ，６４，６０；Ｈ，５，１５：Ｎ、１１．３０　＋Ｃ１，９，５３実施例１１１−ベンジル−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン塩酸塩４−フルオロベンノルアミン塩酸塩の代わりに２−メチルベンジルアミン塩酸塩（１，３４ｇ、０．００８５モル）を用い、実施例１０に記載の他の試薬を対応するモル字１合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルからｌ−ベンジル− ３−（Ｎ−（２−メチルベンノル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，４７ｇ、１５％）を得た。融点１５５〜１５６℃。

元素分析　：Ｃ２＋Ｈ２＋Ｎｓ０・１．１３ＨＣ１として測定ｌ！Ｉ（％）Ｃ，６７，２６：Ｈ，５，９８、Ｎ、　１１．３０　：　Ｃ１，１０，５３計算値（％）：Ｃ，６７，５６：Ｈ，５，９８：Ｎ、１１．２６　；Ｃ１，１０，９２実施例１２１−（４〜メトキ／ベンノル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ） −２−ピリドン・塩酸塩１−ベンジル−３−ノアノー２−ピリドンの代わりに１−（４−メトキンベンノル）−３−シアノ−２−ピリドン（２，８ｇ、０．０１２モル）を用い、実施例１１に記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−（４−メトキノベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・１１！酸塩（０，２８ｇ、６％）を得た。融点１８２〜１８３℃。

元素分析　：　Ｃ２ｚＨ＋５ＮｓＯ−ＨＣＩとして測定＠（％）：Ｃ，６６，２９：Ｈ，６，０８：Ｎ、１０　５４：Ｃ１，９，０３計算値（％）・Ｃ，６６，４１；Ｈ，６，０８：Ｎ、１０．５６　＋Ｃ１，８，９１実施例１３１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アミジノ）−２−ピリドン塩酸塩４−クロロベンノルアミン塩酸塩（２，５ｇ、０．０１４モル）を乾燥トルエンに呼局させ、その懸濁液に、窒素下、５℃にて、トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（７ｍｌ、００１４モル）を滴下した。５０℃にした後、混合物を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−ノアノー２−ピリドン（Ｉｇ、０．００４７モル）と反応させ、１６時間放置した。冷却後、上清をデカ７トし、残渣をクロロホルムで処理した。これにより固体が形成され、それをメタノール／ノリ力・スラリーに溶解した。懸濁液を＋！！遇し、蒸発させ、エタノールでトリチュレートし、１−ベンジル−（Ｎ　−（４−クロロベンジル）アミツノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，１ｓ　ｇ、１０５％）を結晶化させた。融点２０７〜２０９℃。

元素分析　Ｃ２゜Ｈ＋ｓ　Ｎ３Ｃ１○・ＨＣＩとして測定＠（％）：Ｃ，６１，４６；Ｈ，４，８５；Ｎ、１０．８３：ＣＩ、１８．５７計算値（％）：　Ｃ，６１，８７；Ｈ，４，９３：Ｎ、　１０．８２　；Ｃ１，１８，２６実施例１４１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミジノ）＝２ −ピリドン・塩酸塩４−フルオロベンジルアミン塩酸塩の代わりに４−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１，２６ｇ、０．０６モル）を用い、実施例１０に記載の池の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−ベンツルー３−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・ｔ３酸塩（０，３２ｇ、１３％）を得た。融点１７９〜１８０℃。

元素分析　・Ｃｚ＋Ｈ＋ａＮｓＦｘＯ・ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，５９，４２：Ｈ，４，６８；Ｎ、９．７２　：Ｃ１，８，４１計算値（％）：Ｃ，５９，７９：Ｈ，４，５４；Ｎ、９．９６　；Ｃ１，８，４０実施例１５ ■−ベンツルー３−（Ｎ−（４−メトキンベンジル）アミジノ）−２−ピリドン塩酸塩４−フルオロベンノルアミン塩酸塩の代わりに４−メトキシベンジルアミン塩酸塩（１，４７ｇ、０．００８５モル）を用い、実施例１０に記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−ベンツルー３−（Ｎ−（４−メトキンベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０３１ｇ、９５％）を得た。融点１７５〜１７６℃。

