DE60028740T2 - Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung für Phtalazinderivate, speziell zur Behandlung von entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankungen und/oder Schmerz, insbesondere zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und/oder Schmerz, wie auch neue Phtalazinderivate, Verfahren zur Herstellung hiervon, die Anwendung hiervon in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, die Verwendung hiervon, alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, zur Behandlung einer Erkrankung, speziell einer wie oben erwähnten, einer Erkrankung, die durch okulare Neovaskularisierung verursacht wird, wie altersbedingte Makuladegeneration oder diabetische Retinopathie oder andere Erkrankungen, die auf die Hemmung der Tyrosinkinasen ansprechen, wie einer proliferativen Erkrankung, wie einer Tumorerkrankung, einer Behandlung zur Behandlung einer solchen Erkrankung bei Säugern, speziell bei Menschen und die Verwendung einer solchen Verbindung alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation (eines Arzneimittels) zur Behandlung speziell einer wie oben erwähnten Erkrankung oder einer proliferativen Erkrankung, wie einer Tumorerkrankung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zwei Prozesse, die de novo Bildung von Blutgefäßen aus differenzierenden Endothelzellen oder Angioblasten bei der Entwicklung des Embryos (Vaskulogenese) und das Wachstum von neuen Kapillargefäßen aus existierenden Blutgefäßen (Angiogenese) sind bei der Entwicklung der vaskulären Systeme von tierischen Organen und Geweben, wie auch bei Übergangsphasen der Angiogenese, beispielsweise während des Menstruationszyklus, während der Schwangerschaft oder bei der Wundheilung beteiligt. Andererseits sind mehrere Erkrankungen bekanntermaßen mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert, beispielsweise Erkrankungen, die durch eine okulare Neovaskularisierung verursacht werden, wie Retinopathien (einschließlich diabetische Retinopathie), altersbedingte Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, Hämangiom, eine inflammatorische Erkrankung, wie eine rheumatoide oder rheumatische inflammatorische Erkrankung, speziell Arthritis, wie rheumatoide Arthritis und speziell neoplastische Erkrankungen, beispielsweise die sogenannten soliden und nicht-soliden Tumoren (wie Leukämien).
  • Kürzliche Erkenntnisse zeigen, dass im Zentrum des Netzwerks, das das Wachstum und die Differenzierung des vaskulären Systems und dessen Komponenten reguliert, sowohl während der embryonalen Entwicklung als auch dem normalen Wachstum und bei einer großen Anzahl an pathologischen Anomalien und Erkrankungen der angiogene Faktor, der als "Vaskulärer Endothelwachstumsfaktor" (= VEGF) bekannt ist, zusammen mit dessen zellulären Rezeptoren liegt (siehe G. Breier et al., Trends in Cell Biology 6, 454–456 [1996] und den hierin beschriebenen Literaturangaben).
  • VEGF ist ein dimeres über Disulfide verbundenes 46 kDa Glycoprotein und ist mit dem von "Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktor" (PDGF) verwandt. Er wird durch normale Zelllinien und Tumorzelllinen gebildet, ist ein für Endothelzellen spezifisches Mitogen, zeigt eine angiogene Aktivität in in vivo Testsystemen (beispielsweise Kaninchenhornhaut), ist für Endothelzellen und Monozyten chemotaktisch und induziert Plasminogenaktivatoren in Endothelzellen, die dann im proteolytischen Abbau der extrazellulären Matrix während der Bildung von Kapillaren beteiligt sind. Es sind mehrere Isoformen von VEGF bekannt, die eine vergleichbare biologische Aktivität zeigen, aber sich im Zelltyp, der sie sekretiert und ihrer Heparinbindungskapazität unterscheiden. Zusätzlich gibt es andere Vertreter der VEGF Familie, wie den "Plazentawachstumsfaktur" (PLGF) und VEGF-C.
  • VEGF Rezeptoren sind jedoch Transmembranrezeptortyrosinkinasen und haben eine extrazelluläre Domäne mit sieben Immunglobulin-ähnlichen Domänen und einer intrazellulären Tyrosinkinasedomäne. Es sind verschiedene Typen bekannt, beispielsweise VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3.
  • Eine große Anzahl an humanen Tumoren, speziell Gliome und Carzinome exprimieren hohe Mengen an VEGF und dessen Rezeptoren. Dies führte zur Hypothese, dass durch Tumorzellen freigesetzter VEGF das Wachstum von Blutkapillaren und die Proliferation von Tumorendothel auf eine parakrine Weise stimuliert und so durch die verbesserte Blutversorgung das Tumorwachstum beschleunigen könnte. Die erhöhte VEGF Expression könnte das Vorkommen von cerebralen Ödemen bei Patienten mit Gliomen erklären. Eine direkte Evidenz der Rolle von VEGF als Tumorangiogenesefaktor wurde in vivo von Studien erhalten, bei denen die VEGF Expression oder VEGF Aktivität gehemmt ist. Dies wird erreicht durch Antikörper, die die VEGF Aktivität hemmen, durch dominant-negative VEGFR-2 Mutanten, die die Signaltransduktion hemmen, oder durch die Verwendung von VEGF antisense-RNA Techniken. Alle Ansätze führen zu einer Verringerung des Wachstums der Gliomzelllinien oder anderer Tumorzelllinien in vivo als Ergebnis der gehemmten Tumorangiogenese.
  • Hypoxie und auch eine große Anzahl an Wachstumsfaktoren und Cytokinen, beispielsweise epidermaler Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor α, transformierender Wachstumsfaktor β, Interleukin 1 und Interleukin 6 induzieren die Expression von VEGF in Zellexperimenten. Die Angiogenese wird als absolute Voraussetzung für jene Tumoren betrachtet, die über einen Maximaldurchmesser von etwa 1 bis 2 mm wachsen, wobei bis zu dieser Grenze die Tumorzellen durch Diffusion mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Jeder Tumor ist so unabhängig von seinem Ursprung und seiner Ursache für sein Wachstum von der Angiogenese abhängig, nachdem er eine bestimmte Größe erreicht hat.
  • Es spielen 3 prinzipielle Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Antitumoraktivität von Angiogeneseinhibitoren: 1) Die Hemmung des Wachstums von Gefäßen, speziell Kapillaren, in avaskulär ruhende Tumoren mit dem Ergebnis, dass kein Nettotumorwachstum aufgrund des Gleichgewichts auftritt, das zwischen der Apoptose und der Proliferation erreicht wird, 2) Prävention der Migration der Tumorzellen aufgrund des fehlenden Blutflusses zu Tumoren hin und wieder weg und 3) Hemmung der Endothelzellproliferation und damit die Vermeidung des parakrinen wachstumsstimulierenden Effekts, der auf das umgebende Gewebe durch die Endothelzellen ausgeübt wird, die normalerweise die Gefäße auskleiden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass Phthalazinderivate der Formel I, die hierin später beschrieben sind, vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen und beispielsweise die Aktivität der VEGF Rezeptortyrosinkinase und der VEGF abhängigen Zellproliferation hemmen oder zur Behandlung von speziell inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankungen geeignet sind, wie rheumatoide Arthritis und/oder Schmerz und die anderen oben und später erwähnten Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Formel I erlauben beispielsweise einen unerwarteten neuen therapeutischen Ansatz, speziell für Erkrankungen bei deren Behandlung und Prävention eine Hemmung der Angiogenese und/oder der VEGF Rezeptorkinase nützliche Effekte zeigen.
  • Volle Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass die später definierten Verbindungen der Formel I eine Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen rheumatischen und rheumatoiden Erkrankungen, speziell der Entzündung, beispielsweise von inflammatorischen Prozessen, Zuständen, Ereignissen und Erkrankungen wie auch ihrer Leiden und Symptome, die mit einer rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung assoziiert sind und/oder zur Behandlung von Schmerz aufweisen.
  • Die Erfindung betrifft die Behandlung einer inflammatorischen Erkrankung, speziell einer inflammatorischen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung, spezieller die Behandlung von Arthritis, vorzugsweise rheumatoider Arthritis und/oder Schmerz oder (speziell im Fall von neuen Verbindungen der Formel I) jeder anderen hierin vorher und hierin später erwähnten Erkrankung mit einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    worin
    r für 0 bis 2 steht,
    n für 0 bis 3 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden
    Figure 00030002
    worin die Bindung durch die zwei terminalen C-Atome erreicht wird und
    m für 0 bis 4 steht,
    G steht für -C(=O)-, -CHF-, -CF2-, Niederalkylen, C2-C6 Alkenylen, Niederalkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- oder -CH2-NH-CH2-,
    A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen,
    Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen,
    X für Imino, Oxa oder Thia steht,
    Y für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Alkylphenylsulfonyl oder ist (alternativ oder in einem breiteren Aspekt der Erfindung) aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Ureido, Halogenniederalkylthio, Halogenniederalkansulfonyl, Pyrazolyl, Niederalkylpyrazolyl und C2-C7 Alkenyl,
    worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind,
    worin die in Subformel I* durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind
    und worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht,
    oder eines N-Oxids der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz, vorzugsweise
    zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz, einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz, die diese Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, die Verwendung dieser Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Behandlung einer inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz oder ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Behandlung einer inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz an einen Warmblüter umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf,
    oder ein N-Oxid der Verbindung, worin 1 oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Die Erfindung betrifft speziell die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung einer inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz, eine pharmazeutische Präparation zur Behandlung einer inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz, die diese Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, die Verwendung dieser Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Behandlung einer inflammatorischen, rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz oder ein Behandlungsverfahren, das die Verabreichung dieser Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Behandlung einer inflammatorischen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz an einen Warmblüter umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel I
    Figure 00050001
    worin
    r für 0 bis 2 steht,
    n für 0 bis 2 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden,
    worin die Bindung durch die zwei terminalen C-Atome erreicht wird und
    m für 0 bis 4 steht,
    G steht für
    • (i) C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- oder
    • (ii) C2-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkyl steht, oder
    • (iii) C2-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen, und dass T nur für N steht, wenn α) G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, oder β) wenn Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen,
    X für Imino, Oxa oder Thia steht,
    Y für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Alkylphenylsulfonyl, worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind,
    worin die in Subformel I* durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind
    und worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht,
    oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IA (die unter die Formel I fällt)
    Figure 00060001
    worin
    r für 0 bis 1 steht,
    n für 0 bis 3 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke bilden, wie dies in Subformel I*** gezeigt ist,
    Figure 00060002
    worin entweder jeweils beide aus Z1 und Z2 für Wasserstoff stehen oder eines für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht,
    wobei die Bindung über die zwei terminalen CH Gruppen in Subformel I*** erreicht wird und die zwei benachbarten Kohlenstoffatome R1 und R2 in Formel IA so binden, dass ein sechsgliedriger Ring gebildet wird,
    A, B, D und E für CH stehen und T für N steht,
    Q für Niederalkyl steht,
    G für Niederalkylen, Hydroxymethylen (-CH(OH)-), -CHF-, -CF2- oder -C(=O)- steht,
    Ra und Ra' jeweils für Wasserstoff stehen,
    X für Imino steht, und
    Y steht für Phenyl, das mit einem oder mehreren, speziell ein bis drei, spezifischer 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Niederalkyl, speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, Ureido, Niederalkoxy, speziell Methoxy, Halogenniederalkylthio, speziell Trifluormethylthio, Halogenniederalkansulfonyl, speziell Trifluormethylsulfonyl, Pyrazolyl oder Niederalkylpyrazolyl, speziell Pyrazol-3-yl oder 1-Methylpyrazol-3-yl, N-Niederalkylcarbamoyl, speziell N-tert-Butylcarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxycarbonyl, speziell Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, C2-C7 Alkenyl, speziell Vinyl, Halogen, speziell Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Halogenniederalkyl, speziell Trifluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl und Sulfamoyl,
    oder für Naphthyl, Chinolyl, speziell Chinolin-6-yl, Niederalkylpyridinyl, speziell 5-Methylpyridin-2-yl oder 6-Methylpyridin-2-yl, Niederalkylpyrimidinyl, speziell 4-Methylpyrimidin-2-yl oder 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, Halogenniederalkylpyridyl, speziell 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, Niederalkoxypyridyl, speziell 5-Methoxypyridin-2-yl, Diniederalkylpyridyl, speziell 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, Diniederalkylpyrimidinyl, speziell 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl oder Halogenpyridyl, speziell 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl,
    oder für Cyclohexyl, das mit Niederalkyl substituiert ist, speziell 4-tert-Butylcyclohexyl,
    oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon oder speziell die Verwendung einer Verbindung zur Behandlung einer rheumatoiden oder rheumatischen entzündlichen Erkrankung und/oder von Schmerz.
  • Die allgemeinen Ausdrücke, die hierin vorher und nachher verwendet werden, haben im Zusammenhang der Beschreibung die folgenden Bedeutungen, falls nichts anderes angegeben ist:
    Die Vorsilbe "Nieder" bezieht sich auf einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7, speziell bis zu und einschließlich maximal 4 Kohlenstoffatomen, wobei die in Frage kommenden Reste entweder linear oder verzweigt sind mit einer einzelnen oder mehrfachen Verzweigungen.
  • Wenn die Pluralform für die Verbindungen, Salze und dergleichen verwendet wird, soll sie auch eine einzelne Verbindung, ein Salz oder dergleichen meinen.
  • Asymmetrische Kohlenstoffatome (beispielsweise in Verbindungen der Formel I [oder einem N-Oxid hiervon], worin n = 1 und R für Niederalkyl steht), können in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration existieren, vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration. Die Substituenten an einer Doppelbindung oder einem Ring können in cis (= Z-) oder trans (= E-) Form vorkommen. Die Verbindungen können so als Isomerengemische oder als reine Isomere vorkommen, vorzugsweise als enantiomerenreine Diastereomere.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch mögliche Tautomere der Verbindungen der Formel I.
  • "Behandlung" (oder "Verwendung bei der Behandlung"), wie sie hierin verwendet wird, umfasst, falls nichts anderes erwähnt ist, die Verwendung zur Linderung, Besserung oder Kontrolle der Entzündung, speziell der entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung, eines solchen Prozesses, Zustands oder Ereignisses und/oder des Schmerzes. Sie umfasst auch die Intervention zur Linderung, Besserung oder Kontrolle der Leiden oder Symptome einer solchen Entzündung, beispielsweise Degeneration (beispielsweise von Zellen, Synovium oder Gewebe) oder speziell Schwellung, Exsudation oder Erguss oder Schmerz. In diesem Zusammenhang soll der Ausdruck "Behandlung" ferner so verstanden werden, dass er die Verwendung, Umkehren, Beschränken oder Kontrollieren der Progression jeder spezifizierten Erkrankung, Verfahren, Zustands, Ereignisses oder dergleichen umfasst, einschließlich der Verwendung für eine Erkrankungs-modifizierende Wirkung. Falls eine der erwähnten Erkrankungen, Verfahren, Bedingungen oder Ereignisse mit Schmerz assoziiert ist, umfasst der Ausdruck "Behandlung" vorzugsweise die Linderung, Besserung oder Kontrolle (einschließlich der vorübergehenden oder permanenten Entfernung) zumindest eines weiteren Leidens oder Symptoms zusätzlich zum Schmerz, wie Schwellung, Erguss, Exsudation oder Degeneration, bevorzugter aller Symptome und am bevorzugtesten des gesamten klinischen Bildes der jeweiligen Erkrankung, Reizung oder Manifestierung.
  • Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere anwendbar auf die Behandlung: Einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung, speziell von Manifestationen am lokomotorischen Apparat, wie verschiedene entzündliche rheumatoide Erkrankungen, speziell
    • (1) chronische Polyarthritis (= rheumatoide Arthritis (sehr bevorzugt)), einschließlich Arthritis beim Jugendlichen oder Psoriasisarthropathie,
    • (2) paraneoplastisches Syndrom oder durch Tumor induzierte Erkrankungen,
    • (3) trübe Ergüsse,
    • (4) Kollagenose, wie systemischer Lupus erythematodes, Polymyositis, Dermatomyositis, systemische Sklerodermie oder gemischte Kollagenose,
    • (5) postinfektiöse Arthritis (wenn kein lebender pathogener Organismus an oder im betroffenen Teil des Körpers gefunden werden kann), oder
    • (6) seronegative Spondylarthritis, wie Spondylitis ankylosans oder ferner
    • (7) Vaskulitis,
    • (8) Sarcoidose, oder
    • (9) Arthrose
    oder ferner alle Kombinationen hiervon.
  • Ein Beispiel für eine bevorzugt zu behandelnde Entzündung ist
    • (a) eine synoviale Entzündung, beispielsweise Synovitis, einschließlich jeder bestimmten Form der in Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 26. Ausgabe, Herausgeber W. B. Saunders und Co. auf der Seite 1301 angegebenen Synovitis, insbesondere Schleimbeutelsynovitis und eitrige Synovitis, sofern sie nicht durch Kristalle induziert sind. Eine solche synoviale Entzündung kann beispielsweise durch eine Erkrankung bedingt sein oder hiermit assoziiert sein, wie beispielsweise Arthritis, beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder Arthritis deformans.
  • Die vorliegende Erfindung ist ferner auf die folgende systemische Behandlung anwendbar:
    • b) Entzündung, beispielsweise entzündliche Erkrankungen oder Zustände der Gelenke des lokomotorischen Apparats in der Region der Sehnenansätze und Sehnenscheiden.
  • Eine solche Entzündung kann beispielsweise durch eine Erkrankung bedingt oder hiermit assoziiert sein oder ferner (in einem breiteren Sinn der Erfindung) mit einem operativen Eingriff, beispielsweise wie er oben unter a) erwähnt ist, insbesondere Zustände, wie Insertionstendopathie, Myofascialsyndrom und Tendomyosis.
  • Die vorliegende Erfindung ist speziell auf die Behandlung von folgendem anwendbar:
    • c) Entzündung, beispielsweise entzündliche Erkrankung oder Zustand der Bindegewebe.
  • Solche Erkrankungen oder Zustände umfassen insbesondere Dermatomyositis und Myositis.
  • Aus dem Vorangehenden ist es verständlich, dass die vorliegende Erfindung ferner so verstanden wird, dass sie die Behandlung, beispielsweise Therapie, jeder Erkrankung oder jeden Zustands umfasst, wie dies oben erwähnt ist, beispielsweise rheumatoide Arthritis, Arthrosen, Dermatomyositis usw., beispielsweise zur Linderung oder Kontrolle von Entzündungsprozessen oder Ereignissen und den hiermit assoziierten oder hierdurch bedingten Leiden, beispielsweise zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, beispielsweise zur Linderung oder Kontrolle der Entzündung oder des Ergusses.
  • Im Fall der entzündlichen Erkrankungen, sollte bei Erkrankungen, bei denen immer noch ein lebendes Pathogen, beispielsweise ein Virus, ein Bakterium, ein Pilz, ein Protozoe oder ein Parasit oder dergleichen vorhanden ist, deren Behandlung zuerst auf die Entfernung des Pathogens zielen, der die Erkrankung verursacht, bevor eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz hiervon verwendet wird, da sonst die Gefahr besteht, dass das verursachende Pathogen intakt bleibt. Dann kann die reine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz hiervon kontraindiziert sein, um das Überleben oder sogar das weitere Ausbreiten der verursachenden Infektion zu vermeiden. Dies trifft auch im Fall einer Kombination mit einem antientzündlichen Glucocorticosteroid zu, wie dies im folgenden beschrieben ist.
  • In einem weiteren Aspekt wurde gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die systemische Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes hiervon als Ersatztherapie für eine antientzündliche Glucocorticosteroidtherapie, beispielsweise Cortison oder dergleichen, brauchbar ist. Beispielsweise zur Verwendung bei jeglicher Behandlung, wie sie vorher beschrieben wurde.
  • Der Ausdruck "Behandlung", falls er nicht anders definiert ist, bezieht sich daher spezifisch auf
    • I. Ein Verfahren zur Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden Entzündung und/oder Schmerz, beispielsweise die Behandlung jedes Prozesses, Zustands, Ereignisses oder einer Erkrankung wie sie hierin vorher beschrieben wurden, bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an eine Person umfasst, die einer solchen Behandlung bedarf.
    • II. Ein Verfahren zur Bereitstellung einer Ersatztherapie für eine antientzündliche Glucocorticoidtherapie bei einem Patienten, der eine solche Glucocorticosteroidtherapie erhält, beispielsweise zur oder bei der Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden entzündlichen Erkrankung und/oder Schmerz, speziell jedes Prozesses, Zustands, Ereignisses oder jeder Erkrankung, wie dies vorher beschrieben wurde, wobei das Verfahren die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge, beispielsweise entzündungshemmenden, Glucocorticoid-sparenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst.
    • III. Ein Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung und/oder Schmerz, beispielsweise Behandlung jedes Prozesses, Zustands, Ereignisses oder jeder Erkrankung, wie dies hierin vorher beschrieben wurde, bei einem behandlungsbedürftigen Subjekt, wobei das Verfahren die systemische Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zusammen mit einem antientzündlichen Glucocorticosteroid umfasst.
  • Wenn eine Co-Verabreichung ausgeführt wird, wie oben unter III, können die Arzneimittelsubstanzen, das heißt einer Verbindung der Formel I und ein antientzündliches Glucocorticosteroid nacheinander oder gleichzeitig oder im wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung einer fixierten Kombinationsdosisform.
  • In weiteren Aspekten liefert die vorliegende Erfindung, wenn der Ausdruck "Behandlung" verwendet wird, auch folgendes, falls nichts anderes definiert ist:
    • IV. Eine Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Verwendung bei oder zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei oder die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung bei
    • a) der Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung und/oder von Schmerz, beispielsweise eines entzündlichen Prozesses, Zustands, Ereignisses oder einer Erkrankung, wie dies hierin vorher beschrieben ist, und/oder Schmerz,
    • b) der Ersatztherapie für eine antientzündliche Glucocorticoidtherapie bei der Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung und/oder von Schmerz, beispielsweise bei der Behandlung jedes entzündlichen Prozesses, Zustands, Ereignisses oder jeder Erkrankung, wie dies hierin vorher beschrieben wurde, und/oder von Schmerz, oder
    • c) der Co-Verabreichung zusammen mit einem antientzündlichen Glucocorticosteroid bei der Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder von Schmerz, beispielsweise bei der Behandlung jedes entzündlichen Prozesses, Zustands, Ereignisses oder jeder Erkrankung, wie dies hierin vorher beschrieben wurde, und/oder von Schmerz, wie auch
    • V. Eine pharmazeutische Dosierungsform zur systemischen Verabreichung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem antientzündlichen Glucocorticosteroid enthält.
  • Der Index r in Formel I steht vorzugsweise für 0 oder 1.
  • Der Index n in Formel I steht vorzugsweise für 0 oder 1, oder er steht für 2 oder 3.
  • In der bevorzugten Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I*. Der Index m steht vorzugsweise für 0, 1 oder 2. Insbesondere steht m vorzugsweise für 0 oder 1, vor allem 0.
  • In Subformel I** steht das Ringglied T2 oder T3 vorzugsweise für Stickstoff und jedes der anderen Ringglieder steht für CH.
  • Von den Ringgliedern A, B, D, E und T in Formel I können nicht mehr als 3 für N stehen und die restlichen stehen für CH. Im Fall einer neuen Verbindung der Formel i steht in der bevorzugten Ausführungsform eines der Ringglieder A oder B, speziell das Ringglied A für N und die restlichen stehen für CH.
