CS244144B2 - Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů - Google Patents

Abstract

navázána v poloze 4 nebo 5, a jejich adiSnlch solí a kyselinami. Vyráběné sloučeniny jsou podle testů na zvířatech schopny redukovat, popřípadě zcela inhibovat různě formy omezeně cerebrěl- ní výkonnosti. ve kterém R. znamená atom vodíku nebo methylovou 1 skupinu R, představuje fenylový zbytek, popří*■ pádě substituovaný jedním nebo dvěma subetituenty vybranými ze skupiny zahrnující aethoxyskupinu, atony fluoru a chloru, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek a R, * ra jsou bu3 stejná nebo rozdílné a 3 * představují vždy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo oba symboly R-j a R^ společně s dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový, piperi- dinový, morfolinový, H-methylpipe- razinový nebo imidazolový kruh, přičemž aminomethylová skupina je

Description

Vynález ae týká způsobu výroby nových aainoaathylpyrrolldinonů s jejich edičních soli s kyselinami.

Tyto nová sloučeniny působí proti omezení krátkodobá paměti po podání musksrlnových chollnergnlch antagonistů s mimoto vykazují výraznou účinnost proti hypoxll..

Jako strukturně příbuzná nootropika jsou jii popsány 1-karbaaoylaathylpyrrolidin-2-on (Piracetam), l-(p-methoxybenzoyl) pyrrolidin-2-on (Aniracetam) a tukarbaaoylaathyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on (Oxiraeetaa) - viz B. J. R. Nlcolaua, Brug Development Ree. £,

464 (1982), P. L. Paytasch, J. Amer. Chea. Soc. ]2, 1415 (1950).

Nyní bylo zjitttno, ie zavedením aminoasthylové skupiny do molekuly pyrrolldlnonu se značná zlepěl účinnost takovýchto látek oproti látkám znáaýa.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových aalnomethylpyrrolidlnonů obecného vsorce I

ve kteréa

R, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rg představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupiau, atomy fluoru a chloru, trifluoraethylovou skupinu a aathylovou skupinu, nebo představuje pyrldylový zbytek a

R^ a R^ jsou buá stejné nebo rozdílné a představují vidy alkylovou skupinu s 1 ai 3 atomy uhlíku nebo oba symboly R^ a R^ společně a dusíkovým atomem tvoří pyrrolidlnový,. piperldinový, morfolinový, N-aethylpiperazinový nebo iaidazolový kruh, přičeai aainoaethylová skupina je navázána v poloze 4 nebo 5, a jejich edičních aolí a kyselinami.

Pyrldylový kruh ve významu syabolu % aůia být na methylenový aůstek navázán polohou 2, nebo 4.

Výsledná produkty obecného vzorce I je moino popřípadě obvyklým způsobea převádět, aa fyziologicky nezávadná ediční soli a kyselinami.

Jako kyseliny se k toauto účelu hodí jak anorganická kyseliny, jako haloganovodíková kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina aalnosulfonové, tak i organická kyseliny,. jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná,' kyselina glykolové, kyselina glukonové, kyselina aaleinová, kyselina fuaarové, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina salicylové, kyselina citrónová, kyselina aakorbová, kyselina p-tolusnaulfonové nebo kyselina hydroxyothansulfonová.

Výhodná jsou ty sloučeniny obecného vsoreo I, v němě znamená atoa vodíku, představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v o- nebo p-polosa fluorea chlorea, aathylovou nebo aethoxylovou skupinou a a B^ znamenají vždy methylovou skupinu.

V souladu s vynálezem a· sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce 1 připravují tak, Sa se hydroxymethylpyrrolidiaon obecného vzorce II

ve kterém

B, e Bg mají shora uvedený význam, reakcí a thioaylhalogenidea, halogenidea fosforu nebo tosyl- či meeyihalogenidem převede na sloučeninu obecného vzorce III

(III) ve kterém

B, a Bg mají shora uvedený význam a

X znamená atom halogenu, toeyloxyekupinu nebo mesyloxyekuplnu, a teto sloučenina sa pak podrobí reakci a primárním či sekundárním aminem obecného vzorce IV

ve kterém

Bj a B^ mají shora uvedený význam.