元素分析　：　Ｃ２＋Ｈ２＋Ｎｓ０ｚ・ｌｌＣｌとして測定値（９６）：Ｃ，６５，５１；）（，５，８４：Ｎ、１１．０２：Ｃ１，９，１８計１値（％）：Ｃ，（３５，７１＋Ｉ七５．７８：Ｎ、１０．９５：Ｃ１，９，２４実Ｄρ９１６１−ベンツルー３−（Ｎ−（ｄ−メチルベンジル）アミジノ〕−２−ピリドンＩ！酸塩４−フルオロベンジルアミン魂散電の代わりに４−メチルベンジルアミン塩酸塩（０，９５ｇ、０．００６モル）を用い、実施例１０に記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、エタノール性塩化水素／エーテルから１−ベンジル−３− （Ｎ−（４−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，１６ｇ、７％）を得た。融点１９３〜１９４℃。

元素分析　ＣＨＨ＊＋ＮｓＯ・ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，６８，２６；Ｈ，６，０３；Ｎ、１１．３９　；Ｃ１，９，７７計算憧ｃ％）：Ｃ，６８，５６；Ｈ，６，０３：Ｘ、１１．４２：Ｃ１，９，６４実施例１７１−（４−メチルベンツルア　３　（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１−（４−メチルベンジル）−３−ノアノー２−ピリドン臭化ベンジルの代わりに臭化４−メチルベンジル（７，４ｇ、０．０４モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−メチルベンジル） −３−シアノ−２−ピリドン（６，６７ｇ、７３％）を得た。融点１４４〜１４５℃。

Ｂ）　１−（４−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩ベンジルアミン塩酸塩（１，０６ｇ、０．００６モル）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液に、窒素下、５℃にてトルエン中２Ｍ）リメチルアルミニウム（２，９ｍｌ、０．００６モル）を滴下した。該混合物を５０℃に加温し、ついで乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中１−（４−メチルベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン（１，３５ｇ、０．００６モル）と反応させ、１６時間放置した。冷却後、該混合物をクロロホルム／ノリカ・スラリー上に注ぎ、クロロホルムで、ついでメタノールで洗浄した。メタノール洗浄液を蒸発させ、残渣を２Ｎ　ＮａＯＨとクロロホルムの間に分配した。有様層を分離し、蒸発さゼ、１００℃で蒸留した（０．　ＯＯ２ｍｍＨｇ）　、残渣をエタノール性塩化水素で処理し、１−（４−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩の結晶を形成させた（０．７３ｇ、３３％）。融点２０９〜２１０℃。

元素分析　、Ｃ才＋ＨｎＮｓ０・１．０ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，６８，０８；Ｈ，６，ＯＯ；Ｎ、１１．３９；Ｃ１，９，９１計Ｘ［（％）：　Ｃ，６８，５６；Ｈ，６，０３＋Ｎ、１１．４２　：Ｃ１，９，６４実施例１８１−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−（Ｎ−ペンジルアミジノ）−２−ピリドン・ジ塩酸塩Ａ）　１−（４−ツメチルアミノベンジル）−３−シアノ−２−ピリドン臭化ベンジルの代わりに塩化４−ジメチルアミノベンジル（８，５ｇ、　０．０４モル）を用い、実施例ＩＡに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４ −ツメチルアミノ）−３−シアノ−２−ピリドン（０，６５ｇ、６．４％）を得た。融点１５３〜１５５℃。

Ｂ）　１−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）− ２−ピリドン・ジ塩酸塩１−ベンツルー３−シアノ−２−ピリドンの代わりに４−（ジメチルアミノベンノル）−３−シアノ−２−ピリドン（１，３７ｇ、０．００５モル）を用い、実施例１１に記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・ジ塩酸塩（０，２ｇ、９．２％）を得た。融点２１０〜２１１℃。

