DE60201859T2

DE60201859T2 - Pharmazeutische Verwendung von N-Carbamoylazol-Derivate

Info

Publication number: DE60201859T2
Application number: DE60201859T
Authority: DE
Inventors: Nobuyuki Tsuchiura-shi YASUDA; Tadashi Ushiku-shi Nagakura; Kazuto Tsukuba-shi Yamazaki; Seiji Tsukuba-shi YOSHIKAWA; Toshimi Tsuchiura-shi Okada; Hironori Ushiku-shi Ikuta; Mika Tsukuba-shi Koyanagi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2022-05-18
Also published as: EP1258480B1; US20030060494A1; EP1258480A1; ES2231609T3; DE60201859D1; US20040186153A1; US7238720B2

Description

Erfindungsgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Carbamoylazolderivaten als Medikamente und pharmazeutische Zusammensetzungen, die 1-Carbamoylazolderivate als wirksamen Inhaltsstoff, basierend auf ihren DPPIV-inhibierenden Wirkungen, enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Dipeptidylpeptidase IV (DPPIV) ist eine Serinprotease, die das Dipeptid X-Pro spezifisch von dem freien N-Terminus von Polypeptidketten hydrolysiert.
Glucose-abhängige, die Insulinfreisetzung stimulierende Hormone, die aus dem Intestinaltrakt nach Mahlzeiten sezerniert werden, d.h. Incretine (GLP-1, Glucagon-ähnliches Peptid-1 und GIP, Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) werden durch DPPIV schnell abgebaut und inaktiviert. Es wird gezeigt, dass die Unterdrückung dieses Abbaus aufgrund von DPPIV die Wirkung von Incretinen (GLP-1 und GIP) verstärkt und die Insulinsekretion aus pankreatischen β-Zellen stimuliert, was die Folge der Glucosestimulierung ist, die zu einer Verbesserung der hohen Konzentrationen an Blutglucose nach oralen Glucosetoleranztests führt (Diabetologia, 42(11:1324–31, November 1999). Es wird ebenfalls gezeigt, dass GLP-1 an den Wirkungen der Appetitzügelung und der Essensmenge beteiligt ist, und eine schützende Wirkung auf die β-Zellen hat, die auf der Förderung der Differenzierung und Proliferation von pankreatischen β-Zellen beruht.
Deswegen ist es möglicherweise zu erwarten, dass DPPIV-Inhibitoren nützliche Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen wie beispielsweise Obesität und Diabetes sein können, in denen GLP-1 und GIP involviert sind.
Zusätzlich berichten viele Publikationen über die Beziehung zwischen den zahlreichen Erkrankungen und Dipeptidylpeptidase IV, wie nachfolgend beschrieben, und deswegen ist es auch möglich, zu erwarten, dass die DPPIV-Inhibierung Mittel für ihre Behandlung bereitstellen kann:

(1) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von AIDS (Science 262, 20456–2050, 1993);
(2) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Osteoporose (Clinical Chemistry, 34, 2499–2501, 1988);
(3) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von intestinalen Störungen (Endocrinology, 141, 4013–4020, 2000);
(4) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Diabetes, Obesität und Hyperlipämie (Diabetes, 47, 1663–1670, 1998; Life Sci., 66 (2), 91–103, 2000);
(5) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung der Neovaskularisierung (Agents and Actions, 32, 125–127, 1991);
(6) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung der Unfruchtbarkeit (WO 00/56296);
(7) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von entzündlichen Störungen, Autoimmunerkrankungen und rheumatoider Arthritis (J. Immunology, 166, 2041–2048, 2001); und
(8) Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Krebs (Br J. Cancer, 1999, Mar., 79 (7–8, 1042–8; J. Androl., Mar-Apr., 21 (2), 220–6 (2000)).

1-Carbamoylazolderivate sind dafür bekannt, dass sie als Herbizide nützlich sind, wie in den US-Patenten Nrn. 3,308,131, 5,258,361, 5,338,720, 5,424,279 und 5,510,320, und in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (JP-A) Nrn. 5-255318, 9-143181 und 11-80137 beschrieben, aber es gibt keinen Bericht über DPPIV-inhibierende Wirkungen.
DDPIV-Inhibitoren werden beispielsweise in US-Patenten Nrn. 5,543,396, 6,011,155 und 6,303,661 US-A1-20010020006 und WO 00/34241 offenbart. Diese sind jedoch in der Struktur von denen der vorliegenden Erfindung eindeutig verschieden.
Zusammenfassung der Erfindung
Wie oben beschrieben wurde, ist sehr wünschenswert, DPPIV-inhibierende Verbindungen bereitzustellen, die als Medikamente verwendbar sind. Es sind jedoch noch keine Verbindungen gefunden worden, die einen überlegenen DPPIV-inhibierenden Effekt bereitstellen können und unter klinischen Bedingungen wirksam wirken können, und die eine hohe Nützlichkeit als Medikamente haben. Deswegen ist es ein erfindungsgemäßes Ziel, DPPIV-inhibierende Verbindungen bereitzustellen, die als Mittel zur Behandlung, Prophylaxe und Verbesserung diabetischer Erkrankungen oder ähnlicher verwendbar sind.
Die Erfinder haben intensive Forschung im Hinblick auf die oben beschriebenen Umstände durchgeführt und haben herausgefunden, dass N-Carbamoylazolderivate einen DPPIV-inhibierenden Effekt besitzen.
Die DPPIV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe nützlich, z.B. als Mittel zur Behandlung von Diabetes, Mittel zur Behandlung von Obesität, Mittel zur Behandlung von Hyperlipämie, Mittel zur Behandlung von AIDS, Mittel zur Behandlung von Osteoporose, Mittel zur Behandlung von Intestinalstörungen, Mittel zur Behandlung von Neovaskularisierung, Mittel zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, als antientzündliche Mittel, antiallergische Mitteln, immunmodulierende Mitteln, hormonmodulierende Mittel, antirheumatische Mittel und Krebsbehandlungsmittel.
Die Erfinder haben Tests durchgeführt, wobei der Glucosetoleranzeffekt als Indikator verwendet wurde, um die Wirksamkeit dieser Verbindungen bei oraler Verabreichungen zu bestätigen und haben die orale Wirksamkeit bestätigt und die Anwendbarkeit als Medikamente gefunden.
Das heißt, dass die vorstelligen Erfinder die folgenden Erfindungen <1> bis <9> gefunden haben:

<1> Ein Dipeptidylpeptidase IV-inhibierendes Mittel, umfassend eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt wird:
wobei R^1a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, eine cyclische aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine C_4-13-Polycycloalkylgruppe darstellt n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; W eine Einfachbindung, eine C_1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe darstellt, die durch die folgende Formel (W-1) dargestellt wird:
wobei W² ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellt, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, und R^1b eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, eine aromatische cyclische C_6-10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische 4- bis 10-gliedrige Gruppe oder eine C_4-13-Polycycloalkylgruppe darstellt; jedes aus X¹ und X² stellt unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe dar; Z stellt eine Gruppe dar, die durch die folgende Formel (Z-1) oder (Z-2) dargestellt wird:
wobei jedes von R^2a und R^2b unabhängig voneinander eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellen und Z² ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt; und wobei R^1a und R^1b mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus (1) Halogenatomen, (2) einer Hydroxylgruppe, (3) C_2-6-Alkenylgruppen, (4) C_2-6-Alkinylgruppen, (5) einer Phenylgruppe, (6) einer Cyanogruppe, (7) C_1-6-Alkoxygruppen, die substiiert sein können mit einem bis drei Halogenatomen oder C_1-6-Alkoxygruppen, und (8) C_1-6-Alkylgruppen, die mit einem bis drei Halogenatomen oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert sein können.
<2> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäß dem oben beschriebenen Punkt 1, wobei Z eine Gruppe ist, die durch die folgende Formel Z-3 dargestellt wird:
wobei R^2b eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.
<3> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss den oben beschriebenen Punkten 1 oder 2, wobei R^1a eine Phenylgruppe oder eine 4-Pyrazolylgruppe ist.
<4> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 3, wobei X¹ ein Stickstoffatom und X² eine Methingruppe ist.
<5> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 3, wobei X¹ und X² Methingruppen sind.
<6> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 5, wobei n 1 oder 2 ist.
<7> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 6, wobei das inhibierende Mittel ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe diabetischer Erkrankungen ist.
<8> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 6, wobei das inhibierende Mittel ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Obesität ist.
<9> Das Dipeptidylpeptidase IV-inhibierende Mittel gemäss einem der oben beschriebenen Punkte 1 bis 6, wobei das inhibierende Mittel ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipämie, AIDS, Osteoporose, von intestinalen Störungen, von Neovaskularisierung, von Unfruchtbarkeit, ein antientzündliches Mittel, ein antiallergisches Mittel, ein immunmodulierendes Mittel, ein hormonmodulierendes Mittel, ein antirheumatisches Mittel und ein Mittel zur Behandlung von Krebs ist.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Das Folgende erklärt die Bedeutung von Begriffen, Symbolen und anderem, das in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, und die vorliegende Erfindung wird im Detail beschrieben.
