NO852133L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.

Info

Publication number
NO852133L
NO852133L NO852133A NO852133A NO852133L NO 852133 L NO852133 L NO 852133L NO 852133 A NO852133 A NO 852133A NO 852133 A NO852133 A NO 852133A NO 852133 L NO852133 L NO 852133L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
radical
hydrogen
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO852133A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Claus Schneider
Gerhard Walther
Dieter Hinzen
Franz Josef Kuhn
Erich Lehr
Helmut Ensinger
Wolfgang Troeger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO852133L publication Critical patent/NO852133L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte pyrrolidinon-derivater.
De nye forbindelsene tjener til å forbedre cerebral insuffisiens, og har vist seg meget virksomme i passende dyre-forsøk.
Som strukturelt lignende nootropika er 1-karbamoylmetyl-pyrrolidin-2-on (Pirazetam), 1-(p-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-2-on (Anirazetam) og 1-karbamoylmetyl-4-hydroksy-pyrrolidin-2-on (Oxirazetam) allerede beskrevet i litteraturen, se B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res., 2^464 (1982),
P. L, Paytasch, J. Amer. Chem. Soc, 12, 1415 (1950).
Det har nå vist seg at innføringen av en sidekjede med
en aminokarbonylfunksjon i pyrrolidinon-molekylet, resulterer i både en vesentlig forbedring av virkningen og en mer markert virkningsprofil i forhold til de kjente forbindelsene.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles nye substituerte pyrrolidinoner med den generelle formel
hvor
R^er en fenylrest som kan ha en eller to metyl-, metoksy-, fluor-, klor-, brom- eller trifluormetyl-substituenter, eller en pyridylrest;
R2er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer;
R^er en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-3 karbonatomer, en hydroksyalkylrest med 2-3 karbonatomer, en fenylrest med en eller to klor-, brom-, metyl- eller metoksy-substituenter, en cykloheksylrest eller en dialkylaminoalkyl-rest, hvor hver alkylgruppe kan ha 1-3 karbonatomer;
R4er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest
med 1-3 karbonatomer, eller hvor
R~og R. sammen med nitrogenatomet, danner en piperidin-, morfolin- eller piperazin-ring, hvor ringene kan være substituert med en til to metylgrupper, og hvor piperazinringen kan ha en fenyl-, klorfenyl- eller benzyl-gruppe på nitrogenatomet i 4-stillingen, eller utgjøre nortropanyl-resten.
Sluttprodukter som har en basisk funksjon i molekylet, kan danne syreaddisjonssalter med fysiologisk akseptable syrer.
Som syrer for dette formål egner seg hydrogenhalogenid-syrer, svovelsyre, fosforsyre og aminosulfonsyre og organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glykol-syre, glukonsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, p-toluen-sulfonsyre eller oksyetansulfonsyre.
Dannelsen av syreaddisjonssaltene skjer på kjent måte.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er forbindelser hvorR^betyr en fenylrest, R2hydrogen, R^en fenylrest som eventuelt i o- og/eller p-stilling er substituert med klor, eller eventuelt sammen med R^og nitrogenatomet, utgjør en basisk rest, ogR^betyr hydrogen.
Spesielt interessante er forbindelser med den generelle formel I, hvor R^betyr fenyl, R2hydrogen, R^dialkylaminoalkyl eller p-klorfenyl og R^hydrogen, eller hvor R^og R^sammen med nitrogenatomet, danner en piperazinring som eventuelt kan være substituert med metyl i 4-stillingen. Spesielt skal nevnes forbindelsene 4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on og 4-(p-klorfenylamino-karbonylamino-metyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on.
Oppfinnelsen angår følgende fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I:
a) Omsetning av et aminometylpyrrolidin-2-on med den generelle formel
hvor
og R2har de ovenfor angitte betydninger, med et isocyanat med den generelle formel
hvor
R^har de ovenfor angitte betydninger, med unntak av hydroksyalkyl-betydningen; idet man etter denne fremgangsmåte oppnår forbindelser med den generelle formel I, hvor R^står for hydrogen.
b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med et klorkarbonylamid med den generelle formel
hvor
R^har de i krav 1 angitte betydninger, med unntak av hydroksyalkyl-betydningen, og R^ har de i krav 1 angitte betydninger, med unntak av hydrogen-betydningen.
c) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med en klorkarbonsyreester med den generelle formel
hvor
Y er en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en benzyl-, fenyl-eller p-nitrofenyl-rest, til et karbamat med den generelle formel
hvor
R^ , R 2 og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Karbamatet VI reagerer med et amin med den generelle formel
hvor
R^og R^har de angitte betydninger, til detønskede sluttprodukt . d) Et sluttprodukt med den generelle formel I, hvor R2og/eller R^står for hydrogen, kan alkyleres på vanlig måte.
