JPS6094959A - 制限された脳能力の治療用医薬組成物 - Google Patents
制限された脳能力の治療用医薬組成物Info
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- JPS6094959A JPS6094959A JP59207918A JP20791884A JPS6094959A JP S6094959 A JPS6094959 A JP S6094959A JP 59207918 A JP59207918 A JP 59207918A JP 20791884 A JP20791884 A JP 20791884A JP S6094959 A JPS6094959 A JP S6094959A
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリ
ジノン化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製
造方法およびこれらの化合物を活性成分として含有する
医薬組成物に関する。
ジノン化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製
造方法およびこれらの化合物を活性成分として含有する
医薬組成物に関する。
本発明による新規化合物はムスカリン系コリン作用性拮
抗薬の投与後の短期記憶の制限症状を打消すことができ
、また顕著な抗低酸素症活性を有する。
抗薬の投与後の短期記憶の制限症状を打消すことができ
、また顕著な抗低酸素症活性を有する。
文献にすでに開示されている類似構造を有するノートロ
キクス（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ ）には１−カルバモイ
ルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラセタム（Ｐｉｒ
ａｃｅｔａｍ ） ）、１−（ｐ−メトキシベンｌ’イ
ル）−ピロリジン−２−オン〔アニラセタム（Ａｎｉｒ
ａｃｅｔａｍ ） ）および１−カルバモイルメチル−
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキシラセタ
ム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ ） ）があり、Ｂ、 、ｒ
、Ｒ。
キクス（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ ）には１−カルバモイ
ルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピラセタム（Ｐｉｒ
ａｃｅｔａｍ ） ）、１−（ｐ−メトキシベンｌ’イ
ル）−ピロリジン−２−オン〔アニラセタム（Ａｎｉｒ
ａｃｅｔａｍ ） ）および１−カルバモイルメチル−
４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキシラセタ
ム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ ） ）があり、Ｂ、 、ｒ
、Ｒ。
Ｎ１ｃｏｌａｕｓのＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
Ｒｅｓ、、 ２．４６４頁（１９８２年）およびＰ、
Ｌ、Ｐａｙｔａｓｃｈ Ｉ） Ｊ。
Ｒｅｓ、、 ２．４６４頁（１９８２年）およびＰ、
Ｌ、Ｐａｙｔａｓｃｈ Ｉ） Ｊ。
Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、Ｂｏａ、、 ’７ ’ｌ、１４
１５頁（１９５０年）を参照できる。
１５頁（１９５０年）を参照できる。
ここに、ピロリジノン分子にアミノメチル基を導入する
と、活性が既知化合物と比較して実質的に改善されるこ
とが見い出された。
と、活性が既知化合物と比較して実質的に改善されるこ
とが見い出された。
従って、本発明は一般式（１）
〔式中Ｒ１は水素筐たはアルキル基を表わし；Ｒ２はア
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
アルキル、ヒト、ロキシまたはニトロによりモノ置換あ
るいはジ置換されていてもよいフェニル基、またはピリ
ジル基を表わし；Ｒ３およびＲ４は同一または異なって
いてもよく、水素またはアルキル基を表わすか、または
Ｒ３およびＲ４の２個の基は窒素原子と一緒になって、
酸素または窒素原子をさらに別のへテロ原子として含有
していてもよく、および場合によりメチル基により置換
されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか
、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており；
そしてアミノアルキル基は４−または５−位置に存在す
る〕で示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−
ピロリジノン化合物およびその酸付加塩に関する。
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
アルキル、ヒト、ロキシまたはニトロによりモノ置換あ
るいはジ置換されていてもよいフェニル基、またはピリ
ジル基を表わし；Ｒ３およびＲ４は同一または異なって
いてもよく、水素またはアルキル基を表わすか、または
Ｒ３およびＲ４の２個の基は窒素原子と一緒になって、
酸素または窒素原子をさらに別のへテロ原子として含有
していてもよく、および場合によりメチル基により置換
されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか
、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており；
そしてアミノアルキル基は４−または５−位置に存在す
る〕で示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−
ピロリジノン化合物およびその酸付加塩に関する。
一般式■において、「アルキル」なる用語は１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表
わし、そして「アルコキシ」なる用語は１〜２個の炭素
原子を有する基を表わす；Ｒ２の定義として前記したピ
リジル環は２．６または４位置でメチレン架橋に結合で
きる。
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表
わし、そして「アルコキシ」なる用語は１〜２個の炭素
原子を有する基を表わす；Ｒ２の定義として前記したピ
リジル環は２．６または４位置でメチレン架橋に結合で
きる。
所望により、一般式■の目的生成物は慣用の方法により
それらの生理学的に無害な酸付加塩に変換できる。
それらの生理学的に無害な酸付加塩に変換できる。
この目的に適する酸としてはハロダン化水素酸、硫酸、
リン酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびま
たヤ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グ
ルコン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸
、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、
ｐ−）ルエ、ンスルホン酸またはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸の両方が包含される。
リン酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびま
たヤ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グ
ルコン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸
、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、
ｐ−）ルエ、ンスルホン酸またはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸の両方が包含される。
一般式■の好ましい化合物はＲ１が水素を表わし、Ｒ２
が場合により０−またはｐ−位置がフッ素、塩素、メチ
ルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニル
基を表わし、そしてＲ３およびＲ４が水素またはメチル
を表わす化合物である。
が場合により０−またはｐ−位置がフッ素、塩素、メチ
ルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニル
基を表わし、そしてＲ３およびＲ４が水素またはメチル
を表わす化合物である。
本発明はさらに一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
′基Ｒ３および（または）Ｒ４が水素以外である化合物
は、たとえば一般式（ｎ） ２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）のヒ
ドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニルまたはリ
ンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドとの反