In der vorliegenden Beschreibung stellt die Strukturformel einer Verbindung ein spezifisches Isomer in einigen Fällen zum Zwecke der Erleichterung dar, aber die vorliegende Erfindung schließt Isomere, wie beispielsweise alle geometrischen Isomere ein, die von der Struktur einer Verbindung abstammen, optische Isomere, Stereoisomere und Tautomere, und Gemische aus Isomeren auf der Basis eines asymmetrischen Kohlenstoffs ein, die nicht auf die Beschreibung der Formel begrenzt sind, welche zum Zwecke der Erleichterung angegeben wird, und jedes der Isomere oder ein Gemisch davon sein können. Das heißt, obwohl ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder Atome in dem Molekül vorhanden sein können, was ermöglicht, dass eine optisch aktive Substanz oder eine racemische Form vorhanden sein können, diese nicht spezifisch begrenzt sind und beide in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Außerdem, obwohl polymorphe Formen von Kristallen vorhanden sein können, sind diese nicht limitiert, und die vorliegende Erfindung kann jede solcher Kristallformen oder ein Gemisch daraus einschließen. Zusätzlich kann die vorliegende Erfindung, selbst wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Anhydrid oder ein Hydrat sein kann, ein solches Anhydrid oder Hydrat einschließen.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_1-6-Alkylgruppe" eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für "C_1-6-Alkylgruppe" können einschließen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, 1-Methylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 2-Ethylpropyl-, 1-Methyl-2-ethylpropyl-, 1-Ethyl-2-methylpropyl-, 1,1,2-Trimethylpropyl-, 1-Mthylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpenthylgruppen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_2-6-Alkenylgruppe" eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele der "C_2-6-Alkenylgruppe" können z.B. einschließen Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Buten-1-yl-, 1-Buten-2-yl-, 1-Buten-3-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Buten-2-ylgruppen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_2-6-Alkinylgruppen" eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für "C_2-6-Alkinylgruppen" können beispielsweise einschließen Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinylgruppen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_3-8-Cycloalkylgruppe" eine cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit drei bis acht Kohlenstoffatomen. Beispiele der "C_3-8-Cycloalkylgruppe" können beispielsweise einschließen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenylgruppen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_1-6-Alkylengruppe" eine divalente Gruppe, die von der oben definierten "C_1-6-Alkylgruppe" durch das Entfernen eines zusätzlichen Wasserstoffatoms abstammt. Beispiele für "C_1-6-Alkylgruppe" können beispielsweise einschließen Methylen-, 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylengruppen und bevorzugt eine Methylengruppe.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Halogenatom" ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom. Das Fluoratom und das Chloratom sind bevorzugt.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_1-6-Alkoxygruppe" eine Oxygruppe, die an die oben definierte "C_1-6-Alkylgruppe" angehängt ist. Beispiele der "C_1-6-Alkoxygruppe" können einschließen Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, sek-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, sek-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, i-Pentyloxy-, sek-Pentyloxy-, n-Hexoxy-, i-Hexoxy-, 1,1-Dimethylpropoxy-, 1,2-Dimethylpropoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Ethylpropoxy-, 1-Methyl-2-ethylpropoxy-, 1-Ethyl-2-methylpropoxy-, 1,1,2-Trimethylpropoxy-, 1,1-Dimethylbutoxy-, 1,2-Dimethylbutoxy-, 2,2-Dimethylbutoxy-, 2,3-Dimethylbutoxy-, 1,3-Dimethylbutoxy-, 2-Ethylbutoxy-, 2-Methylpentoxy-, 3-Methylpentoxy-, Hexyloxygruppen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, können "C_6-10-aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppen" eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe meinen, die aromatisch ist und sechs bis zehn Kohlenstoffatome hat. Beispiele für "aromatische cyclische C_6-10-Kohlenwasserstoffgruppe" können einschließen Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthylgruppen und bevorzugt eine Phenylgruppe.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Heteroatom" ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" eine aromatische cyclische Gruppe, in der der Ring einer cyclischen Gruppe aus fünf bis zehn Atomen zusammengesetzt ist und eines oder mehrere Heteroatome in den Atomen enthalten sind, die den Ring der cyclischen Gruppe bilden. "5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe" der "5- bis 10-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe" schließen insbesondere z.B. ein Pyridin-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Triazol-, Pyrazol-, Furazan-, Thiadiazol-, Oxadiazol-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chromen-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Naphthyridin-, Phthalazin-, Purin-, Pteridin-, Thienofuran-, Imidazothiazol-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzoxazol-, Benzothiazol-, Benzothiadiazol-, Benzimidazol-, Imidazo[1,2-a]pyridin-, Pyrrolopyridin-, Pyrrolopyrimidin-, Pyridopyrimidinringe und ähnliche, und bevorzugt sind Pyridin-, Thiophen-, Furan-, Pyrrol-, Osazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Triazol-, Pyrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazol-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazinringe und ähnliche, mehr bevorzugt sind Pyridin-, Isoxazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Triazol-, Pyrazol-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazinringe und ähnliche, und besonders bevorzugt sind Pyridin-, Imidazol-, Triazol-, Pyrazol-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazinringe und ähnliche.
"Polycyclischer aliphatischer C_4-13-Kohlenwasserstoff" bedeutet einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, der aus zwei oder mehr Ringen besteht und 4 bis 13 Kohlenstoffatome hat. Spezifische Beispiele können beispielsweise einschließen Bicyclo[1.1.0]butan, Spiro[2.2]pentan, Bicyclo[2.1.0]pentan, Bicyclo[3.1.0]hexan, Bicyclo[4.1.0]heptan, Norbornan, Nortricyclan, Quadricyclan, Bicyclo[3.3.0]octan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[4.3.0]nonan, Bicyclo[3.3.1]nonan, Bicyclo[4.4.0]decan, Spiro[5.4]decan, Perhydrochinacen, Adamantan, Bicyclo[3.3.3]undecan, Perhydroanthracen und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "C_4-13-Polycycloalkylgruppen" eine cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus zwei oder mehreren Ringen besteht und 4 bis 13 Kohlenstoffatome hat, und spezifisch eine monovalente Gruppe darstellt, die von dem oben beschriebenen "polycyclischen aliphatischen C_4-13-Kohlenwasserstoff" durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms einer gegebenen Position abstammt und insbesondere eine Endonorbornan-2-ylgruppe, eine 1-Adamantylgruppe und ähnliche.
So wie es hier verwendet wird, bedeutet "4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe" eine cyclische Gruppe, in der der Ring der cyclischen Gruppe aus 4 bis 10 Atomen zusammengesetzt ist und ein oder mehrere Heteroatome in den Atomen enthalten sind, die den Ring der cyclischen Gruppe bilden, mit Ausnahme solcher, die in den oben beschriebenen "5- bis 10-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppen" enthalten sind. "4- bis 10-gliedrige heterocyclische Ringe" der "4- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Gruppe" schließen beispielsweise Aziridin, Azetidin, Oxetan, Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Morpholin, Thiomorpholin, Piperazin, Thiazolidin, Azepin, Dioxan, Dioxolan, Imidazolin, Thiazolin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Dihydrobenzopyran, Dihydrobenzofuran, Chroman, Dihydroindol, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan und ähnliche ein.
In der allgemeinen Formel (I) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet n eine ganze Zahl von 0 bis 2 und bevorzugt 1 oder 2, mehr bevorzugt 2.
In der allgemeinen Formel (I) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bedeutet m eine ganze Zahl von 0 bis 3, und bevorzugt 0 oder 1 und mehr bevorzugt 0.
In der allgemeinen Formel (I) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellt W eine Einfachbindung, eine C_1-6-Alkylengruppe, oder eine Gruppe dar, die durch die oben beschriebene Formel W-1 dargestellt wird, wobei W² ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellt, m eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet, und R^1b eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, eine aromatische cyclische C_6-13-Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische C_4-10-Gruppe oder eine C_4-10-Polycycloalkylgruppe darstellt. W ist bevorzugt eine Einfachbindung oder eine C_1-6-Alkylengruppe und mehr bevorzugt eine Einfachbindung.
In der allgemeinen Formel (I) der Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellt Z eine Gruppe dar, die durch die oben beschriebene Formel Z-1 oder Z-2 dargestellt wird, wobei jedes aus R^2a und R^2b unabhängig voneinander eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen, und Z² ein Schwefelatom oder eine Methingruppe darstellt. Bevorzugt ist Z eine Gruppe, die durch die oben beschriebene Formel Z-3 dargestellt wird.
In der vorliegenden Erfindung bezeichnet "Salz" ein pharmakologisch annehmbares Salz, solange das Salz ein Additionssalz ist, das mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung gebildet wird. Bevorzugte Beispiele können einschließen, sind aber nicht darauf begrenzt, auf Salze von Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise Hydrofluoride, Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide; Salze anorganischer Säuren, wie beispielsweise Sulfate, Nitrate, Perchlorat, Phosphate, Carbonate und Bicarbonate; Salze organischer Carbonsäuren, wie beispielsweise Acetate, Oxalate, Maleate, Tartarte und Fumarate; Salze organischer Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonate, Trifluormethansulfoante, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Camphorsulfonate; Salze von Aminosäuren, wie beispielsweise Aspartate und Glutamate; Salze mit Aminen, wie beispielsweise Trimethylamin-, Triethylamin-, Procain-, Pyridin- und Phenethylbenzylaminsalze; Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium- und Calciumsalze; und ähnliche.
Allgemeine Verfahren zur Synthese
Das Folgende beschreibt typische Verfahren zum Herstellen der Verbindungen, die durch die oben beschriebene Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung dargestellt werden.
Produktionsverfahren A
Ein Verfahren zum Herstellen eines Carbamoylazolderivats (a-3) aus einem Azolderivat (a-1):
wobei n, W, X¹, X², R^1a und Z die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert. X stellt eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogenatome dar.
Schritt A-1 (von (a-1) bis (a-3))
Ein Azolderivat (a-1) kann mit einem carbamoylierenden Reagens (a-2) umgesetzt werden, um das Carbamoylazolderivat (a-3) zu erhalten. Die Umsetzung wird für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base können anorganische Basen, wie beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrid, einschließen; organometallische Basen, wie beispielsweise Butyllithium; und organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin. Beispiele von Reaktionsmitteln, die in der Umsetzung verwendet werden können, schließen halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan ein; Ester-Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat; Ether-Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran; Amid-Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid; und basische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von –78 bis 100°C, und bevorzugt bei –20 bis 50°C durchgeführt.
Schritt A-2 (von (a-1) bis (b-2))
Dieser Schritt dient dem Umwandeln eines Azolderivats (a-1) in ein aktiviertes Carbonylazolderivat (b-2).
Ein Azolderivat (a-1) kann mit einem carbonylierendem Reagens (b-1) umgesetzt werden, um das aktivierte Carbonylazolderivat (b-2) zu erhalten. In diesem Fall kann das aktivierte Carbonylazolderivat (b-2) isoliert werden, aber in gewöhnlichen Fällen wird es im nachfolgenden Schritt, ohne Reinigung verwendet. Die Umsetzung wird für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base können organische Basen, wie beispielsweise wasserfreies Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrid; und organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin und Pyridin einschließen. Beispiele für carbonylierende Mittel, die in der Umsetzung verwendet werden können, schließen Phosgen, Phosgendimer, Triphosgen, Carbonyldiimidazol und ähnliche ein. Beispiele für Reaktionslösungsmittel, die in der Umsetzung verwendet werden, können Ester-Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Ether-Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Amid-Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und basische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, einschließen. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von –78 bis 100°C, und bevorzugt –20 bis 25°C durchgeführt.
Schritt A-3 (von (b-2) bis (a-3))
Dieser Schritt dient dem Umwandeln des aktivierten Carbonylazolderivats (b-2) in ein Carbamoylazolderivat (a-3). Das aktivierte Carbonylazolderivat (b-2) kann mit einer organischen Aminverbindung (b-3) umgesetzt werden, um das Carbamoylazolderivat (a-3) zu erhalten. Die Umsetzung wird für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele der Base können einschließen anorganische Basen, wie beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrid; und organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin und Pyridin. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Umsetzung verwendet werden, können Esterlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, und basische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, einschließen. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von –78 bis 100°C, und bevorzugt von –20 bis 50°C durchgeführt.
Produktionsverfahren C
Ein Verfahren zum Herstellen einer Sulfoxid- oder Sulfonderivatverbindung (b-4)
wobei n 1 oder 2 ist; und W, X¹, X², R^1a und Z die gleiche Bedeutung haben, wie oben definiert.