元素分析　Ｃ２ｔ　Ｈ２４Ｎ　４０・２ＨＣ１として測定ｇ！１（％）：Ｃ，６０，１７：Ｈ，６，１０：Ｎ、１２．６４　；Ｃ１，１５，８３計算値（％）：Ｃ，６０，１１：８．６．１３：Ｎ、１２．７５　＋Ｃ１，，１６，０４実施例１９１−（４−メトキノベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ） −２−キノロン・塩酸塩八’）　、１−（４−メトキノベンジル）−３−シアノ−２−キノロンエタノール（２００ｍｌ）中ナトリウムエトキンド（ナトリウム（０，８１，ｇ）とエタノールとから製造）の溶液に、３−シアノ−２−キノロン（６ｇ、０．０３５モル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に注ぎ、得られた固体を濾過により収集し、風乾した。ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中核ナトリウム塩のスラリーに、塩化４−メトキノベンジル（３ｍｌ　０．０３７モル）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷／水上に注ぎ、得られた濾過により収集し、乾燥した。固体を溶出液としてクロロホルムを用いるフラッジユクロマトグラフィーにより精製した。

純生成物含有のフラク／ヨンを合し、減圧下で蒸発させて欅芭とヒ合物（４５ｇ、４４％）を得た。融点１７８〜１８０℃。

Ｂ）　１−（４−メトキノベンジル’）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）−２−キノロン・塩１２塩１−（２−一メチルベンノル）−３−／アノー２−ピリドンの代わりに１−（４ −メトキノベンジル）−３−７アノー２−キノロン（２ｇ、０．００６９モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、標記化合物（０゜１２ｇ、・１２％）を得た。融も〉２５０℃。

元素分析　Ｃ２５ＨｚｓＮ３０□・ＨＣＩとして測定値（％）：Ｃ，６９，８０：Ｈ，５，９１：Ｎ、９．４６；Ｃｌ、−，７，８１計算値（％）：Ｃ，６９，７１：Ｈ，５，８５＋Ｎ、９．３８＋ＣＦ、７９１実施例２０１−ベンジル−３（Ｎ−ペンジルアミジノ）−２−キノロン・塩酸塩、へ）１− ベンシル−３−／アノー２−キノロツジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中水素化ナトリウム（２ｇ、００５モル）のスラリーに、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中３−ンアノー２−キノロン（８５ｇ、００５モル）のスラリーを滴下した。添加終了後、混合物を３０分間撹拌し、ついで水／水浴を用いて温度を２０℃以下に保持しながら、臭化ベンノル（８，６ｇ、０．０５モル）を滴下した。撹拌を室温で一夜続け、混合物を氷／水（５００ｍｌ）上に注ぎ、得られた固体を濾過により収量し、乾燥した（８．５ｇ、６５％）。融点１９３〜１９５℃ 。

Ｂ）　１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−キノロン・塩酸塩１ −（２−メチルベンジルル−３−ノアノー２−キノロン（２ｇ、０００８モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−キノロン・塩酸塩（０．２５ｇ，８．８％）を得た。融点〉２５０℃。

元素分析　ＣｕＨ２ｏＮ３０−ＨＣＩとして測定値（％）・Ｃ．７１．２８：Ｈ．５．５６；Ｎ．１０．４１；Ｃｌｏ．　８．　５　９計算値（％）：Ｃ．７１．５５；Ｈ．５．２５；Ｎ．１０．４３；Ｃｌ−、８．８０実施例２１１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−６−メチル−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１−ベンジル−３−ノアノー６−メチル−２−ピリドンツメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中水素化ナトリウム（６ｇ，０．１５モル）のスラリーに、６−メチル−３−シアノ−２−ピリドン（２０ｇ，０．１４９モル）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を３０分間撹拌し、４０℃に加温し、該ピリドンを溶解とせ、ついで２０℃以下に冷却し、臭化ベンジル（１７．２ｍｌ、０．１４５モル）を滴下した。撹拌を一夜続け、該混合物を水／水上に注ぎ、ジエチルエーテル（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。該エーテル抽出液を合し、硫酸マグネンムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を溶出液としてクロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

生成物含有のフラクションを合し、減圧下で蒸発させて油を得、それをヘキサンを添加して結晶化させた。固体を濾過により収集し、標記化合物（１３．８ｇ、４１％）を得た。融点１０１〜１０３℃。

Ｂ）４−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−６−メチル−２−ピリドン・塩酸塩１−（２−メチルベンノル）−３−／アノー２−ピリドンの代わりに１−ベンジル−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン（２ｇ、０．００９モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、標記化合物（０，７２ｇ、２２％）を得た。融点１８３〜１８５℃。