V souladu s tímto postupem se sloučenina obecného vzorce II bud reakcí s thionylhaloganldem nebo halogenidem fosforu převádí na odpovídající 4-halogenmethylderivát, nebo se reakci a tosyl či mesylhalogenidem převádí ns odpovídající 4-tosyl-, resp. 4-mesylester. Beákce se provádí s výhodou za použití inertního organického rozpouštědla, například chloroformu, methyleaehloridu, tatrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla. V případě esterifikace se k reakční směsi účelně přidává terciární organické báze, například.triethylamin nebo pyridin. Jako meziprodukty vznikající 4-halogenmethylderiváty, popřípadě 4-tosyl- či 4-mesylestery je možno izolovat, lze je viak rovněž dále zpracovávat in šitu. Při reakci těchto meziproduktů s příslušnými primárními či sekundárními aminy se získají odpovídající výsledné produkty obecného vzorce I. Tuto reakci ja možno provádět v tetrahydrofuranu, dloxanu, acetonitrilu nebo výhodně v 'dimethylformamidu, při teplotě zhruba mezi 50 a 150 °C, přičemž používané reakční podmínky závisí na basicitě a teplotě varu aminu. Beakci je možno provádět i bez rozpouštědla - v nadbytku aminu. V případě použití nízkovroucích aminů je třeba podle okolností provádět reakci v autoklávu.

244144 4

Mová sloučeniny obecného vzorce I obsahují centrum asymetrie a vyskytují se tedy jako raceméty. Tyto raceméty je mošno obvyklým způsoben, například .tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, převést na příslušné diastereomery, z nichž je pak mošno získat opticky aktivní finální; produkty.

Popřípadě je mošno alkoholy obecného vzorce II tvorbou esterů e opticky aktivními kyselinami převést na příslušné emšsi diaetereomerů, které pak lze obvyklým způsobem, například sloupcovou ehroaatograflí nebo frakění kryatalisacl, rozdělit na odpovídající diaetereomery. Po saýdelnění těchto esterů ee síekají enantioaeraí alkoholy, s nichž ee výše popsaným postupem připravý odpovídající aminy.

Z čistých enantiomerních nor-eloučenin je mošno reduktivní alkylaeí, například působením acetaldehydu v přítomnosti plynného vodíku a katalyzátoru, připravit odpovídající opticky Sisté diethylderivéty nebo působením formaldebydu a kyseliny mravenSÍ odpovídající opticky Slétá dlmethylderivéty.

Výchozí látky pro shora popsané postupy jsou buá známé nebo je lse získat známými způsoby.

V případě 5-aminoaethylderivátů je mošno vyjít z obchodně dostupných 5-pyrrolldiaokarboxylových kyselin, které ae esteriflkují, na dusíku alkylují popřípadě substituovaným beasylhzlogenideá a pak podrobí další reakci jak je popsáno výše.

Způsobem podle vynálezu je mošno připravit například následujíoí finální produkty, popřípadě ve form* edičních solí e kyselinami a popřípadě ve formě čistých enantiomerů:

1-bensyl-4-plperldinomethylpyrrolidin-2-on

I-(4-fluorbenzyl)-4-morfolinomethylpyrrolidin-2-oa

1-beasyl-4-(>-aethylpiperaslao)aethylpyrrolidln-2-on t-bensyl-4-iaidaaol-1-ylaethylpyrrolldin-2-on

