HU193393B - Process for preparing new, substituted pyrrolidinones - Google Patents
Process for preparing new, substituted pyrrolidinones Download PDFInfo
- Publication number
- HU193393B HU193393B HU852056A HU205685A HU193393B HU 193393 B HU193393 B HU 193393B HU 852056 A HU852056 A HU 852056A HU 205685 A HU205685 A HU 205685A HU 193393 B HU193393 B HU 193393B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- preparation
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Description
A találmány tárgya új,szubsztituált pirrolidinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Az új vegyületek a cerebrális elégtelenség javítására szolgálnak, és a megfelelő állatkísérletekben igen hatásosnak bizonyultak.
Szerkezetileg hasonló nootropikaként a szakirodalomból ismert az l-karbamoil-metil-pirrolidin-2-on (Pirazetam), az l-(p-metoxi-benzoil)-pirrolidin-2-on (Amirazetem) és az l-karbamoil-metil-4-hidroxi-pirrolidin -2 -on (Oxirazetam), [B.J.R. Nicolaus, Drug Development Rés. 2, 1415 (1950)].
Azt találtuk, hogy a pirrolidinonmolekulának amino-karbonilcsoportot tartalmazó oldallánccal való szubsztituálása az ismert hatóanyagokhoz képest jelentős hatásjavulást, és az ismert vegyületektől eltérő hatásprofilt eredményez.
A találmány az (I) általános képletű, új szubsztituált pirrolidinonszármazékok előállítására vonatkozik; a képletben R, jelentése adott esetben metil-, metoxicsoporttal vagy fluor-, klór-, brómatommal egyszer szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben két metilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy morfolinocsoportot vagy olyan piperazinocsoportot képez, amelyben 4-es helyzetben a nitrogénatomon metil-, klór-fenilvagy benzilcsoport lehet, vagy nortropanilcsoportot képez.
A molekulában bázikus csoportot tartalmazó végtermékek savakkal fiziológiailag elviselhető savaddíciós sókat képezhetnek. Erre a célra savként szerepelhetnek mind a szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsav és amino-szulfonsav, mind pedig a szerves savak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy a hidroxi-etánszulfonsav. A savaddíciós sók képzése a szokásos módon történik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, fenilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot jelent, R3 adott esetben o- és/vagy p-helyzetben klór2 atommal szubsztituált fenilcsoportot, vagy — adott esetben R4 csoporttal és a nitrogénatommal együtt — bázikus csoportot jelent, és R4 hidrogénatomot jelent.
Különösen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 p-klór-fenilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent, vagy R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált piperazingyűrűt jelent. így különösen fontos vegyületek a 4-(N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) -1 -benzil -pirrolidin-2-on és a 4-(p-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a. ) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, (II) általános képletű amino-metil-pirrolidin-2-ont — a képletben R, és R2 a fent megadott jelentésű — (III) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben R3 a fent megadott jelentésű, a hidroxi-alkilcsoportot kivéve.
b. ) (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű klór-karbonil- amiddal reagáltatunk, a képletben R3 a fent megadott jelentésű a hidroxi-alkilcsoportot kivéve, és R4 a fent megadott jelentésű a hidrogénatomot kivéve.
c. ) (II) általános képletű vegyületet (V) általános képletű klór-szénsavészterrel — a képletben Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, fenil- vagy p-nitro-fenilcsoportot jelent — reagáltatva (VI) általános képletű karbamáttá alakítjuk át — a képletben R,, R2 és Y jelentése a fent megadott — és az így kapott karbamátot (VII) általános képletű aminnal reagáltatva — a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott — kapjuk a kívánt végterméket. Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R4 hidrogénatomot jelent, a szokásos módon alkilezünk.
Az a.) és b.) eljárásokat közömbös, vízmentes oldószerekben hajtjuk végre, így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-form amidban, éterben, benzolban, toluolban, klórozott szénhidrogénekben stb., 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (II) általános képletű aminovegyületnek (III) általános képletű izocianáttal való reakcióját oldószer nélkül is elvégezhetjük. Ajánlatos a b.) eljárásnál savmegkötőszert, például szerves bázist, így trietil-amint vagy piridint, vagy alkálifém-karbonátot alkalmazni.
