PL145630B1 - Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones - Google Patents

Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones Download PDF

Info

Publication number
PL145630B1
PL145630B1 PL1984249852A PL24985284A PL145630B1 PL 145630 B1 PL145630 B1 PL 145630B1 PL 1984249852 A PL1984249852 A PL 1984249852A PL 24985284 A PL24985284 A PL 24985284A PL 145630 B1 PL145630 B1 PL 145630B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
general formula
group
defined above
halide
Prior art date
Application number
PL1984249852A
Other languages
English (en)
Other versions
PL249852A1 (en
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL249852A1 publication Critical patent/PL249852A1/xx
Publication of PL145630B1 publication Critical patent/PL145630B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych aminometylo-pirolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona jedno- lub dwukrotnie grupa metoksylowa, atomem fluoru, chloru lub grupa me¬ tylowa, a TU i R^ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla albo obie grupy R* i R. razem z atomem azotu tworza piecio- albo szescioczlonowy piers¬ cien pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy, N-metylo-piperazynowy, gdy grupa aminoal- kilowa znajduje sie w pozycji 4 albo 5, albo R^ i 1^ razem z atomem azotu tworza piers¬ cien imidazolowy, gdy grupa aminoalkilowa znajduje sie w pozycji 4.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic znanymi meto¬ dami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Jako kwasy stosuje sie tu zarówno kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorów©, kwas siarkowy, fosfo-* 2 145 630 rowy, aminosulfonowy, jak równiez kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, octowy, pro- pionowy, mlekowy, glikolowy, glikonowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, benzo¬ esowy, salicylowy, cytrynowy, askrobinowy, p-toluenosulfonowy albo kwas hydroksyetanosul¬ fonowy. Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa takie, w których R^ oznacza atom wo¬ doru, Rp oznacza ewentualnie podstawiona atomem fluoru, chloru, grupa metylowa lub meto- ksylowa w pozycji -o albo -p grupe fenylowa, a R, 1 R< oznaczaja grupe metylowa, Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie. poddajac hydroksyraetylopirolidynon o ogólnym wzorze 2, w którym R* i R^ maja wyzej podane znaczenie, reakcji z halogenkiem tlonylu albo halogenkiem fosforu albo halogenkiem tosylu albo mezylu otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R. i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorow¬ ca albo grupe tosyloksy albo mezyloksy i nastepnie poddajac go reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 4, w którym R* i R» maja wyzej podane znaczenie. Zwiazek o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie przy tym halogenkiem tionylu albo halogenkiem fosforu, w odpo¬ wiedni zwiazek 4 lub 5-halogenometylo- wzglednie halogenkiem tosylu albo mezylu w odpo¬ wiedni 4 lub 5-tosylo- wzglednie 4 lub 5-mezylo-ester. Reakcje prowadzi sie przewaznie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak na przyklad chloroform, chlorek metylenu, tet- rahydrofuran albo dimetyloformamid w temperaturze miedzy temperatura pokojowa, a tempera¬ tura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, 'd przypadku estryfikacji celowym Jest dodanie trzeciorzedowej organicznej zasady, np» trietyloaminy albo pirydyny. Powstajace jako pro¬ dukty posrednie zwiazki 4 lub 5-halogenometylo- wzglednie 4 lub 5-tosylo albo 4 lub 5-me- zyloestry mozna wyodrebniac albo in situ poddawac dalszej reakcji. Przy traktowaniu ich drugorzedowa amina otrzymuje sie odpowiednie produkty koncowe o ogólnym wzorze 1. Reakcje mozna prowadzic w tetrahydrofuranie, dioksanie, acetonitrylu albo przewaznie w dimetylo¬ formamidzie, w temperaturze okolo 50 - 150°C, przy czym warunki poszczególnych reakcji zaleza od zasadowosci i temperatury wrzenia aminy. Reakcje mozna równiez prowadzic bez uzycia rozpuszczalnika w nadmiarze aminy. W przypadku niskowrzacych amin konieczne jest ewentualnie prowadzenie reakcji w autoklawie.