  • Falls G für eine bivalente Gruppe -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NH- steht, ist die Methylengruppe in jedem Fall an den Ring mit den Ringgliedern A, B, D und E gebunden, während das Heteroatom (O, S oder NH) an den Phthalazinring in Formel I gebunden ist.
  • Niederalkylen (in Formel I und IA), C2-C6 Alkylen und C2-C6 Alkenylen G können verzweigt oder vorzugsweise unverzweigt sein und sind insbesondere Methylen (worin Niederalkylen umfasst ist) oder C2-C4 Alkylen oder C2-C4 Alkenylen, vor allem Ethylen (-CH2-CH2-), Ethenylen (-CH=CH-), Propenylen (-CH=CH-CH2-), Propylen (-CH2-CH2-CH2-) oder Tetramethylen (-CH2-CH2-CH2-CH2-). G steht vorzugsweise für Methylen oder (speziell in neuen Verbindungen der Formel I) Ethylen, Ethenylen oder Propylen. In C2-C6 Alkenylen G kommen die Substituenten an der Doppelbindung vorzugsweise in E-Form (= trans) vor.
  • Acyl ist in Niederalkylen, speziell C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy substituiert ist, vorzugsweise für Arylcarbonyloxy, worin Aryl wie später definiert ist, insbesondere Benzoyloxy oder Niederalkanoyloxy, speziell Benzoyloxy, wobei in neuen Verbindungen der Formel I C2-C6 Alkylen, das durch Acyloxy substituiert ist, insbesondere für Ethylen steht, das durch Benzoyloxy substituiert ist, während in den anderen Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung und/oder Schmerz verwendet werden, durch Benzoyloxy substituiertes Methylen speziell bevorzugt ist.
  • Niederalkylen, das durch Hydroxy substituiert ist, ist speziell Hydroxymethylen, wobei C2-C6 Alkylen, das durch Hydroxy substituiert ist, vorzugsweise Hydroxyethylen (CH2-CH(OH)) ist.
  • Niederalkyl ist speziell C1-C4 Alkyl, beispielsweise n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Propyl, Isopropyl oder speziell Methyl oder auch Ethyl.
  • Aryl steht vorzugsweise für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, speziell Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl oder Phenanthrenyl, wobei die oben definierten Reste unsubstituiert oder substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise bis zu drei, speziell ein oder zwei Substituenten, speziell denen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, verethertem oder verestertem Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertem Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertem Carbamoyl, speziell N-Methylcarbamoyl oder N-tert-Butylcarbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Niederalkenyl, wie Ethenyl, Phenyl, Niederalkylthio, wie Methylthio, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto (-S-CH3), Halogenniederalkylmercapto, wie Trifluormethylmercapto (-S-CF3), Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, wie speziell Trifluormethansulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH2)), Heterocyclyl und Niederalkylendioxy, das an benachbarte C-Atome des Rings gebunden ist, wie Methylendioxy oder ferner oder alternativ dazu aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Ureido und Sulfamoyl, beispielsweise Aryl für Phenyl steht, das entweder unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, speziell Acetylamino, Halogen, speziell Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Niederalkyl, speziell Methyl oder auch Ethyl, Propyl oder t-Butyl, Halogenniederalkyl, speziell Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, speziell Methoxy oder auch Ethoxy, Phenylniederalkoxy, speziell Benzyloxy und Cyano oder (als Alternative oder zusätzlich zu der vorherigen Gruppe an Substituenten) C8-C12 Alkoxy, speziell n-Decyloxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, wie n-Methyl- oder n-tert-Butylcarbamoyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Phenyloxy, Halogenniederalkoxy, wie Trifluormethoxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethyloxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy-, tert-Butoxy- oder Ethoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, wie Methylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, wie Trifluormethylmercapto, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxymethyl, Niederalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, wie Trifluormethansulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybor (-B(OH2)), 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, wie Methylendioxy oder alternativ oder zusätzlich zur vorherigen Gruppe an Substituenten Ureido, Vinyl, Pyrazol-3-yl und 1-Methylpyrazol-3-yl, wobei speziell bevorzugt (insbesondere in Bezug auf eine neue Verbindung der Formel I, wie sie hierin vorher und später beschrieben wird) ein oder zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Niederalkyl, speziell Methyl, Halogen, speziell Chlor oder Brom und Halogenniederalkyl, speziell Trifluormethyl. In den Fällen, in denen Y für Aryl steht, ist es insbesondere bevorzugt, dass Aryl für Phenyl steht, das vorzugsweise durch einen oder zwei Substituen ten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder t-Butyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom oder Iod, Niederalkoxy, insbesondere Ethoxy und Halogenniederalkyl, insbesondere Trifluormethyl, wobei speziell eine Substitution mit ein oder zwei Substituenten bevorzugt ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl, insbesondere Methyl oder t-Butyl, Halogen, insbesondere Chlor und Halogenniederalkyl, insbesondere Trifluormethyl oder dass (speziell bei einer neuen Verbindung der Formel I) Aryl für Naphthyl, speziell 2-Naphthyl steht.
  • Heteroaryl steht vorzugsweise für einen heterocyclischen Rest, der im Bindungsring ungesättigt ist und vorzugsweise monocyclisch oder in einem weiteren Sinn bicyclisch oder tricyclisch ist, worin zumindest im Ring, der an den Rest des Moleküls der Formel I gebunden ist, ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis vier, speziell ein oder zwei Kohlenstoffatome eines entsprechenden Arylrests durch ein Heteroatom substituiert sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der bindende Ring vorzugsweise 4 bis 12, speziell 5 bis 7 Ringatome enthält, wobei das Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist durch ein oder mehrere, speziell 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die oben als Substituenten von Aryl definiert sind und speziell ein Heteroarylrest, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Thianthrenyl, Isobenzofuranyl, Benzofuranyl, Chromenyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Niederalkyl-substituiertes Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalyl, Chinazolinyl, Chinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl und Furazanyl, wobei jeder dieser Reste an zumindest ein Heteroatom gebunden ist und der Rest des Moleküls der Formel I über einen Ring gebunden ist und jeder dieser Reste unsubstituiert oder (im Fall einer neuen Verbindung der Formel IA vorzugsweise) durch einen oder zwei Reste substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Niederalkyl, speziell Methyl oder tert-Butyl, Niederalkoxy, speziell Methoxy und Halogen, speziell Brom oder Chlor ausgewählt sind, wobei Pyridyl speziell bevorzugt ist, besonders bevorzugt sind auch (speziell im Fall einer neuen Verbindung der Formel IA) Chinolyl, speziell Chinolin-6-yl, Niederalkylpyridyl, speziell 5-Methylpyridin-2-yl oder 6-Methylpyridin-2-yl, Niederalkylpyrimidinyl, speziell 4-Methylpyrimidin-2-yl oder 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, Halogenniederalkylpyridyl, speziell 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, Niederalkoxypyridyl, speziell 5-Methoxypyridin-2-yl, Diniederalkylpyridyl, speziell 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, Diniederalkylpyrimidinyl, speziell 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl oder Halogenpyridyl, speziell 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl. Pyridyl Y steht vorzugsweise für 3- oder 4-Pyridyl.
  • Mono- oder disubstituiertes Amino ist speziell Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig vorneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie 2-Hydroxyethyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, worin der Phenylrest unsubstituiert oder speziell substituiert ist durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, die aus Nitro oder Amino ausgewählt sind oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, worin der Phenylrest unsubstituiert oder speziell durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Nitro oder Amino ausgewählt sind oder auch aus Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl und Carbamoyl und ist vorzugsweise N-Niederalkylamino, wie N-Methylamino, Hydroxyniederalkylamino, wie 2-Hydroxyethylamino, Phenylniederalkylamino, wie Benzylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Benzoylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest in jedem Fall unsubstituiert oder speziell substituiert ist durch Nitro oder Amino oder auch durch Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl oder als Alternative oder zusätzlich zu der vorhergehenden Gruppe an Resten durch Aminocarbonylamino.
  • Halogen steht vor allem für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.
  • Alkyl hat vorzugsweise bis zu maximal 12 Kohlenstoffatome und ist speziell Niederalkyl, speziell Methyl oder auch Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert-Butyl.
  • Substituiertes Alkyl ist wie vorher definiertes Alkyl, speziell Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, worin einer oder mehrere, speziell bis zu drei Substituenten vorkommen können, primär aus der Gruppe, die aus Halogen, speziell Fluor und auch aus Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl ausgewählt sind. Trifluormethyl ist besonders bevorzugt. In einer neuen Verbindung der Formel I ist Methyl besonders bevorzugt.
  • Verethertes Hydroxy steht speziell für C8-C20 Alkyloxy, wie n-Decyloxy, Niederalkoxy (bevorzugt), wie Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy oder n-Pentyloxy, Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy oder auch Phenyloxy oder als Alternative oder zusätzlich zu der vorherigen Gruppe Halogenniederalkyloxy, wie Trifluormethyloxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
  • Verestertes Hydroxy steht speziell für Niederalkanoyloxy, Benzoyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert-Butoxycarbonyloxy oder Phenylniederalkoxycarbonyloxy, wie Benzyloxycarbonyloxy.
  • Verestertes Carboxy steht speziell für Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl oder ferner Methoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl.
  • Alkanoyl steht vor allem für Alkylcarbonyl, speziell Niederalkanoyl, beispielsweise Acetyl.
  • N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl ist speziell am terminalen Stickstoffatom durch einen oder zwei Substituenten substituiert, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Niederalkyl, speziell Methyl, Phenylniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl.
  • Alkylphenylthio steht speziell für Niederalkylphenylthio.
  • Alkylphenylsulfinyl steht speziell für Niederalkylphenylsulfinyl.
  • Halogenniederalkylthio steht vorzugsweise für Trifluormethylthio.
  • Halogenniederalkansulfonyl steht vorzugsweise für Trifluormethylsulfonyl.
  • Pyrazolyl steht vorzugsweise für Pyrazol-3-yl, Niederalkylpyrazolyl steht vorzugsweise für 1-Methylpyrazol-3-yl.
  • C2-C7 Alkenyl steht vorzugsweise für Vinyl.
  • Unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3-C8 Cycloalkyl, das unsubstituiert oder auf dieselbe Weise wie Aryl substituiert ist, wie dies speziell für Phenyl definiert ist. Cyclohexyl und im breiteren Sinn Cyclopentyl oder Cyclopropyl sind bevorzugt.
  • Z steht in einer neuen Verbindung der Formel I vorzugsweise für Amino, Hydroxyniederalkylamino, wie 2-Hydroxyethylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Nitrobenzoylamino, wie 3-Nitrobenzoylamino, Aminobenzoylamino, wie 4-Aminobenzoylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie Benzyloxycarbonylamino oder Halogen, wie Brom, worin vorzugsweise nur ein Substituent vorkommt (m = 1), speziell einer des zuletzt erwähnten, speziell Halogen. Eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden, speziell einer Verbindung der Formel IA, worin Z fehlt (m = 0), ist speziell bevorzugt.
  • Heterocyclyl steht speziell für ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches System mit 1 oder 2 Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, das ungesättigt oder vollkommen oder teilweise gesättigt sein kann und unsubstituiert oder substituiert ist, speziell durch Niederalkyl, wie Methyl, wobei ein aus 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl und 1-Methylpyrazol-3-yl ausgewählter Rest bevorzugt ist.
  • Aryl in Form von Phenyl, das durch Niederalkylendioxy substituiert ist, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, wie Methylendioxy, ist vorzugsweise 3,4-Methylendioxyphenyl.
  • Die Bindungen in Subformel I*, die durch geschwungene Linien gekennzeichnet sind, kommen entweder als Einfach- oder Doppelbindungen vor. Vorzugsweise sind beide gleichzeitig entweder Einfach- oder Doppelbindungen. Es ist speziell bevorzugt, wenn beide gleichzeitig Doppelbindungen sind.
  • Die aus R1 und R2 gebildeten Brücken in Formel I und Formel IA, die die Subformel I*, I** oder I*** aufweisen, bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, die an R1 und R2 gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen.
  • Ein N-Oxid einer Verbindung der Formel I oder IA ist vorzugsweise ein N-Oxid worin ein Phthalazinringstickstoff oder ein Stickstoff im Ring mit den Ringgliedern A, B, D und E ein Sauerstoffatom trägt oder mehrere dieser Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen.
  • Salze sind speziell die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I oder IA (oder ein N-Oxid hiervon).
  • Solche Salze werden beispielsweise als Säureadditionssalze vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren aus Verbindungen der Formel I oder IA (oder einem N-Oxid hiervon) mit einem basischen Stickstoffatom gebildet, speziell die pharmazeutisch annehmbaren Salze. Geeignete anorganische Säuren sind beispielsweise Halogensäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phopshorsäure. Geeignete organischen Säuren sind beispielsweise Carbon-, Phosphon-, Sulfon- oder Sulfaminsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Glycolsäure, Milchsäure, 2-Hydroxybuttersäure, Gluconsäure, Glucosemonocarbonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Glucarsäure, Galactarsäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, N-Methylglycin, Acetylaminoessigsäure, N-Acetylasparagin oder N-Acetylcystein, Bernsteinsäure, Acetoessigsäure, Phosphoserin, 2- oder 3-Glycerophosphorsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 1- oder 3-Hydroxynaphthyl-2-carbonsäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1,5- Naphthalindisulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure, N-Methyl-, N-Ethyl- oder N-Propylsulfaminsäure oder andere organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure.
  • Wenn negativ geladene Reste vorhanden sind, wie Carboxy oder Sulfo, können Salze auch mit Basen, beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalzen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalzen oder Ammoniumsalzen mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, beispielsweise Triethylamin oder Tri-(2-hydroxyethyl)amin oder heterocyclischen Basen, beispielsweise N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin, gebildet werden.
  • Wenn eine basische Gruppe und eine saure Gruppe im selben Molekül vorhanden sind, kann eine Verbindung der Formel I oder IA (oder ein N-Oxid hiervon) auch innere Salze bilden.
  • Zu Isolierungs- oder Reinigungszwecken ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze zu verwenden, beispielsweise Picrate oder Perchlorate. Es werden nur die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder die freien Verbindungen (falls die Möglichkeit vorhanden ist, in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen) therapeutisch verwendet und diese sind daher bevorzugt.
  • In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und den Verbindungen in Form ihrer Salze, einschließlich der Salze, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise zur Reinigung oder Identifizierung der neuen Verbindungen, sind, wenn eine freie Verbindung vorher oder später in diesem Zusammenhang genannt wird, auch die entsprechenden Salze gemeint, wie es möglich oder geeignet ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und der Formel IA (oder eines N-Oxids hiervon) haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie dies hierin vorher und später beschrieben ist.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I, speziell der neuen Verbindungen und der Verbindungen der Formel IA als Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität kann folgendermaßen gezeigt werden:
    Test auf die Aktivität gegen die VEGF-Rezeptortyrosinkinase: Der Test wird mittels Flt-1 VEGF-Rezeptortyrosinkinase ausgeführt. Das detaillierte Verfahren ist folgendermaßen: 30 μl Kinaselösung (10 ng der Kinasedomäne Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519–524 [1990]) in 20 mM Tris-HCl pH 7,6, 3 mM Mangandichlorid (MnCl2), 3 mM Magnesiumchlorid (MgCl2) und 3 μg/ml Poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Schweiz), 8 μM [33P]-ATP (0,2 μCi/Ansatz), 1% Dimethylsulfoxid und 0 bis 50 μM der zu testenden Verbindung werden zusammen für 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 10 μl an 0,25 M Ethylendiamintetraacetat (EDTA) pH 7 beendet. Unter Verwendung eines Multikanaldispensers (LAB SYSTEMS, USA) wird ein Aliquot an 20 μl auf eine PVDF (Polyvinyldifluorid) Immobilon P Membran (Millipore, USA) gegeben, die auf eine Millipore Mikrotiterfiltervorrichtung eingebaut ist und an ein Vakuum eingeschlossen. Nach der vollständigen Entfernung der Flüssigkeit wird die Membran nacheinander viermal in einem Bad gewaschen, das 0,5% Phosphorsäure (H3PO4) enthält, jeweils für 10 Minuten unter Schütteln inkubiert, dann in eine Hewlett Packard TopCount Vorrichtung angebracht und die Radioaktivität wird nach der Zugabe von 10 μl Microscint® (β-Scintillationszählerflüssigkeit, Packard, USA) gemessen. Die HK50 Werte werden durch die lineare Regressionsanalyse der Prozentsätze für die Hemmung jeder Verbindung in 3 Konzentrationen bestimmt (als Regel 0,01, 0,1 und 1 μM). Vorzugsweise findet man Hemmkonzentrationen (HK50 mit 50% der ma ximalen Hemmung gegenüber der Kontrolle ohne Hemmsubstanz der Formel I) im Bereich von 10 nmol/l bis 100 μmol/l, speziell im Bereich von 10 bis 2000 nmol/l.
  • Die Antitumorwirkung der Verbindungen der Formel I, speziell der neuen Verbindungen der Formel I oder der Formel IA, kann in vivo folgendermaßen gezeigt werden:
    Die in vivo Aktivität im Nacktmausxenotransplantatmodell: Weibliche BALB/c Mäuse (8–12 Wochen alt, beispielsweise Novartis Animal Farm, Sisseln, Schweiz) werden unter sterilen Bedingungen mit Wasser und Futter zur freien Verfügung gehalten. Die Tumoren werden durch eine subkutane Injektion von Tumorzellen (humane Epithelzelllinie A-431, American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, Katalognummer ATCC CRL 1555, Zelllinie aus einer 85 Jahre alten Frau, epidermoide Carcinomzelllinie) in Trägermäusen induziert. Die entstehenden Tumoren werden über zumindest 3 aufeinanderfolgende Transplantationen passagiert, bevor die Behandlung beginnt. Es werden Tumorfragmente (etwa 25 mg) subkutan in die linke Flanke der Tiere mittels einer Trokarnadel mit 13 Gauge unter einer Forene® Betäubung (Abbott, Schweiz) implantiert. Die Behandlung mit der Testverbindung wird gestartet, wenn der Tumor ein mittleres Volumen von 100 mm3 aufweist. Das Tumorwachstum wird zwei- bis dreimal pro Woche und 24 Stunden nach der letzten Behandlung durch die Bestimmung der Länge von zwei Perpendikularachsen gemessen. Die Tumorvolumina werden gemäß veröffentlichter Verfahren berechnet (siehe Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466–468, 1982). Die Antitumorwirkung wird als mittlere Erhöhung des Tumorvolumens des behandelten Tieres geteilt durch die mittlere Erhöhung des Tumorvolumens der unbehandelten Tiere (Kontrollen) bestimmt und nach einer Multiplikation mit 100 als T/C% ausgedrückt. Die Tumorregression (angegeben in%) wird als kleinstes mittleres Tumorvolumen in Relation zum mittleren Tumorvolumen zu Beginn der Behandlung angegeben. Die Testverbindung wird durch tägliche Gabe verabreicht.
  • Als Alternative zur Zelllinie A-431 können auch andere Zelllinien auf dieselbe Weise verwendet werden, beispielsweise:
    • – die MCF-7 Brustadenocarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 22, siehe auch J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 51, 1409–1416, [1973]),
    • – die MDA-MB 468 Brustadenocarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 132, siehe auch In Vitro 14, 911–915 [1978]),
    • – die MDA-MB 231 Brustadenocarzinomzelllinie (ATCC Nr. HTB 26, siehe auch J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661–674 [1974]),
    • – die Colo 205 Coloncarzinomzelllinie (ATCC Nr. CCL 222, siehe auch Cancer Res. 38, 1345–1355 [1978]),
    • – die HCT 116 Coloncarzinomzelllinie (ATCC Nr. CCL 247, siehe auch Cancer Res. 41, 1751–1756 [1981 ]),
    • – die DU145 Prostatacarzinomzelllinie DU 145 (ATCC Nr. HTB 81, siehe auch Cancer Res. 37, 4049–4058, [1978]), und
    • – die PC-3 Prostatacarzinomzelllinie PC-3 (ATCC Nr. CRL 1435, siehe auch Cancer Res. 40, 524–534 [1980]).
  • Die in vivo Tumorhemmung kann beispielsweise bei 50 mg/kg bei Mäusen beobachtet werden.
  • Die Hemmung der durch VEGF induzierten KDR Rezeptorautophosphorylierung kann mit einem weiteren in vitro Experiment in Zellen bestätigt werden: Transfizierte CHO Zellen, die permanent den humanen VEGF Rezeptor (KDR) exprimieren, werden in Kulturmedium (mit 10% fetalem Kälberserum = FCS) in Zellkulturplatten mit 6 Vertiefungen angeimpft und bei 37°C unter 5% CO2 inkubiert, bis sie etwa 80% Konfluenz zeigen. Die zu testenden Verbindungen werden dann in Kulturmedium (ohne FCS, mit 0,1% Rinderserumalbumin) verdünnt und zu den Zellen gegeben. (Kontrollen umfassen Medium ohne Testverbindungen). Nach 2 Stunden Inkubation bei 37°C wird rekombinanter VEGF zugegeben, wobei die VEGF Endkonzentration 20 ng/ml beträgt. Nach einer weiteren Inkubation für 5 Minuten bei 37°C werden die Zellen zweimal mit eiskalter PBS (Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung) gewaschen und unmittelbar in 100 μl Lysepuffer pro Vertiefung lysiert. Die Lysate werden dann zur Entfernung der Zellkerne zentrifugiert und die Proteinkonzentrationen der Überstände werden mittels eines im Handel erhältlichen Proteintests (BIORAD) bestimmt. Die Lysate können entweder unmittelbar verwendet oder erforderlichenfalls bei –20°C gelagert werden.
  • Es wird ein Sandwich ELISA ausgeführt, um die KDR-Rezeptorphosphorylierung zu messen: Ein monoklonaler Antikörper gegen KDR (beispielsweise MAb 1495.12.14, hergestellt von H. Towbin) wird auf schwarzen ELISA Platten (OptiPlate® HTRF-96 von Packard) immobilisiert. Die Platten werden dann gewaschen und die verbleibenden freien Proteinbindungsstellen werden mit 1% BSA in PBS gesättigt. Die Zelllysate (20 μg Protein pro Vertiefung) werden dann über Nacht bei 4°C mit einem Antiphosphotyrosinantikörper inkubiert, der mit alkalischer Phosphatase gekuppelt ist (PY20:AP von Transduction Laboratories). Die Bindung des Antiphosphotyrosinantikörpers wird dann mittels eines lumineszenten AP Substrats (CDP-Star, gebrauchsfertig mit Emerald II, TROPIX) gezeigt. Die Lumineszenz wird in einem Packard Top Count Mikrotiterplattenscintillationszähler (Top Count) gemessen. Der Unterschied zwischen dem Signal der Positivkontrolle (stimuliert mit VEGF) und der der Negativkontrolle (nicht stimuliert mit VEGF) entspricht der durch VEGF induzierten KDR Rezeptorphosphorylierung (= 100%). Die Aktivität der getesteten Substanzen wird als prozentuale Hemmung der durch VEGF induzierten KDR Rezeptorphosphorylierung berechnet, worin die Konzentration der Substanz, die die Hälfte der maximalen Hemmung induziert, als ED50 definiert wird (effektive Dosis für 50% Hemmung). Die Verbindungen der Formel I zeigen hier vorzugsweise ED50 Werte im Bereich von 1 nM bis 20 μM, vorzugsweise 1 nM bis 500 nM.