A kétlépéses c.) eljárásnál az első lépést, a (II) általános képletű aminnak az (V) általános képletű klór-szénsavészterrel való reakcióját szintén a fent felsorolt közömbös,
-2193393 vízmentes oldószerekben végezzük el, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az intermedierként képződött (VI) általános képletű karbamát és a (VII) általános képletű amin reakcióját a fent felsorolt közömbös, vízmentes oldószerekben, vagy a (VII) általános képletű amin feleslegében végezzük el, 0°C és szobahőmérséklet vagy valamivel magasabb hőmérséklet között; alacsony forráspontú aminok alkalmazása esetén célszerű autoklávot alkalmazni. Kívánt esetben a képződő fenol megkötésére a reakcióelegyhez tercier szerves bázist adunk.
Az utólagos alkilezést a szokásos módon karbamidon nátrium-hidriddel vagy nátrium-metiláttal való sóképzéssel, és ezt követően alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal való reakcióval végezzük el.
Az (I) általános képletű új vegyületeknek egy aszimmetriacentrumuk van, ezért racemátokként nyerjük. Ezeket a racemátokat a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal való sóképzéssel a megfelelő diasztereomerekké alakítjuk át, amik optikailag aktív végtermékekké alakíthatók.
Közvetlenül kapjuk az optikailag aktív végtermékeket, optikailag aktív (II) általános képletű amino-alkilvegyületekbői.
A kiindulási vegyületekként használt (II) általános képletű 4-amino-metil-pirrolidinonszármazékok előállítására szolgáló eljárások a P 33 36 024.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben leírtak. Ezeket a vegyületeket például a nitrogénatomon megfelelően szubsztituált 4-ciano-metil-amino-pirrolidin-2-onnak szokásos hidrogénezésével állítjuk elő.
Ezekkel az eljárásokkal például a következő végtermékeket állíthatjuk elő:
4- (Metil-amino-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on, .
4- (izopropil-amino-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (ciklohexil-amino-karbonil-amino-metil) -I-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (m-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (N-nortropanil-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (N-morfolino-karbonil-amino-metil) -1- (p -metoxi-benzil) -pirrolidin-2-on,
4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil) -1- (p-metil-benzil) -pirrolidin-2-on,
4-(2,6-dimetil-morfolino-karbonil-amino-me til) -1- (p-metil-benzil) -pirrolidin-2-on, 4-(N-metil-piperaziniI-karbonil-amino-metil) -1- (o-klór-benzil) -pirrolidin-2-on,
4-(N-metil-piperazínil-karbonil-amino-me til) -1- (p-fluor-benzil) -pirrolidÍn-2-on,
4-(N-metil-piperazinil-karbonil-N'-meti 1-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(N-metil-piperazinil-karbonil-N'-izopropil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (N-dimetil-amino-karbonil-N'-izopropil-ami no) -l-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (dimetil-amino-karbonil-N'-izopropil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (morfolino-karbonil-amino-metil) -1-benzil-pirrolidin-2-on,
1- (piperazino-karbonil-amino-metil) -1 - benzil-pirrolidin-2-on,
4- [N-(p-klór-feniI) -piperazino-karbonil-amino-metil] -l-benzil-pirrolidin-2-on, 4-(piperidino-karbonil-amino-metiI) - bbenzil-pirrolidin-2-on,
4- (β-hidroxi-etil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on,
4- (p-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-οπ,
4- (N-benzil-piperazinil-karbonil-amino-metil)l-benzil-pirrolidin-2-on.
Az új pirrolidinonszármazékok, állatkísérletekben vizsgálva, a beszűkült cerebrális teljesítőképesség formáit megszüntetik, illetve csökkentik.
Azt találtuk, hogy ezek a vegyületek nagy affinitással kötődnek a patkányszív muszka'in-kolinerg receptorszerkezeteihez. A centrális aktiválási kísérletekben az új vegyültek hatása alatt álló macskák elektroenkefalogramján deszinkronizációt találtunk (ébredést-, illetve ébrenléti reakció). Ebből adódhat az emberen a kívánt centrális aktiváló hatás, különösen a csökkent kolinerg átviteli funkció kórképe szempontjából (Alzheimer-syndroma).