応により一般式（■）２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、そし
てｘはハロゲン原子またはトシルオキシあるいはメシル
オキシ基を表わす）の化合物を生成させ、次いで一般式
（■） （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミンと反応させることにより得ることが
できる。
は、たとえば一般式（ｎ） ２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）のヒ
ドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニルまたはリ
ンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドとの反
応により一般式（■）２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、そし
てｘはハロゲン原子またはトシルオキシあるいはメシル
オキシ基を表わす）の化合物を生成させ、次いで一般式
（■） （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミンと反応させることにより得ることが
できる。
一般式■の化合物をチオニルまたはリンハライｒにより
相当する４−ハロメチル化合物に、あるいはトシルまた
はメシルハライーにより相当する４−トシルまたは４−
メシルエステルに変換する。
相当する４−ハロメチル化合物に、あるいはトシルまた
はメシルハライーにより相当する４−トシルまたは４−
メシルエステルに変換する。
この反応はクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミ「のような不活性有機
溶剤を使用して、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で
行なうと好ましい。エステル化の場合に、トリエチルア
ミンまたはピリジンのような６級有機塩基を添加すると
好ましい。中間体として生成される４−ハロメチル化合
物あるいは４−トシルまたは４−メシルエステルは単離
してもよ＜、マたはその場でさらに反応させることもで
きる。これらの生成物を１級または２級アミンで処理す
ると一般式Ｉの千目当する目的生成物が得られる。この
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ルまたは好ましくはジメチルホルムアミ−中で実施でき
る；温度は約５０〜１５０℃であり、個別の反応条件は
アミンの塩基度および沸点によって変わる。この反応は
またアミンの過剰中で溶剤を使用することな〈実施する
こともできる。低沸点アミンの場合に、反応はオートク
レープ中で成る情況下に笑施しなければならない。
フランまたはジメチルホルムアミ「のような不活性有機
溶剤を使用して、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で
行なうと好ましい。エステル化の場合に、トリエチルア
ミンまたはピリジンのような６級有機塩基を添加すると
好ましい。中間体として生成される４−ハロメチル化合
物あるいは４−トシルまたは４−メシルエステルは単離
してもよ＜、マたはその場でさらに反応させることもで
きる。これらの生成物を１級または２級アミンで処理す
ると一般式Ｉの千目当する目的生成物が得られる。この
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ルまたは好ましくはジメチルホルムアミ−中で実施でき
る；温度は約５０〜１５０℃であり、個別の反応条件は
アミンの塩基度および沸点によって変わる。この反応は
またアミンの過剰中で溶剤を使用することな〈実施する
こともできる。低沸点アミンの場合に、反応はオートク
レープ中で成る情況下に笑施しなければならない。
遊離アミン基を有する一般式■の目的生成物は一般弐■
の化合物をフタルイミドマたはフタルイミドのアルカリ
金属塩と反応させ、このようにして得られた４−フタル
イミドメチル化合物をヒＰラジンで分裂させることによ
り合成すると好ましい。
の化合物をフタルイミドマたはフタルイミドのアルカリ
金属塩と反応させ、このようにして得られた４−フタル
イミドメチル化合物をヒＰラジンで分裂させることによ
り合成すると好ましい。
フタルイミドとの反応はアセトニトリルまたはアルコー
ル、または好ましくはジメチルホルムアミドのような不
活性有機溶剤中で上昇温度（反応混合物の沸点までの温
度）で行なう。４−７タルイミｙメチル化合物は単離し
てもよく、またはその場でさらに反応させてもよい；フ
タルイミダ基はヒーラジンにより分裂できる。この分裂
には、溶剤としてアをコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジメチルホルムアミドあるいはアルコー
ルとジメチルホルムアミドとの混合物を使用できる。多
くの場合に、この反応は周辺温度でさえも開始する；所
望によりさらに高い温度を使用して区応速度を上げるこ
ともできる。
ル、または好ましくはジメチルホルムアミドのような不
活性有機溶剤中で上昇温度（反応混合物の沸点までの温
度）で行なう。４−７タルイミｙメチル化合物は単離し
てもよく、またはその場でさらに反応させてもよい；フ
タルイミダ基はヒーラジンにより分裂できる。この分裂
には、溶剤としてアをコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはジメチルホルムアミドあるいはアルコー
ルとジメチルホルムアミドとの混合物を使用できる。多
くの場合に、この反応は周辺温度でさえも開始する；所
望によりさらに高い温度を使用して区応速度を上げるこ
ともできる。
ノル化合物を製造するもう１つの可能な方法は吉
（式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、そし
てＹは基−０Ｈ２Ｎ ３ または−ＣＭの１つを表わす
）の化合物を水素添加することよりなる。水素添加はメ
タノール中でラネーニッケルを用いるか、またはメタノ
ール／水中でパラジウムを用いて行なうと好ましく、ま
た二）ＩＪルの水素添加の場合にアンモニアの添加によ
り行なうこともできる。
てＹは基−０Ｈ２Ｎ ３ または−ＣＭの１つを表わす
）の化合物を水素添加することよりなる。水素添加はメ
タノール中でラネーニッケルを用いるか、またはメタノ
ール／水中でパラジウムを用いて行なうと好ましく、ま
た二）ＩＪルの水素添加の場合にアンモニアの添加によ
り行なうこともできる。
一般式（ｖ）ノアシト（Ｙ＝ −ＣＨ２Ｎ３ ） ハＸ
がハロダン原子またはトシルあるいはメシル基でアル一
般式（ＩＩＩ）の化合物をナトリウムアジドと不活性有
機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラヒドロフラン
あるいはジオキサンのようなエーテル中で反応させるこ
とにより得られる。
がハロダン原子またはトシルあるいはメシル基でアル一
般式（ＩＩＩ）の化合物をナトリウムアジドと不活性有
機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラヒドロフラン
あるいはジオキサンのようなエーテル中で反応させるこ
とにより得られる。
一般式（ｖ）のニトリル（Ｙ＝−ＯＮ）は、たとえば一
般式（Ｖｌ） ２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の酸
をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルボニルイソシ
アネートと反応させ、次いでトリエチルアミンと反応さ
せるか、または相当するカルざン酸アミドなたとえばＰ
ｏＣｌ３で脱水させる（ Ｈ。
般式（Ｖｌ） ２ （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の酸
をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルボニルイソシ
アネートと反応させ、次いでトリエチルアミンと反応さ
せるか、または相当するカルざン酸アミドなたとえばＰ
ｏＣｌ３で脱水させる（ Ｈ。
ＶｏｒｂｒｆｅｇｇｅｎによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６８．１６３１〜１６６４頁〕
ことにより製造できる。
Ｌｅｔｔｅｒｓ １９６８．１６３１〜１６６４頁〕
ことにより製造できる。
一般式Ｉの新規化合物は不斉中心を有し、従ってラセミ
体として生じる。これらのラセミ体は常法で、たとえば
光学活性酸による塩形成により相当するジアステレオマ
ーに変換でき、このジアステレオマーは次いで光学活性
目的生成物に変換できる。
体として生じる。これらのラセミ体は常法で、たとえば
光学活性酸による塩形成により相当するジアステレオマ
ーに変換でき、このジアステレオマーは次いで光学活性
目的生成物に変換できる。
所望により、一般式■のアルコール化合物は光学活性酸
によるエステル形成により相当するジアステレオマーの
混合物に変換でき、この混合物は次いで慣用の方法によ
り、たとえばカラムクロマ ゛トグラフイまたは分別結
晶により相当するジアステレオマーに分割できる。これ
らのエステル化合物のケン化後に、エナンチオマー形ア
ルコール化合物が得られ、これからはａ）またはｂ）の
方法により相当するアミン化合物が得られる。
によるエステル形成により相当するジアステレオマーの
混合物に変換でき、この混合物は次いで慣用の方法によ
り、たとえばカラムクロマ ゛トグラフイまたは分別結