  • Die Verbindungen der Formel I oder IA oder die N-Oxide hiervon hemmen in unterschiedlichem Maß auch andere Tyrosinkinasen, die bei der Signaltransduktion beteiligt sind, welche durch trophische Faktoren vermittelt werden, beispielsweise Abl Kinase, Kinasen der Src Familie, speziell c-Src Kinase, Lck und Fyn oder in einem breiteren Sinn Kinasen der EGF Familie, beispielsweise c-erb B2 Kinase (HER-2), c-erb B3 Kinase, c-erb B4 Kinase, die Kinase des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktorrezeptors (IGF-1 Kinase), speziell Vertreter der PDGF-Rezeptortyrosinkinasefamilie, wie PDGF Rezeptorkinase, CSF-1 Rezeptorkinase, Kit Rezeptorkinase und VEGF Rezeptorkinase, speziell KDR und Flk und die Angiopoetin 1 und 2 Rezeptor Tek oder in einem breiteren Sinn auch Serin/Threoninkinasen, die alle eine Rolle bei der Wachstumsregulation und Transformation bei Säugerzellen spielen, einschließlich humaner Zellen. Die jeweiligen Tests können mittels der jeweiligen Tyrosinkinase ausgeführt werden, die als GST Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirussystems exprimiert wird. Die jeweiligen Kina sen werden über eine Glutathion-Sepharosesäule gereinigt und verwendet, um die HK50 Werte für die Verbindungen zur bestimmen.
  • Die Hemmung der c-erb B2 Tyrosinkinase (HER-2) kann beispielsweise auf dieselbe Weise gemessen werden, wie die Hemmung der EGF-R Proteinkinase (siehe House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363–367 [1984]). Die erb B2 Kinase kann unter Verwendung von an sich bekannten Techniken (siehe Akiyama et al., Science 233, 1644 [1986]) isoliert und deren Aktivität bestimmt werden.
  • Insbesondere kann ein hemmender Effekt auch bei der PDGF Rezeptorkinase gefunden werden, die gemäß dem von Trinks et al. (siehe J. Med. Chem. 37(7) 1015–1027 [1994] beschriebenen Verfahren bestimmt wird.
  • Die Brauchbarkeit einer Verbindung der Formel I bei der Behandlung von Arthritis als Beispiel einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung kann folgendermaßen gezeigt werden:
    Das gut bekannte Rattenadjuvansarthritismodell (Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95–101 (1956)) wird zum Testen der antiarthritischen Wirkung der Verbindungen der Formel I oder der Salze hiervon verwendet. Die Adjuvansarthritis kann mittels zwei unterschiedlicher Dosierungspläne behandelt werden: Entweder (i) zu Beginn der Immunisierung mit Adjuvans (prophylaktische Dosierung) oder vom Tag 15, wenn die arthritische Reaktion bereits etabliert ist (therapeutische Dosierung). Vorzugsweise wird ein therapeutischer Dosierungsplan verwendet. Als Vergleich wird beispielsweise SDZ115-155 (= DUP697) in einer getrennten Gruppe verabreicht.
  • Im Detail erhalten männliche Wistar Ratten (5 Tiere pro Gruppe, die etwa 200 g wiegen und von Iffa Credo, Frankreich geliefert werden) i.d. (intradermal) am Schwanzansatz eine Injektion mit 0,1 ml Mineralöl, worin 0,6 ml lyophilisierte, hitze-inaktivierte Mycobacterium tuberculosis enthalten sind. Die Ratten werden mit der Testverbindung (3, 10 oder 30 mg/kg p.o. einmal am Tag) oder Träger (Wasser) vom Tag 15 bis zum Tag 22 (therapeutischer Dosierungsplan) behandelt. Am Ende des Experiments wird die Schwellung der Fußgelenke durch eine Mikroschublehre gemessen. Die prozentuale Hemmung der Pfotenschwellung wird durch die Bezugnahme zu Träger-behandelten Arthritistieren (0% Hemmung) und mit Träger behandelten normalen Tieren (100% Hemmung) berechnet.
  • Eine Verbindung der Formel I zeigt vorzugsweise eine Aktivität im Bereich von 20 bis 100%, bevorzugter 25 bis 90% Hemmung, wenn sie mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht wird.
  • Die Aktivität der Verbindungen der Formel I gegen Schmerz kann im folgenden Nociceptionsmodell (Schmerz) gezeigt werden. In diesem Modell wird die Hyperalgesie durch eine intraplanare Hefeinjektion durch die Anwendung eines erhöhten Drucks an den Fuß gemessen, bis das Tier einen Laut von sich gibt oder den Fuß vom angebrachten Druckbrett wegzieht. Das Modell ist gegen COX Inhibitoren empfindlich und Diclofenac wird mit 3 mg/kg als Positivkontrolle verwendet.
  • Verfahren: Der Basisdruck, der zur Auslösung der Lautgebung oder des Wegziehens der Pfote bei männlichen Sprague Dawley Ratten (wiegen etwa 180 g und werden von Iffa Credo, Frankreich geliefert) erforderlich ist, wird gemessen (2 Stunden vor der Behandlung), wonach eine intraplanare Injektion von 100 μl einer 20% Hefesuspension in Wasser in die Hinterpfote erfolgt. Die Ratten werden oral mit der Testverbindung (3, 10 oder 30 mg/kg), Diclofenac (3 mg/kg) oder Träger (Kochsalzlösung) p.o. 2 Stunden später (Zeitpunkt 0 Stunden) behandelt und der Drucktest wird 1 und 2 Stunden nach der Dosierung wiederholt. Unter Verwendung des von Ugo Basile, Italien bereitgestellten Standardgeräts wird der zur Induktion der Lautgebung oder des Wegziehens der Pfote erforderliche Druck der mit Verbindung behandelten Ratten zu diesen Zeitpunkten mit dem der mit Träger behandelten Tiere verglichen.
  • Eine Testverbindung der Formel I hemmt die Pfotenhyperalgesie sowohl 1 als auch 2 Stunden nach der Dosierung im Randall-Selitto Test vorzugsweise bei der 30 mg/kg p.o. Dosis, vorzugsweise um 10 bis 100%, was zeigt, dass die Verbindung eine analgetische Aktivität aufweist.
  • Auf der Grundlage dieser Studien ist eine Verbindung der Formel I überraschenderweise zur Behandlung von entzündlichen (speziell rheumatischen oder rheumatoiden) Erkrankungen und/oder Schmerz geeignet. Die Verbindungen der Formel I, speziell IA (oder eines N-Oxids hiervon) gemäß der Erfindung zeigen auch eine therapeutische Wirksamkeit gegen andere Störungen, die auf einer Proteinkinase beruhen, speziell proliferative Erkrankungen.
  • Auf der Basis ihrer Wirksamkeit als Inhibitoren der VEGF Rezeptortyrosinkinaseaktivität hemmen die Verbindungen der Formel I, speziell die neuen Verbindungen der Formel IA, primär das Wachstum der Blutgefäße und sind daher beispielsweise gegen eine Vielzahl an Erkrankungen wirksam, die mit einer deregulierten Angiogenese assoziiert sind, speziell Erkrankungen, die durch okulare Neovaskularisierung verursacht werden, speziell Retinopathien, wie diabetische Retinopathie oder altersbedingte Makuladegeneration, Psoriasis, Hämangioblastom, wie Hämangiom, mesangiale Zellproliferationsstörungen, wie chronische oder akute Nierenerkrankungen, beispielsweise diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathiesyndrome oder Transplantatabstossung oder speziell entzündliche Nierenerkrankung, wie Glomerulonephritis, speziell mesangioproliferative Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom, diabetische Nephropathie, hypertensive Nephrosklerose, Atherom, arterielle Restenose, Autoimmunerkrankungen, akute Entzündung, fibrotische Störungen (beispielsweise Leberzirrhose), Diabetes, neurodegenerative Störungen und speziell neoplastische Erkrankungen (solide Tumoren, aber auch Leukämien und andere "nicht-solide Tumoren", speziell jene, die c-kit, KDR oder flt-1 exprimieren), wie speziell Brustkrebs, Krebs des Colons, Lungenkrebs (speziell kleinzelliger Lungenkrebs), Krebs der Prostata oder Karposi Sarcom. Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon) hemmt das Wachstum von Tumoren und ist speziell zur Prävention der metastatischen Verbreitung von Tumoren und dem Wachstum von Mikrometastasen geeignet.
  • Eine Verbindung der Formel I, speziell IA (oder ein N-Oxid hiervon) kann alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, möglicherweise als Kombinationstherapie, die in Form von fixierten Kombinationen vorliegt oder der Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem oder mehreren therapeutischen Mitteln, die versetzt oder unabhängig voneinander verabreicht werden oder als kombinierte Verabreichung von fixierten Kombinationen und einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln. Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I, speziell IA (oder ein N-Oxid hiervon) beispielsweise im Fall einer Tumortherapie in Kombination mit Chemotherapie, Radiotherapie, Immuntherapie, operativen Eingriffen oder einer Kombination dieser nebenher oder zusätzlich verabreicht werden. Eine Langzeittherapie ist ebenso möglich wie eine Zusatztherapie im Zusammenhang mit anderen Behandlungsstrategien, wie sie oben beschrieben sind. Andere mögliche Behandlungen sind eine Therapie zur Erhaltung des Status des Patienten nach einer Tumorregression oder sogar chemopräventive Therapie, beispielsweise bei Risikopatienten.
  • Therapeutische Mittel für eine mögliche Kombination sind speziell eine oder mehrere antiproliferative, cytostatische oder cytotoxische Verbindungen, beispielsweise ein chemotherapeutisches Mittel oder mehrere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einem Inhibitor der Polyaminbiosynthese, einem Inhibitor der Proteinkinase, speziell der Serin/Threonin Proteinkinase, wie Proteinkinase C oder Tyrosinproteinkinase, wie die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors, einem Cytokin, einem negativen Wachstumsregulator, wie TGF-β oder IFN-β, einem Aromataseinhibitor und einem klassischen cytostatischen Mittel.
  • Andere Kombinationspartner sind oben unter dem Ausdruck "Behandlung" erwähnt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung ist nicht nur für die (prophylaktische und vorzugsweise therapeutische) Behandlung von Menschen brauchbar, sondern auch zur Behandlung von anderen Warmblütern, beispielsweise von kommerziell brauchbaren Tieren, beispielsweise Nager, wie Mäuse, Kaninchen oder Ratten oder Meerschweinchen. Eine solche Verbindung kann auch als Referenzstandard in den oben beschriebenen Testsystemen verwendet werden, um einen Vergleich mit anderen Verbindungen zu erlauben.
  • Im allgemeinen betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel IA (oder einem N-Oxid hiervon) zur Hemmung der VEGF Rezeptortyrosinkinaseaktivität.
  • Eine Verbindung der Formel I, speziell IA (oder ein N-Oxid hiervon) kann auch für diagnostische Zwecke verwendet werden, beispielsweise bei Tumoren, die aus warmblütigen "Wirten", speziell Menschen erhalten wurden und in Mäuse implantiert wurden, um sie auf Abnahmen beim Wachstum nach einer Behandlung mit einer solchen Verbindung zu testen, um ihre Empfindlichkeit gegenüber der Verbindung zu untersuchen und so die Detektion und Bestimmung von möglichen therapeutischen Verfahren für neoplastische Erkrankungen im ursprünglichen Wirt zu verbessern.
  • In den Gruppen an bevorzugten Verbindungen der Formel I, speziell IA, die hierin später erwähnt werden, können die Definitionen der Substituenten von allgemeinen Definitionen, die vorher erwähnt wurden, verwendet werden, um allgemeinere Definitionen durch spezifischere Definitionen oder speziell durch Definitionen zu ersetzen, die bevorzugt sind, wobei in jedem Fall die vorher als bevorzugt oder beispielhaft beschriebenen Definitionen bevorzugt sind.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung, speziell rheumatoider Arthritis und/oder Schmerz, sind speziell der Verbindungen der Formel I, die in WO 98 35 958 A erwähnt sind, in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden entzündlichen Erkrankung, speziell rheumatoiden Arthritis und/oder Schmerz, wie dies speziell im Detail hierin später beschrieben ist, worin
    Q für Niederalkyl, speziell Methyl steht,
    oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen.
  • Bevorzugter ist die Verwendung einer Verbindung, die unter die Formel I fällt, bei der Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung, speziell rheumatoiden Arthritis und/oder Schmerz, worin
    n für 0 bis 2 steht,
    A, B, D und E unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 dieser Reste für N stehen,
    T für Stickstoff steht,
    G für Niederalkylen, Niederalkylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-) steht,
    Q für Niederalkyl, speziell Methyl steht,
    Y für Aryl, Pyridyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Alkylphenylsulfonyl,
    worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind,
    oder eines N-Oxids der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen,
    bevorzugter mit der Maßgabe, dass falls Y für Pyridyl oder unsubstituiertes Cycloalkyl steht, X für Imino steht und die verbleibenden Reste wie definiert sind, G aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Niederalkylen, -CH2-O-, -CH2-S-, Oxa und Thia besteht,
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
  • Diese Klasse an Verbindungen, deren Synthese und andere Verwendungen sind aus WO 98 35 958 A bekannt, die hiermit eingeführt ist.
  • Noch bevorzugter ist die Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung, speziell rheumatoiden Arthritis und/oder Schmerz einer Verbindung, die unter die Formel I fällt, wie sie in WO 98 35 958 A bevorzugt ist.
  • Am bevorzugtesten zur Verwendung bei der Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden entzündlichen Erkrankung, speziell rheumatoiden Arthritis und/oder Schmerz, wird eine Verbindung ausgewählt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus den folgenden Verbindungen besteht, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon:
    1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (speziell das Succinatsalz hiervon),
    [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol (Beispiel 78 in WO 98 35 958 A), und
    1-(4-Chloranilino)-4-[(1-oxypyridin-4-yl)methyl]phthalazin (Beispiel 65 in WO 98 35 958 A).
  • Die Erfindung betrifft auch neue Verbindungen der Formel I, speziell der Formel IA.
  • Eine Verbindung der Formel I ist bevorzugt, worin
    r für 0 bis 2 steht,
    n für 0 bis 2 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden,
    worin die Bindung durch die zwei terminalen C-Atome erreicht wird und
    m für 0 bis 4 steht,
    G steht für
    • (i) C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- oder
    • (ii) C2-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkyl steht, oder
    • (iii) C1-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen, und dass T nur für N steht, wenn α) G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, oder β) wenn Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen,
    X für Imino, Oxa oder Thia steht,
    Y für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Alkylphenylsulfonyl, worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind,
    worin die in Subformel I* durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind
    und worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht,
    oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  • Bevorzugter ist eine Verbindung der Formel I, worin
    G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-), oder zusätzlich zur Gruppe an bisher erwähnten Resten oder alternativ dazu für -C(=O)-, -CHF- oder -CF2-,
    A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen und dass T nur für N steht, wenn G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, und
    Q für Niederalkyl steht,
    oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  • Bevorzugt ist auch eine Verbindung der Formel I, worin
    G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, oder C3-C6 Alkenylen -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-),
    A, B, D und E unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen und dass T für CH steht, und
    Q für Niederalkyl steht,
    oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  • Ähnlich bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin
    r für 0 oder 1 steht,
    n für 0 oder 1 steht,
    m für 0 oder 1 steht,
    B, E, D und T jeweils für CH stehen und A für N steht,
    G für C2-C6 Alkylen oder C2-C6 Alkenylen steht,
    Q für Methyl steht,
    Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, und
    Z steht für Amino, N-Niederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Benzoylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl oder für Halogen, und die durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen jeweils für eine Doppelbindung stehen oder jeweils auch für eine Einfachbindung stehen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Zusätzlich ist eine Verbindung der Formel I bevorzugt, worin
    r für 0 oder 1 steht,
    n für 0 oder 1 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden,
    m für 0 steht,
    B, E, D und T jeweils für CH stehen und A für N steht,
    G für C2-C6 Alkylen oder C2-C6 Alkenylen steht,
    Q für Methyl steht,
    Ra und Ra' jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen,
    X für Imino, Oxa oder Thia steht,
    Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin- 4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist,
    oder ein Salz hiervon.
  • Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin
    r für 0 steht,
    n für 0 steht,
    m für 0 steht,
    G für Ethylen, Propylen oder Ethenylen steht,
    X für Imino steht, und
    Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Niederalkyl und Halogenniederalkyl,
    oder ein Salz hiervon.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen, worin
    r für 0 steht,
    n für 0 steht,
    m für 0 steht,
    G für Ethylen, Propylen oder Ethenylen steht,
    A für N steht und B, D, E und T für CH stehen,
    X für Imino steht, und
    Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl, Halogen und Trifluormethyl,
    oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel IA, wie sie oben gezeigt ist (die unter die Formel I fällt),
    worin
    r für 0 bis 2, speziell 0 oder 1 steht,
    n für 0 bis 3 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke bilden, wie dies in Subformel I*** gezeigt ist,
    Figure 00240001
    worin entweder jeweils beide aus Z1 und Z2 für Wasserstoff stehen oder eines für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht,
    wobei die Bindung über die zwei terminalen CH Gruppen in Subformel I*** erreicht wird und die zwei benachbarten Kohlenstoffatome R1 und R2 in Formel IA so binden, dass ein sechsgliedriger Ring gebildet wird,
    A, B, D und E für CH stehen und T für N steht,
    Q für Methyl steht (vorzugsweise an A und/oder D gebunden),
    G für -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- steht,
    Ra und Ra' jeweils für Wasserstoff stehen,
    X für Imino steht, und
    Y steht für 4-Chlorphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Methyl-6-ethylphenyl, 3-Isopropyl-5-methylphenyl, 3-Ureidophenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-methylphenyl, 3-Methoxy-4-ethylphenyl, 3-(Trifluormethylthio)phenyl, 6-Chlor-3-(trifluormethylsulfonyl)phenyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)phenyl, 4-(N-tert-Butylcarbamoyl)phenyl, 3-(Pyrazol-3-yl)phenyl, 3-([1-Methylpyrazol]-3-yl)phenyl, 4-(tert-Butoxycarbonyl)phenyl, 3,5-Bis(methoxycarbonyl)phenyl, 3-Vinylphenyl, 3,4- oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl, 4-Brom-3-isopropylphenyl, 4-Brom-3-n-propylphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Iod-3-isopropylphenyl, 4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-trifluormethylphenyl, 4-Iod-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl, 3-Iod-5-trifluormethylphenyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl,
    oder (insbesondere falls n für etwas anderes als 0 steht) für 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl,
    oder für 2-Naphthyl, Chinolin-6-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl,
    oder für 4-tert-Butylcyclohexyl,
    oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der oben gezeigten Formel IA (die unter die Formel I fällt)
    worin
    G für Methylen oder Hydroxymethylen steht, und
    Y steht für 3-Isopropyl-5-methylphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl, 4-Brom-3-isopropylphenyl, 4-Brom-3-n-propylphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Iod-3-isopropylphenyl, 4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-trifluormethylphenyl, 4-Iod-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl, 3-Iod-5-trifluormethylphenyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl,
    oder (falls n für etwas anderes als 0 steht) für 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl oder 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl,
    oder für 2-Naphthyl, Chinolin-6-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl,
    oder für 4-tert-Butylcyclohexyl,
    oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  • Ganz besonders bevorzugt wird eine wie oben beschriebene Verbindung der Formel IA, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon besteht
    1-(3-Brom-4-methylanilino)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin (siehe späteres Beispiel 13h),
    (4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-(pyridin-4-yl)keton, und
    [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-(1-oxypyridin-4-yl)methanol.
  • Besonders bevorzugt ist auch eine Verbindung der Formel IA,
    worin
    r für 0 steht,
    n für 0 steht,
    eines von Z1 und Z2 für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht,
    G für Methylen steht, und
    Y für 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl oder 4-Brom-3-trifluormethylphenyl steht,
    oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Speziell bevorzugt ist eine Verbindung der Formel IA,
    worin
    r für 1 steht,
    n für 0 steht,
    Z1 und Z2 jeweils für Wasserstoff stehen,
    G für Methylen steht, und
    Y für 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl oder 4,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht,
    oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird durch eine Verbindung der Formel I dargestellt,
    worin
    r für 0 oder 1 steht,
    n für 0 oder 1 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden,
    m für 0 oder 1 steht,
    G steht für
    • (i) C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- oder
    • (ii) C2-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkyl steht, oder
    • (iii) C1-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen, und dass T nur für N steht, wenn α) G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, oder β) wenn Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht,
    Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen,
    X für Imino, Oxa oder Thia steht,
    Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, und
    Z steht für Amino, N-Niederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Benzoylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl oder für Halogen,
    die durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen jeweils eine Doppelbindung darstellen oder im breiteren Sinn auch eine Einfachbindung,
    oder ein Salz hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird durch eine Verbindung der Formel I dargestellt,
    worin
    r für 1 steht,
    n für 0 steht,
    R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden,
    m für 0 steht,
    G für Methylen steht,
    T für N steht und A, B, D und E für CH stehen,
    Q für Niederalkoxy oder Halogen steht,
    X für Imino steht,
    Y für Phenyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl und die durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind,
    oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen,
    oder ein Salz hiervon.
  • Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wie sie in den späteren Beispielen erwähnt ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, speziell eine Verbindung, die spezifisch in den Beispielen erwähnt ist oder ein Salz hiervon, außer einer Verbindung, wie in Beispiel 11.
  • Ebenfalls bevorzugt sind alle Verbindungen der Formel I, die im Test, der in Beispiel 9 beschrieben ist, eine HK50 unter 10 μM aufweisen und sehr bevorzugt sind die mit einer HK50 von weniger als 1 μM.