Ein Sulfidderivat (c-1) kann mit einem geeigneten Oxidierungsmittel umgesetzt werden, um das Sulfoxid oder Sulfonderivat (b-4) zu erhalten. Beispiele des Oxidierungsmittels, das in der Umsetzung verwendet wird, können m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Persulfate, Percarbonate und ähnliche einschließen, und in einigen Fällen können Salze von Metallen, wie beispielsweise Wolfram als Katalysator verwendet werden. Beispiele für Reaktionslösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, schließen Ester-Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, alkoholische Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Nitrillösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Wasser, und gemischte Lösungsmittelsysteme daraus ein. Die Umsetzungstemperaturen können bei –20 bis 100°C, und bevorzugt bei 0 bis 60°C verwendet werden. In diesem Schritt kann das Sulfoxid oder Sulfon selektiv durch das Einstellen der äquivalenten Menge des Oxidierungsmittels und der Reaktionsbedingungen hervorgebracht werden.
Produktionsverfahren D
Ein Verfahren zum Herstellen eines Aminosulfonylazolderivats (d-3):
wobei m, X¹, X², R^1a, R^1b und Z die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert. X stellt eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Wasserstoffatome dar.
Das aktivierte Sulfonylazolderivat (d-1) kann mit einem organischen Aminderivat (d-2) umgesetzt werden, um das Aminosulfonylazolderivat (d-3) zu erhalten. Die Umsetzung wird für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für die Base können organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin und Pyridin einschließen; und anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid. Beispiele der Lösungsmittel für die Reaktion, die in der Reaktion verwendet werden, können Ester-Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Ether-Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, und Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, einschließen. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 50°C und bevorzugt von 0 bis 30°C durchgeführt.
Azolderivate (a-1), die in Schritt A verwendet werden, schließen Zwischenprodukte zur Verwendung in der Synthese von Herbiziden des Stands der Technik ein. Für diese Zwischenprodukte sind Syntheseverfahren in den entsprechenden Patenten offenbart. Hier unten werden einige Beispiele für Referenzzwecke ausgeführt, aber die vorliegende Erfindung beabsichtigt nicht sich auf diese Beispiele zu begrenzen. Im allgemeinen können Synthesezwischenprodukte für Carbamoylazolherbizide (Azolderivate) in Schritt A verwendet werden.
Produktionsverfahren E
Schritte zum Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (e-3) und weiter in ein Sulfinylazol- oder Sulfonylderivat (e-4):
wobei n 1 oder 2 bedeutet und W, X¹, X² und R^1a die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert. X^a stellt eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Wasserstoffatome, eine Methansulfonyloxygruppe oder para-Toluolsulfonyloxygruppe dar. W¹⁰ stellt eine Einfachbindung dar, eine C^1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe, die durch die Formel W¹⁰-1 dargestellt wird, wobei m und R^1b die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben.
Schritt E-1 (aus (e-1) bis (e-3))
Dieser Schritt dient dem Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (e-3).
Ein Mercaptoazolderivat (e-1) kann mit einer elektrophilen Verbindung (e-2) umgesetzt werden, um das Thioazolderivat (e-3) zu erhalten.
Eine Base kann hinzugegeben werden, um die Reaktion durchzuführen. Beispiele für die Base können anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid einschließen; und Metallalkoxide, wie beispielsweise Natriummethoxid und Kalium-t-butoxid. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden, können alkoholische Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Nitrillösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, basische Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, oder Wasser, oder gemischte Lösungsmittelsysteme daraus, einschließen. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 180°C und bevorzugt 0 bis 150°C durchgeführt.
Schritt E-2 (von (e-3) bis (e-4))
Dieser Schritt dient dem Umwandeln des Thioazolderivats (e-3) in ein Sulfinylazol oder Sulfonylderivat (e-4).
Die Thioazolderivate (e-3) können mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgesetzt werden, um das Sulfinylazol oder Sulfonylderivat (e-4) zu erhalten. Die Umsetzungsbedingungen sind ähnlich denen, die in dem oben beschriebenen Produktionsverfahren C beschrieben wurden.
Produktionsverfahren F
Schritte zum Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (f-2) und außerdem in ein Sulfinylazol- oder Sulfonylderivat (f-3):
wobei n 1 oder 2 bedeutet und X¹ und X² die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert, X^4a- stellt ein Anion dar, das eine Säure bildet, wie beispielsweise Chlorid- oder Sulfation, und Ara stellt einen aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoff oder eine aromatische heterocyclische Gruppe dar.
Schritt F-1
Dieser Schritt dient dem Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (f-2).
Das Mercaptoazolderivat (e-1) kann mit einem Diazoniumsalz (f-1) umgesetzt werden, welches aus einem aromatischen Amin (Ar^a-NH₂) hergestellt wird, um das Thioazolderivat (f-2) zu erhalten. Das Diazoniumsalz kann aus einem aromatischen Amin auf eine Weise hergestellt werden, die für gewöhnlich im Stand der Technik verwendet wird. Unter gewöhnlichen Umständen kann das Diazoniumsalz durch das tröpfchenweise Hinzugeben einer wässrigen Lösung von 1 Äquivalent Nitrit zu einer wässrigen Lösung oder einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem Alkohollösungsmittel zu 2 Äquivalente einer Säure hinzugegeben werden, bezogen auf ein aromatisches Amin, bei einer Reaktionstemperatur, die gleich oder weniger als 5°C ist. Die Umsetzung kann durch das Hinzugeben der Diazoniumsalzlösung oder -suspension, die auf diese Weise hergestellt wurde, zu einer Lösung aus einem Mercaptoazolderivat und 2 Äquivalenten einer Base in Wasser oder einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel daraus bei einer Reaktionstemperatur, die gleich oder weniger 5°C ist. Beispiele für die Säure, die in der Reaktion verwendet wird, können anorganische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, einschließen. Beispiele der Base, die in der Reaktion verwendet wird, können anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid einschließen. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 20°C durchgeführt.
Schritt F-2
Dieser Schritt dient dem Umwandeln des Thiazolderivats (f-2) in ein Sulfinyl- oder Sulfonylderivat (f-3). Das Thiazolderivat (f-2) kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgesetzt werden, um das Sulfinyl- oder Sulfonylderivat (f-3) zu erhalten. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich denen, die in dem oben beschriebenen Produktionsverfahren C beschrieben wurden.
Produktionsverfahren G
Ein Schritt zum Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (g-4):
wobei X¹ und X² die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben. X stellt eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogenatome dar, Y stellt 0 oder R^e-N dar. Jedes aus R^c, R^d und R^d stellt unabhängig voneinander die oben beschriebenen C_1-6-Alkylgruppen dar, die substituiert sein können, die oben beschriebenen C_2-6-Alkenylgruppen, die substituiert sein können, die oben beschriebenen C_2-6-Alkinylgruppen, die substituiert sein können, die oben beschriebenen C_6-14-aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen, die substituiert sein können, die oben beschriebene heterocyclischen 4- bis 10-gliedrigen Gruppen, die substituiert sein können, die oben beschriebenen aromatischen heterocyclischen 5- bis 14-gliedrigen Gruppen, die substituiert sein können, und die oben beschriebenen C_3-8-Cycloalkylgruppen, die substituiert sein können.
Schritt G-1
Dieser Schritt dient dem Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (g-2).
Das Mercaptoazolderivat (e-1) kann mit einem 1,3-Dicarbonylderivat (g-1) umgesetzt werden, um das Thioazolderivat (g-2) zu erhalten. Die Umsetzung kann für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für die Base, die in der Umsetzung verwendet wird, können anorganische Basen wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid sein; und Metallalkoxide, wie beispielsweise Natriummethoxid und Kalium-t-butoxid. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Umsetzung verwendet werden, können alkoholische Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, einschließen, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser oder gemischte Lösungsmittelsysteme daraus. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 100°C, und bevorzugt 0 bis 60°C durchgeführt.
Schritt G-2
Dieser Schritt dient dem Umwandeln des Thioazolderivats (g-2) in ein Thioazolderivat (g-4).
Das Thioazolderivat (g-2) kann mit einer Aminverbindung (g-3) umgesetzt werden, um das Thioazolderivat (g-4) zu erhalten. Bei der Umsetzung kann man eine Base verwenden oder nicht. Im Fall, dass die Aminverbindung ein Salz ist, wird eine ausreichende Menge an Base verwendet, um sie zu neutralisieren. Beispiele für die Base, die in der Reaktion verwendet werden, können anorganische Basen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat, einschließen, und organische Basen, wie beispielsweise Triethylamin. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden, können alkoholische Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol und Ethanol, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Etherlösungsmittel, wie beipsielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser oder gemischte Lösungsmittelsysteme daraus einschließen. Die Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 120°C und bevorzugt 20 bis 100°C durchgeführt.
Produktionsverfahren H
Schritte zum Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (h-3) und weiter in ein Sulfinylazol- oder Sulfonylderivat (h-4:
wobei n 1 oder 2 bedeutet, und X¹ und X² die gleiche Bedeutung haben wie oben beschrieben. Ar^b stellt eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einer hohen Elektronendichte dar und deswegen eine Gruppe, die die sogenannte elektrophile Substitutionsreaktion eines Wasserstoffatoms oder von Atomen in Ar^bH, wie beispielsweise eine Halogenierung und Nitrierung, erlaubt.
Schritt H-1
Dieser Schritt dient dem Umwandeln eines Mercaptoazolderivats (e-1) in ein Thioazolderivat (h-3).
Das Mercaptoazolderivat kann mit dem Halogenierungsmittel (h-1) umgesetzt werden, und anschließend mit einer aromatischen Verbindung (h-2), um das Thioazolderivat (h-3) zu erhalten. Die Umsetzung kann für gewöhnlich in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base, die in der Reaktion verwendet werden, können metallische Hydride, wie beispielsweise Natriumhydrid, und metallische Alkoxide, wie beispielsweise Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid einschließen. Beispiele des Halogenierungsmittels, das in der Reaktion verwendet wird, können Halogenmoleküle, wie beispielsweise Chlormoleküle und Brommoleküle einschließen; N-Halogenimide, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid; und ähnliche. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Umsetzung verwendet werden, können alkoholische Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol und Ethanol einschließen, und Amidlösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur von –80 bis 150°C und bevorzugt –70 bis 120°C durchgeführt werden.
Schritt H-2
Dieser Schritt dient dem Umwandeln des Thioazolderivats (h-3) in ein Sulfinyl- oder Sulfonylderivat (h-4). Das Thioazolderivat (h-3) kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgesetzt werden, um das Sulfinyl- oder Sulfonylderivat (h-4) zu erhalten. Die Reaktionsbedingungen sind ähnlich denen, die in dem oben beschriebenen Produktionsverfahren C beschrieben wurden.
Produktionsverfahren I
Der Schritt zum Umwandeln eines N-Sulfonylazolderivats (i-1) in ein C-Sulfonylazolderivat (i-3) oder (i-4).
wobei W, X¹, X² und R^1a die gleiche Bedeutung haben wie oben beschrieben.
Das N-Sulfonylazolderivat (i-1) kann mit einem Lithium-Verbindungsmittel (i-2) umgesetzt werden, gefolgt von der Behandlung bei geeigneter Temperatur, um das C-Sulfonylazolderivat (i-3) durch das Rearrangement zu erhalten, das aus der Reaktion hervorgeht. Das (i-4) ist ein Tautomer von (i-3). Beispiele des Lithium-Bindungsmittels, das in der Reaktion verwendet wird, kann Alkyllithium, wie beispielsweise n-Butyllithium, sek-Butyllithium und t-Butyllithium, einschließen; und Lithiumamide, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid. Beispiele der Reaktionslösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden, können Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, einschließen. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur von –100 bis 100°C, und bevorzugt bei –78 bis 80°C durchgeführt.