元素分析　Ｃ２＋ＨｔｓＮｓＯ−ＨＣｌとＬｒ測定値（％）：Ｃ，６８，３５：Ｈ，５，９８；Ｎ、１１．４９：Ｃ１−，９，４７計算値（％）＋Ｃ，６８，５６；Ｈ，６，０３：Ｎ、１１．４２；Ｃ１−，９，６４実施例２２１−ベンジル−３−（Ｎ−（Ｎ−フェニル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩乾ｆｆ１ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中フェールヒドラジン（１，５ｇ、１４ミリモル）の撹拌溶液を、０℃で、ヘキサン中１．０Ｍ塩化ジメチルアルミニウム溶液（１４゜４ｍｌ、１４．４ミリモル）と反応させた。起沸が止んだ後、乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中１−ベンジルー３−／アノー２−ピリドン（１，、Ｏｇ、４．８ミリモル）の溶液を加え、該混合物を４０℃に加温し、ついでシリカゲル／クロロホルム・スラリー上に注いだ。該ゲルをクロロホルムで洗浄することで非極性物質を除去した。生成物をメタノールで溶出し、それを蒸発さ也残渣をイソプロピルアルコール／エーテル混合液から再結晶し、橙／黄色固体として標記化合物を得た（９０ｍｇ、５％）。融点１８５〜６℃。

元素分析　：　Ｃ＋ｓＨ＋＊Ｎ＋０　・１．３ＨＣ］として測定値（％）：Ｃ，６１，９８：Ｈ，５，２１；Ｎ、１５．１０計＊ｌ！！（％）：Ｃ，６２，３８：Ｈ，５，３２；Ｎ、１５．３２実施例２３１−ベンツルー３−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ）−２−ピリドン塩酸塩ベンジルアミン塩酸塩の代わりに１−メチル−１−フェニルヒドラジン・塩酸塩（０，９５ｇ、０．００６モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−ベンジル−３−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩（０，１８ｇ、８％）を得た。融点１４７〜１４９℃。

元素分析　：　ＣｕＨｘｏＮ４０　・１．０ＨＣ１・０．２ＨｔＯとＬｒ測定値（％）・Ｃ，６４，５１：Ｈ，５，７０：Ｎ、１５．２２　：Ｃ１，９，４１計算値（％）・Ｃ，６４，４９：Ｈ，５，７９；Ｎ、１５．０４；Ｃ１，９，５１実施例２４１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−５−メチル−２−ピリドン塩酸塩Ａ）　１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−２−ピリドンエタノール（２００ｍｌ）中ナトリウムエトキンド（ナトリウム（１，３７ｇ）とエタノールとから製造）の溶液に、３−ノアノー５−メチル−２−ピリドン（８０ｇ、００６モル）を加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をエーテル（２００ｍｌ）中に注ぎ、得られた固体を濾過により収集し、風乾した。ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中核ナトリウム塩のスラリーを臭化ベンジル（１０，２ｇ、０．０６モル）で処理し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。

反応物を氷／水中に注ぎ、固体を濾過により収集し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥し、１−ベンジル−３−シアノ−５−メチル−２−ピリドン（１１，７５ｇ。

８８％）を得た。融点１７９〜１８２℃。

Ｂ）　１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−５−メチル−２−ピリドン・塩酸塩１−（２−メチルベンノル）−３−シアノ−２−ピリドンの代わりに１−ベンジル−３−ノアノー５−メチル−２−ピリドン（２，０ｇ、０．００９モル）を用い、実施例３Ｂに記載の他の試薬を対応するモル割合で用いて、１−ベンジル− ３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−５−メチル−２−ピリドン・塩酸塩（１，７１ｇ、５２％）を得た。融点１５５〜１５６℃。

元素分析　：　Ｃ２＋ＨｔｓＮｓＯ−ＨＣＩとして測定値（％）・Ｃ，６７，９７；Ｈ，６，ＯＯ；Ｎ、１１．２１：Ｃ１，９，４８計算値（％）＋Ｃ，６８，５６：Ｈ，６，０３；Ｎ、１１．４２；Ｃ１，９，６４生物学的データＨ″にＡ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性凍結乾燥した背嚢におけるに刺激ＡＴＰａｓｅ活性に対する単一の高濃度（１００μＭ）の構造式（１）で示される化合物の効果を測定した。さらに、構造式（１）で示される好ましい化合物を一連の濃度にわたって試験し、ＩＣ３゜値を測定した。