  • Sehr bevorzugt ist die als 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin bezeichnete Verbindung (worin die in Relation zu Formel I stehenden Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R2 und R3 bilden zusammen eine Brücke in Subformel I*, r = n = m = 0, A = N, B = D = E = T = CH, G = CH2-CH2, X = NH, Y = 3-Methylphenyl) oder ein Salz hiervon.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann durch Verfahren hergestellt werden, die für andere Verbindungen an sich bekannt sind, speziell
    • a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S-, -O-, -S- oder -NH- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II
      Figure 00280001
      worin A, B, D, E, T, G, Q, R1 und R2 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind und L für eine nukleofugale Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III H-X-(CRaRa')n-Y (III)worin n, Ra, Ra', X und Y wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind,
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für Niederalkylen, speziell C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen oder Niederalkylen, speziell C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV,
      Figure 00280002
      worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und R4 für H oder Alkyl steht, in Gegenart einer Base mit einer Verbindung der Formel V
      Figure 00290001
      worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, R5, R6 und R7 unabhängig für Alkyl oder H stehen, j für eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 steht und Ph für Phenyl steht, und Umsetzung der entstehenden Verbindung der Formel I mit G = -CR4=CR7-(CR5R6)j-, falls erwünscht durch Hydrierung mit einem Nebengruppenmetallkatalysator oder der Zugabe von Wasser und möglicherweise anschließender Acylierung unter Bildung einer unterschiedlichen Verbindung der Formel I,
    • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-O-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV*
      Figure 00290002
      worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel VI,
      Figure 00290003
      worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und Hal für Halogen steht,
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-S-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV**
      Figure 00290004
      worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und R8 für Alkyl, beispielsweise Methyl oder Alkylaryl, beispielsweise Tolyl steht, mit einer Verbindung der Formel VII
      Figure 00300001
      worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und M+ für ein Metallkation steht, das eine einfache Ladung trägt, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumkation,
    • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-NH-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV***
      Figure 00300002
      worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V*,
      Figure 00300003
      worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, worin in den Verbindungen der Formeln I bis VII, IV*, IV**, IV*** und V* funktionelle Gruppen, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, wobei die Ausgangsverbindungen auch in Form von Salzen vorliegen können, falls eine salzbildende Gruppe vorhanden ist und die Umsetzung in Salzform möglich ist, und, falls erwünscht, Umwandlung einer erhältlichen Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein N-Oxid hiervon, Umwandlung einer freien Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in ein Salz, Umwandlung eines erhältlichen Salzes einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in die freie Verbindung oder ein anderes Salz und/oder Trennung eines Gemisches aus isomeren Verbindungen der Formel I oder N-Oxiden hiervon in die einzelnen Isomere.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin G für Methylen steht und Q für Halogen oder Niederalkoxy steht, werden analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren und auf den Seiten 22 und 23 von WO 98 35 958 A hergestellt, worin in Formel (VI) die Gruppe Q für Halogen oder Niederalkoxy steht wie in WO 98 35 958 A definiert ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Verfahrensvarianten
  • In der detaillierteren Beschreibung des späteren Prozessverfahrens sind r, n, A, B, D, E, T, G, Q, Ra, Ra', R1, R2, X und Y wie für Verbindungen der Formel I definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Viele der Verbindungen der Formel I wie auch ihre Salze, die jeweiligen Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können erhalten werden, wie dies in WO 98 35 958 A beschrieben ist oder durch die in WO 98 35 958 A beschriebenen Verfahren oder analog zu diesen hergestellt werden, die hiermit eingeführt sind.
  • Verfahren a)
  • In der Verbindung der Formel II ist eine nukleofugale Abgangsgruppe L speziell Halogen, vor allem Brom, speziell Chlor oder Iod.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III findet in geeigneten, inerten polaren Lösemitteln, speziell Alkoholen, beispielsweise Niederalkoholen statt, wie Methanol, Propanol oder speziell Ethanol oder n-Butanol oder in einer Schmelze ohne der Zugabe eines Lösemittels, speziell falls einer der Reaktionspartner in flüssiger Form vorkommt. Die Reaktion findet bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen etwa 60°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels statt, beispielsweise unter Rückflussbedingungen oder bei einer Temperatur zwischen etwa 70 und etwa 120°C. Die Verbindung der Formel III kann auch als Salz, beispielsweise als Säureadditionssalz mit einer starken Säure, wie Halogenwasserstoff, beispielsweise als Hydrochloridsalz oder der entsprechenden Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in ein geeignetes Lösemittel gegeben werden, beispielsweise einem Ether, wie Dioxan. Falls L für Iod steht kann die Reaktion vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, in Gegenwart einer Base, speziell einem Alkalimetallcarbonat, wie Dikaliumcarbonat in Gegenwart von katalytischen Mengen an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium bei erhöhter Temperatur ablaufen, beispielsweise 180°C bis 115°C.
  • Verfahren b)
  • In Formel IV kann R4 für Wasserstoff oder Alkyl stehen. Insbesondere steht R4 für Niederalkyl oder Wasserstoff.
  • In Formel V können die Phenylreste am Phosphor auch frei substituiert sein. In der bevorzugten Ausführungsform sind die Phenylreste am Phosphor unsubstituiert. Anstelle der Phosphorverbindungen können auch entsprechende Arsenverbindungen verwendet werden. Hal– in Formel V steht für Iod und speziell Chlor oder Brom.
  • Ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid, eine Alkyllithiumverbindung, wie Butyllithium, ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriumethanolat oder Natriumethanolat, ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder ein Erdalkalimetallcarbonat, wie Magnesiumcarbonat, können beispielsweise als Base verwendet werden.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser und Sauerstoff in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen –10°C und +80°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Die Hydrierung mit Nebengruppenmetallkatalysatoren, die anschließend ausgeführt werden kann, wenn dies erwünscht ist, kann in einem einfachen Lösemittel stattfinden, beispielsweise Wasser, Alkohol, Ethylacetat, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Gemisch dieser Lösemittel oder ohne Lösemittel.
  • Elementarer gasförmiger Wasserstoff wird vorzugsweise als Reaktionspartner für das Olefin verwendet. Die Umsetzung wird unter normalem Druck oder einem Wasserstoffdruck bis zu 200 atm und bei Temperaturen zwischen 10°C und 100°C ausgeführt.
  • Insbesondere können Platin, Palladium und Nickel, wie auch chemische Verbindungen, die diese Elemente enthalten, beispielsweise Palladiumoxid oder Platinoxid, als Katalysatoren verwendet werden. Der Katalysator kann an ein Substrat gebunden werden, beispielsweise Aktivkohle, Bariumsulfat, Strontiumsulfat, Calciumcarbonat oder Aluminiumoxid oder kann als Metallschaum aus einer binären Legierung durch die Extraktion eines Partners mittels Säure oder Alkali hergestellt werden, beispielsweise Raney Nickel.
  • Die Zugabe von Wasser, die anschließend ausgeführt werden kann, falls dies erwünscht ist, kann durch Umsetzung des Olefins zuerst mit einer Quecksilberverbindung, beispielsweise Quecksilberacetat und dann mit Natriumborhydrid oder durch Umsetzung des Olefins mit Wasser in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salpetersäure stattfinden.
  • Verfahren c)
  • Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem Lösemittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels statt. Die verwendete Base kann beispielsweise Kaliumhydroxid, ein Gemisch aus HgO und HBF4 oder Silbercarbonat oder Silberoxid sein. Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel IV* auch von den Schutzgruppen befreit werden, um das entsprechende Alkoholat zu bilden, bevor die Umsetzung mit der Halogenverbindung VI stattfindet. In beiden Fällen kann die Umsetzung durch die Zugabe von Phasentransferkatalysatoren unterstützt werden.
  • Verfahren d)
  • Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösemittel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels statt. Die Umsetzung kann auch durch die Zugabe eines Phasentransferkatalysators gefördert werden.
  • Alternativ dazu kann anstelle einer Verbindung der Formel VII das entsprechende Mercaptan verwendet werden. In diesem Fall findet die Umsetzung auf bekannte Weise in einem nicht polaren Lösemittel, beispielsweise Benzol, vorzugsweise in Gegenwart von DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) statt.
  • Verfahren e)
  • Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem inerten Lösemittel statt, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 90°C in einem gerührten Autoklaven bei einem Druck von 50 bis 150 atm Wasserstoff, speziell bei einem Druck von 80 bis 120 atm Wasserstoff. Einer der in Verfahren b beschriebenen Nebengruppenmetallkatalysatoren kann als Katalysator verwendet werden. Die Verwendung von Raney Nickel ist besonders bevorzugt.
  • Zusätzliche Verfahrensschritte
  • In den zusätzlichen Verfahrensschritten, die wie gewünscht ausgeführt werden, können funktionelle Gruppen der Ausgangsverbindungen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in ungeschützter Form vorliegen oder können beispielsweise durch eine oder mehrere Schutzgruppen geschützt werden, die oben erwähnt sind. Die Schutzgruppen werden dann insgesamt oder teilweise gemäß einem der beschriebenen Verfahren entfernt.
  • Falls eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen, beispielsweise Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, in einer Verbindung der Formeln II bis IV geschützt sind oder werden müssen, da sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, sind dies jene, die gewöhnlich bei der Synthese von Peptidverbindungen und auch von Cephalosporinen und Penicillinen wie auch Nukleinsäurederivaten und Zuckern herkömmlich verwendet werden. Diese Schutzgruppen können schon in den Vorläufern vorhanden sein und sollen die in Frage kommenden funktionellen Gruppen vor unerwünschten Sekundärreaktionen schützen, wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolysen und ähnlichen Reaktionen. In bestimmten Fällen können die Schutzgruppen zusätzlich zu diesem Schutz einen selektiven, beispielsweise stereoselektiven Verlauf von Reaktionen bewirken. Ein Merkmal von Schutzgruppen ist, dass sie leicht entfernbar sind, das heißt ohne dass unerwünschte Sekundärreaktionen stattfinden, beispielsweise durch Solvolyse, durch Reduktion, durch Photolyse oder auch durch enzymatische Aktivität, wie beispielsweise unter zu physiologischen Bedingungen analogen Bedingungen und dass sie nicht in den Endprodukten vorkommen. Der Fachmann weiß, oder kann leicht herausfinden, welche Schutzgruppen für die oben und später erwähnten Reaktionen geeignet sind.
  • Der Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und die Reaktionen für ihre Entfernung sind beispielsweise in Standardwerken beschrieben, wie J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, in "The Peptides", Band 3 (Herausgeber: E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974 und in H.-D. Jakubke und H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach und Basel 1982 und in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
  • Die in den Beispielen erwähnten Schutzgruppen werden vorzugsweise gemäß den beschriebenen Verfahren eingeführt und entfernt, wo dies erforderlich ist.
  • Salze einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids hiervon) mit einer salzbildenden Gruppe können auf eine an sich bekannte Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I oder von N-Oxiden hiervon können so durch die Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauscherharz erhalten werden. Ein Salz mit zwei Säuremolekülen (beispielsweise ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel I [oder ein N-Oxid hiervon]) kann auch in eine Salz mit einem Säuremolekül pro Verbindung umgewandelt werden (beispielsweise ein Monohalogenid), wobei dies durch Erhitzen einer Schmelze, beispielsweise durch Erhitzen eines Feststoffs unter einem Hochvakuum bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 130 bis 170°C, ein Molekül der Säure pro Molekül einer Verbindung der Formel I (oder einem N-Oxid hiervon) abgegeben wird.
  • Salze können gewöhnlich in freie Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch die Behandlung mit geeigneten basischen Mitteln, beispielsweise mit Alkalimetallcarbonaten, -hydrogencarbonaten oder -hydroxiden, typischerweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
  • Stereoisomerengemische, beispielsweise Diastereomerengemische, können in ihre entsprechenden Isomere auf eine an sich bekannte Weise durch geeignete Trennverfahren getrennt werden. Diastereomerengemische können beispielsweise in ihre einzelnen Diastereomere durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, Lösemittelverteilung und ähnliche Verfahren getrennt werden. Die Trennung kann auf jeder beliebigen Stufe der Ausgangsverbindungen oder bei einer Verbindung der Formel I an sich stattfinden. Enantiomere können durch die Bildung von diastereomeren Salzen, beispielsweise durch Salzbildung mit einer enantiomerenreinen chiralen Säure oder durch Chromatographie, beispielsweise durch HPLC mittels chromatographischer Substrate mit chiralen Liganden getrennt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I kann in ein entsprechende N-Oxid umgewandelt werden. Die Umsetzung wird mit einem geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise Peroxid, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure oder Oxone® (Handelsnamen von DuPont, USA, Kaliummonopersulfattriplesalz) in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, typischerweise Chloroform oder Dichlormethan oder in einer Niederalkancarbonsäure, typischerweise Essigsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, speziell bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon), worin R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden und worin Z für Niederalkanoylamino steht, kann zu einer entsprechenden Aminoverbindung (Z = Amino) hydrolysiert werden, beispielsweise durch Hydrolyse mit einer anorganischen Säure, speziell Chlorwasserstoffsäure (HCl) in einer wässrigen Lösung, wobei möglicherweise weitere Lösemittel zugegeben werden, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluss.
  • Eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon), worin R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden und worin Z für Amino steht, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig aus Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl und Phenylniederalkyl ausgewählt sind, kann in eine Verbindung umgewandelt werden, die dementsprechend an der Aminogruppe substituiert ist, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid, erforderlichenfalls einem Hydroxy-geschützten (siehe Verfahren a)) Hydroxyniederalkylhalogenid oder Phenylniederalkylhalogenid unter Reaktionsbedingungen, wie sie in Verfahren a) beschrieben sind. Zur Einführung der 2-Hydroxyniederalkylsubstituenten an der Aminogruppe Z ist auch eine auf einem Epoxid (beispielsweise Ethylenoxid) basierende Addition möglich. Die Addition findet speziell in wässriger Lösung und/oder in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln, typischerweise Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylenglycol, Ethern, typischerweise Dioxan, Amiden, typischerweise Dimethylformamid oder Phenole, typischerweise Phenolen und auch unter nicht-wässrigen Bedingungen in nicht-polaren Lösungen, typischerweise Benzol und Toluol oder in Benzol/Wasser Emulsionen, wo dies anwendbar ist in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, beispielsweise alkalischen Lösungen, typischerweise Natriumhydroxidlösung oder in Gegenwart von Festphasenkatalysatoren, typischerweise Aluminiumoxid, das mit Hydrazin versetzt wurde, in Ethern, beispielsweise Diethylether, im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Siedetemperatur des entsprechenden Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 20°C und Rückflusstemperatur, erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck, beispielsweise in einem verschlossenen Röhrchen, wobei die Siedetemperatur auch überschritten werden kann und/oder unter Inertgas, typischerweise Stickstoff oder Argon statt. Die reduktive Alkylierung einer Aminogruppe Z mit einem Niederalkanaldehyd, einem Phenylniederalkanaldehyd oder einem Hydroxyniederalkanaldehyd (Hydroxy-geschützt, falls erforderlich) ist ebenfalls möglich. Die reduktive Alkylierung findet vorzugsweise unter Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, speziell eines Edelmetallkatalysators, typischerweise Platin oder speziell Palladium, der vorzugsweise an einen Träger gebunden ist, wie Kohlenstoff oder in Gegenart eines Schwermetallkatalysators, typischerweise Raney Nickel bei Normaldruck oder bei Drücken von 0,1 bis 10 Megapaskal (MPa) oder unter Reduktion mit komplexen Hydriden, typischerweise Boranen, speziell Alkalicyanoborhydrid, beispielsweise Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise einer relativ schwachen Säure, typischerweise einer Niederalkancarbonsäure oder speziell einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure in herkömmlichen Lösemitteln, beispielsweise Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder Ethern, beispielsweise cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser statt.
  • In einer Verbindung der Formel I (oder einem N-Oxid hiervon), worin R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden, kann eine Aminogruppe Z durch Acylierung unter Bildung einer Aminogruppe umgewandelt werden, die durch Niederalkanoyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl oder Phenylniederalkoxycarbonyl substituiert ist, worin der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert ist. Die entsprechenden Säuren umfassen eine freie Carboxygruppe oder kommen als reaktive Säurederivate hiervon vor, beispielsweise aktivierte Derivatester oder reaktive Anhydride und auch reaktive cyclische Amide. Die reaktiven Säurederivate können auch in situ gebildet werden. Aktivierte Ester sind speziell ungesättigte Ester am bindenden Kohlenstoffatom des zu veresternden Rests, beispielsweise vom Vinylestertyp, typischerweise Vinylester (die beispielsweise durch die Umesterung eines geeigneten Esters mit Vinylacetat, dem aktivierten Vinylesterverfahren erhalten werden können), Carbamoylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagenz, 1,2-Oxazol oder dem Woodwardverfahren, erhalten werden können), oder 1-Niederalkoxyvinylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem niederen Alkoxyacetylen, erhalten werden können, dem Ethoxyacetylenverfahren), oder Ester des Amidinotyps, typischerweise N,N'-disubstituierte Amidinoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimid erhalten werden können, beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder speziell N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid, dem Carbodiimidverfahren) oder N,N-disubstituierte Amidinoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid erhalten werden können, dem Cyanamidverfahren), geeignete Arylester, insbesondere Phenylester, die durch elektrophile Substituenten geeignet substituiert sind (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol erhalten werden können, beispielsweise 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, typischerweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, dem Verfahren der aktivierten Arylester), Cyanomethylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base erhalten werden können, dem Cyanomethylesterverfahren), Thioester, wobei geeigneterweise Phenylthioester substituiert sind, beispielsweise durch Nitro (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure geeigneterweise mit Thiophenolen erhalten werden können, die substituiert sind bei spielsweise durch Nitro, mit Hilfe des Anhydrid- oder Carbodiimidverfahrens, dem Verfahren der aktivierten Thiolester), oder speziell Amino- oder Amidoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyamidoverbindung erhalten werden können, beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, 1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3-benztriazin-4-on, beispielsweise gemäß dem Anhydrid- oder Carbodiimidverfahren, dem Verfahren der aktivierten N-Hydroxyester). Innere Ester, beispielsweise γ-Lactone, können auch verwendet werden. Säureanhydride können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, beispielsweise Anhydride mit anorganischen Säuren, typischerweise Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (die beispielsweise erhalten werden können durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid, dem Säurechloridverfahren), Azide (die beispielsweise erhalten werden aus einem Säureester durch das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure, dem Azidverfahren), Anhydride mit Kohlensäuresemiestern, beispielsweise Kohlensäureniederalkylhalbestern (speziell Methylchlorcarbonat) (die beispielsweise erhalten werden können durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Chlorcarbonsäureniederalkylestern oder mit einem 1-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-1,2-dihydrochinolin, dem gemischten O-Alkylkohlensäureanhydridverfahren), oder Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxichlorid erhalten werden können, dem Phosphoroxychloridverfahren), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (die beispielsweise mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat oder durch Umsetzung von Alkylphosphorsäureamiden in Gegenwart von Sulfonsäureanhydriden und/oder Razemisierungs-reduzierenden Additiven, typischerweise N-Hydroxybenztriazol oder in Gegenwart eines Cyanophosphonsäurediethylesters erhalten werden können) oder mit Phosphorsäurederivaten oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Niederalkancarbon- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid erhalten werden können, das geeignetenfalls substituiert ist, typischerweise Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid, dem gemischten Carbonsäureanhydridverfahren) oder mit organischen Sulfonsäuren (die beispielsweise durch die Behandlung eines Salzes, typischerweise eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, typischerweise Niederalkan- oder Aryl-, beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid erhalten werden können, dem gemischten Sulfonsäureanhydridverfahren), wie auch symmetrische Anhydride (die beispielsweise durch die Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diethylaminopropin erhalten werden können, dem Verfahren der symmetrischen Anhydride). Geeignete cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen aromatischen Charakters, typischerweise Amide mit Imidazolen, beispielsweise Imidazol (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit N,N'-Carbonyldiimidazol erhalten werden können, dem Imidazolidverfahren) oder Pyrazole, beispielsweise 3,5-Dimethylpyrazol (das beispielsweise durch das Säurehydrazid durch die Behandlung mit Acetylaceton erhalten werden kann, dem Pyrazolidverfahren). Wie erwähnt können die Carbonsäurederivate, die als Cyclisierungsmittel verwendet werden, auch in situ gebildet werden. Beispielsweise können N,N'-disubstituierte Amidinoester in situ durch die Umsetzung eines Gemisches des Ausgangsmaterials der Formel I und der als Acylierungsmittel verwendeten Säure in Gegenwart ei nes geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimids, beispielsweise N,N'-Cyclohexylcarbodiimids insbesondere N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid gebildet werden. Amino- oder Amidoester der als Acylierungsmittel verwendeten Säuren können auch in Gegenwart des zu acylierenden Ausgangsmaterials der Formel I durch die Umsetzung des Gemisches der entsprechenden Säure und der Aminoausgangsmaterialien in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimids, beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und einem N-Hydroxyamin oder N-Hydroxyamid, beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin gebildet werden. Die Aktivierung kann auch in situ durch die Umsetzung mit N,N,N',N'-Tetraalkyluroniumverbindungen, wie O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (in Gegenwart oder Abwesenheit von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)) oder O-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazolin-3-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat erreicht werden. Schließlich können Phosphorsäureanhydride der Carbonsäuren in situ hergestellt werden durch die Umsetzung eines Alkylphosphorsäureamids, typischerweise Hexamethylphosphorsäuretriamids, in Gegenwart eines Sulfonsäureanhydrids, typischerweise 4-Toluolsulfonsäureanhydrid, mit einem Salz, wie Tetrafluorborat, beispielsweise Natriumtetrafluorborat oder mit einem anderen Derivat von Hexamethylphosphorsäuretriamid, typischerweise Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorid. Falls gewünscht wird eine organische Base, vorzugsweise ein tertiäres Amin, beispielsweise ein Triniederalkylamin, speziell Ethyldiisopropylamin oder vor allem Triethylamin und/oder eine heterocyclische Base zugegeben, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin oder vorzugsweise N-Methylmorpholin oder Pyridin. Die Kondensation wird vorzugsweise ausgeführt in einem inerten, aprotischen, vorzugsweise nicht wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch ausgeführt, typischerweise in einem Carboxamid, beispielsweise Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Tetrachlormethan oder Chlorbenzol, einem Keton, beispielsweise Aceton, einem cyclischen Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Ester, beispielsweise Ethylacetat oder einem Nitril, beispielsweise Acetonitril oder einem Gemisch hiervon, bei verringerter oder erhöhter Temperatur, wie dies geeignet ist, beispielsweise in einem Bereich von etwa –40°C bis etwa +100°C, vorzugsweise von etwa –10°C bis etwa +70°C, auch von etwa +100°C bis +200°C, wenn Arylsulfonylester verwendet werden, speziell bei Temperaturen zwischen 10 und 30°C und geeignetenfalls unter Inertgas, beispielsweise Stickstoff oder Argon. Wässrige, typischerweise alkoholische, beispielsweise Ethanol oder aromatische Lösemittel, beispielsweise Benzol oder Toluol sind ebenfalls möglich.
  • Eine Nitrogruppe Z in einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 zusammen eine Brücke in Subformel I* bilden, kann zu einer Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch die Reduktion mit Metallen oder durch selektive Hydrierung, beispielsweise durch Umsetzung mit Magnesium/Ammoniumsulfat in einem Wasser/Alkohol Gemisch, typischerweise Methanol/Wasser bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen 30 und 60°C (siehe Synth. Commun. 25 [2], 4025–4028 [1995], durch Umsetzung mit Zink/Borhydrid in einem Säureamid, typischerweise Dimethylformamid bei Temperaturen unter Raumtemperatur, beispielsweise bei etwa 0°C, durch Umsetzung mit 1,1'-Dioctyl-4,4'-bipyridiniumdibromid/Natriumtetrathionat/Kaliumcarbonat in Gemischen aus Wasser/halogenierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Wasser/Dichlormethan-Gemischen bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 25°C bis 35°C (siehe Tetrahedron Lett. 34 (46), 7445–7446 (1993)), mit Natriumborhydrid auf Amberlyte IRA-400 Ionenaustauscher in der Chloridform in einem Alkohol, typischerweise Methanol/Wasser bei bevorzugten Temperaturen zwischen 0°C und 40°C (siehe Synthetic Commun. 19 (5/6), 805–811 (1989)), mit Kaliumborhydrid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff/Alkoholgemisch, beispielsweise Dichlormethan/Methanol bei bevorzugten Temperaturen zwischen 10 und 35°C (siehe Synthetic Commun. 19 (17), 3047–3050 (1989)), mit Natriumborhydrid in Dioxan, mit Boran in Tetrahydrofuran, durch Hydrierung in Gegenwart von Pd/C in einem Alkohol bei einer bevorzugten Temperatur von 0°C bis 35°C und in Gegenwart von Ammoniumformiat (siehe Tetrahedron Lett. 25 (32), 3415–3418 (1989)), mit Titantetrachlorid/Lithiumaluminiumhydrid oder Titantetrachlorid/Magnesium in einem Ether, typischerweise Tetrahydrofuran (siehe Bull. Chem. Soc. Belg. 97 [1], 51–53 [1988] oder mit Eisen-(III)-Ammoniumchlorid/Wasser bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss (Synth. Commun. 22, 3189–3195 [1992]).