1-bensyl-4-aethylaainomethylpyrrolldln-2-on

1-(p-fluorbenzyl)-4-dlaethyleaiaoaethylpyrrolidia-2-on k

1-benayl-4-diethylaainoaethylpyrrolidin-2-on

1-(o-ohlorbenayl)-4-dlethylaninonethylpyrrolidin-2-on t-beasyl-4-lsopropylaaiaoaethylpyrrolidia-2-on

1-(p-aethylbensyl)-4-diethylaminomethylpyrrolidin-2-on

1-bensyl-5-diaethyleainoaethylpyrrolidin-2-on l-beaayl-S-dlethylaalnomethylpyrrolidin-2-oa t-benzyl-5-aorfolinoaethylpyrrolidin-2-on

1-bemzyl-5-(4-aethylplperazino)aethylpyrrolidin-2-on

1-bensyl-5-pyrrolidinonethylpyrrolidia-2-on

1-(4-methylbenzyl)-5-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on

1-(4-methylbenzyl)-5-diethylsminomethylpyrrolidin-2-on

- (p-chlorbenzyl)-5-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on ) - (p-chlorbenzyl)-5-dlethylaninomethylpyrrolidin-2-on — (3,4-dichlorbenzyl)-5-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on — (3 > 4-dichlorbenzyl)-5-dlethylaiainomethylpyrrolidin-2-on

1-(p-methoxybenzyl)-5-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on

1-(p-metho xybenzyl)-5-di ethylaminomethylpyrrolidin-2 -on.

’.ονά pyrrolidinonové deriváty byly zkoušeny testy na zvířatech co do schopnosti zcela inhibovat, popřípadě redukovat různé formy omezené cerebrálni výkonnosti.

Zmíněné sloučeniny při orientačních zkouškách anéšitelnosti na myších nevykazují při jednorázové orální aplikaci v dávce až do 2 g/kg žádnou akutní toxicitu (doba pozorování 14 dnů). Při testech na zvířatech vykazují tyto látky vynikající účinky na spontánní kognitivní výkony, jako jsou experimentálně omezené učební a pamělové schopnosti. Při pokusech a omezením krátkodobé paměti, popřípadě s inhibicl přechodů obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti podáním antagonistů muskarinových cholinergních receptorů [skopolamln v intraperitoneálně aplikované dávce 0,6 mg/kgj viz rovněž Psychopharmacology 78. 104 až 11, (1982)3 jsou tyto sloučeniny schopné působit proti této farmakologicky vyvolané cerebrélní nedostatečnosti, popřípadě jí úplně zamezit.

Rovněž ee zlepší schopnost krys učit se při aktivním nácviku návyků vyhýbat ae mlatům nebo předmětům spojeným a nepříjemnými podněty, jakož i jejich spontánní habituace, popřípadě jejich zkoumavá orientační aktivita v novém prostředí.

Při zkouěkách schopnosti zvířat přežít v uzavřené komoře (test tolerance hypoxie), do níž se uvádí směs plynů sestávající z 96,5 % dusíku s 3,5 % kyslíku, vykazují zvířata premedikovaná novými látkami statisticky vysoce významnou vySBl schopnost přežití než kontrol· ní zvířata, popřípadě než zvířata premedikovaná Piracetamea. Mimoto ae výrazně projevuje touto metodou zkoušený protektivní účinek testovaných látek na mozek již při orálně podané dávce 50 mg/kg.

Nové pyrrolidinonové deriváty byly co do účinnosti srovnávány s jinými strukturně příbuznými pyrrolidinony, které se již používají jako léčiva (Piracetam), popřípadě se klinicky zkoušejí (Aniracetam) v oblasti léčby cerebrélní nedostatečnosti, popřípadě organického mozkového paychodromu, při poúrazových a alkoholických poškozeních nožku apod.

Nové sloučeniny jsou, jak pokud jde o výši účinné dávky, tak pokud jde o zlepšení výkonnosti mozku zjištěné při pokusech na zvířatech, výrazně lepší než shora zmíněné známé látky.