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja centrum asymetrii i dlatego wystepuja jako racematy. Racematy te mozna w zwykly sposób przeprowadzic w odpowiednie diastereome- ry np. na drodze tworzenia soli z optycznie czynnymi kwasami, które potem przeksztalca sie w optycznie czynne produkty koncowe.Alkohole o ogólnym wzorze 2 mozna ewentualnie na drodze tworzenia estrów z optycz¬ nie czynnmi kwasami przeprowadzic w odpowiednie mieszaniny diastereomerów, które potem w zwykly sposób mozna rozdzielic na odpowiednie diastereomery np. na drodze chromatografii kolumnowej albo frakcjonowanej krystalizacji. Po zmydleniu tych estrów otrzymuje sie enancjomeryczne alkohole, z których sposobem a) albo b) wytwarza sie odpowiednie aminy.Substancje wyjsciowe dla powyzej przedstawionych sposobów sa znane i mozna je wy¬ twarzac znanymi metodami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie tytulem przykladu nastepujace produkty kon¬ cowe, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami i ewentualnie w postaci ich czystych enancjomerów: 1-benzylo-4-pirolidynometylopirolidyn-2-on 1-/4-fluorobenzylo/-4-morfolinometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-4-/N-metylopiperazyno/-metylopirolidyn-2-on 1-benzylo-4-imidazol-1-ilometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-4«-dimetyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/p-fluorobenzylo/-4-N-metylopiperazynylotylometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-4-dietyloaminometylo-pirolidyn-2-on 1-/2-chlorobenzylo/-4-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/p-metylobenzylo/-4-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-5-dimetyloaminometylopirolidyn-2-on145630 3 1 -benzylo-5-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-5-nKrfolinometylopirolidyn-2-on 1-benzylo-5-/4-metylopiperazyno/-metylopirolidyn-2-on 1-benzylo-5-pirolidynometylopirolidyn-2-on 1 -/4-metylobeiizylo/-5-dimetyloaminometylopirolidyji-2-on 1-/4-metylobenzylo/-5-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1 -/p-chlorobenzylo/-5-diinetyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/p-chlorobenzylo/-5-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/3t4-dichlorobenzylo/-5-dlmetyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/3,4-dichlorobenzylo/-5-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/p^metyksybenzylo/-5-diinetyloaminometylopirolidyn-2-on 1-/p-metoksybenzylo/-5-dietyloaminometyloplrolidyn-2-on.Nowe pochodne pirolidynonu przebadano na zwierzetach odnosnie ich czynnosci pod¬ wyzszenia albo obnizenia objawów stanu ograniczonej wydolnosci mózgowej• Zwiazki nie wykazuja w orientacyjnych próbach tolerancji przeprowadzonych na my¬ szach w dawkach do 2 g/kg (jednorazowe podanie doustne) zadnej ostrej toksycznosci po 14 dniach obserwacji. Wykazuja one w doswiadczeniach na zwierzetach doskonale dzialanie na samoistna wydolnosc poznawania, jak doswiadczalnie ograniczone procesy uczenia i zapa¬ mietywania, W doswiadczeniach z ograniczeniem krótkiej pamieci wzglednie utrudnieniem przejs¬ cia od pojemnosci krótkiej do dlugiej pamieci przez podanie muskarynowych cholinergicz- nych antagonistów np. skopolaminy w ilosci 0,6 mg/kg dootrzewnowe (Psychopharmacology 78, 104-111/1982), zwiazki te sa w stanie przeciwdzialac tej farmakologicznie wywolanej niedomodze mózgowej, wzglednie ja skasowac.Zdolnosc uczenia szczurów unikajac czynnej tresury (J. Pharmacol, Methods, 8, 155-263 /1983/) jest równiez poprawiana jak tez ich samoistne nawyki albo badana orien¬ tacja w nowym otoczeniu.Przy badaniu zdolnosci przezycia zwierzat w zamknietych komorach (test tolerancji hipoksji), przez które przeplywa mieszanina gazów skladajaca sie z 96,3% N2 i 3,596 Op wykazuja wyzszy statystycznie wspólczynnik zdolnosci przezycia zwierzeta traktowane zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku niz zwierzeta kontrolne traktowane np.Piracetamem. Poza tym zwiazki badane ta metoda, wykazywaly wyrazne dzialanie ochronne mózgu juz w dawce 50 mg/kg przy podaniu doustnym.Nowe pochodne pirolidynonu zostaly porównane odnosnie ich czynnosci z pirolidyno- nami o innej strukturze, które w zakresie niewydolnosci mózgowej lub ograniczonego móz¬ gowego psychodromu, pourazowego i alkoholowego uszkodzenia mózgu itd. znalazly juz jako leki zastosowanie w medycynie ludzkiej (Piracetam) wzglednie znajduja sie w badaniach klinicznych (Amiracetam).Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyraznie przewyzszaja wymienio¬ ne substancje zarówno odnosnie skutecznej dawki jak równiez poprawy wydolnosci wykazanej w doswiadczeniach na zwierzetach. Nowe zwiazki mozna stosowac same albo w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie takze w polaczeniu z dalszymi farmakologicznie czynnymi substancjami. Wlasciwymi postaciami sto¬ sowania sa przykladowo tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo dajace sie dyspergowac proszki. Odpowiednie tabletki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi na przyklad obojetnym rozcienczalnikiem takim jak weglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, srodkiem rozkruszajacym takim jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, srod¬ kiem wiazacym takim jak skrobia albo zelatyna, srodkiem smarowym takim jak stearynian magnezu albo talk l/albo srodkiem do osiagniecia przedluzonego dzialania takim, jak kar- boksypolimetylen, karbeksymetyleceluloza, octano-ftalan celulozy albo octan poliwinylu.Tabletki moga skladac sie równiez z kilku warstw.4 145 630 Odpowiednio drazetki wytwarza sie powlekajac w zwykly sposób wytworzone w sposób analogiczny do tabletek jadra, srodkami stosowanymi do powlekania drazetek przykladowo takimi, jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. W celu osiagniecia wlasciwosci przedluzonego dzialania albo unikniecia niezgodnosci jadra moga równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczki drazetek moga równiez w celu osiag¬ niecia wlasciwosci przedluzonego dzialania skladac sie z kilku warstw, przy czym moga byc stosowane, wytej wspomniane przy tabletkach, substancje pomocnicze.Soki substancji czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich po¬ laczen moga zawierac jeszcze dodatkowo srodek slodzacy taki, jak sacharyna, cyklamat, gliceryne albo cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. substancje aromatyczne, takie jak wanilina albo ekstrakt pomaranczowy. Moga one zawierac poza tym zawiesinowe substan¬ cje pomocnicze albo srodek zageszczajacy, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, srodek zwilzajacy na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu albo substancje ochronne takie jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory do iniekcji wytwarza sie w zwykly sposób, np. z dodatkiem srodka konser¬ wujacego, jak p-hydoksybenzoesan albo stabilizatorów jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego i napelnia sie butelki iniekcyjne albo ampulki. Kapsulki za¬ wierajace Jedna albo wiecej substancji czynnych, wzglednie polaczenia substancji czynnych wytwarza sie przykladowo mieszajac substancje czynne z obojetnym rozpuszczalnikiem, jak cukier mlekowy albo sorbit i zamyka w zelatynowe kapsulki. Odpowiednio czopki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie z przewidzianymi do tego celu nosnikami jak obojetne tluszcze albo glikol polietylenowy wzglednie ich pochodnymi.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 1-benzylo-4-dietyloaminometylopirolidyn-2-on 14 g (0,06 mola) surowego 1-benzylo-4-chlorometylopirolidyn-2-onu, 10 g dietylo- aminy i 50 ml dimetyloformamidu miesza sie albo wytrzasa w czasie 2 godzin w autoklawie w temperaturze 150 C. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha, przenosi pozostalosc do chlorku metylenu, przemywa najpierw woda i ekstrahuje nas¬ tepnie zwiazek tytulowy dwukrotnie 25 ml 2N HC1. Faze wodna oddziela sie, alkalizuje lu¬ giem sodowym i faze organiczna wytrzasa z chlorkiem metylenu. Faze chlorku metylenu za¬ teza sie i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc: 10 g, co stano¬ wi 61# wydajnosci teoretycznej. Temperatura wrzenia (0,05) ¦= 155-158°C.Przyklad II. 1-/4-fluorobenzylo/-4-N-metylopiperazynylo/metylopirolidyn- -2-on a) 24 g (0,11 mola) 1-/4-fluorobenzylo/-4-hydroksymetylopirolidyn-2-onu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z 10 ml (0,14 mola) chlorku tionylu w 200 ml chlor¬ ku metylenu najpierw 10 godzin, a po dodaniu dalszych 10 ml chlorku tionylu dalsze 6 go¬ dzin. Po schlodzeniu lodem zobojetnia sie mieszanine reakcyjna amoniakiem i po oddziele¬ niu fazy organicznej suszy ja I zateza. Pozostaje 23 g, co stanowi 92# wydajnosci teore¬ tycznej czerwonobrazowego oleju, który dalej przerabia sie bez oczyszczania. b) 5 g (0,002 mola) wyzej otrzymanego oleju otrzymuje sie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna z 4,4 g (0,04 mola) 1-metylopiperazyny w 30 ml dimetyloformamidu w czasie 1-2 godzin. Nastepnie oddestylawuje sie dimetyloformamid pod znacznie zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa woda, suszy faze orga¬ niczna i znów oddestylowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na SiOp stosujac jako mie¬ szanine rozwijajaca mieszanine chlorku metylenu i metanolu 95:5. Frakcje glówna zateza sie, a pozostalosc w ilosci 5 g rozpuszcza sie w 30 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje sie 2,8 g kwasu fumarowego. Wytraca sie 5,2 g, co stanowi 48# wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego w postaci fumaranu. Temperatura topnienia 179 - 180°C.Przyklad III. 1-/4-fluorobenzylo/-4-morfolinometylopirolidyn-2-on a) Do 8,9 g (0,04 mola) 1-/4-fluorobenzylo/-4-hydroksymetylopirolidyn-2-onu w 100 ml absolutnego chlorku metylenu i 4,8 g pirydyny dodaje sie 6,9 g (0,06 mola) chlor-145 630 5 ku metylosulfonowego (chlorek metylu). Calosc utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 2,5 godzin, schladza i wytrzasa z rozcienczonym amoniakiem i woda. Faze organiczna suszy sie i zateza* Otrzymuje sie 11 g, co stanowi 93# wydajnosci teoretycz¬ nej surowego estru o temperaturze topnienia 84 - 86°C. . b) 6,7 g (0,023 mola) estru i 2,6 g (0,03 mola) morfoliny w 20 ml dioksanu utrzy¬ muje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 2 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowu- Je sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu i ekstrahuje 50 ml 2n-kwasu solnego. Wodny ekstrakt alkalizuje sie amoniakiem i oleista zasade wytrza¬ sa z chlorkiem metylenu. Faze chlorku metylu suszy sie i zateza. Pozostalosc w ilosci 4,2 g przenosi sie do 30 ml metanolu i do tego wprowadza na cieplo 1,2 g kwasu furoarowe- go. Po schlodzeniu wypada w postaci krystalicznej fumaran zwiazku tytulowego. Wydajnosc 7 g, co stanowi 5796 wydajnosci teoretycznej, bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 175 - 176°C. Analogicznie wytwarza sie zwiazek tytulowy stosujac 11,4 g chlorku tosylu.W sposób analogiczny do opisanych w przykladach I-III otrzymano nastepnie nizej po¬ dane produkty koncowe o ogólnym wzorze 5, którego znaczenie podstawników oraz charakte¬ rystyke produktów koncowych przedstawia tablica 1.Tablica 1 I Przyklad IV V VI VII VIII R wzór 6 wzór 8 wzór 9 -N/C^A -N/CA/J R1 H.H H H H r *2 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 10 wzór 11 T.t.°C /T.wrz.°C T.t. 58-60 t.wrz. /O,05/180 (zasada) T.t. 190-192 (fumaran) T.wrz. 230 0,05 (zasada) T.wrz, 156 0,05 (zasada) T.wrz. 175 0,05 ! (zasada) j Przyklad IX. 1-benzylo-5-dimetyloaminometylopirolidyn-2-on a) Do roztworu skladajacego sie z 10,26 g (0,05 mola) 1-benzylo-5-hydroksymetylo- pirolidyn-2-onu, o temperaturze topnienia 76 - 77°C i 5,6 g (0,055 mola) trietyloaminy w 80 ml chlorku metylenu dodaje sie 6,3 g (0,055 mola) chlorku metylosulfonowego w '.0 ml chlorku metylenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 1 godzine pod chlodnica zwrotna i po schlodzeniu wytrzasa sie z woda. Faze organiczna po wysuszeniu nad bezwod¬ nym siarczanem sodu zateza sie na wyparce obrotowej. Otrzymuje sie 14,1 g zóltego oleju surowego metanosulfonianu 