Syntesene a) og b) foretas i inerte, vannfrie oppløsnings-midler som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eter, benzen, toluen, klorerte hydrokarboner osv. ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Omsetningen av en aminoforbindelse med formel II med et isocyanat med formel III kan også foretas uten oppløsningsmiddel. For fremgangsmåte b) anbefales tilsetning av et syrebindende middel, f. eks. en organisk base som trietylamin eller pyridin, eller et alkalikarbonat.
Totrinns-syntesen c) utføres i det første trinn, omsetningen av et amin II med en klorkarbonsyreester V, like-ledes i et av de ovenfor angitte, vannfrie, inerte oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Reaksjonen mellom et intermediært dannet karbamat med formel VI og et amin med formel VII foregår i vannfrie, inerte oppløsningsmidler, eksempelvis de ovenfor angitte, eller med et overskudd av aminet VII ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur eller noe høyere temperatur. Ved lavtkokende aminer er bruk av autoklav hensiktsmessig. Under reaksjonen kan det være hensiktsmessig å tilsette en tertiær organisk base for å fange opp fenolene som dannes.
Alkyleringen nevnt under d) skjer på vanlig måte ved salt-dannelse i ureagruppen ved hjelp av natriumhydrid eller natrium-metylat og påfølgende omsetning med et alkylhalogenid eller
dialkylsulfat.
De nye forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse av et asymmetrisentrum og foreligger derfor som racemater. Racematene kan på kjent måte, f. eks. ved salt-dannelse med optisk aktive syrer, overføres i de tilsvarende diastereomerer som så kan overføres i de optisk aktive sluttprodukter .
De optisk aktive sluttproduktene oppnås også direkte fra de optisk aktive aminoalkylforbindelsene med formel II.
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsstoffene, 4-aminometylpyrrolidinoner med den generelle formel II, er beskrevet i tysk patentsøknad P 33 36 024.3. Forbindelsene kan eksempelvis oppnås ved å gå ut fra 4-cyanometylamino-pyrrolidinon-(2) med en passende substituent på nitrogenatomet og hydrere disse på vanlig måte.
Etter de ovennevnte fremgangsmåter kan eksempelvis følgende sluttprodukter oppnås: 4-(metylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(isopropylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N,N-dimetylaminoetylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(cykloheksylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(m-klorfenylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-nortropanyl-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-morfolino-karbonylaminometyl)-1-(p-metoksybenzyl)-pyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-(p-metylbenzyl)-pyrrolidin-2-on,
4-(2,6-dimetylmorfolino-karbonylaminometyl)-1 -(p-metylbenzyl)-pyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-(o-klorbenzyl)-pyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-(p-fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonyl-N1-metyl-aminometyl)-1 - benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-metylpiperazinyl-karbonyl-N<1->isopropyl-aminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-dimetylamino-karbonyl-N'-isopropylamino)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(dimetylamino-karbonyl-N<1->isopropyl-aminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(morfolino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(piperazino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-[N-(p-klorfenyl)-piperazino-karbonylaminometyl]-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(piperidino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(3-hydroksyetylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(p-klorfenylamino-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-benzylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on.
De nye pyrrolidinon-derivatene er blitt undersøkt dyreeksperimentelt med henblikk på å oppheve eller minske tilstander av begrenset cerebral prestasjonsevne.
Det viste seg at forbindelsene binder seg med høy affinitet til muskarin-kolinerge reseptorstrukturer i rotte-cortex.
I undersøkelser av sentralaktivering ble det under på-virkning av de nye forbindelser på katt ved hjelp av EEG, funnet en desynkronisasjon (vekke-resp. våkne-reaksjon). Dette kunne medføre en ønsket sentralstimulerende virkning hos mennesker, spesielt under det sykdomsbilde som sees ved nedsatt kolinerg overførsels-funksjon (Alzheimer<1>s sykdom).