V následujícím přehledu jsou uvedeny konkrétní výsledky testů účinnosti pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, v porovnání se standardní srovnávací látkou (Piracetaa).

V daném připadá se jedné o účinnost inhibující projevy demence vyvolané podénía akopolaminu.

Test se provádí podle údajů publikovaných v Psychopharmacology, 78. 104-11, (1982).

Jako pokusná zvířata se používají krysy držené v klecích, jejichž dno je tvořeno drátěnou sítí. Krysy jsou učeny vyhýbat se elektrickým výbojům, které dostávají na drátěném dnu klece, útěkem na Izolovanou plošinku. Za určitou dobu se 80 % zvířat naučí, Ze ns této ploěince jsou

244144 6 před elektrickými výboji chráněny.

Pokud se těmto zvířatům intravenosně podá skopolamin v dávce 0,6 mg/kg, je možno u 80 jt krys pozorovat retrográdnl účinek na krátkodobou parněl, tzn., Se zvířata zapomenou, že jsott na izolovaná pložince v bezpečí.

látka působící proti cerebrálaí nedostatečnosti může tuto- blokádu iahibovat. Po podání skopolaminu se pokusným zvířatům aplikuje testovaná látka a zjižluje ae, kolik zvířat (v *) je schopno přes podání skopolaminu pamatovat ai naučená jednání, V následující tabulce jsou uvedeny dávky slouSenin podle vynálezu a srovnávací látky, při jejichž aplikaci je zhruba u 50 % zvířat inhlbována demence způsobená akopolaminem.

Účinná látka

Dávka v mg/kg (krysa, per os)

1-(4-fluorbenzyl)-4-B-methylpiperazinyl·-
methylpyrrolidln-2-on 1 -benzyl-4-diethylaainomethyl-	30
pyrrolidin-2-on 1 -(3,4-dichlorbenzyl)-5-diethylamiao-	30
methylpyrrolidin-2-on	50
Piracetaa	100

Bové sloučeniny podle vynálezu je možno používat samotná nebo v kombinaci a jinými účinnými látkami podle vynálezu, popřípadě i v kombinaci a dalžiai faraakologicky aktivními sloučeninami, například a dalžími cerebroaktivátory. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapele, čípky, roztoky, sirupy, emulse nebo dispergovatelná prážky. Příslttžaá tablety je možno získat například smísením účinná látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mláčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný žkrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako žkrob nebo želatina, kluzná látky, jako atearát hořečnatý nebo mastek nebo/a činidla k docílení depotního efektu, jako karboxypolyaathylan, karboxymethylceluloaa, acetátftalát celuloay nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovniž eestávat z několika vrstev.

Odpovídajícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáaím jader dražé, připravených analogickým postupem jako tablety, běžnými činidly používanými obvykle jako povlaky při výrobě dražé, jako jsou například kolldon nebo Belak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K docílení depotního účinku nebo k tomu, aby ae předežlo inkompatibilitě, mohou rovněž jádra dražé aestávat z několika vrstev, při jejich výrobě je možno používat pomocná látky uvedené výže u výroby tablet.

Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo oukr, jakož i prostředky zlepšující organoleptické vlastnosti, například aromatická přísady, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou dále obsahovat pomocná auspendační prostředky nebo sahuělovadla, jako natrlumkarboxymethylceluloau, amáčedla, jako například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem nebo ochranné látky, jsko například p-hydroxyheasoáty.

Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konaervačníeb prostředků, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako solí ethylendiamintetraoctová kyseliny 8 alkalickými kovy, a plní ae do injekčních lahviček nebo ampulí.

Kapele obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je možno připravovat například tak, že se účinná látk* zmizí z inertními nosiči, jsko s mléčným cukrem nebo aorbitem, a směsi se plní želatinová kapsle.

Vhodné Šipky je možno připravovat například smísením příslufiných nosných látek, jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jejich derivátů, s účinnou látkou nebo látkami.