  • In einer Verbindung der Formel I, worin G für Niederalkyl steht, das durch Acyloxy substituiert ist, und die anderen Reste wie unter Formel I definiert sind, kann der Arylrest durch Hydrolyse entfernt werden, was zur entsprechenden Verbindung der Formel I führt, worin G für Niederalkylen steht, das durch Hydroxy substituiert ist. Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter den gewöhnlichen Bedingungen ausgeführt, typischerweise in Gegenwart von Säuren oder Basen, wie HCl oder NaOH, in wässriger Lösung oder einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch.
  • Aus einer Verbindung der Formel I, worin G für Methylen oder C2-C6 Alkylen steht, das durch Hydroxy substituiert ist, kann auch eine Verbindung der Formel I, worin G für Methylen oder C2-C6 Alkylen steht, durch Dehydrierung hergestellt werden. Aus einer Verbindung der Formel I, worin G für C2-C6 Alkenylen steht, kann eine Verbindung der Formel I, worin G für C2-C6 Alkylen steht, auch durch Hydrierung hergestellt werden. Die Umsetzung findet hier vorzugsweise mit katalytischer Hydrierung unter den hierin erwähnten Bedingungen statt.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin G für Methylen steht, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, speziell IA, worin G für Hydroxymethyl oder -C(=O)- steht, durch Oxidation, beispielsweise durch Erhitzen, beispielsweise Kochen über Aktivkohle in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, in Gegenwart von Luft oder einer Atmosphäre, die mit Sauerstoff angereichert ist, umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, speziell IA, worin G für Methylen steht, kann in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin G für -CHF- oder -CF2- steht, durch Umsetzung mit elektrophilem Fluor, beispielsweise gemäß dem in Tetrahedron Lett. 32, 1779 (1991) beschriebenen Verfahren umgewandelt werden, das heißt durch die Zugabe der umzuwandelnden Verbindung der Formel I zu einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter einem Inertags, beispielsweise in einer N2-Atmosphäre, vorzugsweise tropfenweise zu einer Lösung aus Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran in der Kälte, beispielsweise gekühlt auf etwa 0°C bis etwa –80°C, beispielsweise etwa –78°C und dann durch die langsame Zugabe von 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol zum selben Lösemittel und Umsetzung im selben Temperaturbereich.
  • Allgemeine Verfahrensbedingungen
  • Alle hierin beschriebenen Verfahrensschritte können unter bekannten Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, vorzugsweise unter den spezifisch vorher erwähnten, in Abwesenheit oder gewöhnlich in Anwesenheit von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise denen, die gegenüber den verwendeten Reagenzien inert sind und zu deren Auflösung fähig sind, in Abwesenheit oder Anwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutralisierungsmitteln, beispielsweise Ionenaustauschern, typischerweise Kationenaustauschern, beispielsweise in der H+ Form in Abhängigkeit des Reaktionstyps und/oder der Reaktanden bei einer verringerten, normalen oder erhöhten Temperatur, beispielsweise im Bereich von etwa –100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise bei etwa –80°C bis etwa 150°C, beispielsweise bei –80°C bis 60°C, bei Raumtemperatur, bei –20°C bis 40°C oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Gefäß, erforderlichenfalls unter Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre.
  • Salze können in allen Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten vorkommen, falls diese salzbildende Gruppen enthalten. Salze können auch während der Umsetzung solcher Verbindungen vorkommen, mit der Maßgabe, dass sie die Reaktion nicht stören.
  • Bei allen Reaktionsstufen können Isomerengemische, die vorkommen, in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden, beispielsweise Diastereomere oder Enantiomere, oder in jede Isomerengemische, beispielsweise Razemate oder Diastereomerengemische, beispielsweise analog zu den hierin unter "Zusätzliche Verfahrensschritte" beschriebenen Methoden.
  • In bestimmten Fällen, typischerweise bei Dehydrierungs- oder Aldolreaktionen ist es möglich, stereoselektive Reaktionen zu erzielen, was beispielsweise eine einfachere Aufarbeitung von einzelnen Isomeren erlaubt.
  • Die Lösemittel, aus denen die ausgewählt werden können, die für jede einzelne Reaktion geeignet sind, sind unter anderem Wasser, Ester, wie Niederalkylniederalkanoate, beispielsweise Diethylacetat, Ether, wie aliphatische Ether, beispielsweise Diethylether oder cyclische Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder 1- oder 2-Propanol, Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Säureamide, wie Dimethylformamid, Basen, wie heterocyclische Stickstoffbasen, beispielsweise Pyridin, Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Carbonsäureanhydride, wie Niederalkansäureanhydride, beispielsweise Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Hexan oder Isopentan oder Gemische dieser Lösemittel, beispielsweise wässrige Lösungen, falls nichts anderes in der Beschreibung der Verfahren angegeben ist. Solche Lösemittelgemische können bei der Aufarbeitung verwendet werden, beispielsweise durch Chromatographie oder Verteilung.
  • Die Erfindung betrifft auch die Ausführungsformen des Verfahrens, worin man von einer Verbindung ausgeht, die an jeder Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhalten werden kann und die fehlenden Verfahrensschritte ausgeführt werden, oder den Prozess auf jeder Stufe abbricht oder eine Ausgangsverbindung unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet wird, oder eine Verbindung bildet, die durch das erfindungsgemäße Verfahren unter den Verfahrensbedingungen hierin erhalten werden kann und diese Verbindung weiter in situ verarbeitet. In der bevorzugten Ausführungsform beginnt man mit den Ausgangsmaterialien, die zu den hierin vorher als bevorzugt, besonders bevorzugt, primär bevorzugt und/oder vor allem bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen.
  • In der bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I (oder N-Oxide hiervon) analog zu den Verfahren und Verfahrensschritten hergestellt, die in den Beispielen beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel I (oder N-Oxide hiervon), einschließlich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten erhalten werden oder ihre Kristalle können beispielsweise das zur Kristallisation verwendete Lösemittel enthalten (kommt als Solvat vor).
  • Pharmazeutische Präparationen, Verfahren und Verwendungen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon) als Wirkstoff enthalten und die speziell zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen verwendet werden können. Zusammensetzungen für eine enterale Verabreichung, wie nasal, bukkal, rektal oder speziell orale Verabreichung und für eine parenterale Verabreichung, wie eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Verabreichung an Warmblüter, speziell dem Menschen, sind speziell bevorzugt. Die Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon) alleine oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Erkrankung und von der Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellen Zustand, der einzelnen pharmakokinetischen Daten und dem Verabreichungsweg ab.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur prophylaktischen oder speziell therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und ein Verfahren zur Herstellung hiervon (insbesondere in Form von Zusammensetzungen für die Tumorbehandlung) und ein Verfahren zur Behandlung von Tumorerkrankungen, speziell der oben erwähnten, worin speziell eine neue Verbindung der Formel I, speziell IA verwendet wird.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren und die Verwendung von Verbindungen der Formel I (oder eines N-Oxids hiervon) zur Herstellung von pharmazeutischen Präparationen, die die Verbindungen der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon) als Wirkkomponente (Wirkstoff) enthalten.
  • Die genannten pharmazeutischen Präparationen können, falls dies gewünscht ist, auch andere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise cytostatische Mittel und/oder können in Kombination mit bekannten therapeutischen Verfahren verwendet werden, beispielsweise bei der Verabreichung von Hormonen oder Bestrahlung.
  • Bevorzugt wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung an einen Warmblüter, speziell einen Menschen oder einen kommerziell brauchbaren Säuger geeignet ist, der an einer entzündlichen rheumatoiden oder rheumatischen Erkrankung und/oder Schmerz leidet, oder einer Erkrankung, die auf die Hemmung der Angiogenese oder der VEGF Rezeptortyrosinkinase anspricht, beispielsweise Psoriaris oder speziell eine neoplastische Erkrankung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids hiervon) zur Hemmung der Angiogenese oder der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, wenn salzbildende Gruppen vorkommen, zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur prophylaktischen oder speziell therapeutischen Behandlung einer rheumatischen oder rheumatoiden entzündlichen Erkrankung und/oder Schmerz oder einer neoplastischen oder anderen proliferativen Erkrankung eines Warmblüters, speziell eines Men schen oder eines kommerziell brauchbaren Säugers, der einer solchen Behandlung bedarf und speziell an einer solchen Erkrankung leidet, welche als Wirkstoff in einer Menge, die prophylaktisch oder speziell therapeutisch wirksam gegen diese Erkrankung ist, eine neue Verbindung der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon) umfasst, ist ebenfalls bevorzugt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 1% bis etwa 95% des Wirkstoffs, wobei Einmaldosierungsformen zur Verabreichung etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoff enthalten und Formen, die keine Einmaldosis darstellen, in der bevorzugten Ausführungsform etwa 5% bis etwa 20 des Wirkstoffs enthalten. Einheitsdosierungsformen sind beispielsweise ummantelte und nicht ummantelte Tabletten, Ampullen, Gläschen, Zäpfchen oder Kapseln. Beispiele sind Kapseln, die etwa 0,05 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffs enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden auf eine an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Ummantelungs-, Lösungs- oder Lyophilisierverfahren.
  • Vorzugsweise werden die Lösungen des Wirkstoffs und auch Suspensionen oder Dispersionen, speziell isotonische, wässrige Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen verwendet, die beispielsweise im Fall von lyophilisierten Zusammensetzungen, die den Wirkstoff selbst oder zusammen mit einem Träger enthalten, vor der Verwendung hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder enthalten Hilfsstoffe, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer und sie werden auf eine an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Löse- oder Lyophilisierungsverfahren.
  • Suspensionen in Öl enthalten als Ölkomponente die pflanzlichen, synthetischen oder halbsynthetischen Öle, die herkömmlich für Injektionszwecke verwendet werden. Solche Komponenten sind insbesondere flüssige Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, "Labrasol" (Gattefossé, Paris) und/oder "Miglyol 812" (Hüls AG, Deutschland), aber insbesondere pflanzliche Öle, wie Baumwollsamenöl, Mandelöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und insbesondere Erdnussöl.
  • Die Herstellung der Injektionspräparationen wird unter sterilen Bedingungen ausgeführt, wie Abfüllen beispielsweise in Ampullen und Verschließen der Gefäße.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine orale Verwendung können durch die Vereinigung des Wirkstoffs mit einem oder mehreren festen Trägern erhalten werden, erforderlichenfalls durch Granulierung des entstehenden Gemisches und erforderlichenfalls Verarbeitung des Gemisches oder der Granula zu Tabletten oder Tablettenkernen, erforderlichenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen.
  • Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zuckerarten, beispielsweise Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparationen und/oder Calciumphosphate, und ferner Bindemittel, wie Stärkearten, beispielsweise Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder falls gewünscht Zerfallshilfsmittel, wie die oben erwähnten Stärkearten und auch Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz hiervon wie Natriumalginat. Zusätzliche Hilfsstoffe sind insbesondere Fließregulatoren und Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon und/oder Polyethylenglycol oder Derivate hiervon Tablettenkerne können mit geeigneten Ummantelungen bereitgestellt werden, wenn sie gegenüber Magensäften resistent sein sollen, wobei unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die erforderlichenfalls Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, oder Ummantelungslösungen in geeigneten organischen Lösemitteln oder zur Herstellung von enterischen Ummantelungen, Lösungen geeigneter Cellulosepräparationen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Tablettenummantelungen gegeben werden, um beispielsweise unterschiedliche Dosierungen des Wirkstoffs anzuzeigen.
  • Oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen auch Hartkapseln, die aus Gelatine bestehen und auch weiche, verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit bestehen. Die harten Kapseln können den Wirkstoff in Form von Granula, beispielsweise im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln und falls erwünscht Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln wird der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten flüssigen Hilfsstoffen gelöst oder suspendiert, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen, oder Festtsäureestern von Ethylenglycol oder Propylenglycol, wozu Stabilisatoren und Detergenzien zugegeben werden können.
  • Geeignete rektal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise Zäpfchen, die aus einer Kombination des Wirkstoffs und einer Zäpfchengrundlage bestehen.
  • Die wässrigen Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sind insbesondere die eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, beispielsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, oder wässrige Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Substanzen enthalten, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose oder Dextran und falls erwünscht auch Stabilisatoren. Der Wirkstoff kann, wo dies anwendbar ist zusammen mit Hilfsstoffen, in Form eines Lyophilisats vorhanden sein und kann vor der Verabreichung in Lösung gebracht werden. Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, können auch als Infusionslösungen verwendet werden.
  • Bevorzugte Konservierungsstoffe sind beispielsweise Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Mikrobiozide, wie Sorbinsäure oder Benzoesäure.
  • Die Erfindung beschreibt ein Verfahren oder eine Methode zur Behandlung der oben erwähnten pathologischen Zustände, speziell einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz oder (speziell im Fall von neuen Verbindungen der Formel I) einer Erkrankung, die auf die Hemmung der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder einer Hemmung der Angiogenese, speziell einer entsprechenden neoplastischen Erkrankung oder auch Psoriasis anspricht. Die Verbindungen der Formel I (oder ein N-Oxid hiervon) können als solche oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen prophylaktisch oder therapeutisch, vorzugsweise in einer Menge, die gegen diese Erkrankungen wirksam ist, an einen Warmblüter, beispielsweise einen Menschen verabreicht werden, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei die Verbindungen insbesondere in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Im Fall eines Individuums mit etwa 70 kg Körpergewicht wird eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 5 g, vorzugsweise etwa 0,5 g bis etwa 2 g einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft speziell auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids hiervon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, speziell einer Verbindung der Formel I, die bevorzugt ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon als solche oder in Form einer pharmazeutischen Formulierung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger zur therapeutischen und auch prophylaktischen Behandlung einer oder mehrerer der oben erwähnten Erkrankungen, vorzugsweise einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz oder (speziell im Fall von neuen Verbindungen der Formel I) einer Erkrankung, die auf eine Hemmung der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder einer Hemmung der Angiogenese, speziell einer neoplastischen Erkrankung oder auch Psoriasis anspricht, vor allem einer Erkrankung, die auf eine Hemmung der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder Angiogenese anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I (oder eines N-Oxids hiervon) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, speziell einer Verbindung der Formel I, die als bevorzugt erwähnt ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur therapeutischen und auch prophylaktischen Behandlung einer oder mehrerer der oben erwähnten Erkrankungen, speziell einer rheumatischen oder rheumatoiden entzündlichen Erkrankung und/oder Schmerz oder (speziell im Fall von neuen Verbindungen der Formel I) einer neoplastischen Erkrankung oder auch Psoriasis, vor allem wenn die Erkrankung auf eine Hemmung der VEGF Rezeptortyrosinkinase oder Angiogenese anspricht.
  • Die bevorzugte Dosismenge, Zusammensetzung und Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen (Arzneimitteln), die jeweils verwendet werden, sind oben beschrieben.
  • Ausgangsmaterialien
  • Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte, wie auch Verfahren zur Herstellung hiervon, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. In der bevorzugten Ausführungsform werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und die Reaktionsbedingungen werden so gewählt, dass man die bevorzugten Verbindungen erhält.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln II bis VII sind bekannt, können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich, wobei sie insbesondere unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien sollten existierende funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls geschützt werden. Bevorzugte Schutzgruppen, ihre Einführung und ihre Entfernung sind hierin vorher oder in den Beispielen beschrieben. Anstelle der jeweiligen Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte können auch Salze zur Reaktion verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass salzbildende Gruppen vorhanden sind und die Reaktion mit einem Salz möglich ist. Wenn der Ausdruck Ausgangsmaterialien vorher und später verwendet wird, sind immer die Salze enthalten, falls dies sinnvoll und möglich ist.
  • Eine Verbindung der Formel II, worin G für -CH2-O, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa, Thia oder Imino steht und die verbleibenden Symbole wie unter Formel I definiert sind, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00440001
    worin L* für eine nukleofugale Abgangsgruppe, speziell Halogen, beispielsweise Brom steht und R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00440002
    worin G für -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NH- steht oder im breiteren Sinn für Oxa, Thia oder Imino und A, B, D, E, T, Q und r wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, vorzugsweise unter Bedingungen, die analog zu denen sind, die unter Verfahren a) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III angegeben sind. Dies führt dann zu einer Verbindung der Formel II*
    Figure 00440003
    worin R1 und R2 wie auch A, B, D, E, T, Q und r wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und worin G für -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NH- oder im breiteren Sinn für Oxa, Thia oder Imino steht.
  • Hieraus kann die entsprechende Verbindung der Formel II durch die Einführung einer Abgangsgruppe L, wie sie unter Formel II definiert ist, mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Phosphorylchlorid (POCl3), Phosgen (COCl2) oder Thionylchlorid (SOCl2) zur Einführung von L = Cl oder eines anderen Reagenzes hergestellt werden, die zur Umsetzung einer Verbindung der Formel II* unter Bildung einer Verbindung der Formel II geeignet ist.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln VII bis VIII sind bekannt, können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich, wobei sie insbesondere durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
  • Eine Verbindung der Formel V kann durch Umsetzung von Triarylphosphin mit einer Verbindung der Formel VI* erhalten werden, worin A, B, D, E, T, Q, r, R5, R6, R7, j und Hal wie für eine Verbindung der Formel V definiert sind
    Figure 00440004
    in einem inerten Lösemittel, beispielsweise Toluol, bei Temperaturen zwischen 20°C und 110°C, insbesondere 60°C und 80°C.
  • Eine Verbindung der Formel IV ist beispielsweise durch die folgende Reaktionssequenz erhältlich. Eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00450001
    worin R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, wird mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Phosphorylchlorid (POCl3), Phosgen (COCl2) oder Thionylchlorid (SOCl2) in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril oder Dioxan oder einem Gemisch solcher Lösemittel bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C, beispielsweise 50°C umgesetzt, um anfänglich eine Verbindung der Formel X zu bilden.
  • Figure 00450002
  • Diese Verbindung der Formel X wird dann mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise unter Reaktionsbedingungen umgesetzt, die zu denen analog sind, welche unter Verfahren a) zur Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III beschrieben sind. Dies führt dann zu einer Verbindung der Formel XI
    Figure 00450003
    die mit einem 2,4,6-Triniederalkyl-1,3,5-trioxan oder 1,3,5-Trioxan und einem Alkylhydroperoxid, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid, in Gegenwart einer Eisen-(II)-Verbindung, beispielsweise Eisen-(II)-sulfat, bei Temperaturen zwischen 60°C und 100°C, beispielsweise 80°C, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Acetonitril und Trifluoressigsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel XII umgewandelt wird.
    Figure 00450004
    worin R1 und R2 und X, Y, n, Ra und Ra' wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und worin R4 für H oder Niederalkyl steht. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XII in einer wässrigen Säure, beispielsweise 10% wässrigen Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 75°C und 110°C, vorzugsweise 90 bis 100°C, ergibt eine Verbindung der Formel IV.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin G für -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- oder -CH2-NH-CH2- steht, kann beispielsweise jeweils ausgehend von einer Verbindung der Formel IV stattfinden, worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV auf bekannte Weise mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, ergibt eine Verbindung der Formel IV* für das Verfahren c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin G für -CH2-O-CH2- steht.
  • Eine Verbindung der Formel IV* kann mit einem Alkylsulfonylchlorid, beispielsweise Methansulfonsäurechlorid oder einem Alkylarylsulfonylchlorid, beispielsweise Toluolsulfonsäurechlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV** umgesetzt werden, die verwendet werden kann, wie dies unter Verfahren d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben ist, worin G für -CH2-S-CH2- steht.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Ammoniak ergibt auf bekannte Weise eine Verbindung der Formel XIII
    Figure 00460001
    worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind. Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid unter diesen Bedingungen oder Natriumborhydrid, ergibt eine Verbindung der Formel IV*** für Verfahren e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin G für -CH2-N-CH2- steht.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt, können gemäß bekannter Verfahren hergestellt werden oder sind im Handel erhältlich, wobei sie insbesondere durch die in den Beispielen beschriebenen oder identischen oder analogen Verfahren hergestellt werden können.
  • Beispiele:
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Die Temperaturen werden in Grad Celsius gemessen. Falls nichts anderes angegeben ist, finden die Reaktionen bei Raumtemperatur statt. Die Rf Werte, die den Unterschied zwischen der durch die in Frage kommende Substanz zurückgelegten Strecke und der durch die Lösemittelfront zurückgelegte Strecke angeben, werden durch Dünnschichtchromatographie auf Silicageldünnschichtplatten (Merck, Darmstadt, Deutschland) mittels der Lösemittelsysteme bestimmt.
  • HPLC
  • Gradienten
    • Grad20–100 20% → 100% a) in b) für 13 min + 5 min 100% a).
    • Grad5–40 5% → 40% a) in b) für 7,5 min + 7 min 40% a).
  • Lösemittelsystem:
    • a) Acetonitril + 0,05% TFA.
    • b) Wasser + 0,05% TFA. Säule (250 × 4,6 mm) gepackt mit Umkehrphasenmaterial C18-Nucleosil (5 μm mittlere Partikelgrösse, mit Silicagel kovalent derivatisiert mit Octadecylsilan, Macherey & Nagel, Düren, Deutschland). Detektion durch UV Absorption bei 215 nm. Die Retentionszeit (tR) wird in Minuten angegeben. Flussrate: 1 ml/min.
  • Weitere verwendete Kurzformen und Abkürzungen weisen die folgenden Definitionen auf:
    • abs.
    absolut (nicht wässriges Lösemittel)
    DIPE
    Diisopropylether
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    Ether
    Diethylether
    EtOAc
    Essigsäureethylester
    FAB-MS
    Massenspektroskopie durch schnellen Atombeschuss
    Ges
    Gesättigt
    h
    Stunde(n)
    HV
    Hochvakuum
    min
    Minute(n)
    RT
    Raumtemperatur
    RV
    Rotationsverdampfer
    Smp.
    Schmelzpunkt
    Kochsalzlösung
    Gesättigte Natriumchloridlösung
    THF
    Tetrahydrofuran (über Na/Benzophenon destilliert)
    TFA
    Trifluoressigsäure
    TLC
    Dünnschichtchromatogramm
  • Beispiel 1
  • E-1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin und Z-1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 178 mg NaH (60% in Öl, 4,45 mmol) dreimal mit Hexan gewaschen, 6 ml DMSO werden zugegeben und das Gemisch wird für 30 min auf 70°C (Gasentwicklung) erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mit 4 ml DMSO verdünnt, 1,58 g (4,05 mmol) Triphenyl(pyridin-3-yl-methyl)phosphoniumchlorid (siehe 1.1) werden portionsweise zugegeben und die rötlich-schwarze Lösung wird für 10 min gerührt. Dann werden 1,07 g (4,06 mmol) an 1-(3-Methylanilino)-phthalazin-4-carbaldehyd (zur Herstellung siehe Beispiel 1e) mit 10 ml DMSO in das Reaktionsgemisch gespült und bei RT gerührt. Nach 21 h wird das Reaktionsgemisch in Wasser/EtOAc gegossen, die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc/Toluol 3:1) ergibt das E-Isomer, gefolgt von dem Z-Isomer.