1-benzylo-5-hydroksymetylopirclidyn-2-onu, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w nastepnym przejsciu. fc) 8f5 g (0,03 mola) otrzymanego wedlug punktu a) metylu ogrzewa sie w autoklawie, w czasie 3 godzin w temperaturze 150°C, z roztworem 10 g dimetyloaminy w 60 ml dioksanu.Schlodzona mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 2n-kwasie solnym i ekstrahuje eterem. Kwasna wodna warstwe alkali¬ zuje sie stezonym amoniakiem i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Roztwór chlorku metylenu suszy sie i zateza. Pozostalosc w ilosci 6,5 g przeprowadza sie równomolowa iloscia kwa-6 145 630 su fumarowego w kwasny fumaran zwiazku tytulowego. Wydajnosc 6,4 g, co stanowi 61% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 137 - 138°C.W sposób analogiczny do opisanego w tym przykladzie wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 129 którego znaczenie podstawników oraz charakterystyke produktów koncowych przedstawia tablica 2.Tablica 2 Przyklad nr X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX [XX XXI R -N/CgH^ wzór 13 wzór 8 wzór 6 -N/CHj/g -N/C^/g -n/ch3/2 -N/Cg^/g -N/CH3/2 -N/CgHj/g -N/CH3/2 -N/C2iy2 *1 H H H H H H H H H H H H «2 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 11 wzór 11 wzór 14 wzór 14 wzór 15 wzór 15 wzór 16 wzór 16 TVt.°C/T.wrz. °C I t.t. 163 - 164 (chlorowodorek) t.t. 167 - 169 (szczawian) t.t. 258 (dichlorowodorek) t.t. 188-190 (chlorowodorek) t.t. 163 - 164 (fumaran) t.t. 152 - 153 (chlorowodorek) t.t. 157 - 158 (fumaran) t.t. 149 - 151 (chlorowodorek) t.t. 167 - 168 (fumaran) t.t. 159 - 161 (chlorowodorek) olej (zasada) olej (zasada) W sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie jeszcze nastepujacy zwiazek /-/-1-ben- zylo-4-dimetyloarainopirolidyn-2-on, olej, L~ » -7,6° (C «= 1f0f metanol), Lj. = -16,8° (C ¦ 1t0f woda).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminometylopirolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, 1^ oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona Jedno- lub dwu¬ krotnie grupa metoksylowa, atomem fluoru, chloru, grupa metylowa a IU i R, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla w przypadku, gdy grupa aminomety¬ lowa znajduje sie w pozycji 5 albo obie grupy R, i R* razem z atomem a: i oznaczaja pierscien pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-metylopiperazynowy w przypadku, gdy grupa amlnometylowa znajduje sie w pozycji 4 lub 5 i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze hydroksymetylopirolidyn-2-on o wzorze ogólnym 2, w którym R| i Rg maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem tionylu albo fosfo¬ ru albo halogenkiem tosylu lub mezylu 1 otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupe tozyloksy albo145630 7 raezyloksy, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 4, w którym R, i R^ maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o ogólnym wzorze 1, przeprowadza w. znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wytwarzania nowych 4-aminometylopirolidynonów o wzorze ogólnym 1f w którym R. oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jedno- albo dwukrotnie grupa metoksylowa, atomem fluoru, chloru, grupa metylowa, a R, i Rr sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla albo obie grupy R, i R* razem z atomem azotu oznaczaja pierscien imidazolowy i ich soli addycyjnych z kla¬ sami, znamienny tym, ze 4-hydroksymetylopirolidyn-2-on o wzorze ogólnym 2, w którym R^ i Rp maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem tionylu albo halogenkiem tosylu lub mezylu i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R.. i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupa tozyloksy albo fosforu albo halogenkiem tosylu lub mezylu i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R^ i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupa tozyloksy wzorze 1, przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami* ^N—CH2 <* Y HC-Ri I R2 0 WZÓR 1 H0-CH2 N I HC-R! X-CH2 *2 f V wzór 2 VN 0 l HC-Ri I R2 WZdR 3145 630 WZÓR 4 R-CH2 I HC—Ri I *2 WZÓR 5 -C WZOR 6 -O WZOR 7 —N N—CH- WZOR 8 /=N WZOR 9 Cl O WZOR 10 .