晶により相当するジアステレオマーに分割できる。これ
らのエステル化合物のケン化後に、エナンチオマー形ア
ルコール化合物が得られ、これからはａ）またはｂ）の
方法により相当するアミン化合物が得られる。
純粋なエナンチオマー形ノル化合物から出発して、相当
する光学的に純粋なジエチル化合物を還元的アルキル化
により、たとえばアセトアルデヒ）’／Ｈ２／触媒を用
いて得ることができ、または相当する光学的に純粋なジ
メチル化合物をホルムアルデヒド／ギ酸により得ること
ができる。
する光学的に純粋なジエチル化合物を還元的アルキル化
により、たとえばアセトアルデヒ）’／Ｈ２／触媒を用
いて得ることができ、または相当する光学的に純粋なジ
メチル化合物をホルムアルデヒド／ギ酸により得ること
ができる。
前記方法のための原料物質はすでに既知であるか、また
は既知の方法により得ることができる。
は既知の方法により得ることができる。
従って、一般式（Ｖｌ）のピロリジノンカルボン酸はイ
タコン酸および相当するアミンの等量を反応させること
により製造する。原料化合物（Ｉｆ）は酸からエステル
を経て、複合アルカリ金属ホウ素水素化物による選択的
還元により得ることができる〔西Ｐイツ国特許出願Ｐ３
３ ２６ ７２４．６を参照できる〕。
タコン酸および相当するアミンの等量を反応させること
により製造する。原料化合物（Ｉｆ）は酸からエステル
を経て、複合アルカリ金属ホウ素水素化物による選択的
還元により得ることができる〔西Ｐイツ国特許出願Ｐ３
３ ２６ ７２４．６を参照できる〕。
５−アミノアルキル化合物の場合に、市場で入手できる
５−ピロリジノカルボン酸を原料物質として使用でき、
これらの化合物をエステル化し、窒素の位置で場合によ
り置換されているベンジルハライドによりアルキル化し
、次いで前記のとおりにさらに反応させる。
５−ピロリジノカルボン酸を原料物質として使用でき、
これらの化合物をエステル化し、窒素の位置で場合によ
り置換されているベンジルハライドによりアルキル化し
、次いで前記のとおりにさらに反応させる。
たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生成物を可
能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能な純粋なエナン
チオマーの形で得ることができる：１−ベンジルー４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミンメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミンメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（３−）リフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチルー−クリジン−２−オン１−（４−ピリジルメチ
ル）−４−アミンメチル−ピロリジン−２−オン ４−（α−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ−ピロ
リジン−２−オン １−べ′フジルー４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ピロ
リジン−２−オン ・１−ベンジル−４−イミ／ｆ−ルー１−イルーピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチルーーロリジン−
２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ’ １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（４−ヒｒ口キシペンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（０−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミンメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソゾロピルアミンメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミンメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ルーーロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−１’エチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン１−（３，４−ジクロ
ルベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチ化−ピロリジン−２−オ
ン。
能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能な純粋なエナン
チオマーの形で得ることができる：１−ベンジルー４−
アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミンメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミンメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（３−）リフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチルー−クリジン−２−オン１−（４−ピリジルメチ
ル）−４−アミンメチル−ピロリジン−２−オン ４−（α−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ−ピロ
リジン−２−オン １−べ′フジルー４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ピロ
リジン−２−オン ・１−ベンジル−４−イミ／ｆ−ルー１−イルーピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチルーーロリジン−
２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ’ １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（４−ヒｒ口キシペンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（０−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミンメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソゾロピルアミンメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミンメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ルーーロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−１’エチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン１−（３，４−ジクロ
ルベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチ化−ピロリジン−２−オ
ン。
本発明の新規なピロリジノン誘導体を動物実験で研究し
、制限された脳能カを回復または緩和するそれらの効果
を評価した。
、制限された脳能カを回復または緩和するそれらの効果
を評価した。
マウスに２ｇ１ｋｇまでの投与量で投与して（年次経口
投与）、それらの耐性を試験すると、本発明の化合物は
急性毒性を示さなかった（観察期間＝１４日間）。動物
実験において、これらの化合物は実験的に制限された学
習および記憶経過のような自発的記憶能力に対し優れた
効果を示した。
投与）、それらの耐性を試験すると、本発明の化合物は
急性毒性を示さなかった（観察期間＝１４日間）。動物
実験において、これらの化合物は実験的に制限された学
習および記憶経過のような自発的記憶能力に対し優れた
効果を示した。
短期間記憶の制限がある場合、またはムスカリン系コリ
ン作用性拮抗剤の投与〔スコポラミン０．６ｍ９７に９
の非経口投与； Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ７８５１０４〜１１１頁（１９８２年）を参照〕に
より短期間記憶の内容の長期間記憶への変移が阻止され
ている場合の試験において、これらの化合物はこの薬理
学的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは治療する
ことさえできる。
ン作用性拮抗剤の投与〔スコポラミン０．６ｍ９７に９
の非経口投与； Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ７８５１０４〜１１１頁（１９８２年）を参照〕に
より短期間記憶の内容の長期間記憶への変移が阻止され
ている場合の試験において、これらの化合物はこの薬理
学的に誘発された脳障害に対抗できるかまたは治療する
ことさえできる。
ラットの自動的回避１１１ Ｍにおける学習能力〔Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＭｅｔｈＯｄＳ ｓ ８．２５
５〜２６３頁（１９８，５年）〕が改善され、これは新
しい環境におけるラットの自発的習慣性および探索的位