Produktionsverfahren J
Der Schritt zum Umwandeln eines Benzylthioazolderivats in ein Chlorsulfonylazolderivat:
wobei X¹, X² und Z die gleiche Bedeutung haben wie oben.
Das Benzylthioazolderivat (j-1) kann mit Chlor umgesetzt werden, um das Chlorsulfonylazolderivat (j-2) zu erhalten. Die Umsetzung kann für gewöhnlich in Essigsäure, Wasser oder einem gemischten Lösungsmittel daraus durchgeführt werden, und wird durch das Durchleiten von 3 bis 6 Äquivalenten Chlorgas erreicht. Die Umsetzung wird für gewöhnlich bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis 15°C durchgeführt.
Produktionsverfahren K
Der Schritt zum Umwandeln einer sekundären Aminverbindung (b-3) in ein Carbamoylchlorid (k-2): Chlorcarbonylierungsmittel
wobei Z die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat.
Die sekundäre Aminverbindung (b-3) kann mit einem Chlorcarbonylierungsmittel (k-1) umgesetzt werden, um Carbamoylchlorid (k-2) zu erhalten. Beispiele des Chlorcarbonylierungsmittels, das in der Umsetzung verwendet wird, können Phosgen, Phosgendimer, Triphosgen und ähnliche einschließen. Beispiele der Base, die in der Reaktion verwendet wird, können organische Basen, wie beispielsweise Pyridin und Triethylamin einschließen; sowie anorganische Basen, wie beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat.
Zahlreiche Isomere, die gemäß den Verbindungen, die durch die oben beschriebene Formel (I) dargestellt werden, können erfindungsgemäß gereinigt und isoliert werden, indem konventionelle Abtrennungsverfahren, z.B. Rekristallisierung, Chromatographie und ähnliche verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze oder Hydrate davon können als Tabletten, Pulver, feine Körnchen, Körnchen, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sirupe, Pastillen, Inhalationen, Zäpfchen, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Kataplasmen, Lotionen und ähnliche mit gewöhnlich verwendeten Verfahren in dem Fachgebiet formuliert werden. Zur Formulierung ist es möglich, Formulierungshilfsmittel zu verwenden, die für gewöhnlich verwendet werden, z.B. Arzneimittelträger, Bindemittel, Schmiermittel, Farbstoffe, Corrigenzien, und gegebenenfalls Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Absorptionsverstärker, Tenside, pH-einstellende Mittel, Antiseptika, Antioxidanzien und ähnlichen. Im Allgemeinen kann die Formulierung unter Verwendung gewöhnlicher Verfahren durch das Einschließen von Inhaltsstoffen durchgeführt werden, die als Ausgangsmaterialien für die Medikamentenherstellung verwendet werden. Zum Beispiel werden, wenn orale Präparate hergestellt werden, die erfindungsgemäßen Verfahren oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sowie Arzneimittelträger und zusätzlich gegebenenfalls Bindemittel, Zersetzungshilfsmittel, Schmiermittel, Farbmittel, Corrigenzien und ähnliche hinzugegeben und dann unter Verwendung gewöhnlicher Verfahren nach der Zugabe in Pulver, feine Körnchen, Körnchen, Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, und ähnliche geformt. Diese Inhaltsstoffe schließen z.B. tierische und Pflanzenöle, wie beispielsweise Sojabohnenöl, Rindertalg, und synthetische Glyceride ein; Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise flüssiges Paraffin, Squalan, und Festparaffin; Esteröle, wie beispielsweise Octyldodecylmyristat und Isopropylmyristat; höhere Alkohole, wie beispielsweise Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; Siliconharze, Siliconöle, Tenside, wie beispielsweise Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäurester, Polyoxyethylen-hydrogeniertes Kastoröl, und Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Blockcopolymere; wasserlösliche Makromoleküle, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulose, Poly(acrylsäure), Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose; niedere Alkohole, wie Ethanol und Isopropylanol; mehrwertige Alkohole, wie beispielsweise Glycerin, Proyplenglykol, Dipropylenglykol und Sorbitol; Saccharide, wie beispielsweise Glucose und Saccharose; anorganische Pulver, wie beispielsweise Siliconsäureanhydrid, Aluminiummagnesiumsilicat, und Aluminiumsilicat; gereinigtes Wasser und ähnliche. Als Arzneimittelträger können beispielsweise Lactose, Maisstärke, weißer Farinezucker, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose, Silicondioxid, und ähnliche verwendet werden. Als Bindemittel können beispielsweise Poly(vinylalkohol), Poly(vinylether), Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi, Gelatine, Schellak, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglykol-Polyoxyethylen-Blockcopolymere, Meglumin und ähnliche verwendet werden. Als Zersetzungsmittel können z.B. Stärken, Agar, Gelatinpulver, kristalline Cellulose, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin, Carboxymethylcellulose-Calcium und ähnliche verwendet werden. Als Schmiermittel können beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Kieselerde, hydrogenierte Pflanzenöle und ähnliche verwendet werden. Als Farbstoffe können solche Mittel verwendet werden, die für die Zugabe zu Medikamenten anerkannt worden sind. Als Corrigenzien können beispielsweise gepulverter Kakao, Menthol, aromatische Pulver, Minzöl, Borneol, gepulverte Zimtrinde und ähnliche verwendet werden. Natürlich verursacht es keine Probleme, dass diese Tabletten und Körner mit Zuckerbeschichtungen oder anderen geeigneten Beschichtungen bereitgestellt werden, falls es nötig ist. Wenn Lösungen, wie beispielsweise Sirupe und injizierbare Präparationen hergestellt werden, werden diese unter Verwendung gewöhnlicher Verfahren formuliert, indem Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Lösungsmittel, die Tonizität einstellende Mittel, und ähnliche, und gegebenenfalls Lösungshilfsmittel, stabilisierende Mittel und ähnliche, zu den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon hinzugegeben werden. Verfahren zum Herstellen äußerlich anwendbarer Präparate sind begrenzt, aber sie können unter Verwendung gewöhnlicher Verfahren hergestellt werden. Deswegen kann es bei Verwendung von Grundausgangsmaterial bei ihrer Herstellung möglich sein, zahlreiche Arten von Ausgangsmaterialien zu verwenden, die für gewöhnlich für Medikamente, quasi-Medikamente, Kosmetika und ähnliche verwendet werden. Ausgangsrohstoffe, die verwendet werden können, schließen z.B. Rohstoffe, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Makromoleküle, Tonmineralien, gereinigtes Wasser und ähnliche ein, und außerdem können, falls notwendig, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Antioxidationsmittel, Cheliermittel, Antiseptika und Antipilzmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und ähnliche hinzugegeben werden. Die grundlegenden Rohstoffe für äußerlich anwendbare Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf diese Materialien begrenzt. Zusätzlich ist es möglich, falls notwendig, Inhaltsstoffe mit Differenzierungs-induzierenden Wirkungen, Blutfluss-verbessernde Mittel, Bakterizide, Antiphologistika, Zellaktivierungsmittel, Vitamine, Aminosäuren, Befeuchtungsmittel, Keratolytika und ähnliche einzuschließen. Die Mengen der oben beschriebenen Ausgangsrohmaterialien, die hinzugegeben werden, sind für gewöhnlich solche, die Konzentrationen ergeben, die beim Herstellen äußerlich anwendbarer Präparate verwendet werden.
Wenn man erfindungsgemäße Verbindungen oder ihre Salze, oder Hydrate daraus verabreicht, sind ihre Formen nicht spezifisch begrenzt, und sie können oral oder parenteral mit Hilfe gewöhnlich verwendeten Verfahren verabreicht werden. Sie können z.B. als Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Pulver, Körner, Kapseln, Sirupe, Pastillen, Inhalationen, Zäpfchen, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Kataplasmen, Lotionen und ähnliche formuliert und verabreicht werden. Die Darreichungsmenge der erfindungsgemäßen Medikamente kann wie geeignet ausgewählt werden, abhängig vom Ausmaß der Symptome, vom Alter, vom Geschlecht, dem Gewicht, der Darreichungsform, der Art des Salzes, der bestimmten Art der Erkrankung und ähnlichen.
Die Verabreichungsmenge der DPPIV-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung wird signifikant von der Art der Erkrankung und dem Ausmaß der Symptome eines Patienten, dem Alter, dem geschlechtlichen Unterschied, und der unterschiedlichen Empfindlichkeit gegen das Mittel beim Patienten und ähnlichen abhängen. In gewöhnlichen Fällen können die erfindungsgemäßen DPPIV-Inhibitoren in Dosen von ungefähr 0,03 bis 1.000 mg pro Tag, bezogen auf erwachsene Menschen, und bevorzugt 0,1 bis 500 mg, und weiter bevorzugt 0,1 bis 100 mg, aufgeteilt in eine oder mehrere Portionen pro Tag, an einem Tag oder in einigen wenigen Tagen, verabreicht werden. Bei Injektionen beträgt die Dosierung für gewöhnlich ungefähr 1 μg/kg bis 3000 μg/kg und bevorzugt ungefähr 3 μg/kg bis 1000 μg/kg.
Beispiele
Die erfindungsgemäßen Verfahren können beispielsweise durch Verfahren, die in den folgenden Beispielen dargestellt werden, hergestellt werden. Diese Beispiele sind jedoch nur darstellender Natur und beabsichtigen nicht die erfindungsgemäßen Verbindungen in irgendeiner Weise auf die spezifischen folgenden Beispielen einzuschränken.