Vynález Ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (-)-,-benzyl-4-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on

K směsi 4,0 g (0,02 mol) (-)-,-benzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-onu a 5,4 g 35« kyseliny mravenčí se přidá 4,8 ml formalinového roztoku a směs se přes noc míchá za záhřevu na olejová lázni o teplotě ,00 °C. Nadbytek kyseliny se oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme vodou, zalkalizuje se koncentrovaným louhem Módným a třikrát se vytřepe methylenchloridem. Spojená methylenchloridové fáze se promyjl vodou, vysuěí se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zfiltruje přes sloupec silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu (97:3) jako elučního činidla. Jednotné frakce se odpaří ve vakuu.

Ve výtěžku 3,5 g se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje.

D -7,6° (c 1,0; methanol)

D -16,8° (c · 1,0; voda)

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 5,8 g (0,028 mol) (+)-,-benzyl-4-aminoaethylpyrrolidin-2-onu, 7,9 g 85% kyseliny mravenčí a 7 ml formalinového roztoku získá 6,1 g (+)-,-benzyl-4-dimethylaainoaethylpyrrolidin-2-onu o optická rotaci a_D * +7,9° (c » 1,0; methanol).

Výchozí látky se připraví následujícím způsobem:

I štěpení racemickáho 1-benzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-onu

a) 24,0 g (0,117 mol) 1-benzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-onu se rozpustí ve 200 ml horkého methanolu a v dalších 200 ml horkého methanolu se rozpustí 17,6 g (0,117 mol) L(+)-vinné kyseliny. Oba roztoky se smísí a za míchání se nechají vychladnout, přičemž vykrystaluje příslušná sůl. Krystaly se za studená odsají a po promytí studeným methanolem se vyzufií.

Získá .se 16,0 g 4-aminoaethyl-,-benzylpyrrolidin-2-on-tartrátu tajícího po krystalizaciz methanolu při 204 až 206 °C.

«D * *6,3° (o 1,0; voda).

b) K převedení n* volnou bázi se tartrát za studená rozpustí ve 20 ml vody a ,0 ml koncentrovaného louhu sodného, směs se třikrát extrahuje methylenchloridem, spojené methylenchlorldové fáze os vysuěí síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Získá se (-)-4-aainoaethyl-1-benzyl-pyrrolidin-2-on o optické rotaci “_β -8,4° (c 1,0; voda).

c) MateSné louhy sbývající po zpracování reakčního produktu v odstavci a) se odpaří vo vakuu. Získá aa 38,0 g tartrátu, který se za studená rozpustí ve ,40 ml vody a 50 ml koncentrovaného louhu sodného. Směs se třikrát vytřepe methylenchloridem, spojené methylenChloridové fáze ze vysuěí síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Získá se 19,3 £ báze, která ee postupem popsaným v odstavci a) převede reakci s D(-)-vinnou kyselinou na odpovídající tartrát. Výtěžek produktu dní 19,0 g, teplota tání 204 až 205 °C.

d) Převedení tohoto tartrátu na volnou bázi se provede postupem popsaným v odstavci b).

Získá, se 5,7 g (+)-4-aminomethyl-1-benzylpyrrolidin-2-onu o optická rotaci α_β » +8,4° (c * 1,0; voda).

Příklad 2

1-benzyl-4-diethylaminomethylpyrrolidin-2-on . Suše 14 g (0,06 mol) surového 1-benzyl-4-chlonnethylpyrrolidin-2-onu, připraveného podle příkladu 1a), 10 g diethylaminu a 50 ml dimethylformamidu se v autoklávu 2 hodiny míchá nebo třepa při teplotě 150 °C. Reakční směs se ve vakuu odpaří k suchu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se nejprve promyje vodou a pak se z něj sloučenina uvedené v názvu extrahuje dvakrát vždy 25 ml 2H kyseliny chlorovodíkové. Vodné fáze se oddělí, zalkalizuje se louhem sodným a organické fáze ee vytřepe methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se odpaří a odparek ee podrobí vakuová destilaci.