置決定活動から評価される。
５〜２６３頁（１９８，５年）〕が改善され、これは新
しい環境におけるラットの自発的習慣性および探索的位
置決定活動から評価される。
Ｎ２９６．５ ％およびｏ２３．５％よりなるガス混合
物を通しである閉鎖室中の動物の生存率を評価する試験
（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物で前処置
した動物は対照動物またはピラセタムで前処置した動物
に比較して統計学的に極めて有意の大きい生存率を有し
た。さらにまた、この方法により試験された物質の脳防
護活性は５０ｍｙ／に９の経口投与量でさえも非常に顕
著であった。
物を通しである閉鎖室中の動物の生存率を評価する試験
（低酸素耐性試験）において、本発明の化合物で前処置
した動物は対照動物またはピラセタムで前処置した動物
に比較して統計学的に極めて有意の大きい生存率を有し
た。さらにまた、この方法により試験された物質の脳防
護活性は５０ｍｙ／に９の経口投与量でさえも非常に顕
著であった。
本発明のピロリジノン誘導体は脳障害または器質的脳精
神症（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎ ｐｓｙｃｈｏｄｒ
ｏｍｅ ）、外傷性およびアルコール性脳障害等の分野
でヒト医療の医薬としてすでに使用されているか（ビラ
セタミン）、または臨床実験に最近使用されている（ア
ニラセタミン）構造の異なるピロリジノン化合物と均等
の効果を有する。
神症（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎ ｐｓｙｃｈｏｄｒ
ｏｍｅ ）、外傷性およびアルコール性脳障害等の分野
でヒト医療の医薬としてすでに使用されているか（ビラ
セタミン）、または臨床実験に最近使用されている（ア
ニラセタミン）構造の異なるピロリジノン化合物と均等
の効果を有する。
本発明の新規化合物は有効投与量の点でおよびまた動物
実験で得られた能力の改善の点で前記既知物質よりも明
白に優れている。
実験で得られた能力の改善の点で前記既知物質よりも明
白に優れている。
本発明の新規化合物はこれらの化合物だけでまたは本発
明に従いその他の活性物質と組合せて（その他の脳活性
化剤のようなその他の薬理ボ的に活性な物質と一緒に使
用できる）、使用できる。
明に従いその他の活性物質と組合せて（その他の脳活性
化剤のようなその他の薬理ボ的に活性な物質と一緒に使
用できる）、使用できる。
適当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル剤、座
薬、溶液、シロップ剤、エマルジョンマタは分散性粉末
剤を包含する。適当な錠剤は、たとえば１種または各種
の活性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたハ乳糖のような不活性稀釈剤、ト
ウモロコシテンプンまたはアルギニン酸のような崩壊剤
、デンプンまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン
酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、および（
または）カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセ
ルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ
ビニルアセテートのような遅延された放出性を得るため
の助剤と混合することＫより製造できる。錠剤はまた数
層よりなることもできる。
薬、溶液、シロップ剤、エマルジョンマタは分散性粉末
剤を包含する。適当な錠剤は、たとえば１種または各種
の活性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、
リン酸カルシウムまたハ乳糖のような不活性稀釈剤、ト
ウモロコシテンプンまたはアルギニン酸のような崩壊剤
、デンプンまたはゼラチンのような結合剤、ステアリン
酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、および（
または）カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセ
ルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポリ
ビニルアセテートのような遅延された放出性を得るため
の助剤と混合することＫより製造できる。錠剤はまた数
層よりなることもできる。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造した芯に錠剤被覆に慣
用の助剤、たとえばコリトンまたはシェラツク、アラビ
ャデム、タルク、酸化チタンまたは糖を被覆することＫ
より同様に製造できる。配合禁忌を避けるためにまたは
遅延性放出を得るために、芯はまた数層からなることが
できる。同様に、錠剤被覆物は遅延性放出を得るために
多くの層から形成することができ、錠剤について前記し
た賦形剤を使用できる。
用の助剤、たとえばコリトンまたはシェラツク、アラビ
ャデム、タルク、酸化チタンまたは糖を被覆することＫ
より同様に製造できる。配合禁忌を避けるためにまたは
遅延性放出を得るために、芯はまた数層からなることが
できる。同様に、錠剤被覆物は遅延性放出を得るために
多くの層から形成することができ、錠剤について前記し
た賦形剤を使用できる。
本発明による活性物質または活性物質組合せ物のシロッ
プ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは
糖のような甘味剤およびバニラまたはオレンジエキスの
ような風味剤のような風味改善剤をさ＆に含有できる。
プ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは
糖のような甘味剤およびバニラまたはオレンジエキスの
ような風味剤のような風味改善剤をさ＆に含有できる。
これらはまたナトリウムカルボキシメチルセルロースの
ような懸濁助剤あるいは増粘剤、脂肪アルコールと酸化
エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートのような保存剤を含有できる。
ような懸濁助剤あるいは増粘剤、脂肪アルコールと酸化
エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートのような保存剤を含有できる。
注射溶液は慣用の方法により、たとえばｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートのような保存剤またはエチレンジアミン゛
テトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加える
ことにより製造し、これらの溶液を次いで注射バイアル
またはアンプルに移す。
ベンゾエートのような保存剤またはエチレンジアミン゛
テトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加える
ことにより製造し、これらの溶液を次いで注射バイアル
またはアンプルに移す。
１種または２種以上の活性物質あるいは活性物質の組合
せ物を含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖
またはソルビトールのような不活性担体と混合し、これ
をゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。
せ物を含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖
またはソルビトールのような不活性担体と混合し、これ
をゼラチンカプセルに充填することにより製造できる。
適当な座薬は、たとえば中性脂肪またはポリエチレング
リコールまたはその誘導体のようなこの目的に用意され
ている担体と混合することにより製造できる。
リコールまたはその誘導体のようなこの目的に用意され
ている担体と混合することにより製造できる。
次側は本発明の範囲を制限することなく、本発明を説明
するものである。
するものである。
例 １
２−オン
４−７タルイミドメチルー１−ペンジルービロリジ７−
２−オニ１５４１１ （０，１６−Ｅ：ｋ）ＫヒＦラジ
ンヒドレー）３２１１を加え、これをエチルアルコール
１．６ノ中に加え周辺温度で４時間攪拌する。
２−オニ１５４１１ （０，１６−Ｅ：ｋ）ＫヒＦラジ
ンヒドレー）３２１１を加え、これをエチルアルコール
１．６ノ中に加え周辺温度で４時間攪拌する。
沈殿（フタル酸ヒドラジッげ）を吸引濾去し、濾液を蒸
発により濃縮する。残留物に塩化メチレン５０’ＯｍＪ
を加え、水１００ｄで６回抽出する。有機相を乾燥させ
、蒸発させる。残存する残留物をメタノール５００ｍ／
に溶解し、固体フマール酸２゜ｆＩ（０，１７モル）を
攪拌しながら沸とう温度で少しづつ加える。混合物を冷
却させ、沈殿した無色結晶を吸引濾取し、次いでメタノ
ールおよびエーテルで洗浄する。
発により濃縮する。残留物に塩化メチレン５０’ＯｍＪ
を加え、水１００ｄで６回抽出する。有機相を乾燥させ
、蒸発させる。残存する残留物をメタノール５００ｍ／
に溶解し、固体フマール酸２゜ｆＩ（０，１７モル）を
攪拌しながら沸とう温度で少しづつ加える。混合物を冷
却させ、沈殿した無色結晶を吸引濾取し、次いでメタノ
ールおよびエーテルで洗浄する。
収量： ２０〜２５．９ （ＩＩ理論量４８〜６０％）
−；融点＝２０９〜２１１℃。
−；融点＝２０９〜２１１℃。
この化合物はフマール酸０．５モルを含有する。