I orienterende forlikelighetsundersøkelser på mus viser forbindelsene i doseringer opp til 2 g/kg (engangs applikasjon per os) ingen akutt toksisitet (14 dagers etterobservasjon). Dyreeksperimentelt gir de utmerkede virkninger på spontane kognitive prestasjoner, så som eksperimentelle begrensede lære- og huske-prosesser. I forsøk med nedsettelse av korttids-hukommelsen, respektivt hindring av overgang av innhold i korttids- til langtids-hukommelsen ved administrasjon av en muskarin-kolinerg antagonist (scopolamin 0,6 mg/kg i.p.; se også Psychopharmacology, 78.'104-1 1 1 (1982)), er forbindelsene i stand til å motvirke, eventuelt oppheve, denne farmakologisk induserte cerebrale insuffisiens.
Innlæringsevnen hos rotter i en aktiv unngå-dressur
(J. pharmacol. Methods, 8, 255-263 (1983) forbedres, likeså dyrenes vanemessige, respektivt eksplorerende, orienterings-aktivitet i nye omgivelser.
Ved testing av overlevelsesevne i et lukket kammer (hypoksi-tolerans test), gjennomstrømmet med en gassblanding bestående av 96,5 % N2og 3,5 % 02, oppviste dyrene behandlet med de nye forbindelser, en statistisk høysignifikant høyere overlevelsesevne enn kontrolldyr, respektivt dyr behandlet med eventuelt "Pirazetam". Dessuten var den hjernebeskyttende virkning av forbindelsene, ved undersøkelse etter denne metode, utpreget allerede ved en dosering på 100 mg/kg p.o.
De nye pyrrolidinon-derivatene er sammenlignet med ander-ledes strukturerte pyrrolidinoner, som allerede finner anvendelse (Pirazetam), resp. utprøves klinisk (Anirazetam), i forbindelse med cerebral insuffisiens, resp. det hjerneorganiske psykodrom, ved posttraumatiske og alkoholforårsakede hjerne-skader, osv.
De nye forbindelsene er de nevnte forbindelser klart overlegne både med hensyn til virksom dose og med hensyn til oppnådde prestasjonsforbedringer i dyreforsøkene.
De nye forbindelsene kan benyttes enten alene eller som
en kombinasjon av flere, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive virkestoffer, f. eks. andre cerebro-aktivatorer. Egnede doseringsformer er for eksempel tabletter, kapsler, pastiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan oppnås ved blanding av virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte
fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler, som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler, som magnesiumstearat eller talkum, og/eller med midler for å
oppnå depot-effekter, som f. eks. karboksypolymetylen, karboksy-metylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat.
Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan drasjeer fremstilles av kjerner fremstillet analogt med tablettene ved at de overtrekkes med et vanlig anvendt middel for formålet, eksempelvis kollidon eller skjell-lakk, gummi arabikum, talkum, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depot-effekt eller hindre uforlikelighet, kan kjernen også bestå av flere sjikt. Drasjeringen kan bestå av flere sjikt for å oppnå en depot-effekt og i så fall kan hjelpe-stoffene nevnt under tabletter, benyttes.
Safter av virkestoffene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, eventuelt virkestoffkombinasjoner, kan dessuten inneholde et annet søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, samt smaksforbedrende midler, f. eks. aromastoffer som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortyknings-midler, som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, f. eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer, som p-hydroksybenzoat.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f. eks. under tilsetning av konserveringsmidler, som p-hydroksy-benzoater, eller stabilisatorer, som alkalisalter av etylen-diamintetraeddiksyre, og fylles så over på injeksjonsglass eller ampuller.
Kapsler med ett eller flere virkestoff, eventuelt virkestoffkombinasjoner, kan eksempelvis fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler, som melkesukker eller sorbitt, og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede pastiller lar seg eksempelvis fremstille ved å blande bæremidler beregnet til formålet med nøytralt fett eller polyetylenglykol, resp. derivater av sistnevnte.
Eksempel 1
4-( N- metylpiperazinyl- karbonylaminometyl)- 1- benzylpyrrolidin-2- on ( etter fremgangsmåte b))
36 g (0,18 mol) 4-aminometyl-1-benzylpyrrolidin-2-on
(se tysk patentsøknad P 33 36 024.3) oppløses i 500 ml tørr dioksan og tilsettes i løpet av 30 minutter 29 g (0,18 mol) klorkarbonylmetylpiperazin under omrøring. Blandingen kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling, hvorved en mørk olje utfelles. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet gjøres alkalisk med 2n natronlut under iskjøling. Tittelforbindelsen ristes ut med metylenklorid og etter avdestillering av opp-løsningsmidlet, oppnås ca. 50 g råprodukt. Etter kromatografi på SiC>2(elueringsmiddel metylenklorid/metanol 98:2) og omkrystallisasjon fra små mengder eddikester, oppnås 42 g farveløse krystaller med smp. 123-124°C (70 % teor.)