（ｉ）凍結乾燥した買置の調製（Ｈ／に−ＡＴＰａｓｅ）　ニキーリング（Ｋｅｅｌｉｎｇ）ら（バイオケミカル・ファーマコロン−（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３４．２９６７．１９８５）の方法の後、ブタの底部粘膜から凍結乾燥した背嚢をｒｌａ製した。

（ｉｊ）　Ｋ”刺激ＡＴＰａｓｅ活性：１０活性：１ヌｍＭ　Ｍｇ５Ｏｓ、１ｍＭＫＣｌ、２ｍＭ　ＮａｚＡＴＰおよび３３−６ｔｔタンパク／ｍｌ凍結乾燥胃嚢の存在下、３７℃で、Ｋ４刺激ＡＴＰａｓｅ活性を測定した。

３０分間インキュベートシた後、ヨダ（Ｙｏｄａ）およびホキン（Ｈｏｋｉｎ）　（）くイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍ１ｊｕｎ．　）、４０、８８０、１９７０）の方法１こよって、Ａ　Ｔ　Ｐから加水分解した無機リン酸塩を測定した。

構造式（１）で示される化合物を、使用した最高濃度まで、Ｋ４刺激Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ活性について効果を有しなかったジメチルスルホキシドに溶力為した。

さらに、標準的な量の無機リン酸塩の回収に対する構造式（１）で示される各化合物の最高濃度の効果を測定した。

結果実施例１〜２３の化合物は、２０ｇＭ未満のＩＣ．。値を示した。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　リーチ、コリン・アンドリューイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ダーナック、ダシャイアントイギリス国ハートフォードシャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ力ルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、Ａｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニル環であり：Ａｒ２は、所望により置換されていてもよいフェニル環であり：Ｒ１は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、各々、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＡｒ１であるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって基（ＣＨ＝ＣＨ）２を形成し：およびＸは、ＣＨ２またはＮＲ６を意味し、ここでＲ６は、水素またはＣ１−４イアルキルである］で示される化合物またはその塩。
２．Ａｒ１がフェニルで、ＸがＣＨ２であり、Ａｒ２がフェニルである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１ないしＲ３がすべて水素である請求項２記載の化合物。
４．１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩；１−（４−クロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−ニトロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリトン・塩酸塩：１−（２．６−ジクロロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（２−メチルベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）− ２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ） −２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−クロロベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミジノ）−２ −ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（４−メチルベンジル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−メチルベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−（４−ジメチルアミノベンジル）−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−ピリドン・ジ塩酸塩：１−（４−メトキシベンジル）−３−（Ｎ−（２−メチルベンジル）アミジノ） −２−キノロン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−２−キノロン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−６−メチル−２−ビリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（Ｎ−フェニル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：１−ベンジル−３−（Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ）−２−ピリドン・塩酸塩：または１−ベンジル−３−（Ｎ−ベンジルアミジノ）−５−メチル−２−ピリドン・塩酸塩である請求項１記載の化合物。
５．ａ）ＸがＣＨ２で、Ｒ３が水素である化合物の場合、構造式（ＩＩ）の化合物を、構造式（ＩＩＩ）の化合物と反応させるか：Ａｒ２ＣＨ２ＮＨＲ２（ＩＩ）▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、構造式（Ｉ）における定義と同じである］、またはｂ）ＸがＣＨ２であり、Ｒ３が水素である化合物の場合、構造式（ＩＶ）：▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）〔式中、Ａｒ１およびＲ１、Ｒ４およびＲ５は、構造式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ６はＣ１−４アルキルである］で示される化合物を、構造式（ＩＩ）で示される化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製法。
６．請求項１〜４に記載のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体と組み合わせてなる医薬組成物。
７．治療における用途として、特に胃酸分泌阻害剤としての請求項１〜４に記載のいずれか１つの化合物。
８．請求項５に記載の構造式（ＩＩＩ）の化合物。
９．請求項５に記載の構造式（ＩＶ）の化合物。