原料物質は次のとおりにして得られる：ａ）１−ベンジ
ル−４−ヒｒロキシメチルーピロリジン−２−オン９４
．９（０，４６モル）を塩化メチレン７００ｔｔｔｌお
よび塩化チオニル４０ｍ７（０，５４モル）とともに還
流しながら２５時間攪拌し、反応混合物を次いで稀アン
モニアで冷却しながら中和する。分離、乾燥および蒸発
後に、暗色油状物８５〜９０．９が残る。この残留物を
次の反応に直接に使用する。
ル−４−ヒｒロキシメチルーピロリジン−２−オン９４
．９（０，４６モル）を塩化メチレン７００ｔｔｔｌお
よび塩化チオニル４０ｍ７（０，５４モル）とともに還
流しながら２５時間攪拌し、反応混合物を次いで稀アン
モニアで冷却しながら中和する。分離、乾燥および蒸発
後に、暗色油状物８５〜９０．９が残る。この残留物を
次の反応に直接に使用する。
ｂ）粗製１−ベンジル−４−クロルメチル−ピロリジン
−２−オフ４３．５１ （０，１９５％ル）、７タルイ
ミドカリウム３６ｇ（０，１９５モル）およびジメチル
ホルムアミド７００ｍ／を２時間３ｔ Ｒする。反応混
合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中
に取り入れる。水で数回抽出し、有機相を乾燥させ、５
ｉ０２上でクロマトクリフイ処理した後に７タルイミド
化合物４５Ｉ（理論量の７０％）を得る；融点＝１ｏ８
〜１０９℃。
−２−オフ４３．５１ （０，１９５％ル）、７タルイ
ミドカリウム３６ｇ（０，１９５モル）およびジメチル
ホルムアミド７００ｍ／を２時間３ｔ Ｒする。反応混
合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中
に取り入れる。水で数回抽出し、有機相を乾燥させ、５
ｉ０２上でクロマトクリフイ処理した後に７タルイミド
化合物４５Ｉ（理論量の７０％）を得る；融点＝１ｏ８
〜１０９℃。
例 ２
１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ） １− ヘンシ／ｌ／ −４−ニトリローピ日’Ｊ
シン−２−オン５８ ｇ（０，２，９モル）をメタノ
ールに ′溶解し、ラネーニッケル上で液体アンモニア
の添加により接触水素添加する。反応溶液を蒸発により
濃縮した後に、メタノールに浦解し、残留触媒を濾去し
、濾液を約５０℃に加熱した後に１フマ−ル酸１７ｇと
混合する。攪拌すると、フマール酸はすぐに溶液になり
、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−
オン７マール酸塩の結晶化が始まる。
ン ａ） １− ヘンシ／ｌ／ −４−ニトリローピ日’Ｊ
シン−２−オン５８ ｇ（０，２，９モル）をメタノ
ールに ′溶解し、ラネーニッケル上で液体アンモニア
の添加により接触水素添加する。反応溶液を蒸発により
濃縮した後に、メタノールに浦解し、残留触媒を濾去し
、濾液を約５０℃に加熱した後に１フマ−ル酸１７ｇと
混合する。攪拌すると、フマール酸はすぐに溶液になり
、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−
オン７マール酸塩の結晶化が始まる。
収量： ６Ｂ＆ （理論量の９１％）：融点＝１９２〜
１９４℃。
１９４℃。
ｂ）ニトリロ化合物はジメチルホルムアミド中のＰＯＣ
ｌ３を用いて約６０℃で脱水させることにより相当する
アミド（融点＝１６２〜１６６℃）から油状物の形で９
６％の収率で得られる。
ｌ３を用いて約６０℃で脱水させることにより相当する
アミド（融点＝１６２〜１６６℃）から油状物の形で９
６％の収率で得られる。
例 ６
ａ） １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン２４．０．９ （０，１１７モル）を熱いメタ
ノール２００ｄに溶解する。Ｌ ＋＋１−酒石酸１７．
６ ＃ （０，１１７モル）をまた熱いメタノール２０
０−に溶解する。これら２つの溶液を一緒にし、攪拌し
ながら周辺温度にまで冷却すると塩が晶出する。この結
晶を冷却しながら吸引濾取し、冷メタノールで洗浄し、
次いで乾燥させる。
２−オン２４．０．９ （０，１１７モル）を熱いメタ
ノール２００ｄに溶解する。Ｌ ＋＋１−酒石酸１７．
６ ＃ （０，１１７モル）をまた熱いメタノール２０
０−に溶解する。これら２つの溶液を一緒にし、攪拌し
ながら周辺温度にまで冷却すると塩が晶出する。この結
晶を冷却しながら吸引濾取し、冷メタノールで洗浄し、
次いで乾燥させる。
収量＝４−アミノメチルー１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン酒石酸塩１８．０ＩＩ；融点：２０４〜２０６
°Ｃ（メタノールから）；α１） ＝ ＋６．３゜（ｃ
＝１−０；水）。
２−オン酒石酸塩１８．０ＩＩ；融点：２０４〜２０６
°Ｃ（メタノールから）；α１） ＝ ＋６．３゜（ｃ
＝１−０；水）。
ｂ） この酒石酸塩を塩基に変換するために、酒石酸塩
を水２０ｄおよび濃水酸化ナトリウム溶液１０ｄに冷時
溶解し、次いで塩化メチレンで６回抽出する。集めた塩
化メチレン相をＭｇｓ Ｏ、上で乾燥させ、溶剤を減圧
で除去する。Ｈ−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピ
ロリジン−２−オンが得られる；αＤ ＝−８，４°（
ｃ−１，Ｄ；水）。
を水２０ｄおよび濃水酸化ナトリウム溶液１０ｄに冷時
溶解し、次いで塩化メチレンで６回抽出する。集めた塩
化メチレン相をＭｇｓ Ｏ、上で乾燥させ、溶剤を減圧
で除去する。Ｈ−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピ
ロリジン−２−オンが得られる；αＤ ＝−８，４°（
ｃ−１，Ｄ；水）。
Ｃ）前記工程ａ）で得られた母液を減圧で蒸発濃縮する
。、得られた酒石酸塩３８．０ ｇを冷い水１４０ｄお
よび濃水酸化ナトリウム溶液５０ｄ中に取り入れ、次い
で塩化メチレンで６回抽出する。集めた塩化メチレン相
をＭｇ８０．上で乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。得
られた塩基１９．３．９を前記ａ）と同様にしてＤＨ−
酒石酸により相当する酒石酸塩に変換する。
。、得られた酒石酸塩３８．０ ｇを冷い水１４０ｄお
よび濃水酸化ナトリウム溶液５０ｄ中に取り入れ、次い
で塩化メチレンで６回抽出する。集めた塩化メチレン相
をＭｇ８０．上で乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。得
られた塩基１９．３．９を前記ａ）と同様にしてＤＨ−
酒石酸により相当する酒石酸塩に変換する。
収量： １９．Ｏｇ；融点二２０４〜２０５℃。
ｄ）この酒石酸塩の塩基への変換は前記ｂ）と同様に行
なう。旋光度αＤ ＝ ＋ ８．４°（ｃ＝１．０；水
）を有する（−１−１−４−アミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オン５．７９が得られる。
なう。旋光度αＤ ＝ ＋ ８．４°（ｃ＝１．０；水
）を有する（−１−１−４−アミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オン５．７９が得られる。
例 ４
（→−１−ベンジルー４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オン４．０．９ （０，０２モル）および８５チギ
酸５．４ｇをホルマリン溶液４．８ ｍｌと混合し、１
００℃（油浴）で−夜にわたり攪拌する。次いで過剰の
酸を減圧で留去し、残留物を水中に取り入れ、濃水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレン
で３回抽出する。集めた塩化メチレン相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残
留物を５１０２カラム上で濾過する（溶出液：塩化メチ
レン：メタ／−ルー９７：３）。均一留分を減圧で蒸発
濃縮する。標題の化合物が３．５ 、！ｉ＋の収量で得
られる（油状物の形として）。αＤ −−７，６°（ｃ
＝１．０；メタノール）；αＤ＝−１６．８°（ａ＝１
．ｏ；水）。
２−オン４．０．９ （０，０２モル）および８５チギ
酸５．４ｇをホルマリン溶液４．８ ｍｌと混合し、１
００℃（油浴）で−夜にわたり攪拌する。次いで過剰の
酸を減圧で留去し、残留物を水中に取り入れ、濃水酸化
ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレン
で３回抽出する。集めた塩化メチレン相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残
留物を５１０２カラム上で濾過する（溶出液：塩化メチ
レン：メタ／−ルー９７：３）。均一留分を減圧で蒸発
濃縮する。標題の化合物が３．５ 、！ｉ＋の収量で得
られる（油状物の形として）。αＤ −−７，６°（ｃ
＝１．０；メタノール）；αＤ＝−１６．８°（ａ＝１
．ｏ；水）。
例４と同様にして、ｆ＋＋−１−ベンジル−４−アミノ
メチルー−コリジン−２−オン５．８ｉ＃（０，０２８
モル）、８５％ギ酸７．９ｇおよびホルマリン溶液７ｄ
から、（利−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン６．１１が得られる：αＤ −
＋ ７．９°（ｃｉ＝１．ｏ；メタノール）。
メチルー−コリジン−２−オン５．８ｉ＃（０，０２８
モル）、８５％ギ酸７．９ｇおよびホルマリン溶液７ｄ
から、（利−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル
−ピロリジン−２−オン６．１１が得られる：αＤ −
＋ ７．９°（ｃｉ＝１．ｏ；メタノール）。
例 ５
例１ａと同様にして製造した粗製１−ベンジル−４−ク
ロルメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ （０，０６
モル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムア
ミド５０ｍ１をオートクレーブ中で１５０℃で２時間攪
拌または振りまぜる。混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残
留物を塩化メチレン中に取り入れ、次いで先ず水で洗浄
し、次いで標題の化合物を２ Ｎ ＨＣ／ ２５′−に
より２回抽出する。
ロルメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ （０，０６
モル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムア
ミド５０ｍ１をオートクレーブ中で１５０℃で２時間攪
拌または振りまぜる。混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残
留物を塩化メチレン中に取り入れ、次いで先ず水で洗浄
し、次いで標題の化合物を２ Ｎ ＨＣ／ ２５′−に
より２回抽出する。
水性相を分離し、水酸化す） ＩＪウム溶液でアルカリ
性にし、次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留する。
性にし、次いで有機塩基を塩化メチレンで抽出する。塩
化メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減圧で蒸留する。
収量：１０ｇ（理論量の６１％）；沸点ｏ、ｏ６＝１５
５〜１５８℃。
５〜１５８℃。
例 ６
（−１−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オシ１１．５ｇ（０，０５６モル）、水１６０−
、アセトアルデヒド１６ｇ、濃塩酸５．８−および２０
％ｐｄ７ｃ ６．５ ＆を５バールおよび２５°Ｃで５
÷時間水素添加する。残留物を蒸発させ、水３０ｍＪ中
に取り入れ、次いで塩化メチレンで抽出する。水性塩酸
溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンでまた抽出する。
−２−オシ１１．５ｇ（０，０５６モル）、水１６０−
、アセトアルデヒド１６ｇ、濃塩酸５．８−および２０
％ｐｄ７ｃ ６．５ ＆を５バールおよび２５°Ｃで５
÷時間水素添加する。残留物を蒸発させ、水３０ｍＪ中
に取り入れ、次いで塩化メチレンで抽出する。水性塩酸
溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンでまた抽出する。
球部付き管内で蒸発させることにより、標題の化合物１
１．２．９（理論量の７６．４％）を得る；αＤ ＝−
９，４（ｃ ＝ １−０；メタノール）。
１．２．９（理論量の７６．４％）を得る；αＤ ＝−
９，４（ｃ ＝ １−０；メタノール）。
例６と同様にして、ｌ＋１−１−ベンジル−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン８．４ ｇ（０，０４１
モル）、水９５ｒｔｔｌ、アセトアルデヒド９．５ ！
９、濃塩酸４．２耐および２０ ％ ｐａ／Ｃ４，７ｇ
を水素添加することによりｌ＋１−１−ベンジル−４−
ジエチルアミンメチル−ピロリジン−２−オンを得る；
αＤ＝＋９．４ （ｃ＝１．０ ：メタノール）。
メチル−ピロリジン−２−オン８．４ ｇ（０，０４１
モル）、水９５ｒｔｔｌ、アセトアルデヒド９．５ ！
９、濃塩酸４．２耐および２０ ％ ｐａ／Ｃ４，７ｇ
を水素添加することによりｌ＋１−１−ベンジル−４−
ジエチルアミンメチル−ピロリジン−２−オンを得る；
αＤ＝＋９．４ （ｃ＝１．０ ：メタノール）。
例 ７
ａ）１−（，４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ
メチル−ピロリジン−２−オン２４ｇ（０，１１モル）
を塩化メチレン２００ｄ中の塩化チオニル１０ｄ（０，
１４モル）とともに先ず１０時間還流し、次いでさらに
１０−の塩化メチレンを加えた後に、さらに６時間還流
する。生成物を氷で冷却しながらアンモニアで中和し、
有機相を分離した後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮
し、帯赤褐色油状物２６Ｉ（理論量の９２％）を得る◎
この生成物はさらに精製することなく使用する。
メチル−ピロリジン−２−オン２４ｇ（０，１１モル）
を塩化メチレン２００ｄ中の塩化チオニル１０ｄ（０，
１４モル）とともに先ず１０時間還流し、次いでさらに
１０−の塩化メチレンを加えた後に、さらに６時間還流
する。生成物を氷で冷却しながらアンモニアで中和し、
有機相を分離した後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮
し、帯赤褐色油状物２６Ｉ（理論量の９２％）を得る◎
この生成物はさらに精製することなく使用する。
ｂ）前記油状物５．９ （０，００２モル）をジメチル
ホルムアミド３、、．０ＷｔＩ３中の１−メチル−ピペ
ラジン４．４．９ （０，０４モル）とともに１〜２時
間還流する。ジメチルホルムアミげを次いで減圧で留去
し、残留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、
次いで有機相を乾燥させ、再度蒸発させる。
ホルムアミド３、、．０ＷｔＩ３中の１−メチル−ピペ
ラジン４．４．９ （０，０４モル）とともに１〜２時
間還流する。ジメチルホルムアミげを次いで減圧で留去
し、残留物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、
次いで有機相を乾燥させ、再度蒸発させる。
残留物を５ｉ０２上で溶出液として塩化メチレン／メタ
ノール９５：５を用いてクロマトグラフィ処理する。主
留分を蒸発により濃縮し、残留物（５ｇ）をメタノール
３０ｍ／に溶解する。この溶液にフマール酸２．８ｇを
加える。標題の化合物５．２ｇ（理論量の４８％）をフ
ァール酸塩として結晶形で沈殿させる。
ノール９５：５を用いてクロマトグラフィ処理する。主
留分を蒸発により濃縮し、残留物（５ｇ）をメタノール
３０ｍ／に溶解する。この溶液にフマール酸２．８ｇを
加える。標題の化合物５．２ｇ（理論量の４８％）をフ
ァール酸塩として結晶形で沈殿させる。
融点：１７９〜１８０℃。
例 ８
ａ）無水塩化メチレン１００１Ｌｌおよびピリジン４．
８Ｉ中の１−（４−フルオロペンシル）−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−２−オフ ８．９ Ｎ 。
８Ｉ中の１−（４−フルオロペンシル）−４−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−２−オフ ８．９ Ｎ 。
（０，０！ ４モル）ラメタンスルホン酸りロリトロ、
９１１ （０，０６モル）と混合する。混合物を２．５
時間還流し、次いで冷却し、稀アンモニアおよび水で抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発により濃縮する
。粗製エステル１１ｇ（理論量の９３％）を得る；融点
＝８４〜８６℃。
９１１ （０，０６モル）と混合する。混合物を２．５
時間還流し、次いで冷却し、稀アンモニアおよび水で抽
出する。有機相を乾燥させ、次いで蒸発により濃縮する
。粗製エステル１１ｇ（理論量の９３％）を得る；融点
＝８４〜８６℃。
ｂ）前記エステル６．７ Ｆ （０，０２３モル）およ
びモルホリン２．６ ｇ （０，０３モル）をジオキサ
ン２０ゴ中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで２Ｎ塩酸５０ｄで抽出する。水性抽出液をアンモ
ニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発により濃縮する
。残留物（４，２，９）をメタノール３０ｍＪ中に取り
入れ、フマール酸１．２ｇを温かくして加える。冷却後
に、標題の化合物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる
。
びモルホリン２．６ ｇ （０，０３モル）をジオキサ
ン２０ゴ中で２時間還流する。溶剤を減圧で蒸発させ、
次いで２Ｎ塩酸５０ｄで抽出する。水性抽出液をアンモ
ニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化メチレンで抽出
する。塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発により濃縮する
。残留物（４，２，９）をメタノール３０ｍＪ中に取り
入れ、フマール酸１．２ｇを温かくして加える。冷却後
に、標題の化合物のフマール酸塩を結晶形で沈殿させる
。
収量ニアｇ（理論量の５７％）；無色結晶；融点＝１７
５〜１７６℃。
５〜１７６℃。
例９
ロリジンー２−オン
ａ）例７に従い製造したメシルエステル４．０９（０，
０１′５モル）をジメチルホルムアミド５０ｍＪ中のフ
タルイミｒカリウム２．８ ｇ（’ ０，０１５モル）
と６０分間還流する。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残留