33 g (0,1 mol) av basen løses opp under oppvarming med
280 ml etanol og tilsettes 11,5 g fumarsyre. Fumaratet krystalliseres ut, avfiltreres etter avkjøling og vaskes med kald etanol. Utbytte: 41 g (93 % teor.). Smp. 182-184°C.
Saltet inneholder 1 mol fumarsyre.
Eksempel 2
(+)- 4-( N- metylpiperazinyl- karbonylaminometyl)- 1- be nzyl-pyrrolidin- 2- on
Etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 oppnås tittelforbindelsen som farveløs olje, aD 2 0 + 1,8° (c = 10,0, metanol)
i et utbytte på 40 g (= 68 % teor.), ved å gå ut fra 3 6 g (0,18 mol) (-)-4-aminometyl-1-benzylpyrrolidin-2-on (fremstillet fra racematet ved antipodespaltning ved hjelp av vin-2 0
syre (ap - 2,1 , c = 10,0, metanol) og renses ved søyle-kromatografi (SiC^, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol 9:1).
Ved omsetning av den optisk aktive base med fumarsyre oppnås 48 g (89 % teor.) fumarat med smp. 179-180°C.
Saltet inneholder 1 mol fumarsyre.
Eksempel 3
(-)- 4-( N- metylpiperazinyl- karbonylaminometyl)- 1- benzylpyrrolidin- 2- on
Ved å gå ut fra (+)-4-amino-1-benzylpyrrolidin-2-on
(o<D + 2,07 ; c = 10,0, metanol), oppnås tittelforbindelsen på analog måte, a Q - 1,8° (c = 10,0 metanol);
Fumarat: Smp. 187-180°C.
Eksempel 4
4-( N- metylpiperazinyl- karbonylaminometyl)- 1- benzylpyrrolidin-2- on ( etter fremgangsmåte c))
76 g (0,37 mol) 4-aminometyl-1-benzylpyrrolidin-2-on
løses opp i 1,2 liter tørr dioksan og tilsettes 52 ml trietylamin. I løpet av 15-20 minutter tilsettes, under iskjøling, dråpevis 40 ml klormaursyrefenylester, hvorpå blandingen etter ytterligere 3 0 minutter, inndampes under vakuum. Residuet tas opp i metylenklorid og den organiske oppløsning vaskes flere ganger med vann. Den tørkede, organiske fase suges av over kull og inndampes. Ved tilsetning av eter utkrystalliseres 100 g 4-fenoksykarbonylaminometyl-1-benzylpyrrolidin-2-on (82 % teor.) med smp. 89-90°C.
100 g av denne forbindelse kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 1,2 liter acetonitril og 62 g N-metylpiperazin. Etter fordampning av oppløsningsmidlet tas blandingen opp i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes på nytt, hvorpå omkrystallisering fra eddikester foretas.
Utbytte: 78 g (= 80 % teor.), smp. 124-126°C.
Eksempel 5
4-( p- klorfenylamino- karbonylaminometyl)- 1- benzylpyrrolidin- 2-on ( etter fremgangsmåte a))
52 g (0,25 mol) 4-aminometyl-1-benzylpyrrolidin-2-on i
70 ml dioksan omrøres med 38 g (0,25 mol) p-klorfenylisocyanat i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningen inndampes under vakuum. Residuet omkrystalliseres fra eddikester.
Utbytte: 67 g (= 74 % teor.), smp. 139-140°C.
Eksempel 6
4-( N- metylpiperazinyl- karbonyl- N'- metylaminometyl)- 1- benzylpyrrolidin- 2- on ( etter fremgangsmåte d))
33 g (0,1 mol) 4-(N-metylpiperazinyl-karbonylaminometyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on, 500 ml tetrahydrofuran og 4,5 g natriumhydrid (oljesuspensjon, 55 %) omrøres i 30 minutter ved romtemperatur (hydrogenutvikling). Det tilsettes 20 g metyljodid (ca. 0,15 mol) og blandingen oppvarmes i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter inndampes reaksjonsblandingen hvorpå residuet tilsettes vann og utrystes med metylenklorid. Tittelforbindelsen oppnås i et utbytte på 16 g (50 % teor.)