Získá se 10 g (61 % teorie) žádaného produktu o teplotě varu 155 až 158 °C/6,7 Pa.

Příklad 3 (-)-l-benzyl-4-diethylaminomethylpyrrolidin-2-on

Směa 11,5 g (0,056 mol) (-)-1-behzyl-4-aminomethylpyrrolidin-2-onu, 130 ml vody, 13 g acetaldehydu, 5,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 6,5 g 20% paladla na uhlí se 5 1/4 hodiny hydrogenuje při teplotě 25 °C za tlaku 0,5 VPa. Po odpaření se zbytek vyjme 30 ml vody a roztok se vytřepe methylenchloridem. Vodný roztok obsahující kyselinu chlorovodíkovou se zalkalizuje a rovněž ae extrahuje methylenchloridem.

Destilací v límcové bance ae zíaká 11,2 g (76,4 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, o optická rotaci a -*9,4° (c 1,0; mathanol).

Anologickým postupem jako v příkladu 3 se hydrogenací směsi 8,4 g (0,041 mol) (+)-1-benzyÍ-4-smimomathylpyrrolidln-2-onu, 95 ml vody, 9,5 g acetaldehydu, 4,2 ml koncentrovaná kyaellny chlorovodíková a 4,7 g 20% paladla aa uhlí získá (+)-1-benzyl-4-diethylaminomethylpyrrolidln-2-on o optická rotaci <»_D a *9,4° (c 1,0; mathanol).

Příklad 4

1-(4-fluorbanzyl)-4-N-methylpiperazinylmethylpyrrolidln-2-on

·) 24 g (0,11 mol) 1-(4-fluorbanayl)-4-hydroxymethylpyrrolidin-2-onu se ve 200 ml methyleaehloridu a 10 ml (0,14 mol) thionylchlorldu vaří 10 hodin pod zpětným chladičem a po přidání dalěích 10 ml thionylchlorldu ae ve varu pod zpětným chladičem pokračuje ježtě 6 hodin. Reakční směa sa sa chlazení ladem neutralizuje amoniakem, organická fáze se oddělí a po vyaužaní ae odpaří. Jako zbytek ae získá 23 g (92 % teorie) červenohnědého olejovitáho produktu, který se používá bez dalšího čištění.

b) 5 g (0,002 aol) shora připraveného oleje sa a 4,4 g (0,04 mol) 1-methylpiperazlnu ve 30 ml dimethylformamidu I až 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Dimethylformamid ae oddastiluja ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok ae promyje vodou, organická fáze se vysuli a odpaří. Odparek ae chromatografuje na ailikagelu za použití směsi

2441 44 methylenchloridu a methanolu (95:5) jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří, zbytek o hmotnosti 5 g se rozpustí ve 30 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,8 g kyseliny fumarové. Ve formě krystalického produktu se vysráží 5,2 g (48 % teorie) sloučeniny uvedená v názvu, ve formě fumarátu o teplotě tání 179 až 180 °C.

Příklad 5 .1-(4-fluorbenzyl)-4-morfolinomethylpyrrolidin-2-on

a) K směsi 8,9 g (0,04 mol) 1-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxymethylpyrrolidin-2-oau, 100 ml absolutního methylenchloridu a 4,8 g pyridinu se přidá 6,9 g (0,06 mol) chloridu methansulfo nové kyseliny. Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochla dí a vytřěpe se zředěným amoniakem a vodou. Organická fáze se vysuáí a odpaří.