Az új vegyületeknek legfeljebb 2 g/kg dózisban (egyszeri, szájon át történő alkalmazásban) nincs akut toxicitásuk (14 napos utómegfigyelés) az egereken végzett tájékoztató tűrőképességi vizsgálatok szerint. Ezeknek az új vegyületeknek állatkísérletekben kiváló hatásuk van a spontán felismerési képességekre, így a kísérletesen beszűkített tanulási- és emlékezési folyamatokra. A rövid idejű emlékezés beszűkítésével, illetve a rövid idejű emlékezés tartalmának a hoszszú idejű emlékezésbe való átmenetének gátlásával végzett kísérletekben, amit muszkarín-kolinerg antagonista adásával értünk el /Scopolamin 0,6 mg/kg i.p.; lásd Psychopharmacology 78, 104-111 (1982)), ezek az új vegyületek képesek voltak a farmakológiailag indukált cerebrális elégtelenséget ellensúlyozni, illetve megszüntetni.
A patkányok tanulási képessége aktív kikerülési idomításban (J.Pharmacol. Methods 8, 255-263 (1983)) éppen úgy megjavult, mint az új környezethez való spontán hozzászokásuk, illetve vizsgálódó tájékozódási aktivitásuk.
Az állatoknak 96,5% nitrogénből és 3,5% oxigénből álló gázeleggyel átáramoltatott zárt kamrában végzett túlélési képességvizsgálatánál (hypoxiatűrőképességi vizsgálat) az új vegyületekkel előkezelt állatok a kontrol 1állatokhoz, illetve a Pirazetammal előkezelt állatokhoz képest szignifikánsan jóval nagyobb túlélési képességűek voltak. Ezenkívül 3
-3193393 ezeknek a vegyületeknek az ezzel a módszerrel vizsgált agyvédő hatása már 100 mg/kg p.o. dózisban is jelentős volt.
Az új pirrolidinonszármazékokat hatásukban összehasonlítottuk más szerkezetű pirrolidinonszármazékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyászatban már orvosságként alkalmaznak (Pirazetam), illetve jelenleg klinikailag már kipróbáltak (Anirazetam).
Az új vegyületek mind a hatásos dózisra, mind pedig az állatkísérletekben elért teljesítményjavulásra nézve az ismert vegyületeket jelentősen felülmúlják.
Az új vegyületeket magukban vagy más találmány szerinti hatóanyagokkal való kombinációban, adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például további cerebroaktivátorokkal való kombinációban is alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővei vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depót hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetátta 1 való elkeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Ennek megfelelően állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagoknak, a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral való bevonásával. A depót hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából maga a drazsémag is több rétegű lehet. A depót hatás elérése céljából a drazsébevonat is több rétegű lehet, amihez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagokat használhatjuk fel.
A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó szirupokhoz még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szert, például aromaanyagokat, így vaníliát vagy narancsextraktumot is adhatunk. A szirupok ezenkívül még szuszpenziós segédanyagokat vagy sürítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal való kondenzációs termékeit vagy konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak.
Injekciós oldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerválószereknek, így 4 p-hidroxi-benzoátoknak, vagy stabilizátoroknak, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálifém sóinak az oldathoz való adásával, és a kész oldatot injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük.
A megfelelő kúpokat például az erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így közömbös zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve ezek származékaival való elkeveréssel állítjuk elő.
Á következő példák a találmányt szemléltetik, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák esetére korlátoznánk.
1. példa
4-(N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on (b.) eljárás szerint előállítva) g (0,18 mól) 4-amino-metiI-l-benzil-pirrolidin-2-ont (előállítása P 33 36 024.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés szerint) 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldathoz állandó keverés közben, fél óra alatt hozzáadunk 29 g (0,18 mól) klór-karbonil-metil-piperazint. A reakcióelegyet fél óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, eközben sötét olaj válik ki. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot jeges hűtés közben 2 N nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, és az oldószer lehajtása után 50 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amit szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (futtatószer: diklór-metán/metanol = 98:2) és kevés etil-acetátból átkristályosítva megtisztítunk. így színtelen kristályokként 42 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 70%). Olvadáspontja: 123—124°C.
Az így nyert szabad bázis 33 grammját (0,1 mól) 280 ml etanolban melegen oldjuk, és 11,5 g fumársavat adunk az oldathoz. A kikristályosodott fumarátot lehűlés után leszívatjuk, és hideg etanollal mossuk. A termék súlya 41 g (kitermelés: 93%). Olvadáspontja: 182—184°C.