med smp. 13 4-136°C.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksemplene 1-6,
ble følgende forbindelser fremstillet:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
hvor R er en fenylrest som kan ha en eller to metyl-, metoksy-, fluor-, klor-, brom- eller trifluormetyl-substituenter, eller en pyridylrest; R2er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer; R^er en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-3 karbonatomer, en hydroksyalkylrest med 2-3 karbonatomer, en fenylrest med en eller to klor-, brom-, metyl- eller metoksy-substituenter, en cykloheksylrest eller en dialkylaminoalkyl-rest, hvor hver alkylgruppe kan ha 1-3 karbonatomer; R^er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med 1-3 karbonatomer, ellerR^°9R4sammen med nitrogenatomet, danner en piperidin-, morfolin- eller piperazin-ring, hvor ringene kan være substituert med en til to metylgrupper, og hvor piperazinringen kan ha en fenyl-, klorfenyl- eller benzyl-gruppe på nitrogenatomet i 4-stillingen, eller utgjøre nortropanylresten; samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av sluttprodukter som har en basisk funksjon i molekylet, som racemater eller optisk aktive former,karakterisert vedat man a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^står for hydrogen, omsetter et aminometyl- pyrrolidin-2-on med den generelle formel
hvor og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et isocyanat med den generelle formel
hvor R^ har de ovenfor angitte betydninger med unntak av hydroksyalkyl, eller at man b) omsetter en forbindelse med den generelle formel II med et klorkarbonylamid med den generelle formel
hvor R^har de ovenfor angitte betydninger med unntak av hydroksyalkyl, og R^ har de ovenfor angitte betydninger med unntak av hydrogen; eller at man c) omsetter en forbindelse med den generelle formel II med en klorkarbonsyreester med den generelle formel hvor Y betyr en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en benzyl-, fenyl-eller p-nitrofenyl-rest, til et karbamat med den generelle formel
hvor R.j , R2og Y har de ovenfor angitte betydninger, og lar dette karbamat reagere med et amin med den generelle formel
hvor R^ og R^har de ovenfor angitte betydninger; eller at man d) på vanlig måte alkylerer et sluttprodukt med den generelle formel I, hvor R2og/eller R^betyr hydrogen, og at man overfører sluttprodukter med den generelle formel I som har en basisk funksjon i molekylet, i deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av nye substituerte pyrrolidinoner med den generelle formel I, hvor R^betyr en fenylrest, R2hydrogen, R^ en fenylrest som eventuelt er substituert med klor i o-og/eller p-stilling, eventuelt sammen med R^og nitrogenatomet står for en basisk rest, og R^betyr hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av nye substituerte pyrrolidinoner med den generelle formel I, hvor R^betyr fenyl, R2hydrogen, R^dialkylaminoalkyl og R^hydrogen, eller R^ og R^sammen med nitrogenatomet, danner en piperazinring som eventuelt er substituert med metyl i 4-stillingen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av 4-(N-metylpiperazinyl-karbonylamino-metyl) -1 -benzylpyrrolidin-2-on og syreaddisjonssalter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved fremstilling av 4-(p-klorfenylamino-karbonylamino-metyl)-1-benzylpyrrolidin-2-on.
NO852133A 1984-05-30 1985-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. NO852133L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843420193 DE3420193A1 (de) 1984-05-30 1984-05-30 Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852133L true NO852133L (no) 1985-12-02

Family

ID=6237240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852133A NO852133L (no) 1984-05-30 1985-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.

Country Status (22)

Country Link
US (4) US4670456A (no)
EP (1) EP0163260B1 (no)
JP (1) JPS6168A (no)
KR (1) KR850008343A (no)
AT (1) ATE36151T1 (no)
AU (1) AU581438B2 (no)
CA (1) CA1255664A (no)
CS (1) CS261883B2 (no)
DD (1) DD235256A5 (no)
DE (2) DE3420193A1 (no)
DK (1) DK239685A (no)
ES (4) ES8607926A1 (no)
FI (1) FI78462C (no)
GR (1) GR851306B (no)
HU (1) HU193393B (no)
IL (1) IL75339A (no)
NO (1) NO852133L (no)
NZ (1) NZ212241A (no)
PL (1) PL144921B1 (no)
PT (1) PT80545B (no)
SU (1) SU1360583A3 (no)
ZA (1) ZA854072B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US4833139A (en) * 1988-01-25 1989-05-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds
EP0342613B1 (en) * 1988-05-20 1992-11-11 ZAMBON GROUP S.p.A. Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02137427A (ja) * 1988-11-18 1990-05-25 Du Pont Opt Electron Kk 光電気的接続装置及び光コンセント
US4981974A (en) * 1989-05-08 1991-01-01 Gaf Chemicals Corporation Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers
MX2008011633A (es) * 2006-03-13 2008-12-16 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
CN101855228B (zh) * 2007-09-11 2012-10-24 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
BRPI0820950A2 (pt) 2007-12-05 2015-07-07 Astrazeneca Ab Composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, métodos para o tratamento ou prevenção de condições ou doenças e para inibição da angiogênese, e, processo para a preparação de um composto.