    E-Isomer: TLC (EtOAc) Rf = 0,32. HPLC20–100 tR = 6,2.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,10 (s, HN), 8,89 (d, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,23 (dt, 1H), 8,12 (d, J = 15,8 Hz, HCVinyl), 7,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 15,8 Hz, HCVinyl), 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,26 (s, 3H).
    FAB-MS (M + H)+ = 339. Analyse berechnet (C22H18N4 × 0,1H2O) C 77,67%, H 5,39%, N 16,47%. Gemessen: C 77,62%, H 5,55%, N 16,25%.
    Z-Isomer: TLC (EtOAc) Rf = 0,25. HPLC20–100 tR = 5,9.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,18 (s, HN), 8,62 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,26–7,15 (m, 3H), 7,03 (d, J = 12,2 Hz, HCVinyl), 6,86 (d, 1H), 2,33 (s, 3H). FAB-MS (M + H)+ = 339.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 1a) Triphenyl(pyridin-3-yl-methyl)phosphoniumchlorid
  • Zu einem eisgekühlten Zweiphasengemisch aus 55,8 g (195 mmol) Na2CO3 × 10H2O in 200 ml Wasser und 100 ml Toluol werden 21,3 g (133 mmol) 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid portionsweise gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird, die wässrige Phase wird abgetrennt und das Gemisch wird zweimal mit 50 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden getrocknet (Na2SO4) und im RV (10 mbar, 30°C) auf etwa die Hälfte des Originalvolumens eingedampft. Zu der gelblichen Lösung werden 68,1 g (259 mmol) Triphenylphosphin gegeben und das Gemisch wird für mehrere Tage unter einer N2 Atmosphäre bei 70°C gerührt. Die Titelverbindung fällt in dem Verfahren aus. Diese wird abfiltriert und mit Toluol und Hexan gewaschen.
    1H NMR (DMSO-d6) 8,47 (m, 1HPy), 8,18 (sb, 1HPy), 7,91 (m, 3H), 7,72 (m, 12H), 7,37 (m, 1HPy), 7,26 (m, 1HPy), 5,33 (d, J = 15 Hz, H2C). FAB-MS (M – Cl)+ = 354.
    Analyse berechnet (C24H21HClP × 0,17 H2O) C 73,36%, H 5,47%, N 3,56%, Cl 9,02%, P 7,88%. H2O 0,78%. Gemessen: C 73,11%, H 5,43%, N 3,82%, Cl 9,49%, P 7,98%, H2O 0,77%.
  • 1b) 1-Chlorphthalazinhydrochlorid
  • Eine Suspension aus 50 g (342 mmol) Phthalazon, 1370 ml Acetonitril, 66 ml (0,72 mol) POCl3 und 85 ml an 4 N HCl in Dioxan wird für 8 h bei 50°C gerührt. Die entstehende Lösung wird auf RT gekühlt, zu einem Volumen von etwa 0,8 l eingedampft und mit 1,2 l DIPE verdünnt. Eine Filtration und Waschen mit DIPE ergibt die Titelverbindung: FAB-MS (M + H)+ = 165/167.
  • 1c) 1-(3-Methylanilino)phthalazin
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 30 g (149 mmol) an 1-Chlorphthalazinhydrochlorid in 0,6 l n-Butanol mit 16,2 ml (149 mmol) m-Toluidin gemischt und für 1 h bei 65°C gerührt. Die Lösung wird durch Eindampfen konzentriert und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan/MeOH 10:1 und Na2SO3 Lösung (80 g in 0,5 l H2O) verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan/MeOH 10:1 extrahiert, die organischen Phasen werden mit Na2CO3 Lösung (80 g in 0,5 l H2O) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml kochendem Dichlormethan/Aceton 1:1 aufgenommen, heiß filtriert und teilweise eingedampft. Dann führt die Zugabe von DIPE zur Kristallisation der Titelverbindung, die abfiltriert und mit DIPE gewaschen wird.
    Smp. 176–177°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,12 (s, HN), 9,08 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 2,32 (s, 3H).
    FAB-MS (M + H)+ = 236.
    Analyse berechnet (C15H13N3 × 0,05 H2O) C 76,28%, H 5,59%, N 17,79%. Gemessen: C 76,04%, H 5,53%, N 17,68%.
  • 1d) 1-(3-Methylanilino)-4-([1,3,5]trioxan-2-yl)phthalazin
  • Zu einer Suspension aus 9,6 g (40,8 mmol) an 1-(3-Methylanilino)phthalazin und 173 g an 1,3,5-Trioxan in 570 ml Acetonitril werden 3,12 ml (40,8 mmol) Trifluoressigsäure, 11,0 ml (80% in tBuOOtBu, 87,4 mmol) tBuOOH und 190 mg (0,68 mmol) FeSO4 × 7H2O gegeben und das Gemisch wird für 17 h bei 80°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird teilweise im RV eingedampft, mit EtOAc und Wasser verdünnt und auf einen alkalischen pH mit 1 N NaOH eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Eine Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc Toluol 1:3, als Lösung in Dichlormethan/Aceton 9:1 angewendet) ergibt die Titelverbindung nach einer Kristallisation durch die Zugabe von DIPE).
    Smp. 161°C.
    DC (EtOAc/Toluol 1:3) Rf = 0,27.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,27 (s, HN), 8,74 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,47 (d, 2H), 5,41 (d, 2H), 2,33 (s, 3H).
    FABMS (M + H)+ = 324. Analyse berechnet (C18H17N3O3) C 66,86%, H 5,30%, N 13,00%, Gemessen: C 66,83%, H 5,36%, N 12,81%.
  • 1e) 1-(3-Methylanilino)phthalazin-4-carboxaldehyd
  • Eine Suspension aus 3,15 g (9,74 mmol) an 1-(3-Methylanilino)-4-([1,3,5]trioxan-2-yl)phthalazin in 150 ml H2SO4 (10% in H2O) wird für 7 h bei 100°C gerührt. Die Suspension wird auf RT gekühlt und auf einen alkalischen pH mit NaOH (20% in H2O) eingestellt, die ausgefallene Titelverbindung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
    1H NMR (DMSO-d6) 10,17 (s, HCO), 9,84 (s, HN), 9,02 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,8–7,6 (2 sb, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 2,36 (s, 3H).
    FAB-MS (M – H)+ = 262.
  • Beispiel 2
  • 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin
  • In ein Gemisch aus 12 ml EtOAc und 5 ml THF werden 0,33 g (0,98 mmol) an 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin (E/Z Gemisch) in Anwesenheit von 0,1 g Pd/C (10%) hydriert. Eine Filtration durch Celite, Eindampfung, Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc) und Kristallisation aus Ether ergibt die Titelverbindung.
    Smp. 136°C.
    DC (EtOAc) Rf = 0,15
    1H NMR (DMSO-d6, 120°C) 8,66 (s, HN), 8,53 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,15 (sb, 1H), 7,92 (sb, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,36 (s, 3H).
    FAB-MS (M + H)+ = 341. Analyse berechnet (C22H20N4) C 77,62%, H 5,92%, N 16,46%. Gemessen: C 77,30%, H 6,10%, N 16,34%.
  • Beispiel 3
  • 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-4-yl)vinyl]phthalazin
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 58 mg NaH (60% in Öl, 1,45 mmol) dreimal mit Hexan gewaschen, 2 ml DMSO werden zugegeben und das Gemisch wird für 30 min auf 80°C erhitzt (Gasentwicklung). Bei RT werden 572 mg (1,32 mmol) Triphenyl(pyridin-4-ylmethyl)phosphoniumbromid (Herstellung: P. Earsky, S. Hünig, I. Stemmler und D. Scheutzow, Lieb. Ann. Chem. 1980, 291) mit 3 ml DMSO zugegeben und das Gemisch wird für 10 min gerührt. Dann werden 350 mg (1,33 mmol) an 1-(3-Methylanilino)phthalazin-4-carbaldehyd (zur Herstellung siehe Beispiel 1e) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und bei RT gerührt. Nach 3 h wird das Gemisch wieder für 30 min auf 60°C erhitzt, auf Wasser gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO2, Toluol/Aceton 2:1) ergibt ein E/Z Gemisch (etwa 5:3) der Titelverbindung. TLC (Toluol/Aceton 1:1). Rf = 0,34·HPLC20–100 tR = 5,7/6,1.
    1H NMR (DMSO-d6) inter alia 9,24 und 9,19 (2s, 1H), 2,35 und 2,32 (2s, H3C). FAB-MS (M + H)+ = 339.
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Chlor-3-trifluormethylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin
  • Eine Lösung aus 260 mg (0,96 mmol) an 1-Chlor-4-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 188 mg (0,96 mmol) an 3-Trifluormethyl-4-chloranilin in 3 ml Ethanol und 0,24 ml an 4 N HCl in Dioxan wird für 2 h bei 80°C gerührt. Zu der gekühlten Reaktionslösung werden 4,3 ml Wasser und 0,93 ml gesättigte NH3 Lösung gegeben und das Gemisch wird für 3 h bei RT gerührt. Die Titelverbindung wird abfiltriert und mit ein wenig Acetonitril und Wasser gewaschen. Smp. 164–167°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,53 (s, HN), 8,57 (m, 3H), 8,35 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 7,77 (dt, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
    FAB-MS (M + H)+ = 429.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 4a) Phthalazin-1(2H)-on-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 400 g (3,12 mol) Naphthalin und 96,05 g (0,695 mol) an K2CO3 in 6,66 l Wasser wird auf 60°C erhitzt. Eine 75°C Lösung aus 2480 g (15,69 mol) KMnO4 in 13,30 l Wasser wird tropfenweise unter gelegentlichem Kühlen (70°C) zugegeben. Das Rühren wird ohne Erhitzen fortgesetzt, bis die Exothermie nachlässt (etwa 2 h) und das Erhitzen wird dann für 5 h auf 80°C fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Gemisch durch Celite filtriert und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Zu dem leicht gelben, klaren Filtrat werden 288 g (2,21 mol) Hydrazinsulfat gegeben und das Gemisch wird für 2 h auf 70°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionslösung wird mit konzentrierter HCl Lösung auf pH 1 einge stellt, wobei das Produkt ausfällt. Es wird auf 15°C gekühlt, durch eine Glasnutsche filtriert und unter Bildung der Titelverbindung mit Wasser gewaschen. Smp. 256–257°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 8,57 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (m, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 191.
  • 4b) 4-Hydroxymethylphthalazin-1(2H)-on
  • Unter Ausschluss von Feuchtigkeit wird eine Lösung aus 155 ml (1,19 mol) Isobutylchlorformiat in 620 ml THF tropfenweise zu einer Suspension aus 207 g (1,089 mol) Phthalazin-1(2H)-on-4-carbonsäure in 6 l THF und 166 ml (1,188 mol) Triethylamin bei etwa 10°C gegeben. Nach dem Rühren für 3 h bei RT wird das Gemisch filtriert und der Rückstand wird mit 0,5 l THF gewaschen. Das gelbe Filtrat wird auf 15°C gekühlt, dann werden 93 g (2,46 mol) Natriumborhydrid zugegeben und die Suspension wird für etwa 8 h bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reduktion werden 10 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wird für 5 h auf 40°C erhitzt. Dann werden 0,5 l Wasser und schließlich 0,5 l an 5 N HCl tropfenweise bei 15°C zugegeben und die trübe Lösung wird für 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 l EtOAc und 2 l halbgesättigter Kochsalzlösung verdünnt, die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit 2 l EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal jeweils mit halbgesättigter Kochsalzlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen konzentriert. Es wird in Wasser bei 90°C gerührt, abgekühlt und unter Bildung der Titelverbindung filtriert. Smp. 199–201°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 12,52 (s, HN), 8,25 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 5,49 (t, HO), 4,68 (d, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 177.
  • 4c) Phthalazin-1(2H)-on-4-carbaldehyd
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 50 g (284 mmol) an 4-Hydroxymethylphthalazin-1(2H)-on in 900 ml DMSO und 119 ml (851 mmol) Triethylamin gelöst. Eine Lösung aus 90,3 g (567 mmol) Schwefeltrioxidpyridinkomplex in 733 ml DMSO wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 2 h gerührt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion (TLC Kontrolle) wird das Gemisch in ein Gemisch aus 2 l einer 5 Na2CO3 Lösung mit 2 kg Eis und 5 l EtOAc gegossen und dann gerührt. Die wässrige Phase der entstehenden Suspension wird abgetrennt und zweimal mit 2 l EtOAc extrahiert. Die erste organische Phase enthält das kristalline Produkt, dieses wird abfiltriert und mit Wasser und EtOAc gewaschen. Die organische Phase wird aus dem Filtrat abgetrennt und zusammen mit der zweiten und dritten organischen Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wird mit dem obigen kristallinen Produkt vereinigt, in EtOAc gerührt und Hexan wird vor der Filtration zugegeben. Dies ergibt die Titelverbindung. Smp. 262–265°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,82 (s, HCO), 8,88 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (m, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 175, (M + H + MeOH)+ = 207.
  • 4d) E/Z-4-[2-(Pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin-1(2H)-on
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 723 mg NH (60% in Öl, 18,1 mmol) zweimal mit Hexan gewaschen, 21 ml DMSO werden zugegeben und das Gemisch wird für 20 min auf 70°C (Gasentwicklung) erhitzt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Gemisch mit 15 ml DMSO verdünnt, 6,71 g (17,2 mmol) Triphenyl(pyridin-3-yl-methyl)phosphoniumchlorid (zur Herstellung siehe 1a) wird portionsweise zugege ben und die schwärzlich gelbe Lösung wird für 10 min (Wittig Reagenz) gerührt. Ein zweiter Kolben wird mit 3,0 g (17,2 mmol) Phthalazin-1(2H)-on-4-carbaldehyd in 39 ml DMSO unter einem inerten Gas gerührt. Das obige Wittig Reagenz wird zugegeben und ein wenig DMSO wird dann eingewaschen. Nach dem Rühren für 75 min bei RT wird das Gemisch in Wasser/EtOAc gegossen, die wässrige Phase wird abgetrennt und wieder zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt und zweimal mit 1 N HCl extrahiert und dann verworfen. Die sauren wässrigen Phasen werden sofort auf einen alkalischen pH mit gesättigter Na2CO3 Lösung eingestellt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen konzentriert. Dies ergibt die Titelverbindung als ein E/Z Gemisch. TLC (EtOAc) Rf = 0,18/0,22. HPLC5–40 tR = 9,2/9,6. FAB-MS (M + H)+ = 250.
  • 4e) 4-[2-(Pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin-1(2H)-on
  • Eine Hydrierung von 2,66 g (10,7 mmol) E/Z-4-[2-(Pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin-1(2H)-on in 70 ml Methanol/THF 1:1 in Anwesenheit von 0,5 g Pd/C 10% ergibt eine klare Lösung. Eine Filtration des Katalysators durch Celite und Eindampfen ergibt die Titelverbindung. TLC (EtOAc) Rf = 0,13. HPLC5–40 tR = 9,1. 1H-NMR (CDCl3) 10,40 (s, HN), 8,55 (d, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,81 (m, 3H), 7,57 (dt, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 252.
  • 4f) 1-Chlor-4-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin
  • Unter Ausschluss der Luft werden 2,4 g (9,55 mmol) an 4-[2-(Pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin-1(2H)-on in 36 ml Acetonitril mit 2,18 ml (23,8 mmol) Phosphorylchlorid und 4,75 ml an 4 N HCl in Dioxan gemischt und für 3,5 h bei 60°C gerührt. Nach dem Kühlen auf RT wird das Produkt als Hydrochlorid abfiltriert und mit CH3CN gewaschen. Die Kristalle werden in etwa 10 ml H2O gelöst, mit 15 ml H2O und 1,5 ml gesättigter NH3 Lösung gemischt und sofort dreimal mit EtOAc extrahiert. Das Trocknen (Na2SO4) der organischen Phasen und Eindampfen ergibt die Titelverbindung. FAB-MS (M + H)+ = 270.
  • Beispiel 5
  • Die folgenden Verbindungen können analog zu den obigen Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    • * Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen hergestellt:
  • 5a) 5-Chlor-3-trifluormethylnitrobenzol
  • (siehe auch EP 0 516 297 A1 ). Zu einer braunen Lösung aus 90 g (374 mmol) an 4-Amino-3-chlor-5-nitrobenzoltrifluorid (Maybridge, Tintagel/England) in 500 ml Ethanol, werden 56,7 ml Schwefelsäure 96 (exotherm) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nachdem das Gemisch auf 75° erhitzt wurde, werden 64,53 g (935 mmol) Natriumnitrit portionsweise über einen Zeitraum von 1 h (Gasentwicklung) zugegeben. Nach dem Rühren für 2,5 h bei 75°C wird auf RT gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird in 1,5 l Eiswasser gegossen und viermal mit Ether extrahiert. Das Waschen der organischen Phasen mit 0,1 N HCl, gesättigter NaHCO3 Lösung und Kochsalzlösung, Trocknen (Na2SO4), und Eindampfen ergibt ein braunes Öl. Eine Säulenchromatographie (SiO2, Hexan) ergibt die Titelverbindung als Öl.
    1H NMR (DMSO-d6) 8,62 (m, 1H), 8,46 (m, 2H). FAB-MS (M – NO2)+ = 179.
  • 5b) 5-Amino-3-chlorbenzotrifluorid
  • In Anwesenheit von 10,17 g Raney Nickel, werden 92 g (0,408 mol) an 5-Chlor-3-trifluormethylnitrobenzol in 1 l Methanol hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite/Aktivkohle filtriert und der Rückstand wird mit Methanol gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats ergibt die ölige Titelverbindung.
    1H NMR (DMSO-d6) 6,80 (m, 3H), 5,92 (s, H2N). FAB-MS (M + H)+ = 196.
  • Beispiel 6
  • trans und cis (1-(4-tert-Butylcyclohexylamino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 500 mg (1,85 mmol) an 1-Chlor-4-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin und 1,25 g (8 mmol) an 4-tert-Butylcyclohexylamin (trans/cis Gemisch) bei 150°C für 2,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat, Wasser und konz. NH3 Lösung (1 ml) verdünnt, dann wird die wässrige Phase abfiltriert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, Ethylacetat bis Ethylacetat/Ethanol 10:1) ergibt das trans Isomer gefolgt von dem cis Isomer der Titelverbindung. trans-1-(4-tert-Butylcyclohexylamino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin:
    Smp. 155–157°C.
    1H NMR (DMSO-d6) 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,89 (d, HN), 4,08 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,35 (q, 2H), 1,14 (q, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). FAB-MS (M + H)+ = 389. cis 1-(4-tert-Butylcyclohexylamino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin:
    1H NMR (DMSO-d6) 8,48 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,49 (d, HN), 4,33 (sb, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,6–1,4 (m, 6H), 1,06 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). FAB-MS (M + H)+ = 389.
  • Beispiel 7
  • Durch Erhitzen von 1-Chlor-4-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin mit einem Überschuß an 3-Chlorbenzylamin ist es möglich 1-(3-Chlorbenzylamino)-4-[2-pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin herzustellen.
  • Figure 00540001
  • Beispiel 8
  • 1-(4-Chlor-3-trifluormethylanilino)-4-[3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin
  • Eine Lösung aus 321 mg (1,13 mmol) an 1-Chlor-4-[3-(pyridin-3-yl)propyl)phthalazin, 243 mg (1,24 mmol) an 3-Trifluormethyl-4-chloranilin in 6 ml Ethanol und 0,28 ml an 4 N HCl in Dioxan wird für 100 min bei 60°C gerührt. Die gekühlte Reaktionslösung wird in ein Gemisch aus 2 ml gesättigter NH3 Lösung und 20 ml Wasser gegossen und sofort dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen konzentriert. Eine Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc/Aceton 9:1) und Rühren in EtOAc/DIPE ergibt die Titelverbindung: Smp. 165–166°C. TLC (EtOAc/Aceton 9:1) Rf = 0,21.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,50 (s, HN), 8,58 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H), 3,22 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,11 (Quintett, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 443. Analyse berechnet (C23H18N4ClF3) C 62,38%, H 4,10%, N 12,65%, Cl 8,01%, F 12,87%. Gemessen: C 62,41%, H 4,07%, N 12,58%, Cl 7,99%, F 12,84%.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 8a) 3-(Pyridin-3-yl)propan-1-on
  • Ein Gemisch aus 6,08 g (20 mmol) (Formylmethylen)triphenylphosphoran (Fluka, Buchs/Schweiz) und 2,14 g (20 mmol) frisch destilliertem 3-Pyridincarbaldehyd in 200 ml Benzol wird für 3 h bei 80°C gerührt. Nach der Zugabe von weiteren 0,30 g (Formylmethylen)triphenylphosphoran wird das Gemisch für weitere 3 h bei 80°C gerührt. Die gekühlte Benzollösung wird mit 250 ml, 100 ml und schließlich 50 ml an 0,1 N HCl extrahiert. Die sauren H2O Phasen werden schließlich mit 150 ml Ether extrahiert und die organischen Phasen werden verworfen. Die vereinigten sauren H2O Phasen werden mit einem Überstand von 150 ml Ether überschichtet und auf einen alkalischen pH mit 100 ml 1 N NaOH eingestellt. Die H2O Phase wird abgetrennt und dreimal mit jeweils 150 ml EtOAc extrahiert. Das Trocknen (Na2SO4) und teilweise Verdampfen der organischen Phasen ergibt 0,4 l einer Lösung aus 3-(Pyridin-3-yl)propen-1-on in EtOAc. Eine Hydrierung der obigen Lösungen in Anwesenheit von 5% Pd/C, Filtration des Katalysators, Eindampfen und Säulenchromatographie (SiO2, EtOAc) ergibt die Titelverbindung. TLC (EtOAc) Rf = 0,30. FAB-MS (M + H)+ = 136.
  • 8b) E/Z-3-[3-(Pyridin-3-yl)propyliden]isobenzofuran-1(3H)-on
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 0,87 g (6,44 mmol) an 3-(Pyridin-3-yl)propan-1-on in 14 ml THF gelöst und mit 2,78 g (6,44 mmol) an 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyltriphenylphosphoniumchlorid (zur Herstellung: H. Kunzek und K. Rühlmann, J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391) und 0,90 ml (6,44 mmol) Triethylamin bei 0°C gelöst. Nach 3 h bei 0°C wird die Filtration ausgeführt und der Rückstand wird mit EtOAc gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird eingedampft und chromatographiert (SiO2, EtOAc/Toluol 1:1). Dies ergibt ein E/Z Gemisch der Titelverbindung, die mit ein wenig Triphenylphosphinoxid kontaminiert ist. TLC (Hexan/EtOAc 1:2) Rf = 0,15. FAB-MS (M + H)+ = 252.
  • 8c) 4-[2-(Pyridin-3-yl)propyl]phthalazin-1(2H)-on
  • Eine Emulsion aus 1,2 g (4,8 mmol) E/Z-3-[3-(Pyridin-3-yl)propyliden]isobenzofuran-1(3H)-on und 15 ml Hydrazinhydrat wird in 15 ml THF für 2 h bei 80°C (Öl löst sich) gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 50 ml EtOAc verdünnt, die wässrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit 50 ml EtOAc extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden dreimal mit 20 ml an 1 N HCl extrahiert und ebenfalls verworfen. Die vereinigten HCl Extrakte werden auf einen alkalischen pH mit 1 N NaOH eingestellt und dreimal mit jeweils 50 ml EtOAc extrahiert. Das Trocknen (Na2SO4) und Eindampfen der organischen Phasen ergibt, nach der Kristallisation aus EtOAc/DIPE, die Titelverbindung. Smp. 142°C.