A só 1 mól fumársavat tartalmaz.
2. példa ( + )-4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidín-2-on g (0,18 mól) (—) -4-amino-metil+benzil-pirrolidin-2-onból (a racemátból borkősavval végzett rezolválással előállítva [α]ξ°= =—2,1°; c=10,0, metanol) az 1. példa szerinti eljárással színtelen olajként ([a]p°= — +1,8°; c=10,0 metanol) nyerünk 40 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 68%),
-4193393 amit szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk (futtatószer: diklór-metán/metanol = - 9:1).
Az optikailag aktív szabad bázist fumársavval reagáltatva a cím szerinti vegyület 48 g súlyú fumarátját nyerjük (kitermelés: 89%)
Olvadáspontja: 179—180°C.
A só 1 mól fumársavat tartalmaz.
3. példa (-)-4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on (-(-) -4-Amino-1 -benzil-pír rolidin-2-onból ([a]p° = +2,07°; c=10,0, metanol) kiindulva analóg módon nyerjük a cím szerinti vegyületet ([a]20 = —1,8°; c—10,0, metanol).
A cím szerinti vegyület fumarátjának olvadáspontja: 178—180°C.
4. példa
4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on (c.) eljárás szerint előállítva) g (0,37 mól) 4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont 1,2 1 vízmentes dioxánban oldunk, és az oldathoz 52 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyhez jeges hűtés közben, 15—20 perc alatt 40 ml klór-hangyasav-fenilésztert csepegtetünk, és fél óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és a szerves oldatot vízzel többször mossuk. A megszárított szerves fázist aktívszénen leszívatjuk, majd bepároljuk. Éter hozzáadására 100 g 4-fenoxi-karbonil-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-on kristályosodik ki (kitermelés: 82%).
Olvadáspontja: 89—90°C.
Az így kapott vegyület 100 grammját 1,2 liter acetonitrillel és 62 g N-metil-piperazinnal visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldószert lehajtjuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felveszszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd újból bepároljuk, és a be5 párlási maradékot etil-acetátból 'átkristályosítjuk. így 78 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 80%).
Olvadáspontja: 124—126°C.
1C
5. példa
4-(p-Klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on (a.) eljárás szerint előállítva) 1F 52 g (0,25 mól) 4-amino-metil-l-benzilv - pirrolidin -2 -ont 70 ml dioxánban 38 g (0,25 mól) p-klór-fenil-izocianáttal 2 óra hoszszat keverünk szobahőmérsékleten, és végül az oldatot vákuumban bepároljuk. A bepár2(i lási maradékot etil-acetátból kikristályosítva 67 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 74%).
Olvadáspontja: 139—140°C.
2- 6. példa
4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-N'-metil-amino-metíl)-l-benzil-pirrolidin-2-on (d.) eljárás szerint előállítva) g (0,1 mól) 4-(N-metil-piperazinil-kar3C bonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin -2 -ont 500 ml tetrahidrofuránban 4,5 g nátrium-hidriddel (55 %-os olajszuszpenzió) fél óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten (hidrogénfejlődés). A reakcióelegyhez 20 g (kb.
0,15 mól) metil-jodidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és diklór-metánnal kirázzuk, fgy 16 g cím sze4C rinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 50%). Olvadáspontja: 134—136°C.