Získá se 11 g (93 % teorie) surového esteru o teplotě tání 84 až 86 °C.

b) 6,7 g (0,023 mol) tohoto esteru a 2,6 g (0,02 mol) morfollnu se ve 20 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem a roztok se extrahuje 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé vodné extrakty se zalkalizují amoniakem a olejovitá báze se vytřepe methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se vysuší a odpaří, zbytek o hmotnosti 4,2 g se vyjme 30 ml methanolu a k roztoku se za tepla přidá 1,2 g kyseliny fumarové. Po ochlazení ae vysráží krystalický fumarát sloučeniny uvedená v názvu.

Výtěžek bezbarvých krystalů o teplotě tání 175 až 176 °C činí 7 g (57 % teorie).

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se získají rovněž následující finální produkty:

HC-R¹

Příklad číslo	B	Ri	«2	Teplota tání (°C) Teplota varu (°C/Pa)
6	-O	H	-o	58 až 60 180/6,7 (báze) '
7	r~\ —N N-CH3 v_/ 3	H	-o	190 až 192 (fumarát)
8	/=N -V]	H		230/6,7 (báze)
9	-HN-CH3	H	O	180/6,7 (báze)
10 'NC	^C2H5	H		156/6,7 (báze)
	^C2H5

244144			10
Příklad číslo	S	«1	¾	Teplota tání (°C) Teplota varu (°C/Pa)
1,	-HH-CH(CH3)2	H		175/6,7 (báze)
,2	^^c2h5 -H ^^C2H5	H	—^^-CH3	175/6,7 (báze)

Příklad,3 ,-benzyl-5-dimethylaminomethylpyrrolidin-2-on

a) K roztoku ,0,26 g (0,05 mol) l-benzyl-5-hydroxymethylpyrrolidin-2-onu (teplota tání 76 až 77 °C) a 5,6 g (0,055 mol) triethylaminu v 80 ml methylenehloridu ae přidá 6,3 g (0,055 mol) chloridu methansulfonové kyseliny ve 20 ml methylenehloridu. Raakční směs ae hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak ae ochladí a vytřepe se vodou; Organická fáze ae vysuií bezvodým síranem sodným a odpaří ae na rotační odparce. Získá sa ,4,, g surového esteru 1-benzyl-5-hydroxymethylpyrrolidin-2-onu a methansulfonovou kyselinou (žlutý olejovitý produkt), který bez dalžího čižtžní používá v následujícím reakčním stupni.

b) 8,5 g (0,03 mol) mesylátu získaného v odstavci a) se spolu s roztokem ,0 g dimethylaminu v 60 ml dioxanu 3 hodiny zahřívá v autoklévu na teplotu ,50 °C. Ochlazená reakčnl amSs se ve vakuu odpaří k suchu, zbytek se rozpustí ve 2Ií kyselině chlorovodíkové a roztok se. extrahuje etherem. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a vytřepe ae methylenchloridem. Methylenchloridový roztok ae vyauží a odpaří, a zbytek o hmotnosti 6,5 g se za použití ekvivalentního množství kyseliny fumarové převede na hydrogenfumarát sloučeniny uvedená v názvu. Produkt o teplotě tání ,37 až 138 °C rezultuje ve výtěžku 6,4 g (6, * teorie). Analogickým postupem jako v příkladu ,3 se připraví následující sloučeniny.

Příklad číslo	R	R,	«2	Teplota tání (°C)
14		H	-Ό	,63 až ,64 (hydrochlorid)
15	-o	H	-Ό	167 až 169 (oxalát)
,6	/-Λ V/N_CH3	H	-O	258 (dihydroehlorid)
ř 17	-a	H	-o	188 až ,90 (hydrochlorid)
,8	-H(CH3)2	H	“^O~CH3	,63 až ,64 (furmát)
,9		H	-O“CH3	,52 až 153 (hydrochlorid)

Příklad číslo	K	«1	«2	Teplota tání (°C)
20	-N(CH3)2	H	O-ci	157 až 158 (fumarát)
2,	-h(c2h5)2	H	-O~ci Cl	149 až 151 (hydrochlorid)
22	-»{CH3)2	H	Cl	,67 až 168 (fumarát)
23	-n(c2h5)2	H		,59 až 16, (hydrochlorid)
24	-n(ch3)2	H	-θ—Och3	olej (báze)
25	-n(c2h5)2	H	-0~OCH3	olej (báze)

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.