Beispiel 1 3-Benzylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-Benzylthio-1H-1,2,4-triazol
Eine Lösung aus 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (100 mg) und Benzylbromid (118 μl) in Dimethylformamid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 23 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und anschließend einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rest wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem erhaltenen Filtrat unter reduziertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (172 mg) als weiße Feststoffe zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 4,35 (2H, s), 7,22–7,31 (3H, m), 7,35–7,38 (2H, m), 8,43 (1H, s)
b) 3-Benzylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Eine Suspension aus 3-Benzylthio-1H-1,2,4-triazol (172 mg), Dimethylcarbamoylchlorid (248 μl) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (621 mg) in Dimethylformamid (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 80 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde dreimal mit Wasser und anschließend einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter reduziertem Druck abdestilliert, um ein klares Öl zu erhalten. Das erhaltene Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/5) gereinigt, um die Titelverbindung (88 mg) als klares Öl hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 3,06 (6H, br s), 4,39 (2H, s), 7,23–7,33 (3H, m), 7,40–7,42 (2H, m), 9,03 (1H, s)
Beispiel 2 3-Benzylsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung aus 3-Benzylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 1) (134 mg) in Methylenchlorid wurden m-Chlorperbenzoesäure (185 mg) unter Kohlen auf Eis hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Ethylacetat und Wasser hinzugegeben, und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um die Titelverbindung (69 mg) als reines Öl hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,93 (3H, br), 3,06 (3H, br s), 4,90 (2H, s), 7,25–7,27 (2H, m), 7,33–7,35 (3H, m), 9,35 (1H, s); MS m/e (ESI) 611,15 (2M+23)
Beispiel 3 3-Benzylsulfonyl-1-diethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Diethylcarbamoylchlorid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispielen 1 und 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,12–1,29 (6H, m), 3,47 (4H, br s), 4,64 (2H, s), 7,25–7,34 (5H, m), 8,88 (1H, br s)
Beispiel 4 3-(4-Fluorbenzyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
4-Fluorbenzylbromid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in den Beispielen 1 und 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,17 (6H, s), 4,61 (2H, s), 7,02 (2H, t, J = 9 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 6,9 Hz), 8,88 (1H, s)
Beispiel 5 3-(4-tert-Butylbenzyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
4-tert-Butylbenzylbromid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in den Beispielen 1 und 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,27 (9H, s), 3,14 (6H, s), 4,60 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 8,87 (1H, s)
Beispiel 6 3-(Diphenylmethyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Diphenylmethylbromid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in den Beispielen 1 und 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,84–3,14 (6H, br 2Peak), 6,08 (1H, s), 7,22 (2H, t, J = 7 Hz) 7,29 (4H, t, J = 7 Hz), 7,45 (4H, d, J = 7 Hz), 8,63 (1H, s)
Beispiel 7 3-(Diphenylmethyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(Diphenylmethyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 6) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,97 (3H, s), 3,10 (3H, s), 5,85 (1H, s), 7,30–7,38 (6H, m), 7,62 (4H, dd, J = 2, 7 Hz), 8,73 (1H, s)
Beispiel 8 3-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Bis (4-fluorphenyl)methylchlorid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 1 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,04 (6H, br.s), 6,06 (1H, s), 6,99 (4H, t, J = 9 Hz), 7,39 (4H, dd, J = 5,9 Hz), 8,64 (1H, s)
Beispiel 9 3-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 8) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 2 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,06 (3H, br.s), 3,13 (3H, br.s), 5,85 (1H, s), 7,05 (4H, t, J = 9 Hz), 7,58 (4H, dd, J = 5, 9 Hz), 8,76 (1H, s)
Beispiel 10 3-(Chroman-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(Chroman-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus Triphosgen (95 mg) und Dichlormethan (4 ml) unter Rühren wurden Pyridin (82 μl) und 4-Chromanol (150 mg) in dieser Reihenfolge unter Kühlen in einem Eisbad hinzugegeben. Zusätzliches Pyridin (82 μl) wurde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Gemisch aus 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (110 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (200 mg) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) hinzugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 50 Ethylacetat/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (110 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR(CDCl₃) δ = 2,25–2,32 (1H, m), 2,41–2,51 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 4,42–4, 50 (1H, m), 5,04 (1H, br.s), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 8,17 (1H, s)
b) 3-(Chroman-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chroman-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,28–2,36 (1H, m), 2,42–2,52 (1H, m), 3,25 (6H, br.s), 4,28–4,35 (1H, m), 4,43–4,51 (1H, m), 5,05 (1H, br.s), 6,83 (1H, d, J = 8 Hz), 6,90 (1H, t, J = 8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, s)
Beispiel 11 3-(Chroman-4-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Die Titelverbindung wurde aus 3-(Chroman-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 10) in einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,28–2,39 (1H, m), 2,54–2,62 (1H, m), 3,19 (3H, br.s), 3,21 (3H, br.s), 4,24–4,30 (1H, m), 4,54–4,62 (1H, m), 4,72–4,76 (1H, m), 6,86–6,92 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 8,91 (1H, s)
Beispiel 12 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (5,0 g), Exo-2-Bromnorbornan (6,4 ml), wasserfreies Kaliumcarbonat (10 g) und N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde erwärmt und 7 Stunden auf einem Ölbad bei 80°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie 10 bis 20% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (5,01 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,01–1,08 (1H, m), 1,22–1,30 (1H, m); 1,38–1,92 (5H, m), 2,14–2, 24 (1H, m), 2,29 (1H, br.s), 2,52 (1H, br.s) 3,88–3,95 (1H, m), 8,09 (1H, s)
b) 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1H-1,2,4-triazol (500 mg), Dimethylcarbamoylchlorid (0,35 ml), wasserfreies Kaliumcarbonat (700 mg) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 10 bis 15% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (650 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,02–1,10 (1H, m), 1,22–1,31 (1H, m), 1,37–1,62 (4H, m), 1,83–1,92 (1H, m), 2,29 (1H, br.s), 2,57 (1H, br.s), 3,24 (6H, br.s), 3,84–3,92 (1H, m), 8,70 (1H, s)
Beispiel 13 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 12) (650 mg), Ethylacetat (5 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (1,12 g) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein Milliliter einer 1 M wässrigen Natriumsulfatlösung wurde zu der Reaktionslösung zugegeben, die wiederum mit Ethylacetat-Wasser extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie mit 20 bis 30% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, und eine Rekristallisierung wurde in Ethylacetat-Hexan durchgeführt, um die Titelverbindung (440 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,70 (5H, m), 1,84–1,91 (2H, m), 2,27–2,35 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,78 (1H, br.s), 3,20 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,75–3, 82 (1H, m), 8,86 (1H, s)
Die Synthese der folgenden Beispiele 14 bis 21 wurde auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 12 und 13 durchgeführt.
Beispiel 14 3-Cyclohexylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Bromcyclohexan wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 12 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,24–1,67 (6H, m), 1,75–1,84 (2H, m), 2,06–2,16 (2H, m), 3,00–3,46 (6H, br. Peak), 3,62 (1H, tt, J = 4, 10 Hz), 8,72 (1H, s)
Beispiel 15 3-Cyclohexylsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-Cyclohexylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 14) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 13 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,16–1,76 (6H, m), 1,88–1,97 (2H, m), 2,09–2,17 (2H, m), 3,20 (3H, br.s), 3,31 (1H, tt, J = 4,12 Hz), 3,34 (3H, br.s), 8,89 (1H, s).
Beispiel 16 3-Cyclohexylmethylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Cyclohexylmethylbromid wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 12 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0,94–1,30 (5H, m), 1,60–1,78 (4H, m), 1,85–1, 93 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 7 Hz), 3,1–3,4 (br. Peak), 8,70 (1H, s)
Beispiel 17 3-Cyclohexylmethylsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-Cyclohexylmethylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 16) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 13 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ) 1,05–1,35 (5H, m), 1,60–1,74 (3H, m), 1,86–1,95 (2H, m), 2,04–2,14 (1H, m), 3,21 (3H, br.s), 3,31 (2H, d, J = 7 Hz), 3,34 (3H, br.s), 8,88 (1H, s)
Beispiel 18 3-(1-Adamantylmethyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
1-Adamantylmethylmethansulfonat wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 12 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,58–1,74 (12H, m), 1,99 (3H, br.s), 3,04 (2H, s), 3,12–3,36 (6H, br. Peak), 8,70 (1H, s)
Beispiel 19 3-(1-Adamantylmethyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(1-Adamantylmethyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 18) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 13 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ (1,63–1,74 (6H, m), 1,83 (6H, d, J = 3 Hz), 1,99 (3H, br.s), 3,20 (3H, br.s), 3,25 (2H, s), 3,34 (3H, br.s), 8,86 (1H, s)
Beispiel 20 3-(3-Methylbutyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
1-Brom-3-methylbutan wurde verwendet, um die Titelverbindungen wie in den Beispielen 12 und 13 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0,93 (6H, d, J = 7 Hz), 1,67–1,75 (3H, m), 3,20 (3H, br.s), 3,34 (3H, br.s), 3,36–3,42 (2H, m), 8,90 (1H, s)
Beispiel 21 3-(2-Dimethylpropyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
1-Brom-2,2-dimethylpropan wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in den Beispielen 12 und 13 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,20 (9H, s), 3,20 (3H, br.s), 3,34 (3H, brs.), 3,38 (2H, s), 8,87 (1H, s).
Beispiel 22 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-(Endo-norbornan-2-yl)thio-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 12-a) (1,0 g) und Ethylacetat (10 ml) wurden m-Chlorperbenzoesäure (2,4 g) bei Raumtemperatur hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt. Zuerst wurde Wärme erzeugt, und zur gleichen Zeit, als die Wärmeerzeugung nachließ, wurden Kristalle präzipitiert. Die Reaktionslösung wurde auf Eis gekühlt. Kristalle wurden mittels Filtration eingesammelt, mit Ethylacetat/Hexan (1/1) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (1,05 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 1,22–1,66 (6H, m), 1,75–1,85 (1H, m), 2,07–2,16 (1H, m), 2,34 (1H, br.s), 2,54 (1H, br.s), 3,76–3, 83 (1H, m), 8,88 (1H, s).
b) 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (100 mg), N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid (75 mg) und wasserfreies Kaliumcarbonat (100 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (2 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, welche wiederum mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde an Kieselgel-Säulenchromatographie mit 30 bis 50% Ethylacetat/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (65 mg) hervorzubringen.