    1H NMR (CDCl3) 10,45 (s HN), 8,47 (m, 3H), 7,8 (m, 3H), 7,53 (dt, 1H), 7,22 (dd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,15 (Quintett, 2H). FAB-MS (M + H)+ = 266. Analyse berechnet (C16H15N3O) C 72,43, H 5,70%, N 15,84. Gemessen: C 72,04%, H 5,68%, N 15,47%.
  • 8d) 1-Chlor-4-[3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin
  • Unter Ausschluss von Luft werden 771 mg (2,9 mmol) an 4-[3-(Pyridin-3-yl)propyl]phthalazin-1(2H)-on in 14 ml Acetonitril mit 1,11 g (7,25 mmol) Phosphorylchlorid in 1,45 ml an 4 N HCl in Dioxan gemischt und für 36 h bei 45°C gerührt. Dann werden 50 ml Wasser zugegeben, Das Reaktionsgemisch wird auf einen alkalischen pH mit gesättigter Na2CO3 Lösung eingestellt und sofort dreimal mit EtOAc extrahiert. Das Trocknen (Na2SO4) der organischen Phasen und Eindampfen ergibt die Titelverbindung. FAB-MS (M + H)+ = 284.
  • Beispiel 9
  • Die folgenden Verbindungen werden auf eine analoge Weise zu der in Beispiel 8 beschriebenen hergestellt.
  • Figure 00560001
  • Beispiel 10
  • Test auf eine Aktivität gegen Flt-1 VEGF Rezeptortyrosinkinase
  • Der Test wird mittels Flt-1 VEGF Rezeptortyrosinkinase ausgeführt, wie dies hierin vorher beschrieben ist. Die bestimmten HK50 Werte sind im folgenden angegeben, soweit sie genau bestimmt wurden:
  • Figure 00570001
  • Beispiel 11
  • Weichkapseln
  • 5000 Weichgelatinekapseln, die jeweils als Wirkstoff 0,05 g einer der in den vorangehenden oder nachfolgenden Beispielen erwähnten Verbindungen der Formel I enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Zusammensetzung
    Figure 00570002
  • Herstellverfahren: Der pulverisierte Wirkstoff wird in Lauroglycol® (Propylenglycollaurat, Gattefosse S. A., Saint Priest, Frankreich) suspendiert und in einem Nasspulverisiergerät unter Bildung einer Partikelgröße von etwa 1 bis 3 μm vermahlen. Dann werden 0,419 g Portionen des Gemisches in Weichgelatinekapseln mittels einer Kapselfüllmaschine eingebracht.
  • Beispiel 12
  • Wie in den Verfahren der vorliegenden Beschreibung oder der Beschreibung der WO 98 35 958 A oder in den Beispielen vorher und nachher beschrieben oder analog hierzu werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00570003
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    • Lieferant: 1Fluka, 2Bayer, 3Merck, 4JRD Fluorochemicals, 5Maybridge, 6Butt Park, 7ICN, 8Aldrich, 9innerhalb ±0,4% der berechneten Werte
  • Beispiel 13
  • 1-(5-Chlor-3-trifluormethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phtalazin
  • Eine Suspension aus 27,9 g (109 mmol) an 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67A.1 in WO 98 35 958 A) und 21,4 g (109 mmol) an 5-Amino-3-chlorbenzotrifluorid (Beispiel 5b) in 500 ml Ethanol und 27,4 ml an 4 N HCl/Dioxan wird für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 l Ether verdünnt, filtriert und mit Ether gewaschen. Der verbleibende Feststoff wird in Wasser und EtOAc aufgenommen, durch eine NH3 Lösung auf einen alkalischen pH gebracht, für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und mit Ether gewaschen (→ Rohprodukt). Die Wasserphase wird vom Filtrat entfernt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit dem oben erwähnten Rohprodukt vereinigt und der Feststoff wird in Ethylacetat und Methanol gelöst. Etwa 100 g SiO2 werden zugegeben, wonach eine Eindampfung erfolgt und das Pulver wird auf eine Silicagelsäule aufgetragen und mit Ethylacetat und anschließend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol (98:2 → 95:5, V/V) eluiert. Die Lösung der erhaltenen Fraktionen in Ethylacetat/Methanol, die partielle Eindampfung und Kristallisation durch die Zugabe von Ether/Hexan führt zur Titelverbindung: Smp. 231–232°C. Analyse berechnet (C21H14N4ClF3) C 60,81%, H 3,40%, N 13,51%, Cl 8,55%, F 13,74%, Analyse gemessen: C 60,8%, H 3,4%, N 13,5%, Cl 8,5%, F 13,8%.
    1H NMR (DMSO-d6) 9,63 (s, HN), 8,60 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), FAB-MS (M + H)+ = 415.
  • Beispiel 14
  • In Analogie zu Beispiel 13 werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten (einige werden als Salz isoliert, wobei die Salze in der Tabelle angegeben sind):
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    • 1innerhalb von ±0,4% der berechneten Werte
    • 2isoliert als Salz (HCl)
    • 3das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten
    • 4isoliert als Salz (2CF3COOH)
    • 5MeOH als Lösemittel
  • 14q1) 3-Brom4-ethylanilin
  • Die Hydrierung von 4,45 g (19 mmol) an 3-Brom-4-ethylnitrobenzol (Macromolecules 1995, 28, 5618) in 100 ml Ethanol in Gegenwart von 1 g Raney Nickel ergibt nach der Filtration, Konzentration und Chromatographie (SiO2, Dichlormethan) die Titelverbindung: FAB MS (M + H)+ = 201.
  • 14r1) 3-Brom-4-tert-butylanilin
  • Hydrierung von 3-Brom-4-tert-butylnitrobenzol (Maybridge), wie dies in Beispiel 14q1) beschrieben ist.
  • 14s1) 4-Amino-2-brom-4-benzoesäure
  • Hydrierung von 2-Brom-4-nitrobenzoesäure (Specs), wie dies in Beispiel 14q1) beschrieben ist.
  • Beispiel 15 1-[(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)amino]-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
    Figure 00630001
  • Zu einer Suspension von 308 mg (2,5 mmol) an 4-Amino-2,6-dimethylpyrimidin und 694 mg (2,0 mmol) an 1-Iod-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin in 20 ml Toluol, werden 415 mg (3,0 mmol) an K2CO3 und 231 mg (0,20 mmol) an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde bei RT gerührt und dann für 17 Stunden bei 110°C. Das heiße Reaktionsgemisch wird filtriert, der entstehende Feststoff wird mit Toluol und Petrolether ausgewaschen und verworfen. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt nach dem Abkühlen. Eine Filtration, ein Waschen mit Toluol/Petrolether und eine Umkristallisation aus siedendem Dioxan ergibt die Titelverbindung; Smp. 232–233°C. Analyse berechnet (C20H18H6 × 0,10H2O) C 69,79%, H 5,33%, N 24,42%, H2O 0,52%, Analyse gemessen: C 69,78%, H 5,32%, N 24,20%, H2O 0,5%, FAB-MS (M + H)+ = 343.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 15a) 1-Iod-4-(4-pyridylmethyl)pthalazin
  • Unter Ausschluss von Luft wird eine Suspension aus 12,8 g (50 mmol) an 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67 A.1 in WO 98 35 958 A) und 25 g (166,8 mmol) an Natriumiodid in 0,3 l Aceton mit 20 ml Iodwasserstoffsäure (55% HI in Wasser, 144 mmol) gemischt und im Dunkeln für 6 Tage bei RT gerührt. Es folgen eine Filtration und ein Waschen mit Aceton. Der verbleibende Feststoff wird in 1 l Wasser suspendiert, mit 100 ml an 1 M Na2CO3 Lösung neutralisiert, für 10 Minuten gerührt, filtriert und mit Wasser unter Bildung der Titelverbindung gewaschen: Analyse berechnet (C14H10N3I × 0,05 H2O) C 48,31%, H 2,92%, N 12,07%, I 36,46%, H2O 0,26%, Analyse gemessen C 48,60%, H 3,10%, N 12,08%, I 36,28%, H2O 0,28%. FAB-MS (M + H)+ = 348.
  • Beispiel 16
  • Analog zu dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten (einige werden als Salz isoliert, wobei die Salze in der Tabelle angegeben sind):
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    • 1innerhalb von ±0,4% der berechneten Werte
    • 2isoliert als CF3COOH Salz
  • Beispiel 17
  • 1-(3,5-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)-6-methylphthalazin und 1-(3,5-Dimethylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)-7-methylphthalazin
  • Ein Gemisch aus 440 mg (1,63 mmol) an 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)-6-methylphthalazin und 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)-7-methylphthalazin, 208 mg (1,71 mmol) an 3,5-Dimethylanilin, 60 ml Ethanol und 0,40 ml HCl (4 N in Dioxan) wird für 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird bei RT auf 150 ml Wasser und 4,5 ml einer 25% NH3 Lösung gegossen. Dann wird das gefällte Produkt abfiltriert und mit Wasser unter Bildung der Titelverbindungen als etwa 2:3 Gemisch gewaschen: Analyse berechnet (C23H22N4 × 0,65H2O): C 75,44%, H 6,41%, N 15,30%. Analyse gemessen: C 75,34%, H 6,45%, N 14,95%, 1H NMR (DMSO-d6) δ 6-Methylderivat: 8,91 (s, HN), 8,49 (d, HC), 8,43 (d, 2HC), 7,90 (s, HC), 7,78 (d, HC), 7,57 (s, 2HC), 7,31 (d, 2HC), 6,66 (s, HC), 4,53 (s, H2C), 2,51 (s, H3C), 2,28 (s, 2H3C), δ 7-Methylderivat: 8,87 (s, HN), 8,43 (d, 2HC), 8,41 (s, HC), 7,97 (d, HC), 7,72 (d, HC), 7,59 (s, 2HC), 7,28 (d, 2HC), 6,66 (s, HC), 4,53 (s, H2C), 2,55 (s, H3C), 2,28 (s, 2H3C), FAB MS (M + H)+ = 355.
  • Figure 00650002
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 17a: 3-Hydroxy-5-methyl-2-(pyridin-4-yl)indol-1-on
  • Ein Gemisch aus 47,5 g (293 mmol) an 4-Methylphthalsäureanhydrid und 28,6 ml (293 mmol) an 4-Picolin wird für 18 Stunden auf 165°C erhitzt. Das entstehende Material wird in 190 ml an siedendem Ethanol gerührt, filtriert und mit Ethanol und Diethylether unter Bildung der Titelverbindung gewaschen: Analyse berechnet (C15H11NO2) C 75,94%, H 4,67%, N 5,90%, O 13,49%. Analyse gemessen: C 75,60%, H 4,64%, N 6,02%, O 13,60%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), FAB MS (M + H)+ = 238.
  • 17b: 4-Pyridin-4-ylmethyl-6-methyl-2H-phthalazin-1-on und 4-(Pyridin-4-yl)methyl-7-methyl-2H-phthalazin-1-on
  • Das Erhitzen eines Gemisches aus 7,0 g (29,5 mol) an 3-Hydroxy-5-methyl-2-(pyridin-4-yl)indol-1-on in 25 ml Hydrazinmonohydrat auf 110°C für 16 Stunden ergibt ein braunes Öl, aus dem sich ein Niederschlag während dem Abkühlen auf RT bildet. Eine Filtration und ein Waschen mit Wasser und Diethylether ergibt ein etwa 1:1 Gemisch der Regioisomere: Analyse berechnet (C15H13N3O × 0,16H2O) C 70,88%, H 5,28%, N 16,53%, O 7,30%, H2O 1,13%. Analyse gemessen: C 70,99%, H 5,43%, N 16,78%, O 6,99%, H2O 1,16%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12,5 (sb, HN), 8,45 (d, 2H), 8,14 (d, HC6-Me), 8,06 (s, HC7-Me), 7,80 (d, HC7-Me, NOE Signale bei 7,69, 7,29 und 4,30 ppm), 7,74 (s, HC6-Me, NOE Signalen bei 7,69, 7,29 und 4,30 ppm), 7,74 (s, HC6-Me), NOE Signale bei 7,31, 4,31 und 2,46 ppm), 7,69 (d, HC7-Me), 7,64 (d, HC6-Me), 7,31 (d, 2HC6-Me), 7,29 (d, 2HC7-Me), 4,31 (s, H2C6-Me), 4,30 (s, H2C7-Me), 2,47 (s, H3C7-Me), 2,46 (s, H3C6-Me), FAB MS (M + H)+ = 252.
  • 17c: 1-Chlor-4-(4-pyridiylmethyl)-6-methylphthalazin und 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)-7-methylphthalazin
  • Die Herstellung aus einem 1:1 Gemisch aus 4-(Pyridin-4-yl)methyl-6-methyl-2H-phthalazin-1-on und 4-(Pyridin-4-yl)methyl-7-methyl-2H-phthalazin-1-on, wie dies in Beispiel 8d) beschrieben ist, ergibt das Titelprodukt als Regioisomerengemisch: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (m, 2H), 8,20, 8,09 und 7,95 (m, s, m, 3H), 7,34 und 7,30 (2d, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,60 und 2,59 (2s, 3H), FAB MS (M + H)+ = 270.
  • Beispiel 18
  • In Analogie zu dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen erhalten (einige werden als Salz isoliert, wobei die Salze in der Tabelle angegeben sind):
    Figure 00670001
    • 1 innerhalb von ±0,4% der berechneten Werte
    • 2 Dihydrochlorid
  • Beispiel 19
  • trans und cis 1-(4-tert-Butylcyclohexylamino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (3,91 mmol) 1-Chlor-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 67 A1 in WO 98 35 958 A) und 1,82 g (11,7 mmol) an 4-tert-Butylcyclohexylamin (trans/cis Gemisch) wird über Nacht bei 120°C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagel durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9:1) gereinigt, was die Titelverbindung als trans/cis Gemisch ergibt: FAB MS (M + H)+ = 375. Die Trennung der Isomeren durch Umkehrphasenmitteldruckchromatographie (CH3CN/H2O/Spur an TFA) ergibt das cis-Isomer (Smp. 64–65°C), gefolgt vom trans-Isomer (Smp. 132–134°C).
  • Beispiel 20
  • Analog zu Beispiel 19 können die folgenden Verbindungen erhalten werden (einige werden als Salz isoliert, wobei die Salze in der Tabelle angegeben sind):
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    • 1 innerhalb von ±0,4% der berechneten Werte
    • 2 Succinatsalz
    • 3 Herstellung siehe: Arzneim. Forsch. 19 (1969), 140
  • Beispiel 21 [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)keton
    Figure 00700002
  • Das Erhitzen eines Gemisches aus 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 4 in WO 98 35 958 A) und Aktivkohle in siedendem Methanol für etwa 7 Tage in einem offenen Behälter führt zu einer partiellen Oxidation der Methylenbrücke von 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin. Nach dem Abkühlen auf RT kristallisiert unverändertes 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin aus und kann abfiltriert werden. Die Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol 98:2) des konzentrierten Filtrats führt dann zu [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)keton und razemischem [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol (siehe Beispiel 78 in WO 98 25 958 A).
    [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)keton: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,88 (bs, 1H, HN), 8,79 (d, 2H, Pyridin), 8,71 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, Chloranilino), 7,77 (d, 2H, Pyridin), 7,45 (d, 2H, Chloranilino), IR (KBr): 3287, 3139, 3066, 1667 (CO), 1620 cm–1, FAB MS (M + H)+ = 361.
    Raz. [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol: Smp. 197–197,5°C Zers., 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,32 (bs, 1H, HN), 8,57 (d, 1H), 8,49 (d, 2H, Pyridin), 8,22 (d, 1H), 8,00 (d, 2H, Chloranilino), 7,93 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, Pyridin), 7,40 (d, 2H, Chloranilino), 6,77 (d, 1H, HO), 6,30 (d, 1H, HC-OH), IR (KBr): 3386 (OH), 3122, 2852, 1619, 1600, 1521, 1493, 1406 cm–1, FAB MS (M + H)+ = 363.
  • Beispiel 22
  • Raz. [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](1-oxypyridin-4-yl)methanol
  • Zu einer Lösung aus 400 mg (1,1 mmol) raz. [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol (Beispiel 78 in WO 98 35 958 A) in 20 ml Dichlormethan und 20 ml Methanol wird eine Lösung aus 1,6 g (2,6 mmol) Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat) in 40 ml Wasser gegeben. Das biphasische Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Nach dem Rücklösen des entstehenden Rückstands in 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und verworfen. Die wässrigen Phasen (pH = 1–2) werden durch die Zugabe von 1 N NaOH basisch gemacht, was zu einem Niederschlag führt, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Eine Chromatographie (SiO2, Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 99:1, dann 97:3, dann 95:5, dann 9:1) ergibt die rohe Verbindung. Eine Umkehrphasen MPLC (Merck Lichroprep RP-18, Wasser/Acetonitril + TFA), eine partielle Konzentrierung, eine Zugabe von NaHCO3, eine Filtration des Niederschlags und ein Waschen mit Wasser ergibt schließlich die Titelverbindung. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (s, HN), 8,60 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,00 (t, 1H) 7,91 (t, 1H), 7,40 (d, 4H), 6,80 (d, HO), 6,30 (d, 1H), 13C NMR (DMSO-d6) 153,9, 152,8, 141,6, 140,0, 138,7, 132,0, 128,7, 126,1, 125,7, 125,8, 124,4, 123,2, 122,7, 119,5, 73,3. FAB MS (M + H)+ = 379.
  • Beispiel 23
  • 1-(3-Brom-5-trifluormethylanilino)-4-(2-methylpyridin-4-ylmethyl)phthalazin
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0,74 mmol) an 1-Chlor-4-(2-methylpyridin-4-ylmethyl)phthalazin, 187 mg (0,78 mmol) 3-Brom-5-trifluormethylanilin, 3 ml Ethanol und 0,18 ml HCl (4 N in Dioxan) wird für 90 Stunden auf 60°C erhitzt. Bei RT werden 8 ml Wasser und 0,3 ml einer 25% NH3 Lösung zugegeben. Dann wird die ausfallende Lösung in Ethylacetat und Wasser verdünnt und die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und teilweise konzentriert. Nach der Zugabe von DIPE und Hexan kristallisiert die Titelverbindung: Smp. 184–185°C, Analyse berechnet (C22H16N4BrF3) C 55,83%, H 3,41%, N 11,84%, Br 16,88%, F 12,04%. Analyse gemessen C 55,9%, H 3,5%, N 11,4%, Br 16,8%, F 12,0%. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,62 (s, HN), 8,71 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,58 (s, H2C), 2,38 (s, H3C), MS (M + H)+ = 473/475.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 23a: 3-(2-Methylpyridin-4-ylmethylen)-3H-isobenzofuran-1-on
  • Zu einer eisgekühlten Lösung aus 2,3 g (19 mmol) an 2-Methylpyridin-4-carbaldehyd (J. Med. Chem, 1996, 39, 3929) in 40 ml THF werden 6,0 g (14 mmol) an 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranyltriphenylphosphoniumchlorid (J. Organomet. Chem. 1972, 42, 391) und 2,65 ml (19 mmol) Et3N gegeben. Nach 2,5 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und verworfen. Nach der Zugabe von 13 g SiO2 wird das Filtrat konzentriert und das entstehende Pulver wird oben auf eine Silicagelsäule gegeben. Eine Elution mit Toluol/Aceton 3:2 ergibt die Titelverbindung: FAB MS (M + H)+ = 238.
  • 23b: 4-(2-Methylpyridin-4-ylmethyl)-2H-phthalazin-1-on
  • Das Erhitzen eines Gemisches aus 2,55 g (10,7 mol) an 3-(2-Methylpyridin-4-ylmethylen)-3H-isobenzofuran-1-on, 40 ml Hydrazinmonohydrat und 40 ml THF auf 80°C für 28 Stunden ergibt eine klare Lösung. Nach dem Verdünnungen mit Wasser und Ethylacetat wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit 2 Portionen an 1 N HCl extrahiert und auch verworfen. Die sauren Phasen werden durch die Zugabe von 1 N NaOH basisch gemacht, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und verworfen. Die letzten Ethylacetatphasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und teilweise konzentriert. Nach der Zugabe von Hexan kristallisiert die Titelverbindung: Smp. 195–196°C, FAB MS (M + H)+ = 252.
  • 23c: 1-Chlor-4-(2-methylpyridin-4-ylmethyl)phthalazin
  • Die Herstellung aus 4-(2-Methylpyridin-4-ylmethyl)-2H-phthalazin-1-on analog wie in Beispiel 8d) beschrieben ergibt das Titelprodukt: Smp. 122–123°C, 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,34 (m, 3H), 8,14 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,71 (s, H2C), 2,38 (s, H3C), FAB MS (M + H)+ = 270.
  • Beispiel 24
  • Analog zum Verfahren, das in Beispiel 23 beschrieben ist, erhält man die folgenden Verbindungen:
    Figure 00730001
    • 1 innerhalb ±0,4% der berechneten Werte
  • Beispiel 25
  • Raz. 1-(4-Chloranilino)-4-(pyridin-4-ylfluormethyl)phthalazin
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 7,02 ml (4,65 mmol, 15% in Toluol) an Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in 78 ml THF gelöst und dann auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus 537,5 mg (1,55 mmol) an 1-(4-Chloranilino)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin (siehe WO 98 35 958 A) in 30 ml THF wird tropfenweise zugegeben. Die entstehende schwarze Lösung wird für weitere 30 Minuten gerührt und dann werden 1,00 g (4,65 mmol) an 2-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol (Fluka, Buchs, Schweiz) in 30 ml THF langsam zugegeben. Die Reaktion wird langsam gelborange. Nach 3 Stunden bei –78°C wird eine Lösung aus 1 ml Essigsäure in 5 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in eine verdünnte NaHCO3 Lösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2 Portionen an Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Chromatographie (SiO2, EtOAc/Dichlormethan 2:1 zu EtOAc zu EtOAc/EtOH 9:1 bis 4:1) und eine Kristallisation aus Acetonitril/Aceton ergibt schließlich die Titelverbindung: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,50 (s, HN), 8,65 (d, 1H), 8,61 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 19F NMR (DMSO-d6) δ –50,7, FAB-MS (M + H)+ = 365.
  • Beispiel 26
  • 1-(4-Chlorphenylmethylamino)-4-(2-methylpyridin-4-ylmethyl)phthalazin kann analog zu den obigen Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiel 27
  • 1-(4-Ethyl-3-bromanilino)-4-[(2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazinhydrochlorid
  • Eine Lösung aus 100 mg (0,35 mmol) an 1-Chlor-4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 73 mg (0,35 mmol) an 3-Brom-4-ethylanilin (Beispiel 14q1)) in 3 ml Ethanol und 88 μl an 4 N HCl in Dioxan wird für 6 Stunden bei 85°C gerührt. Die entstehende gekühlte Suspension wird filtriert und mit Ethanol gewaschen: Smp. 164–167°C, 1H NMR (DMSO-d6) 8,92 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,72 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,19 (t, 3H), FAB-MS (M + H)+ = 447/449.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
  • 27a) Triphenyl-(6-methylpyridin-3-yl-methyl)phosphoniumchlorid
  • Es wird hergestellt aus 5-Chlormethyl-2-methylpyridin (Arch. Pharm. 1975, 308, 359), wie dies in Beispiel 1a) beschrieben ist: 1H NMR (DMSO-d6) unter anderem 5,24 (d, J = 15,6 Hz, H2C), 2,38 (s, H3C).