Az 1—6. példákban leírt eljárásokkal analóg módon nyerjük a következő (VIII) ál45 talános képletű vegyületeket:
-5193393
| «1 | Α | Bázis * C olvadáspont | Fuaarat °C |
| ο | -N-C0-N-CH, Η Η 3 | 117 - 113 | |
| -ο | -n-co-n-/h\ Η Η '—S | 115 - 117 | |
| -ο | CHj -N-CO-N-CH^ Η Η xCH3 | 102 - 103 | |
| -N-C0-NH-^> ^01 | 114 - 116 | ||
| +^}-00Η3 | -N-CO-N -N-CO-l/~\ H | 115 - 117 104 - 106 | |
| -Ο·»» | -n-co-n^n-ch3 | 139 - 140 | |
| -Ο-“3 C1 \ | /»3 -n-co-íQo ch3 | 110 - 112 | |
| b | -N-CO-nQ/N-^ | 178 - 180 | |
| Ο | -N-CO-nQ^N-CH3 | 153 - 154 | |
| -ό | -N-C0-nQ^N-CH3 CHj | 134 - 136 | |
| -ο | -N-CO-N^N-CH3 ch-(ch3)2 | 160 - 162 | |
| -ο | -n-co-nC 1 ^CH3 ch-(ch3)2 | 88 - 89 | |
| -ο | -N-CO-nQ^O | 127 - 128 |
-6193393
| «1 | A | Bázis o.p. °C | Fumarát °C |
| Olaj | |||
| -N-CO-nQ^Í-^^-CI | 168 - 170 | ||
| -o | -N-CO-íQ | 106 - 108 | |
| -ö | -N-C0-N-CHo-CHo~0H Η H * z | Olaj | |
| -n-co-í/^-ch2-<0> | 139 - 141 | ||
| -θ-OCHj -D | CHX -n-co-nQ ch3 | 114 - 115 131 - 134 |
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
A példa
| Tabletták | tablettánként |
| Hatóanyag | 100 mg |
| Tejcukor, porított | 140 mg |
| Kukorica keményítő | 240 mg |
| Polivinil-pirrolidon | 15 mg |
| Magnézium-sztearát | 5 mg |
500 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással elkeverjük. A keveréket szitáljuk, majd a polivinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és megszárítjuk. A granulátumot a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot szitán átnyomjuk, és egymás50 sál elkeverjük. Az elegyet a megfelelő formájú és méretű tablettákká préseljük.
B. példa
Tabletták
| 55 | tablettánként |
| Hatóanyag | 80 mg |
| Kukoricakeményítő | 190 mg |
| Tejcukor | 55 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 35 mg |
| 60 Polivinil-pirrolidon Nátrium-karboxi-metil- | 15 mg |
| -keményítő | 23 mg |
| Magnézium-sztearát | 2 mg 400 mg |
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikro7
-7193393 kristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont egymással elkeverjük, a keveréket szitáljuk, és vízzel és a maradék kukoricakeményítővel, granulátummá dolgozzuk fel, amit meg szárítunk és szitán átnyomunk. Ehhez a keverékhez adjuk a nátrium-karboxi-metil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, elkeverjük, és a keveréket a megfelelő méretű tablettákká préseljük.
C példa
Ampullák
4- (N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on-fumarát 50,0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Kétszer desztillált víz q.s. ad 1,0 ml Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a kétszer desztillált vízben oldjuk, és az oldatot sterilen ampullákba töltjük.
D példa
Cseppek
4- (Izopropil-amino-karbonil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on-fumarát 5,0 g p-Hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g p-Hidroxi-benzoesav-propilészter 0,1 g
Ioncserélt víz q.s. ad. 100,0 ml
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a konzerválószereket az ioncserélt vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és üvegekbe 100 ml térfogatra töltjük.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű új szubsztituált pirrolidinonszármazékok — a képletben
R, jelentése adott esetben metil-, metoxicsoporttal vagy fluor-, klór-, brómatommal egyszer szubsztituált fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, klór- vagy brómatommal szubsztituált fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy
R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben két metilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy morfolinocsoportot vagy olyan piperazinocsoportot képez, amelyben 4-es helyzetben a nitrogénatomon metil-, klór-fenilvagy benzilcsoport lehet, vagy nortropanilcsoportot képez — valamint a molekulájukban bázikus csoportot tartalmazó fenti vegyületek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, (II) általános képletű amino-metil-pirrolidin-2-ont — a képletben R, és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű — (III) általános képletű izocianáttal reagáltatunk — a képletben R3 a tárgyi körben megadott jelentésű a hidroxi-alkilcsoportot kivéve — vagy
b) (II) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű klór-karbonil-amiddal reagáltatunk — a képletben R3 a tárgyi körben megadott jelentésű a hidroxi-alkilcsoportot kivéve, és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű a hidrogénatomot kivéve — vagy
c) (II) általános képletű vegyületet (V) általános képletű klór-szénsavészterrel — a képletben Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil-, fenil- vagy p-nitro-fenilcsoportot jelent — reagáltatva (VI) általános képletű karbamáttá alakítjuk át — a képletben R,, R2 jelentése a tárgyi körben és Y jelentése a fent megadott — és a kapott karbamátot (VII) általános képletű aminnal reagáltatjuk — a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott —, majd kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 és/vagy R4 hidrogénatomot jelent, alkilezünk, és végül kívánt esetben kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek molekulájában bázikus csoport van, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű szubsztituált pirrolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében Rí fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot jelent, R3 ovagy p-helyzetben klóratommal szubsztituált fenilcsoportot, vagy az R4 jelképpel és a nitrogénatommal együtt az 1. igénypontban meghatározott bázikus csoportot jelent és R4 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képletű szubsztituált pirrolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R, fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 és R4 a nitrogénatommal együtt adott esetben a 4-helyzetben metilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- (N-metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyűleteket reagáltatunk.