物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、有機相を
乾燥させ、次いで再度蒸発により濃縮する。残留物をエ
ーテルとすりまぜ、淡灰色結晶３．６１理論量の７８％
）を得る；融点：１２４〜１２５℃。
０１′５モル）をジメチルホルムアミド５０ｍＪ中のフ
タルイミｒカリウム２．８ ｇ（’ ０，０１５モル）
と６０分間還流する。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残留
物を塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、有機相を
乾燥させ、次いで再度蒸発により濃縮する。残留物をエ
ーテルとすりまぜ、淡灰色結晶３．６１理論量の７８％
）を得る；融点：１２４〜１２５℃。
ｂ）前記フタルイミー化合物３．５ ｇ（０，１モル）
ヲアルコール２０Ｍ中のヒＰラジンヒドレート５．５ｇ
とともに周辺温度で４時間攪拌する。混合物を例１に記
載のとおりに仕上げる。標題の化合物のフマール酸塩２
．５ ｇ ｃ理論量の８９チ）を得る；融点＝２１４〜
２１５℃。
ヲアルコール２０Ｍ中のヒＰラジンヒドレート５．５ｇ
とともに周辺温度で４時間攪拌する。混合物を例１に記
載のとおりに仕上げる。標題の化合物のフマール酸塩２
．５ ｇ ｃ理論量の８９チ）を得る；融点＝２１４〜
２１５℃。
標題の化合物はまたメシルエステルｌ’！１７参照）５
ＩＣ１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１００Ｍに
溶解し、ナトリウムアジド１．３．ｌｉ’の添加後に混
合物を１００℃に２時間加熱し、やがて得られる油状物
をメタノール中でラネーニッケルにより水素添加し、次
いで塩基を前記のようにしてフマール酸塩に変換する〇 収量： ４．２．９ （理論量の９０％）。
ＩＣ１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１００Ｍに
溶解し、ナトリウムアジド１．３．ｌｉ’の添加後に混
合物を１００℃に２時間加熱し、やがて得られる油状物
をメタノール中でラネーニッケルにより水素添加し、次
いで塩基を前記のようにしてフマール酸塩に変換する〇 収量： ４．２．９ （理論量の９０％）。
前記例に記載の方法と同様にして、下表の目的生成物が
また得られる；表中Ｍｐは融点であり、そしてＢｌ）は
沸点である。
また得られる；表中Ｍｐは融点であり、そしてＢｌ）は
沸点である。
例２５
１−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ）塩化メチレン８０ｄ中の１−ベンジル−５−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−２−オン（融点５７６〜７７
℃） １０．２６ ｇ（０，０５モル）およびトリエチ
ルアミン５．６ ｇ（０，０５５モル）の溶液を塩化メ
チレン２０プ中のメタンスルホン酸クロリド＜Ｓ、３
ｇ（０，０５５モル）と混合する。反応混合物を次いで
１時間還流し、冷却後に水で抽出する。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発器で蒸発さ
せて濃縮する。得られた粗製１−ベンジル−５−ヒドロ
キシメチルーピ覧リジン−２−オンメタンスルホン酸エ
ステル１４．１．９ （黄色油状物）をいづれかの精製
をさらに行な５ことなく次の反応工程で使用する。
−２−オン ａ）塩化メチレン８０ｄ中の１−ベンジル−５−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−２−オン（融点５７６〜７７
℃） １０．２６ ｇ（０，０５モル）およびトリエチ
ルアミン５．６ ｇ（０，０５５モル）の溶液を塩化メ
チレン２０プ中のメタンスルホン酸クロリド＜Ｓ、３
ｇ（０，０５５モル）と混合する。反応混合物を次いで
１時間還流し、冷却後に水で抽出する。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発器で蒸発さ
せて濃縮する。得られた粗製１−ベンジル−５−ヒドロ
キシメチルーピ覧リジン−２−オンメタンスルホン酸エ
ステル１４．１．９ （黄色油状物）をいづれかの精製
をさらに行な５ことなく次の反応工程で使用する。
ｂ） 前記ａ） テ’４うｈりｌ シｖ −） ８．５
ｇ（０，０３モル）をジオキサン６０耐中のジメチル
アミン１０ｇの溶液とともにオートクレーブ中で１５０
’Ｃに６時間加熱する。冷却後に、反応混合物を減圧で
濃縮乾燥させる。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテル
で抽出する。酸性水性相を濃アンモニアでアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥
させ、次いで蒸発により濃縮する。残留物（６，５９）
を当量のフマール酸により標題の化合物の酸性フマール
酸塩に変換する。
ｇ（０，０３モル）をジオキサン６０耐中のジメチル
アミン１０ｇの溶液とともにオートクレーブ中で１５０
’Ｃに６時間加熱する。冷却後に、反応混合物を減圧で
濃縮乾燥させる。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテル
で抽出する。酸性水性相を濃アンモニアでアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾燥
させ、次いで蒸発により濃縮する。残留物（６，５９）
を当量のフマール酸により標題の化合物の酸性フマール
酸塩に変換する。
収量：６．４．９（理論量の６１％）；融点＝１３７〜
１６８°ｃ。
１６８°ｃ。
例２５と同様にして、下表の化合物をまた製造する；表
中Ｍｐは融点をそしてＢｐは沸点を表わす。
中Ｍｐは融点をそしてＢｐは沸点を表わす。
例３８
１−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチルーーロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（例２５ａ）参照）
１６．４．９ （０，０７モル）をジメチルホルムアミ
ド２００ｄに溶解し、ナトリウムアジｌ−” ４．６．
９ （０，ＣＩ ７モル）を加えた後に１００℃で９０
分間攪拌する。蒸発後に、水と塩化メチレンとに分配し
、有機相を仕上げて、油状物１３．８ｇ（理論量の９２
％）を得る。この生成物はその粗製の形でさらに反応さ
せることができる。生成物をメタノール２００ｄに溶解
し、ラネーニッケルの添加後に、２０℃および５バール
で水素添加する。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を
蒸発させた後に、得られた油状物１１ｇ（理論量の８５
チ）をメタノールに溶解し、フマール酸を添加して、所
望の標題の化合物の半フマール酸塩を得る；融点＝１８
７〜１８８℃。
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチルーーロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（例２５ａ）参照）
１６．４．９ （０，０７モル）をジメチルホルムアミ
ド２００ｄに溶解し、ナトリウムアジｌ−” ４．６．
９ （０，ＣＩ ７モル）を加えた後に１００℃で９０
分間攪拌する。蒸発後に、水と塩化メチレンとに分配し
、有機相を仕上げて、油状物１３．８ｇ（理論量の９２
％）を得る。この生成物はその粗製の形でさらに反応さ
せることができる。生成物をメタノール２００ｄに溶解
し、ラネーニッケルの添加後に、２０℃および５バール
で水素添加する。触媒を吸引濾過により除去し、濾液を
蒸発させた後に、得られた油状物１１ｇ（理論量の８５
チ）をメタノールに溶解し、フマール酸を添加して、所
望の標題の化合物の半フマール酸塩を得る；融点＝１８
７〜１８８℃。
医薬製剤例
乳糖（粉末状）１４０η
トウモロコシデンプン ２４０■
ポリビニルピロリｒン １５Ｉｎ９
ステアリン酸マグネシウム ５■
５００〜
微細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロコシデン
プンの１部分を一緒に混合する。混合物をふるい分けし
、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り
まぜ、湿らせたまま顆粒化し、次いで乾燥させる。この
顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸
マグネシウムをふるい分けし、−緒に混合する。混合物
を圧縮して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。
プンの１部分を一緒に混合する。混合物をふるい分けし
、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り
まぜ、湿らせたまま顆粒化し、次いで乾燥させる。この
顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸
マグネシウムをふるい分けし、−緒に混合する。混合物
を圧縮して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。
Ｂ） 錠剤
トウモロコシデンプン １９０ダ
乳糖 ５５１ｇ
微結晶セルロース ３５１ｎｇ
ポリビニルピロリドン １５■
ステアリン酸マグネシウム ２■
００１ｖ
微細に粉砕した活性物質１、トウモロコシデンプンの１
部分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリ
ーンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのト
ウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、
乾燥させ、次（・でふるイ分ケする。ナトリウムカルボ
キシメチルデンゾンおよびステアリン酸マグネシウムを
加え、混合物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。
部分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリ
ーンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのト
ウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、
乾燥させ、次（・でふるイ分ケする。ナトリウムカルボ
キシメチルデンゾンおよびステアリン酸マグネシウムを
加え、混合物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。
リ アンプル剤
塩化ナトリウム １０．０ｍ９
二重蒸留水 全量を１．０ＷＬｌにする置方法
活性物質および塩化す） ＩＪウムを二重蒸留水に溶解
し、溶液を無菌柴件下にアンプルに移す。
し、溶液を無菌柴件下にアンプルに移す。
脱イオン水 全量をｉ ０Ｏ−Ｏｘ／にする置方法
活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、次いで１００ｍ１バイアルに移す。
過し、次いで１００ｍ１バイアルに移す。
代理人 浅 村 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） ２ 〔式中Ｒ工は水素またはアルキル基を表わし；Ｒ２はア
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
アルキル、ヒＰロキシまたはニトロによりモノ置換また
はジ置換されていてもよいフェニル基またはピリゾル基
を表わし；Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていても
よく、水素またはアルキル基を表わすか、あるいはＲ３
およびＲ４の２個の基は窒素原子と一緒になって、０ま
たはＮをさらに別のへテロ原子として含有していてもよ
く、および場合によりメチル基により置換されていても
よい飽和５または６員環を形成しているか、またはこれ
らの基はイミダゾール環を形成しており、そしてこのア
ミノアルキル基は４または５位置に存在する〕 で示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−ピロ
リジノン化合物およびその酸付加塩。 （２１Ｒ１が水素を表わし、Ｒ２が場合によりフッ素ま
たはメトキシ基によりｐ位置が置換されていてもよいフ
ェニル基を表わし、そしてＲ３およびＲ４が水素または
メチルを表わす一般式Ｉで示される１−ベンジル−４−
アミノアルキル−ピロリジノン化合物およびその酸付加
塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）４−アミノメチル−１−ベンジル、−ピロリジン
−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
１項の化合物。 （４） ４−アミノメチル−１−（ｐ−フルオロベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である
特許請求の範囲第１項の化合物。 （５） ４−アミノメチル−１−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である
特許請求の範囲第１項の化合物。 （６１４−ジエチルアミンメチル−１−ペンジルーーロ
リジンー２−オンおよびその酸付加塩である特許請求の
範囲第１項の化合物。 （７） ５−ジエチルアミノメチル−１−ベンジル−ピ
ロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求
の範囲第１項の化合物。 （８）５−７ミノメチルー１−ベンジル−ピロリジン−
２−オンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第１
項の化合物。 （９）一般式（１） 〔式中Ｒ工は水素またはアルキル基を表わし；Ｒ２はア
ルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、
アルキル、ヒＰ口キシまたはニトロによりモノ置換また
はジ置換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル
基を表わし；Ｒ３およびＲ４は同一または異なっていて
もよく、水素またはアルキル基を表わすか、またはＲ３
およびＲ４の２個の基は窒素原子と一緒になって、０ま
たはＮ原子をさらに別のへテロ原孕として含有していて
もよく、および場合によりメチル基により置換されてい
てもよい飽和５または６員環を形成しているか、または
これらの基はイミダゾール環を形成しており、そしてア
ミノアルキル基は４または５位置に存在する〕 で示される新規な１−ベンジル−アミノアルキル−ピロ
リジノン化合物の製造方法であって、ａ）基Ｒ３および
（または） Ｒ４が水素以外の基、である一般式■の化
合物を製造する場合に、一般式（ＩＩ） ２ （式中Ｒ工およびＲ２は前記定義のとおりである）のヒ
Ｐロキシメチルビロリジンー２−オンをチオニルまたは
リンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドと反
応させ、生成する一般式（１）（式中Ｒ１およびＲ２は
前記定義のとおりであり、そしてＸはハロゲンあるいは
トシルオキシまたはメシルオキシ基を表わす）の化合物
を一般式（ＩＶ）（式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のと
おりである）０１級または２級アミンと反応させるか、
またはｂ）遊離アミノ基を有する一般式Ｉの化合物を製
造する場合に、 α）前記一般式■の化合物をフタルイミＰあるいはフタ
ルイミドのアルカリ金属塩と反応させ、生成する４−フ
タルイミダメチル化合物をヒＰラジンと反応させるか、
または β）一般式（Ｖ） 吉 （式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり、そし
てＹは基−ＣＨ２Ｎ３ または−ＯＮ の１種を表わす
）の化合物を水素添加し、 所望により、このようにして得られた一般式Ｉの生成物
を慣用の方法により生理学的に無害の酸付加塩に変換す
る、 ことを特徴とする方法。 ＧＯ） 活性成分として、一般式（１）〔式中Ｒ１は水
素またはアルキル基を表わし；Ｒ２はアルコキシ、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキル、ヒド
ロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置換されて
いてもよいフェニル基またはピリジル基を表わし；Ｒ３
およびＲ４は同一または異なっていてもよく、水素また
はアルキル基を表わすか、またはＲ，３およびＲ４の２
個の基は窒素原子と一緒になって、０またはＮ原子をさ
らに別のへテロ原子として含有していてもよく、および
場合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５
または６員環を形成しているか、またはこれらの基はイ
ミダゾール環を形成しており、そしてアミノアルキル基
は４または５位置に存在する〕で示される化合物または
その生理学的に許容されうる酸付加塩の１種または２種
以上を慣用の賦形剤および（または）担体と組合せて含
有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833336024 DE3336024A1 (de) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3336024.3 | 1983-10-04 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3084169A Division JPH0739387B2 (ja) | 1983-10-04 | 1991-04-16 | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6094959A true JPS6094959A (ja) | 1985-05-28 |
| JPH046684B2 JPH046684B2 (ja) | 1992-02-06 |
Family
ID=6210932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59207918A Granted JPS6094959A (ja) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | 制限された脳能力の治療用医薬組成物 |
| JP3084169A Expired - Lifetime JPH0739387B2 (ja) | 1983-10-04 | 1991-04-16 | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
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