  • 27b) E/Z-4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)vinyl]phthalazin-1(2H)-on
  • Es wird hergestellt durch eine Wittig Reaktion von Triphenyl-(6-methylpyridin-3-ylmethyl)phosphoniumchlorid und Phthalazin-1(2H)-on-4-carbaldehyd, wie dies in Beispiel 4d) beschrieben ist: HPLC5–40 tR = 11,7/12,2
  • 27c) 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazin-1(2H)-on
  • Eine Hydrierung von 250 mg (0,95 mmol) an E/Z-4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)vinyl]phthalazin-1(2H)-on in 10 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Pd/C 10%, eine Filtration und Eindampfung ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (DMSO-d6) 12,48 (s, HN), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,39 (s, H3C).
  • 27d) 1-Chlor-4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]pthalazin
  • Unter einer N2 Atmosphäre werden 217 mg (0,818 mmol) an 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazin-1(2H)-on in 3,3 ml Acetonitril mit 187 μl (2,04 mmol) Phosphorylchlorid und 0,41 ml an 4 N HCl in Dioxan gemischt und für 9 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT werden 2,6 ml H2O gefolgt von einer Lösung aus 0,5 ml gesättigtem NH3 und 5 ml H2O zugegeben. Eine unmittelbare Extraktion mit 3 Portionen EtOAc, ein Waschen der organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung, ein Trocknen (Na2SO4) und eine Eindampfung ergeben die Titelverbindung, FAB-MS (M + H)+ = 284.
  • Beispiel 28
  • trans-1-(4-Isopropylcyclohexylamino)-4-[(2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazin
  • Es wird hergestellt aus 1-Chlor-4-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]phthalazin und trans-4-Isopropylcyclohexylamin (Arzneim. Forsch. 19 (1969), 140) wie dies in Beispiel 6 beschrieben ist: HPLC20–100 tR = 11,1, FAB MS (M + H)+ = 389.
  • Beispiel 29
  • 1-(3-Brom-4-methylanilino)-4-(4-oxypyridylmethyl)phthalazin
  • Zu einer Lösung aus 0,90 g (2,22 mmol) an 1-(3-Brom-4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 14 h) in 40 ml Dichlormethan und 40 ml Methanol wird eine Lösung aus 3,23 g (5,25 mmol) Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat) in 40 ml Wasser und 40 ml Methanol gegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden bei RT wird Na2CO3 Lösung zum biphasischen Gemisch gegeben. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung verdünnt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Umkehrphasen MPLC (Merck Lichroprep RP-18, Wasser/Acetonitril + TFA) einer Lösung des Rückstands in TFA, eine partielle Konzentrierung, eine Zugabe von NaHCO3, eine Extraktion mit EtOAc und eine Konzentrierung ergibt schließlich die Titelverbindung: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,22 (s, HN), 8,59 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 2,32 (s, H3C), FAB-MS (M + H)+ = 421/423.
  • Beispiel 30
  • [4-(3-Brom-4-methylanilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)keton und raz. [4-(3-Brom-4-methylanilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol
  • Ein Gemisch aus 1,22 g (3 mmol) an 1-(3-Brom-4-methylanilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin (Beispiel 14 h) und 336 mg (3 mmol) Kalium-tert-butylat in 10 ml DMSO wird in einem offenen Behälter für 10 Tage bei RT gerührt. Dann wird das gelbe Gemisch mit EtOAc und Wasser verdünnt, die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und teilweise konzentriert. Nach der Zugabe von 10 g SiO2 wird der Rückstand im Vakuum getrocknet und das entstehende Pulver wird oben auf eine SiO2 Säule aufgetragen. Eine Elution mit Dichlormethan/EtOAc (5:1 → 1:1 → EtOAc) ergibt [4-(3-Brom-4-methylanilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)keton (A), gefolgt von [4-(3-Brom-4-methylanilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol (B). A: Smp. 249–250°C, FAB MS (M + H)+ = 419/421. B: Smp. 240°C, FAB MS (M + H)+ = 421/423.
  • Beispiel 31
  • Analog zu den in WO 98 35 958 A beschriebenen Verfahren, wie sie speziell in den Beispielen und auf den Seiten 22 und 23 unter Verfahren c) beschrieben sind, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00760001
  • Beispiel 32
  • Rattenadjuvansarthritismodell
  • Das Rattenadjuvansarthritismodell wird zum Testen der antiarthritischen Aktivität der Verbindung von Beispiel 1 der WO 98 35 958 A verwendet, nämlich 1-(4-Choranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid. Es wird der therapeutische Dosierungsplan mit einem Beginn der Behandlung am Tag 15 nach der Induktion der Arthritis verwendet.
  • Verfahren: Männliche Wistar Ratten (5 Ratten pro Gruppe, die etwa 200 g wiegen, Iffa Credo, Frankreich) erhalten i.d. (intradermal) eine Injektion an der Schwanzwurzel mit 0,1 ml Mineralöl, worin 0,6 mg lyophilisierte, hitzeinaktivierte Mycobacterium tuberculosis enthalten sind. Die Ratten werden dann mit der Testverbindung (3, 10 oder 30 mg/kg p.o. s.i.d (= einmal am Tag) oder mit Träger (Wasser) vom Tag 15 bis zum Tag 22 (therapeutischer Dosierungsplan) behandelt. Am Ende des Experiments wird das Anschwellen der Fußgelenke durch eine Mikroschublehre gemessen. Die prozentuale Hemmung der Pfotenschwellung wird durch die Bezugnahme zu Träger-behandelten Arthritistieren (0% Hemmung) und mit Träger behandelten normalen Tieren (100% Hemmung) berechnet.
  • Die Testverbindung zeigt eine dosisabhängige Hemmung der Pfotenschwellung im therapeutischen Rattenadjuvansarthritismodell (Dosierung für 7 Tage, vom Tag 15 an), wie dies aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist (als Vergleich wird SDZ 115–155 = DUP697 verwendet):
  • Figure 00770001
  • Beispiel 33
  • Entzündungshyperalgesiemodell in der Ratte
  • Da die Titelverbindung von Beispiel 1 der WO 98 35 958 A, nämlich 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazindihydrochlorid, insgesamt die Unannehmlichkeiten verringert, die von Ratten empfunden wird, wenn sie eine orale Dosierung im Adjuvansarthritismodell erhalten, wird sie auch in einem einfachen Modell der Nociception (Schmerz) getestet. In diesem Modell wird die Hyperalgesie durch eine intraplanare Hefeinjektion durch die Anwendung eines erhöhten Drucks an den Fuß gemessen, bis das Tier einen Laut von sich gibt oder den Fuß vom angebrachten Druckbrett wegzieht. Das Modell ist gegen COX Inhibitoren empfindlich und Diclofenac wird mit 3 mg/kg als Positivkontrolle verwendet.
  • Verfahren: Der Basisdruck, der zur Auslösung der Lautgebung oder des Wegziehens der Pfote bei männlichen Sprague Dawley Ratten (5 Ratten pro Gruppe, wiegen etwa 180 g, Iffa Credo, Frankreich) erforderlich ist wird gemessen (2 Stunden vor der Behandlung), wonach eine intraplanare Injektion von 100 μl einer 20% Hefesuspension in Wasser in die Hinterpfote erfolgt. Die Ratten werden oral mit der Testverbindung (3, 10 oder 30 mg/kg), Diclofenac (3 mg/kg) oder Träger (Kochsalzlösung) p.o. 2 Stunden später (Zeitpunkt 0 Stunden) behandelt und der Drucktest wird 1 und 2 Stunden nach der Dosierung wiederholt. Der Druck der zur Induktion der Lautgebung oder des Wegziehens der Pfote bei den mit Verbindung behandelten Ratten zu diesen Zeitpunkten erforderlich ist, wird mit dem der mit Träger behandelten Tiere verglichen. Der Druck wird mit dem Standardgerät von Ugo Basile, Italien für den Pfotendrucktest (Randall-Selitto) verglichen.
  • Die Testverbindung hemmt die Pfotenhyperalgesie sowohl nach 1 als auch nach 2 Stunden nach der Dosierung im Randall-selitto Test bei der 30 mg/kg p.o. Dosis, was zeigt, dass die Verbindung eine analgetische Aktivität aufweist.
  • Die detaillierten Ergebnisse können aus der folgenden Tabelle abgeleitet werden:
    Figure 00770002

Claims (33)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00780001
    worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 3 steht, R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* bilden
    Figure 00780002
    worin die Bindung durch die zwei terminalen C-Atome erreicht wird und m für 0 bis 4 steht, G steht für -C(=O)-, -CHF-, -CF2-, Niederalkylen, C2-C6 Alkenylen, Niederalkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2- oder -CH2-NH-CH2-, A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen, Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen, X für Imino, Oxa oder Thia steht, Y für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Alkylphenylsulfonyl oder ist (alternativ oder in einem breiteren Aspekt der Erfindung) aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Ureido, Halogenniederalkylthio, Halogenniederalkansulfonyl, Pyrazolyl, Niederalkylpyrazolyl und C2-C7 Alkenyl, worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind, worin die in Subformel I* durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind und worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht, oder eines N-Oxids der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung einer entzündlichen rheumatischen oder rheumatoiden Erkrankung und/oder Schmerz.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel I oder dem Salz hiervon Q für Niederalkyl, speziell Methyl steht, oder eines N-Oxids der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel I oder dem Salz hiervon n für 0 bis 2 steht, A, B, D und E unabhängig voneinander für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als 2 dieser Reste für N stehen, T für Stickstoff steht, G für Niederalkylen, Niederalkylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-) steht, Q für Niederalkyl, speziell Methyl steht, Y für Aryl, Pyridyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Alkylphenylsulfonyl, worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind, oder eines N-Oxids der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I aus der Gruppe an Verbindungen ausgewählt ist, die besteht aus [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl](pyridin-4-yl)methanol, und 1-(4-Chloranilino)-4-[(1-oxypyridin-4-yl)methyl]phthalazin, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I aus 1-(4-Chloranilino)-4-(4-pyridylmethyl)phthalazin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon ausgewählt ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die behandelte Erkrankung rheumatoide Arthritis und/oder Schmerz ist.
  7. Verbindung der Formel I
    Figure 00800001
    worin r für 0 bis 2 steht, n für 0 bis 2 steht, R1 und R2 zusammen eine Brücke der Subformel I* nach Anspruch 1 bilden, worin die Bindung durch die zwei terminalen C-Atome erreicht wird und m für 0 bis 4 steht, G steht für (i) C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- oder (ii) C2-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkyl steht, oder (iii) C1-C6 Alkylen, falls Q für Niederalkoxy oder Halogen steht, A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen, und dass T nur für N steht, wenn α) G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, oder β) wenn Q für Niederalkoxy oder Halogen steht, Q für Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, Ra und R'a jeweils unabhängig für H oder Niederalkyl stehen, X für Imino, Oxa oder Thia steht, Y für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, und Z steht für mono- oder disubstituiertes Amino, Halogen, Alkyl, substituiertes Alkyl, Hydroxy, verethertes oder verestertes Hydroxy, Nitro, Cyano, Carboxy, verestertes Carboxy, Alkanoyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Carbamoyl, Amidino, Guanidino, Mercapto, Sulfo, Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Alkylphenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylniederalkylsulfinyl, Alkylphenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylniederalkylsulfonyl oder Alkylphenylsulfonyl, worin, falls mehr als 1 Rest Z (m ≥ 2) vorhanden ist, die Substituenten Z unabhängig voneinander ausgewählt sind, worin die in Subformel I* durch eine geschwungene Linie dargestellten Bindungen Doppelbindungen sind und worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht, oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-), Imino (-NH-), -C(=O)-, -CHF- oder -CF2-, A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen und dass T nur für N steht, wenn G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, und Q für Niederalkyl steht, oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-), A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen und dass T nur für N steht, wenn G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, und Q für Niederalkyl steht, oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  10. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-), A, B, D, E und T unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als drei dieser Reste für N stehen und dass T nur für N steht, wenn G für C2-C6 Alkenylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, und Q für Niederalkyl steht, oder ein N-Oxid dieser Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  11. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin G steht für C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen, C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen, das durch Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, für -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, Oxa (-O-), Thia (-S-) oder Imino (-NH-), A, B, D und E unabhängig für N oder CH stehen, mit der Maßgabe, dass zumindest einer und nicht mehr als zwei dieser Reste für N stehen und dass T für CH steht, Q für Niederalkyl steht, und Y für Aryl, Heteroaryl oder unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl steht, oder ein N-Oxid der definierten Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  12. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin r für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, m für 0 oder 1 steht, Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, und Z steht für Amino, N-Niederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Benzoylamino und Phenylniederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl oder für Halogen, oder ein Salz hiervon.
  13. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin r für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, m für 0 oder 1 steht, B, E, D und T jeweils für CH stehen und A für N steht, G für C2-C6 Alkylen oder C2-C6 Alkenylen steht, Q für Methyl steht, Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, und Z steht für Amino, N-Niederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Phenylniederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Phenylniederalkyl-N-niederalkylamino, N,N-Diniederalkylphenylamino, Niederalkanoylamino oder einen Substituenten aus der Gruppe, die besteht aus Benzoylamino und Phenyl niederalkoxycarbonylamino, worin der Phenylrest jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch Nitro, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, Hydroxy, Cyano, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl oder Carbamoyl oder für Halogen, oder ein Salz hiervon.
  14. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin r für 0 oder 1 steht, n für 0 oder 1 steht, m für 0 steht, B, E, D und T jeweils für CH stehen und A für N steht, G für C2-C6 Alkylen oder C2-C6 Alkenylen steht, Q für Methyl steht und Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder unabhängig substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Amino, Niederalkanoylamino, Halogen, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Cyano, Niederalkenyl, C8-C12 Alkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Niederalkanoyl, Phenyloxy, Halogenniederalkyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Halogenniederalkylmercapto, Hydroxyniederalkyl, Niederalkylsulfonyl, Halogenniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Dihydroxybora, 2-Methylpyrimidin-4-yl, Oxazol-5-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 1H-Pyrazol-3-yl, 1-Methylpyrazol-3-yl und Niederalkylendioxy, das an zwei benachbarte C-Atome gebunden ist, oder ein Salz hiervon.
  15. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin r für 0 steht, n für 0 steht, m für 0 steht, G für Ethylen, Propylen oder Ethenylen steht, X für Imino steht, und Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Niederalkyl und Halogenniederalkyl, oder ein Salz hiervon.
  16. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin r für 0 steht, n für 0 steht, m für 0 steht, G für Ethylen, Propylen oder Ethenylen steht, A für N steht und B, D, E und T für CH stehen, X für Imino steht, und Y für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  17. Verbindung der Formel I nach Anspruch 12, worin r für 1 steht, n für 0 steht, m für 0 steht, G für Methylen steht, T für N steht und A, B, D und E für CH stehen, Q für Niederalkoxy oder Halogen steht, X für Imino steht, und Y für Phenyl steht das mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder ein N-Oxid der Verbindung, worin ein oder mehrere N-Atome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  18. 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin der Formel I nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  19. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus E-1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin, Z-1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)vinyl]phthalazin, 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 1-(3-Methylanilino)-4-[(2-(pyridin-4-yl)vinyl]phthalazin, 1-(4-Chlor-3-trifluormethylanilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 1-(4-Chloranilino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 1-(3-Chlorbenzylamino)-4-[(2-(pyridin-3-yl)ethyl]phthalazin, 1-(4-Chlor-3-trifluormethylanilino)-4-[(3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin, 1-(4-Chloranilino)-4-[(3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin, 1-(3-Chlor-5-trifluormethylanilino)-4-[(3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin, und 1-(4-tert-Butylanilino)-4-[3-(pyridin-3-yl)propyl]phthalazin, oder jeweils ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  20. Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 7 bis 19 zur Verwendung in einem Verfahren zur diagnostischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 7 bis 19 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die mit unregulierter Angiogenese assoziiert sind.
  23. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 7 bis 19 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention der metastatischen Ausbreitung von Tumoren und dem Wachstum von Mikrometastasen.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, das umfasst a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-S-, -O-, -S- oder -NH- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00850001
    worin A, B, D, E, T, G, Q, R1 und R2 wie für die Verbindung der Formel I definiert sind und L für eine nukleofugale Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III H-X-(CRaRa')n-Y (III)worin n, Ra, Ra', X und Y wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für Niederalkylen, speziell C2-C6 Alkylen, C2-C6 Alkenylen oder Niederalkylen, speziell C2-C6 Alkylen oder C3-C6 Alkenylen steht, das mit Acyloxy oder Hydroxy substituiert ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV,
    Figure 00850002
    worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und R4 für H oder Alkyl steht, in Gegenart einer Base mit einer Verbindung der Formel V
    Figure 00860001
    worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, R5, R6 und R7 unabhängig für Alkyl oder H stehen, j für eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 steht und Ph für Phenyl steht, und Umsetzung der entstehenden Verbindung der Formel I mit G = -CR4=CR7-(CR5R6)j-, falls erwünscht durch Hydrierung mit einem Nebengruppenmetallkatalysator oder der Zugabe von Wasser und möglicherweise anschließender Acylierung unter Bildung einer unterschiedlichen Verbindung der Formel I, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-O-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung IV*
    Figure 00860002
    worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel VI,
    Figure 00860003
    worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und Hal für Halogen steht, d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-S-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV**
    Figure 00860004
    worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und R8 für Alkyl, beispielsweise Methyl oder Alkylaryl, beispielsweise Tolyl steht, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00870001
    worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind und M+ für ein Metallkation steht, das eine einfache Ladung trägt, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumkation, e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH2-NH-CH2- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV***
    Figure 00870002
    worin n, Ra, Ra', X, Y, R1 und R2 wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V*,
    Figure 00870003
    worin r, A, B, D, E, T und Q wie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, in Gegenwart von Wasserstoff und einem Katalysator, worin die Vorsilbe "Nieder" für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 7 Kohlenstoffatomen steht, und worin in den Verbindungen der Formeln I bis VII, IV*, IV**, IV*** und V* funktionelle Gruppen, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, und Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen, wobei die Ausgangsverbindungen auch in Form von Salzen vorliegen können, falls eine salzbildende Gruppe vorhanden ist und die Umsetzung in Salzform möglich ist, und, falls erwünscht, Umwandlung einer erhältlichen Verbindung der Formel I oder eines N-Oxid hiervon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein N-Oxid hiervon, Umwandlung einer freien Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in ein Salz, Umwandlung eines erhältlichen Salzes einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon in die freie Verbindung oder ein anderes Salz und/oder Trennung eines Gemisches aus isomeren Verbindungen der Formel I oder N-Oxiden hiervon in die einzelnen Isomere.
  25. Verbindung der Formel IA
    Figure 00880001
    worin r für 0 bis 2, speziell 0 oder 1 steht, n für 0 bis 3 steht, R1 und R2 zusammen eine Brücke bilden, wie dies in Subformel I*** gezeigt ist,
    Figure 00880002
    worin entweder jeweils beide aus Z1 und Z2 für Wasserstoff stehen oder eines für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht, wobei die Bindung über die zwei terminalen CH Gruppen in Subformel I*** erreicht wird und die zwei benachbarten Kohlenstoffatome R1 und R2 in Formel IA so binden, dass ein sechsgliedriger Ring gebildet wird, A, B, D und E für CH stehen und T für N steht, Q für Methyl steht (vorzugsweise an A und/oder D gebunden), G für -C(=O)-, -CHF- oder -CF2- steht, Ra und Ra' jeweils für Wasserstoff stehen, X für Imino steht, und Y steht für 4-Chlorphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Methyl-6-ethylphenyl, 3-Isopropyl-5-methylphenyl, 3-Ureidophenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3-Methoxy-4-methylphenyl, 3-Methoxy-4-ethylphenyl, 3-(Trifluormethylthio)phenyl, 6-Chlor-3-(trifluormethylsulfonyl)phenyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)phenyl, 4-(N-tert-Butylcarbamoyl)phenyl, 3-(Pyrazol-3-yl)phenyl, 3-([1-Methylpyrazol]-3-yl)phenyl, 4-(tert-Butoxycarbonyl)phenyl, 3,5-Bis(methoxycarbonyl)phenyl, 3-Vinylphenyl, 3,4- oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl, 4-Brom-3-isopropylphenyl, 4-Brom-3-n-propylphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Iod-3-isopropylphenyl, 4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-trifluormethylphenyl, 4-Iod-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl, 3-Iod-5-trifluormethylphenyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl, oder (insbesondere falls n für etwas anderes als 0 steht) für 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, oder für 2-Naphthyl, Chinolin-6-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl, oder für 4-tert-Butylcyclohexyl, oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  26. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 25, worin G für Methylen oder Hydroxymethylen steht, und Y steht für 3-Isopropyl-5-methylphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3,4-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl, 4-Brom-3-isopropylphenyl, 4-Brom-3-n-propylphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Iod-3-isopropylphenyl, 4-Fluor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-trifluormethylphenyl, 4-Iod-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl, 3-Iod-5-trifluormethylphenyl, 3-Methyl-5-trifluormethylphenyl oder 4-Sulfamoylphenyl, oder (falls n für etwas anderes als 0 steht) für 4-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2-Methylphenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl oder 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, oder für 2-Naphthyl, Chinolin-6-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 4-Methylpyrimidin-2-yl, 6-tert-Butylpyrimidin-4-yl, 5-Trifluormethylpyridin-2-yl, 5-Methoxypyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyridin-4-yl oder 4,6-Dimethylpyridin-2-yl, 2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl, 5-Brompyridin-2-yl oder 6-Chlorpyridin-3-yl, oder für 4-tert-Butylcyclohexyl, oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  27. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 25, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon besteht 1-(3-Brom-4-methylanilino)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phthalazin, [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-(pyridin-4-yl)keton, und [4-(4-Chloranilino)phthalazin-1-yl]-(1-oxypyridin-4-yl)methanol.
  28. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 25 worin r für 0 steht, n für 0 steht, eines von Z1 und Z2 für Wasserstoff steht und das andere für Methyl steht, G für Methylen steht, und Y für 4-Chlorphenyl, 4-Chlor-3-methoxyphenyl, 3-Iod-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Brom-5-trifluormethylphenyl oder 4-Brom-3-trifluormethylphenyl steht, oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  29. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 25, worin r für 1 steht, n für 0 steht, Z1 und Z2 jeweils für Wasserstoff stehen, G für Methylen steht, und Y für 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 3-Chlor-5-trifluormethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 3-Brom-4-ethylphenyl oder 4,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht, oder ein N-Oxid hiervon, worin ein oder mehrere Stickstoffatome ein Sauerstoffatom tragen, oder ein Salz hiervon.
  30. Verbindung der Formel IA oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 25 bis 29 zur Verwendung in einem Verfahren zur diagnostischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel IA oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach einem der Ansprüche 25 bis 29 zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  32. Verwendung einer Verbindung der Formel IA nach einem der Ansprüche 25 bis 29 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer unregulierten Angiogenese assoziiert sind.
  33. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 25 bis 29 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prävention der metastatischen Ausbreitung von Tumoren und dem Wachstum von Mikrometastasen.
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