^M«^, R-CH2^ Ijr^O HC-R1 I R2 WZOR 12 -(ycH3 WZOR 11 — N O WZOR 13 ^Oa WZOR 14- Cl WZOR 15 ~0-OCH3 WZOR 16 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 «gz.Cena 220zl PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminometylopirolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, 1^ oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona Jedno- lub dwu¬ krotnie grupa metoksylowa, atomem fluoru, chloru, grupa metylowa a IU i R, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla w przypadku, gdy grupa aminomety¬ lowa znajduje sie w pozycji 5 albo obie grupy R, i R* razem z atomem a: i oznaczaja pierscien pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub N-metylopiperazynowy w przypadku, gdy grupa amlnometylowa znajduje sie w pozycji 4 lub 5 i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze hydroksymetylopirolidyn-2-on o wzorze ogólnym 2, w którym R| i Rg maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem tionylu albo fosfo¬ ru albo halogenkiem tosylu lub mezylu 1 otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupe tozyloksy albo145630 7 raezyloksy, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 4, w którym R, i R^ maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie tak otrzymany produkt koncowy o ogólnym wzorze 1, przeprowadza w. znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wytwarzania nowych 4-aminometylopirolidynonów o wzorze ogólnym 1f w którym R. oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jedno- albo dwukrotnie grupa metoksylowa, atomem fluoru, chloru, grupa metylowa, a R, i Rr sa Jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla albo obie grupy R, i R* razem z atomem azotu oznaczaja pierscien imidazolowy i ich soli addycyjnych z kla¬ sami, znamienny tym, ze 4-hydroksymetylopirolidyn-2-on o wzorze ogólnym 2, w którym R^ i Rp maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem tionylu albo halogenkiem tosylu lub mezylu i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R.. i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupa tozyloksy albo fosforu albo halogenkiem tosylu lub mezylu i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R^ i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca albo grupa tozyloksy wzorze 1, przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami* ^N—CH2 <* Y HC-Ri I R2 0 WZÓR 1 H0-CH2 N I HC-R! X-CH2 *2 f V wzór 2 VN 0 l HC-Ri I R2 WZdR 3145 630 WZÓR 4 R-CH2 I HC—Ri I *2 WZÓR 5 -C WZOR 6 -O WZOR 7 —N N—CH- WZOR 8 /=N WZOR 9 Cl O WZOR 10 .^M«^, R-CH2^ Ijr^O HC-R1 I R2 WZOR 12 -(ycH3 WZOR 11 — N O WZOR 13 ^Oa WZOR 14- Cl WZOR 15 ~0-OCH3 WZOR 16 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 «gz. Cena 220zl PL PL PL PL
PL1984249852A 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones PL145630B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL249852A1 PL249852A1 (en) 1985-09-10
PL145630B1 true PL145630B1 (en) 1988-10-31

Family

ID=6210932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984249852A PL145630B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones
PL1984253280A PL145637B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253280A PL145637B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (pl)
EP (1) EP0136658B1 (pl)
JP (2) JPS6094959A (pl)
KR (1) KR910007882B1 (pl)
AR (1) AR243503A1 (pl)
AU (1) AU565839B2 (pl)
CA (1) CA1242193A (pl)
CS (2) CS244148B2 (pl)
DD (1) DD227963A5 (pl)
DE (2) DE3336024A1 (pl)
DK (1) DK164049C (pl)
ES (3) ES8505652A1 (pl)
FI (1) FI78464C (pl)
GR (1) GR80546B (pl)
HK (1) HK75892A (pl)
HU (1) HU193229B (pl)
IE (1) IE58155B1 (pl)
IL (1) IL73125A (pl)
NO (1) NO165239C (pl)
NZ (1) NZ209759A (pl)
PH (1) PH23764A (pl)
PL (2) PL145630B1 (pl)
PT (1) PT79306B (pl)
SG (1) SG44192G (pl)
SU (2) SU1373318A3 (pl)
YU (2) YU43858B (pl)
ZA (1) ZA847755B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
DE3864124D1 (de) * 1987-05-20 1991-09-12 Zambon Spa Isoxazole mit nootropischer wirkung.