¹-H-NMR (CDCl₃) δ = 1,24–1,44 (4H, m), 1,50–1,66 (3H, m), 2,08–2,20 (1H, m), 2,36 (1H, br.s), 2,54 (1H, br.s), 3,35 (1H, br.s), 3,55 (3H, s), 7,10–7, 20 (2H, m), 7,30–7, 42 (3H, m), 8,75 (1H, s)
Beispiel 23 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-diallylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und Diallylcarbamoylchlorid wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 22 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,70 (5H, m), 1,83–1,91 (2H, m), 2,26–2,35 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,77 (1H, br.s), 3,73–3,80 (1H, m), 4,00–4,40 (4H, m), 5,28 (4H, br.s), 5,85–5,96 (2H, m), 8,87 (1H, s)
Beispiel 24 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-ethylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
Triphosgen (28 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pyridin (0,023 ml) unter Kühlen desselben in einem Eiswasserbad hinzugegeben, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis die präzipitierten Materialien gelöst waren. Dann wurde 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) (64 mg) zugegeben und für zusätzliche 20 Minuten gerührt. Dann wurde N-Methylethylamin (0,1 ml) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 50% Ethylacetat/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (37 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,31 (3H, br.s), 1,40–1,70 (5H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,77 (1H, br.s), 3,16 (1,3 H, br.s), 3,30 (1,7 H, br. s), 3,50–3,75 (2H, m), 3,75–3,82 (1H, m), 8,87 (1H, br.s)
Beispiel 25 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und 1,3-Thiazolidin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,71 (5H, m), 1,84–1,92 (2H, m), 2,26–2,34 (1H, m), 2,46 (1H, br.s), 2,78 (1H, br.s), 3,07-3,21 (2H, m), 3,74–3,82 (1H, m), 4,00–4,08 (1H, m), 4,25–4,35 (1H, m), 4,78 (1H, br.s), 4,98 (1H, br.s), 8,98 (1H, s)
Beispiel 26 3-(Endo-norborman-2-yl)sulfonyl-1-(pyrrolidin-1-yl)carbonyl-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und Pyrrolidin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,70 (5H, m), 1,84–2,08 (6H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,77 (1H, br.s), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz), 3,74–3,82 (1H, m), 3,92–4.04 (2H, m), 8,96 (1H, s)
Beispiel 27 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-allylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und N-Methylallylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,70 (5H, m), 1,80–1,93 (2H, m), 2,26–2,38 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,78 (1H, br.s), 3,15 (1,3 H, br.s), 3,28 (1, 7H, br.s), 3,78 (1H, br.s), 4,05–4,38 (2H, m), 5,20–5,40 (2H, m), 5,82–5,97 (1H, m), 8,88 (1H, br.s)
Beispiel 28 3-(Endo-norborman-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-propylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und N-Methylpropylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0,85–1,04 (3H, m), 1,40–1,80 (7H, m), 1,81–1,92 (2H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,78 (1H, br.s), 3,16 (1,8H, br.s), 3,30 (1,2H, brs), 3,50 (1,2H, br.s), 3,61 (0,8H, br.s), 3,78 (1H, br.s), 8,87 (1H, s)
Beispiel 29 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-isopropylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und N-Methylisopropylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,29 (6H, d, J = 7 Hz), 1,40–1,70 (5H, m), 1,85–1,94 (2H, m), 2,28–2,37 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,78 (1H, br.s), 3,08 (3H, br.s), 3,75–3,82 (1H, m), 4,60 (1H, br.s), 8,84 (1H, s)
Beispiel 30 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-isobutylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und N-Methylisobutylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0,88 (2,4H, br.s), 0,99 (3,6H, d. J = 6 Hz), 1,40–1,70 (5H, m), 1,85–2,20 (3H, m), 2,28–2,37 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,79 (1H, br.s), 3,17 (1,2H, br.s), 3,30 (1, 8H, br.s), 3,38 (1, 2H, d, J = 7 Hz), 3,60 (0, 8H, m), 3,78 (1H, br.s), 8,86 (1H, s)
Beispiel 31 3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-tertbutylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(Endo-norbornan-2-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 22-a) und N-Methyl-tert-butylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 24 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,70 (5H, m), 1,51 (9H, s), 1,84–1,93 (2H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 2,45 (1H, br.s), 2,79 (1H, br.s), 3,02 (3H, s), 3,76–3,82 (1H, m), 8,77 (1H, s)
Beispiel 32 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1H-1,2,4-triazol
Während ein Gemisch aus 2,4,6-Trimethylanilin (13,5 g), Methanol (130 ml) und konzentrierter Salzsäure (18,5 ml) in einem Eis-Natriumchloridbad abgekühlt wurde, wurde eine Lösung aus Natriumnitrit (6,9 g) in Wasser (10 ml) langsam tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten so wie es ist gerührt.
Die oben beschriebene Reaktionslösung wurde in kleinen Portionen in ein Gemisch aus 2-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (10,1 g), Methanol (70 ml) und Kaliumhydroxid (13,4 g) hinzugegeben, welches in einem Eis-Natriumchloridbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt, und bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Konzentrierte Salzsäure (9 ml) wurde zu der Reaktionslösung hinzugegeben, auf welche wiederum Ethylacetat-Wasser extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser (gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest, zu dem Ethylacetat hinzugegeben wurde, wurde erwärmt und gelöst. Die Lösung wurde durch eine geringe Menge Kieselgel filtriert, und nach dem Waschen hiervon mit Ethylacetat wurde das Filtrat unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (12,7 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,31 (3H, s), 2,43 (6H, s), 7,04 (2H, s), 7,94 (1H, s)
b) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,24-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1H-1,2,4-triazol (220 mg), wasserfreies Kaliumcarbonat (280 mg) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden N,N-Dimethylcarbamoylchlorid (0,14 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 10 bis 15% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterworfen, um die Titelverbindung hervorzubringen (276 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,29 (3H, s), 2,44 (6H, s), 3,15 (6H, br.s), 6,99 (2H, s), 8,63 (1H, s)
Beispiel 33 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 32) (226 mg) und Ethylacetat (1 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (360 mg) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde erwärmt und für 4 Stunden in einem Ölbad bei 60°C erwärmt. Zu der Reaktionslösung wurde 1 M wässrige Natriumthiosulfatlösung (0,1 ml) und 5 M wässrige Kaliumcarbonatlösung (0,25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde durch eine geringe Menge Kieselgel filtriert, welche mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurde. Der Rest wurde in Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (178 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,31 (3H, s), 2,70 (6H, s), 3,18 (3H, br.s), 3,32 (3H, br.s), 6,98 (2H, s), 8,78 (1H, s)
Beispiel 34 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-diethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in den Beispielen 32 und 33 synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,27 (6H, t, J = 6 Hz), 2,30 (3H, s); 2,70 (6H, s), 3,51 (2H, br.s), 3,61 (2H, br.s), 6,97 (2H, s), 8,81 (1H, s)
Beispiel 35 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1H-1,24-triazol
a) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus OXON-Monopersulfat-Verbindung (50 g) und Wasser (100 ml) wurde in einem Ölbad bei 60°C erwärmt, zu der tröpfchenweise ein Gemisch aus 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 32-a) (5,00 g) und Methanol (150 ml) über 1 Stunde unter Rühren hinzugegeben wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch erwärmt und für 3 Stunden am Rückfluss gehalten, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration eingesammelt, und mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (5,03 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,31 (3H, s), 2,70 (6H, s), 6,99 (2H, s), 8,54 (1H, s).
b) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol und N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 22 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,30 (3H, s), 2,45 (6H, s), 3,51 (3H, s), 6,89 (2H, s), 7,07 (2H, br.s), 7,20–7,30 (3H, m), 8,71 (1H, s)
Beispiel 36 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-ethylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
Triphosgen (20 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Pyridin (0,017 ml) unter Kühlen desselben in einem Eisbad hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Dann wurden 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 35-a) (51 mg) hinzugegeben und für zusätzliche 10 Minuten gerührt. Dann wurde N-Methylethylamin (0,034 ml) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 50% Ethylacetat/Hexan unterworfen, um die Titelverbindung (52 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,71 (6s), 3,13 (1, 5H, br.s), 3,29 (1, 5H, br.s), 3,52–3,69 (2H, m), 6,98 (2H, s), 8,79 (1H, s)
Beispiel 37 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-propylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 35-a) und N-Methylpropylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 36 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 0,86 (1, 5H, br.s), 0,98 (1, 5H, br.s), 1,71 (2H, br.s), 2,31 (3H, s), 2,70 (6H, s), 3,14 (1, 5H, br.s), 3,29 (1, 5H, br.s), 3,48 (1H, br.s), 3,56 (1H, br.s), 6,98 (2H, s), 8,79 (1H, s)
Beispiel 38 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1-(N-methyl-N-isopropylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol
3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 35-a) und N-Methylisopropylamin wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 36 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,27 (6H, d, J = 7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,71 (6H, s), 2,90–3,15 (3H, m), 4,35–4,65 (1H, m), 6,97 (2H, s), 8,76 (1H, s)
Beispiel 39 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfinyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfinyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus OXON-Monopersulfatverbindung (3,02 g) und Wasser (30 ml) wurden tröpfchenweise ein Gemisch aus 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)thio-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 32-a) (1,08 g) und Methanol (30 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch für 3 Stunden gerührt und Wasser (20 ml) wurde hinzugegeben. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration eingesammelt und mit Wasser, Ethylacetat und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen, um die Titelverbindung (820 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ = 2,26 (3H, s), 2,45 (6H, s), 6,95 (2H, s), 8,68 (1H, br.s)
b) 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfinyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(2,4,6-Trimethylphenyl)sulfinyl-1H-1,2,4-triazol und Dimethylcarbamoylchlorid wurden verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 22 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,30 (3H, s), 2,54 (6H, s), 3,17 (3H, br.s), 3,34 (3H, br.s), 6,91 (2H, s), 8,78 (1H, s)
Beispiel 40 3-[2-(2,2,2-Trifluorethyl)oxy-6-methylphenyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat
Zu einem Gemisch aus 2,2,2-Trifluorethanol (5 g), Triethylamin (14 ml) und Ethylacetat (120 ml) wurden tröpfchenweise mit Methansulfonylchlorid (5,8 ml) unter Kühlen desselben auf Eis hinzugegeben und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch eine geringe Menge Kieselgel filtriert, gefolgt von einem NH-Kieselgel, welches wiederum mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, um die Titelverbindung (9,5 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,15 (3H, s), 4,54 (2H, q, J = 8 Hz)
b) 2-Nitro-3-(2,2,2-Trifluorethyl)oxytoluol
Ein Gemisch aus 3-Hydroxy-2-nitrotoluol (5 g), 2,2,2-Trifluorethylmethansulfonat (8,7 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (9 g) und N,N-Dimethylformamid (40 ml) wurde unter Rühren erwärmt, in einem Ölbad bei 80°C für 4 Stunden und dann für 4 Stunden bei 100°C gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von einer verdünnten wässrigen Kaliumcarbonatlösung und dann gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann durch NH-Kieselgel filtriert, welches mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 5 bis 10 Ethylacetat/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung hervorzubringen (4,12 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,33 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz)
c) 2-Amino-3-(2,2,2-trifluorethyl)oxytoluol
Zu einem Gemisch aus 2-Nitro-3-(2,2,2-trifluorethyl)oxytoluol (4,12 g) und Ethylacetat (30 ml) wurde eine katalytische Menge an 10%igem Palladium/Kohlenstoff hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre für 4 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionslösung durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, um die Titelverbindung (3,71 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,19 (3H, s), 3,79 (2H, br.s), 4,36 (2H, q, J = 8 Hz), 6,62–6,70 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 2, 7 Hz)
d) 3-[2-(2,2,2-Trifluorethyl)oxy-6-methylphenyl]thio-1-dimethyl-carbamoyl-1H-1,2,4-triazol
2-Amino-3-(2,2,2-trifluorethyl)oxytoluol wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 32 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,51 (3H, s), 3,17 (6H, br.s), 4,32 (2H, q, J = 8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8 Hz), 8,62 (1H, s)
Beispiel 41 3-[2-(2,2,2-Trifluorethyl)oxy-6-methylphenyl]sulfonyl-1-dimethyl-carbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-[2-(2,2,2-Trifluorethyl)oxy-6-methylphenyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 40) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 33 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,84 (3H, s), 3,19 (3H, br.s), 3,35 (3H, brs.s), 4,32 (2H, q, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, H = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8 Hz), 8,78 (1H, s)
Beispiel 42 3-[2-(2-Methoxyethyl)oxy-6-methylphenyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
2-Bromethylmethylether wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 40 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,48 (3H, s), 3,14 (6H, br.s), 3,33 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 4,07 (2H, t, J = 5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, H = 8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz), 8,63 (1H, s)
Beispiel 43 3-[2-(2-Methoxyethyl)oxy-6-methylphenyl]sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-[2-(2-Methoxyethyl)oxy-6-methylphenyl]thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 42) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 33 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,81 (3H, s), 3,17 (3H, br.s), 3,25 (3H, s), 3,31 (3H, br.s), 3,49 (2H, t, J = 5 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 8,77 (1H, s)
Beispiel 44 3-(4-Cyano-2,5-difluorphenyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 2,4,5-Trifluorbenzonitril (1,6 g), 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (1,2 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (2,1 g) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde im Vakuum getrocknet, um ein festes Material (2,06 g) zu erhalten, welches zwei Spots in einer Dünnschichtchromatographie ergab.