CN102026975A (zh) * 2007-12-05 2011-04-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为抗肥胖药的哌嗪衍生物
US20110275670A1 (en) * 2008-06-04 2011-11-10 Emma Chapman New Compounds VII
JP5502889B2 (ja) * 2009-03-11 2014-05-28 杏林製薬株式会社 ｇｓｋ−３阻害剤としての７−シクロアルキルアミノキノロン

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2838914A (en) * 1957-07-03 1958-06-17 Olin Mathieson Isonicotinic acid hydrazide derivatives
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
JPS4924916B1 (no) * 1970-08-14 1974-06-26
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4670436A (en) * 1986-08-29 1987-06-02 Mcneilab, Inc. Hypoglycemic 5-substituted pyrrolidinylidene compounds, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
PT80545A (de) 1985-06-01
AU4317085A (en) 1985-12-05
FI852130L (fi) 1985-12-01
EP0163260A1 (de) 1985-12-04
IL75339A0 (en) 1985-09-29
DD235256A5 (de) 1986-04-30
CS385485A2 (en) 1988-06-15
US4762832A (en) 1988-08-09
ES552409A0 (es) 1987-12-16
CA1255664A (en) 1989-06-13
ES8707928A1 (es) 1987-09-01
HUT37751A (en) 1986-02-28
ATE36151T1 (de) 1988-08-15
PL253668A1 (en) 1986-05-20
KR850008343A (ko) 1985-12-16
FI78462C (fi) 1989-08-10
JPS6168A (ja) 1986-01-06
NZ212241A (en) 1989-07-27
ES543592A0 (es) 1986-06-01
FI852130A0 (fi) 1985-05-29
JPH0517904B2 (no) 1993-03-10
CS261883B2 (en) 1989-02-10
DE3420193A1 (de) 1985-12-05
DK239685D0 (da) 1985-05-29
PL144921B1 (en) 1988-07-30
US4891378A (en) 1990-01-02
ES8801200A1 (es) 1987-12-16
US4857528A (en) 1989-08-15
GR851306B (no) 1985-11-25
DE3564105D1 (en) 1988-09-08
DK239685A (da) 1985-12-01
ES552411A0 (es) 1987-09-01
PT80545B (de) 1987-04-06
ZA854072B (en) 1987-02-25
ES552410A0 (es) 1987-09-01
US4670456A (en) 1987-06-02
IL75339A (en) 1988-07-31
ES8707927A1 (es) 1987-09-01
AU581438B2 (en) 1989-02-23
HU193393B (en) 1987-09-28
ES8607926A1 (es) 1986-06-01
EP0163260B1 (de) 1988-08-03
FI78462B (fi) 1989-04-28
SU1360583A3 (ru) 1987-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69017479T2 (de) Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
DE69431042T2 (de) Pyrazol oder isoxazol substituierte alkylamide als acat inhibitoren
DE69013607T2 (de) Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
DE69300268T2 (de) Azaindole, deren Herstellungsverfahren und sie enthaltende Arzneimittel.
JPH04261152A (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
EP0023707B1 (de) Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2816884A1 (de) Anilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US4732900A (en) 1,2,4-triazolo-carbamates
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
NO137236B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk virksomt piperazinyl-pyrimidin-derivat.
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
NO773377L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridiner
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
CA1105037A (en) N-(4-pyrazolidinyl) benzamides
US4277472A (en) 3,6-Disubstituted-5,7-(lower alkano)-5,6,7,8-tetrahydropyrido(4,3-C)pyridazines; their intermediates, preparation, antihypertensive use and compositions
US4528292A (en) Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines
DE3332148A1 (de) Thiazolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US3336197A (en) Phenothiazine derivative
JPS62252762A (ja) ピログルタミド誘導体