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU625157B2 (en) * 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EA001466B1 (ru) * 1996-06-21 2001-04-23 Синтролеум Корпорейшн Система и способ выработки синтез-газа
MY118075A (en) 1996-07-09 2004-08-30 Syntroleum Corp Process for converting gas to liquids
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
WO1999019277A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen
AU3389300A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3386400A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
PL1664036T3 (pl) * 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
GB1047257A (pl) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5244559A (en) * 1975-10-06 1977-04-07 Ise Electronics Corp Fluorescent display tube with luminescent diode
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
SG44192G (en) 1992-09-04
DK164049C (da) 1992-09-28
YU43858B (en) 1989-12-31
DK474684D0 (da) 1984-10-03
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
IE58155B1 (en) 1993-07-14
PL253280A1 (en) 1986-02-11
US5073671A (en) 1991-12-17
CS244148B2 (en) 1986-07-17
US4996224A (en) 1991-02-26
DK474684A (da) 1985-04-05
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
FI78464B (fi) 1989-04-28
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
KR850003393A (ko) 1985-06-17
ES536469A0 (es) 1985-06-01
HUT35641A (en) 1985-07-29
CS153784A2 (en) 1985-08-15
YU169684A (en) 1987-10-31
HK75892A (en) 1992-10-09
IL73125A (en) 1988-10-31
AU3383484A (en) 1985-04-18
YU199086A (en) 1987-10-31
NO843979L (no) 1985-04-09
JPH046684B2 (pl) 1992-02-06
IE842519L (en) 1985-04-04
CA1242193A (en) 1988-09-20
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
CS410891A3 (en) 1992-08-12
AR243503A1 (es) 1993-08-31
IL73125A0 (en) 1984-12-31
US4833140A (en) 1989-05-23
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
PL145637B1 (en) 1988-10-31
ES539883A0 (es) 1985-11-16
US4767759A (en) 1988-08-30
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
EP0136658A3 (pl) 1985-06-05
DD227963A5 (de) 1985-10-02
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
AU565839B2 (en) 1987-10-01
PL249852A1 (en) 1985-09-10
NO165239B (no) 1990-10-08
DK164049B (da) 1992-05-04
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
NO165239C (no) 1991-01-16
ES539884A0 (es) 1985-11-16
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
GR80546B (en) 1985-02-05
PT79306B (de) 1986-11-13
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
FI78464C (fi) 1989-08-10
NZ209759A (en) 1989-04-26
FI843856L (fi) 1985-04-05
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
YU43901B (en) 1989-12-31
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
ZA847755B (en) 1986-06-25
HU193229B (en) 1987-08-28
PT79306A (de) 1984-11-01
PH23764A (en) 1989-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145630B1 (en) Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones
US3993656A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
US4515948A (en) 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines
US4769384A (en) Benzimidazole derivatives
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US4013665A (en) Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
CH645371A5 (de) Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine.
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
PL93127B1 (pl)
US4582833A (en) 2-(substituted-1-piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
HU193351B (en) Process for production of 1,2,4-triasole carbamates and their acid additioned salts
US3299090A (en) Nitroimidazoles
US4562189A (en) Pyrazolylpiperazines
DE2150062A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
PL141127B1 (en) Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes
EP0066799B1 (en) Nicotinic acid derivatives
US4450160A (en) 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same
US3435038A (en) 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US5187277A (en) DL-3-[4-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-butyl]-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[(3]octane-2,4-dione having psychotropic and antiemetic effect
US4081552A (en) Oxime ethers having anti-depressive activity
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]