Zu einem Gemisch dieses Kristalls (240 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (280 mg) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Dimethylcarbamoylchlorid (0,14 ml) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und dann auf konzentriert. Der Rest wurde zweimal einer Kieselgel-Chromatographie mit 15 bis 20 (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (114 mg) hervorzubringen, die dem Spot entsprach, der sich auf dem Dünnschichtchromatogramm veränderte.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,20 (3H, br.s), 3,29 (3H, br.s), 7,36 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 8,84 (1H, s)
Beispiel 45 3-(4-Cyano-2,5-difluorphenyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(4-Cyano-2,5-difluorphenyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 44) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 33 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,21 (3H, s), 3,33 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 5,7 Hz), 8,86 (1H, s)
Beispiel 46 3-(3,5-Dimethlisoxazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(2,4-Pentandion-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung aus Kaliumhydroxid (13 g) in Methanol (200 ml) unter Kühlen auf Eis wurden 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (20 g), gefolgt von 3-Chlor-2,4-pentandion (24 ml) hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Unlösliche Materialien in der Reaktionslösung wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat auf konzentriert und dann durch eine geringe Menge Kieselgel filtriert, welche mit Ethylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (33,1 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,42 (6H, s), 8,15 (1H, s)
b) 3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-(2,4-Pentandion-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol (2 g), Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,7 g), Triethylamin (1,4 ml) und Ethanol 810 ml) wurden erwärmt und für 5 Minuten in einem Ölbad bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert und dann mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 10 bis 30% (20% 2-Proanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, gefolgt von einer Rekristallisierung in Ethylacetat-Hexan, um die Titelverbindung (440 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 8,14 (1H, s)
c) 3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 32 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,28 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,17 (6H, br.s), 8,69 (1H, s)
Beispiel 47 3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 46) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 33 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,50 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,20 (3H, br.s), 3,33 (3H, br.s), 8,83 (1H, s)
Beispiel 48 3-(3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-(2,4-Pentandion-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 46-a) (2 g), Phenylhydrazin (1 ml) und Ethanol (10 ml) wurde erwärmt und 4 Stunden in einem Ölbad bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert, und dann wurde der Rest aus Ethanol-Ethylacetat kristallisiert, um die Titelverbindung (1,42 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,21 (3H, s), 2,35 (3H, s), 7,40–7,56 (5H, m)
b) 3-(3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(3,5-dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)thio-1H-1,2,4-triazol wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 32 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,18 (6H, br.s), 7,36–7,51 (5H, m), 8,69 (1H, s)
Beispiel 49 3-(3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 48) wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 33 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,55 (3H, s), 2,60 (3H, s), 3,20 (3H, br.s), 3,35 (3H, br.s), 7,36–7,54 (5H, m), 8,82 (1H, s)
Beispiel 50 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin
Ein Gemisch aus 2-Aminopyridin (9,4 g), Chloraceton (9,5 ml) und Ethanol (25 ml) wurde in erwärmt und für 5 Stunden in einem Ölbad bei 100°C gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck auf konzentriert und mit Ethylacetat-wässriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von NH-Kieselgel mit 20 bis 30 Ethylacetat/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (5,5 g) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,46 (3H, s), 6,72 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,50 (1H, dt, J = 9, 1 Hz), 8,03 (1H, dt, J = 7,1 Hz)
b) 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (1,15 g) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden 60% Natriumhydrid (450 mg) hinzugegeben. Nachdem das Schäumen vorbei war, wurde N-Chlorsuccinimid in kleinen Teilen zu dem Gemisch in einem Eisbad hinzugegeben und bei dieser Temperatur für 15 Minuten gerührt. 2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde erwärmt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann für 3 Stunden in einem Ölbad bei 70°C. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde zweimal mit Ethylether gewaschen, und Methanol wurde zu dem Rest hinzugegeben, um den nicht gelösten Materialien zu entfernen. Das Filtrat wurde auf konzentriert und dann wurden die Kristalle durch die Zugabe von Wasser präzipitiert und mittels Filtration eingesammelt, mit Wasser gewaschen, gefolgt von Diethylether und dann getrocknet, um die Titelverbindung (480 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,43 (3H, s), 7,02 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7 Hz), 8,49 (1H, br.s), 14,10 (1H, br.s)
c) 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol wurde verwendet, um die Titelverbindung wie in Beispiel 32 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,58 (3H, s), 3,04 (6H, s), 6,88 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7,59 (1H, dt, J = J, 1 Hz), 8,28 (1H, dt, J = 7, 1 Hz), 8,65 (1H, s)
Beispiel 51 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-(2-Methylimidazo[1,2-a)pyridin-3-yl)thio-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 50-a) 230 mg), Acetonitril (5 ml) und Wasser (5 ml wurde Natriumpercarbonat (630 mg) in kleinen Portionen in einem Wasserbad bei 30°C hinzugegeben. Bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch für 4 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (7,5 ml) hinzugegeben, und dann wurde konzentrierte Salzsäure tröpfchenweise in einem Eisbad hinzugegeben, gefolgt vom Einstellen des pH-Werts auf ungefähr 4. Das Reaktionsgemisch wurde so wie es ist für 30 Minuten gerührt, und die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration eingesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (139 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,62 (3H, s), 7,27 (1H, dt, J = 1, 7 Hz), 7,62 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7,73 (1H, dt, J = 9,1 Hz), 8,80 (1H, s), 8,86 (1H, dt, J = 7,1 Hz).
b) 3-(2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus (3-(2-Methylimidazo[1,2-a)pyridin-3-yl)sulfonyl-1H-1,2,4-triazol (100 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (105 mg) und N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde Dimethylcarbamoylchlorid (0,06 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 30 bis 50% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterzogen, um die Titelverbindung (107 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,79 (3H, s), 3,17 (3H, br.s), 3,29 (3H, br.s), 7,05 (1H, dt, J = 1 Hz), 7,48 (1H, ddd, J = 1, 7, 9 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 9,1 Hz), 8,77 (1H, s), 9,04 (1H, dt, J = 1,7 Hz)
Beispiel 52 3-(6-Brom-2-pyridyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-(6-Brom-2-pyridyl)thio-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-Mercapto-1H-1,2,4-triazol (200 mg), 2,6-Dibrompyridin (560 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (420 mg) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde erwärmt und für 3 Stunden in einem Ölbad bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit 5 bis 30% (20% 2-Propanol/Ethyl acetat)/Hexan gereinigt, um die Titelverbindung (73 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8 Hz), 8,12 (1H, s)
b) 3-(6-Brom-2-pyridyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-(6-Brom-2-pyridyl)thio-1H-1,2,4-triazol (73 mg), Dimethylcarbamoylchlorid (40 μl), wasserfreiem Kaliumcarbonat (80 mg) und N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie mit 20% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan aufgereinigt, um die Titelverbindung (77 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,19 (3H, br.s), 3,33 (3H, br.s), 7,31 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8 Hz), 8,85 (1H, s)
Beispiel 53 3-(6-Brom-2-pyridyl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-(6-Brom-2-pyridyl)thio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 52) (60 mg) und Ethylacetat (0,5 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (84 mg) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde erwärmt und 2 Stunden in einem Ölbad bei 60°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Hexan (0,5 ml) hinzugegeben, und die Kristalle wurden bei Raumtemperatur mittels Filtration eingesammelt, mit Ethylacetat/Hexan (1/1) gewaschen, und getrocknet, um die Titelverbindung (45 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,20 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,74 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7,86 (1H, t, J = 8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 8,85 (1H, s)
Beispiel 54 3-(Piperidin-1-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 3-Chlorsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-Benzylthio-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 1) (45 g), Essigsäure (300 ml) und Wasser (75 ml) wurde auf unter –5°C in einem Eis-Natriumchloridbad heruntergekühlt, und Chlorgas wurde für 55 Minuten in die Mischung eingeleitet. Wasser (600 ml) wurde zur Reaktionslösung hinzugegeben, welche dann wiederum mit Ethylacetat/Hexan (1/1) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann gesättigter wässriger Natriumchloridlösung, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert, um die Titelverbindung (33 g) hervorzubringen.
¹-NMR (CDCl₃) δ = 3,23 (3H, br.s), 3,37 (3H, br.s), 8,96 (1H, s)
b) 3-Piperidin-1-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einem Gemisch aus 3-Chlorsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (240 mg) und Ethylacetat (2 ml) wurde Pyridin (0,2 ml) in einem Wasserbad bei Raumtemperatur zugegeben. Bei dieser Temperatur wurde das Gemisch für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 20 bis 30% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan unterworfen, um die Titelverbindung (29 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,50–1,72 (6H, m), 3,20 (3H, br.s), 3,30-3,38 (7H, m), 8,84 (1H, s)
Beispiel 55 3-(8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus Tropan (900 mg), 1-Chlorethylchlorformiat (1 ml) und Toluol (20 ml) wurde erwärmt im Rückfluss für 6 Stunden gelassen. Danach wurde Methanol (10 ml) zu der Reaktionslösung hinzugegeben und weiter für 4 Stunden im Rückfluss gelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Titelverbindung (850 mg) zu ergeben.
b) 3-(8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3-Chlorsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol (Beispiel 54-a) (470 mg), 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid (350 mg), Triethylamin (0,7 ml) und Ethylacetat (10 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und auf konzentriert. Der Rest wurde an Kieselgel-Säulenchromatographie mit 50 bis 100% Ethylacetat/Hexan unterworfen, um die Titelverbindung (150 mg) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 1,40–1,80 (8H, m), 1,84–1,95 (2H, m), 3,19 (3H, br.s), 3,33 (3H, br.s), 4,35–4,45 (2H, m), 8,80 (1H, s)
Beispiel 56 3-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 3,5-Dimethylpyrazol (100 mg), 3-Chlorsulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H,1,2,4-triazol (Beispiel 54-a) (480 mg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (280 mg) und Acetonitril (1,5 ml) wurde erwärmt und für 2 Stunden in einem Ölbad bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat-Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und auf konzentriert. Der Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie mit 20 bis 30% (20% 2-Propanol/Ethylacetat)/Hexan) unterzogen und die Titelverbindung (210 mg) wurde durch Kristallisierung in Ethylacetat-Hexan erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,22 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,03 (1H, s), 8,81 (1H, s)
Beispiel 57 3-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
2,3-Dihydro-1H-indol wurde hergestellt, um die Titelverbindung wie in Beispiel 56 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,12 (2H, t, J = 8 Hz), 3,14 (6H, s), 4,26 (2H, t, J = 8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8 Hz), 7,10–7,17 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8 Hz), 8,75 (1H, s)
Beispiel 58 3-[N-(4-Chlorphenyl)-N-methylamino]sulfonyl-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
N-Methyl-4-chloranilin wurde hergestellt, um die Titelverbindung wie in Beispiel 56 zu synthetisieren.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,17 (3H, br.s), 3,23 (3H, br.s), 3,47 (3H, s), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz), 8,86 (1H, s)
Beispiel 59 3-(4-Toluolsulfonyl)-1-dimethylcarbamoyl-1H-pyrazol
a) 1-(4-Toluolsulfonyl)-1H-pyrazol
Eine Suspension aus Pyrazol (1 g) und 4-Toluolsulfonylchlorid (2,8 g) in Pyridin (10 ml) wurde bei 130°C für 1 Stunde gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, was zu einer weißen Suspension führte. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und die erhaltenen weißen Feststoffe wurden dreimal mit Wasser gewaschen. Das Trocknen bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck ergab weiße Festkörper (500 mg).