A. Tablety

Složka na 1 tabletu

účinná látka	100 mg
práškový mléčný cukr	140 mg
kukuřičný Škrob	240 mg
polyvinylpyrrolidon	15 mg
etearét hořečnatý	5 mg

500 mg

Jemná rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a částí kukuřičného Škrobu.

Směs se prošije, zvlhčí ae vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, prohněte se, vlhká hmota se granuluje a vysuší se. Granulát, zbytek kukuřičného Škrobu a stearát hořečnatý se prošijí, emisi se a ze směsi se lisují tablety vhodná formy a velikosti.

B. Tablety

Složka	na 1	tabletu
účinná látka	80	mg
kukuřičný Škrob	,90	mg
mléčný cukr	55	mg
mikrokryatalická celulosa	35	mg
polyvinylpyrrolidon	15	mg
natriům-karboxymethylěkrob	23	mg
stearát hořečnatý	2	mg

400 mg

Jemně rosemleté účinné látka ae erníal e částí kukuřičného Škrobu, mléčným cukrem, mikrokryatalickou celuloeou a polyvinylpyrrolidonem, směs se prošije, za pomoci zbytku kukuřičného Škrobu a vody se zpracuje na granulát, který se vyeuěí a prošije. K suchému granulátu se

přidá natrium-karboxymethylěkrob a stearát hořečnetý, tablety 0 vhodná velikosti. β. Ampule	eměe se promíchá a vylisují se z ní
Složka	množství
účinná látka	57,0 mg
chlorid sodný	10,0 mg
redestil/ovaná voda do	1,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redeetilované vodě a roztokem se za sterilních podmínek plní ampule.
0. Kapky
i Složka	množství
účinná látka	5,0 g
methylester p-hydroxybenzoové kyseliny	0,1 g
propyleeteř p-hydroxybeazoové kyseliny	0,1 g
demineralisovaná voda do	100,0 ml
Účinná látka a konzervační činidla se rozpustí v	demineralisovaná vodč, roztok ee
zfiltruje · plní ae jím lahvičky v dávkách po 100 ml.

p SedmSt v ϊ hí lez u

Claims (2)

1. Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce I ve kterém

   R, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   Rj představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma subetituen ty vybranými ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, atomy fluoru a chloru, trifluoraethylovou Skupinu a methylovou skupinu, nebo představuje pyridylový zbytek i

   83 * 84 jsou bu3 stejná nebo rozdílná a představují vědy alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo oba symboly Ry« R^ společně s dusíkovým atomem tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, K-methylpiperazinový nebo imidazolový kruh, přičemž aminomethylová skupina je navázána, v poloze 4 nebo 5» a jejich edičních aolí a kyselinami, vyznačující ae tím, že se hydroxymethylpyrrolidinon obecného vzorce II ♦ »'

   Z' »3 ve kterém (II)

   R, a Rj ®ají shora uvedený význam, reakcí a thlonylhalogenidem, halogenidem fosforu nebo toeyl- 8i aesylhalogenidem převede na sloučeninu obecného vzorce III

   1-0¾ (III)

   HC-R,

   R, ve kterém

   8, » Bj nají shora uvedený význam a

   X znamená atom halogenu, tosyloxyskupinu nebo mesyloxyekupinu, a tato sloučenina se pak podrobí reakci s primárním či sekundárním aminem obecného vzorce IV (IV) ve kterém

   Rj a R^ mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky nezávadnou adiční sál s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující sé tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R,, Rg, Rj a R^ mají význam jako v bodu 1 a aminomethylová skupina je navázána v poloze 4, a jejich edičních solí s kyselinami.