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,39 (3H, s), 6,59–6,60 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,85–7,88 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 2, 8 Hz).
b) 3-(4-Toluolsulfonyl)-1-dimethylcarbamoyl-1H-pyrazol
In einer Stickstoffatmosphäre wurde eine 1,6 M Lösung aus tert-Butyllithium in Hexan tröpfchenweise bei –70°C zu einer Lösung aus 1-(4-Toluolsulfonyl)-1H-pyrazol (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben. Die erhaltene gelbe Suspension wurde bei Raumtemperatur erwärmen gelassen, und dann bei 100°C für 14 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurde ein Gemisch, das durch die Verdünnung mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung erhalten wurde, zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck auf konzentriert, um ein braunes Öl als Rest zu ergeben. Eine Suspension des Gesamtrestes, Dimethylcarbamoylchlorid (0,5 ml) und Kaliumcarbonat (200 mg) in N,N-Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat und Wasser hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die erhaltene organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rest wurde mit einer kurzen Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um ein reines Öl hervorzubringen (122 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,42 (3H, s), 3,10–3,24 (6H, m), 6,81 (1H, d, J = 2, 8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Beispiel 60 3-(4-Toluolsulfonyl)-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
a) 1-(4-Toluolsulfonyl)-1H-triazol
Zu einer Lösung aus 1H-1,2,4-triazol (5 g) und 4-Toluol-sulfonylchlorid (14,5 g) in N,N-Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (2,9 g) unter Kühlen auf Eis hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 40 Minuten unter Kühlen auf Eis gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rest wurde mittels Kurz-Säulenchromatographie 8Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, um die weißen Feststoffe (21,8 g) zu ergeben.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,42 (3H, s), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, s), 9,40 (1H, s)
b) 3-Toluolsulfonyl-1H-triazol
Zu einer Lösung aus 1-Toluolsulfonyl-1-tetrazol (1 g) und Lithiumbromid (389 mg) in Tetrahydrofuran wurde tröpfchenweise eine 2,6 M Lösung aus Butyllithium in Hexan bei –78°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 10 Minuten gerührt, und dann bei einer Raumtemperatur für 3 Stunden und 30 Minuten. Gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde zu der erhaltenen Reaktionsmischung unter Kühlen derselben auf Eis hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Rest unter reduziertem Druck abdestilliert, was zu braunen Feststoffen (440 mg) führte.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ = 2,40 (3H, s), 7,47 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,80 (1H, s)
c) 3-(4-Toluolsulfonyl)-1-dimethylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol
Eine Suspension aus 3-(4-Toluolsulfonyl)-1H-1,2,4-triazol (100 mg), Dimethylcarbamoylchlorid (62 μl) und Kaliumcarbonat (124 mg) in N,N-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur für 70 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat und Wasser hinzugegeben, und die Extraktion wurde mit Ethylacetat durchgeführt. Die erhaltene organische Schicht wurde dreimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rest wurde mit Hilfe einer Kurz-Säulenchromatogrpahie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um ein klares Öl hervorzubringen (77 mg).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 2,34 (3H, s), 3,02 (6H, br s), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,22 (1H, s)
Testbeispiel 1
Messungen der DPPIV-inhibierenden Wirkungen
DPP-IV, welches aus Schweinenieren gewonnen wurde, wurde in einer Reaktionspufferlösung (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 0,1 BSA) gelöst, so dass die Konzentration an DPP-IV bei 10 mE/ml lag. Diese Lösung (110 μl) wurde in Teströhrchen gegeben, zu denen Verbindungen, die getestet werden sollten, in einer Menge von 15 μl zugegeben wurden und bei Raumtemperatur für 20 Minuten inkubiert. 25 μl einer Lösung, in der Gly-Pro-p-nitroanilid zu 2 mM gelöst waren (Endkonzentration, 0,33 mM) wurde hinzugegeben, um die enzymatische Reaktion zu starten. Die Reaktionszeit betrug 20 Minuten. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 25 μl 1 N Phosphorsäure gestoppt. Die Absorption bei 405 nm wurde gemessen, und die prozentuale Inhibierung der Enzymreaktion wurde bestimmt, um die IC₅₀-Werte zu errechnen.
Tabelle 1
Testbeispiel 2
Tests zum Identifizieren der Glucosetoleranz-verbessernden Wirkungen
Wirkungen der Glucose-Toleranzfähigkeit normaler Mäuse
Tiere: Fünf oder sechs männliche C57BL/6N-Mäuse je Gruppe (erhalten von Charles River Japan, Inc.)
Präparation und Verabreichung der Verbindungen, die getestet werden sollten:
Experimente 1 und 2
Die zu testenden Verbindungen wurden in 0,5%iger wässriger Lösung aus Methylcellulose suspendiert und mit einer gleichen Menge einer Glucoselösung gemischt, und oral in einem Volumen von 10 ml/kg zu den in den Tabellen unten angegebenen Dosen verabreicht. Die Vehikel-Kontrollgruppen enthielten oral ein Gemisch aus 0,5% wässriger Lösung aus Methylcellulose und einer gleichen Menge aus einer Glucoselösung in einem Volumen von 10 ml/kg. Die Glucose wurde in einer Dosis von 2 g/kg verabreicht.
Experiment 3
Die zu testende Verbindung wurde in 0,5% wässriger Lösung aus Methylcellulose in einer Dosis, die in der Tabelle unten angegeben ist, suspendiert. Die Suspension der Verbindung, die getestet werden sollte und die 0,5%ige Methylcelluloselösung, welche die Vehikel-Kontrollgruppe war, wurden oral in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht und 30 Minuten nach der Verabreichung wurde eine Glucoselösung oral in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Glucose wurde in einer Dosis von 2 g/kg gegeben.
Blutabnahme und Messung der Blutglucosewerte
Experimente 1 und 2
Das Blut wurde aus der Schwanzvene direkt vor und nach 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung der gemischten Lösungen der Verbindungen, die getestet werden sollten, und Glucose entnommen und einer Messung auf den Blutglucosewert unterzogen.
Experiment 3
Das Blut wurde aus der Schwanzvene direkt vor der Verabreichung der zu testenden Verbindung abgenommen und direkt vor und nach 30, 60 und 120 Minuten nach Verabreichung der Glucoselösung, und einer Messung der Blutglucosewerte unterzogen.
Verfahren
Die Schwanzvene der Mäuse wurde ohne Anästhesie mit einer Rasierklinge verletzt, um leichte Blutungen zu verursachen. 10 μl Blut wurden eingesammelt und sofort mit 14010 μl an 0,6 M Perchlorsäure gemischt. Die Glucose in den Überständen, die durch Zentrifugieren (1500 g, 10 min, 4°C, in einer gekühlten Zentrifuge GS-6KR von Beckman Ltd.) erhalten wurde, wurden unter Verwendung des Glucose CII-Test-Wako-Kits (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) bestimmt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 unten gezeigt. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt.
Tabelle 2: Auswirkungen der Glucosetoleranzfähigkeit von normalen Mäusen Experiment 1
Experiment 2
Experiment 3
Es wird in den Tabellen, die den Beispielen 2, 13 und 43 entsprechen, gezeigt, in denen N-Carbamoylazolderivate verwendet werden, dass diese eine unterschiedliche Wirkung auf die Glucosetolerierfähigkeit normaler Mäuse während der oralen Verabreichung bereitstellen.

Claims

Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I)
wobei R^1a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, eine cyclische aromatische C_6-10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine C_4-13-Polycycloalkylgruppe darstellt; n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 2; W stellt eine Einfachbindung, eine C_1-6-Alkylengruppe oder eine Gruppe dar, die durch die folgende Formel (W-1) dargestellt wird:
wobei W² ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellt, m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 3, und R^1b stellt eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_3-8- Cycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, eine aromatische cyclische C_6-10-Kohlenwasserstoffgruppe, eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe oder eine C_4-13-Polycycloalkylgruppe dar; jedes von X¹ und X² stellt unabhängig voneinander ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe dar; Z stellt eine Gruppe dar, die durch die folgende Formel (Z-1) oder (Z-2) dargestellt ist:
wobei jedes von R^2a und R^2b unabhängig voneinander eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen und Z² ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt; und wobei R^1a und R^1b mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (1) Halogenatomen, (2) einer Hydroxylgruppe, (3) C_2-6-Alkenylgruppen, (4) C_2-6-Alkinylgruppen, (5) einer Phenylgruppe, (6) einer Cyanogruppe, (7) C_1-6-Alkoxygruppen, die mit ein bis drei Halogenatomen oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert sein können, und (8) C_1-6-Alkylgruppen, die mit ein bis drei Halogenatomen oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert sein können.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss Anspruch 1, wobei Z eine Gruppe ist, die durch die folgende Formel (Z-3) dargestellt wird:
wobei R^2b eine C_1-6-Alkylgruppe, eine C_2-6-Alkenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei R^1a eine Phenylgruppe oder eine 4-Pyrazolylgruppe ist.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X¹ ein Stickstoffatom und X² eine Methingruppe ist.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X¹ und X² Methingruppen sind.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei n 1 oder 2 ist.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Inhibitor ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von diabetischen Erkrankungen ist.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Inhibitor ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Obesität ist.
Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitor gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Inhibitor ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipämie, ein Mittel zur Behandlung von AIDS, ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose, ein Mittel zur Behandlung von intestinalen Störungen, ein Mittel zur Behandlung von Neovaskularisierung, ein Mittel zur Behandlung von Unfruchtbarkeit, ein antientzündliches Mittel, ein antiallergisches Mittel, ein immunmodulierendes Mittel, ein hormonmodulierendes Mittel, ein antirheumatisches Mittel oder ein Mittel zur Behandlung von Krebs ist.
Verwendung eines Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitors gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipämie, AIDS, Osteoporose, intestinalen Störungen, Neovaskularisierung, Unfruchtbarkeit, Entzündung, Allergie, Immunmodulierung, Hormonmodulierung, Rheuma oder Krebs.