-8193393
5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- (p-klór-fenil-amino-karbonil-amino-metil) -l-benzil-pirrolidin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Eljárás (I) általános képletü vegyületet vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját — Rb R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bárme5 lyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
1 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843420193 DE3420193A1 (de) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37751A HUT37751A (en) | 1986-02-28 |
| HU193393B true HU193393B (en) | 1987-09-28 |
Family
ID=6237240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852056A HU193393B (en) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | Process for preparing new, substituted pyrrolidinones |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4670456A (hu) |
| EP (1) | EP0163260B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6168A (hu) |
| KR (1) | KR850008343A (hu) |
| AT (1) | ATE36151T1 (hu) |
| AU (1) | AU581438B2 (hu) |
| CA (1) | CA1255664A (hu) |
| CS (1) | CS261883B2 (hu) |
| DD (1) | DD235256A5 (hu) |
| DE (2) | DE3420193A1 (hu) |
| DK (1) | DK239685A (hu) |
| ES (4) | ES8607926A1 (hu) |
| FI (1) | FI78462C (hu) |
| GR (1) | GR851306B (hu) |
| HU (1) | HU193393B (hu) |
| IL (1) | IL75339A (hu) |
| NO (1) | NO852133L (hu) |
| NZ (1) | NZ212241A (hu) |
| PL (1) | PL144921B1 (hu) |
| PT (1) | PT80545B (hu) |
| SU (1) | SU1360583A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA854072B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FR2597100A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
| US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| US4833139A (en) * | 1988-01-25 | 1989-05-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds |
| EP0342613B1 (en) * | 1988-05-20 | 1992-11-11 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH02137427A (ja) * | 1988-11-18 | 1990-05-25 | Du Pont Opt Electron Kk | 光電気的接続装置及び光コンセント |
| US4981974A (en) * | 1989-05-08 | 1991-01-01 | Gaf Chemicals Corporation | Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers |
| AU2007225088B2 (en) * | 2006-03-13 | 2012-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd | Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
| CA2699151A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Activx Biosciences, Inc. | Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
| MX2010006259A (es) * | 2007-12-05 | 2010-08-23 | Astrazeneca Ab | Piperazinas como agentes antiobesidad. |
| AU2008333183A1 (en) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Astrazeneca Ab (Publ) | Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators |
| CA2726646A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Astrazeneca Ab | New compounds vii |
| EP2406266B1 (en) * | 2009-03-11 | 2013-12-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2838914A (en) * | 1957-07-03 | 1958-06-17 | Olin Mathieson | Isonicotinic acid hydrazide derivatives |
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1039113A (en) * | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| JPS4924916B1 (hu) * | 1970-08-14 | 1974-06-26 | ||
| FR2387218A1 (fr) * | 1977-04-15 | 1978-11-10 | Ile De France | Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| US4670436A (en) * | 1986-08-29 | 1987-06-02 | Mcneilab, Inc. | Hypoglycemic 5-substituted pyrrolidinylidene compounds, compositions and use |
-
1984
- 1984-05-30 DE DE19843420193 patent/DE3420193A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-05-23 EP EP85106343A patent/EP0163260B1/de not_active Expired
- 1985-05-23 DE DE8585106343T patent/DE3564105D1/de not_active Expired
- 1985-05-23 AT AT85106343T patent/ATE36151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 US US06/738,152 patent/US4670456A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-28 PL PL1985253668A patent/PL144921B1/pl unknown
- 1985-05-28 GR GR851306A patent/GR851306B/el unknown
- 1985-05-29 NZ NZ212241A patent/NZ212241A/xx unknown
- 1985-05-29 SU SU853900955A patent/SU1360583A3/ru active
- 1985-05-29 HU HU852056A patent/HU193393B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 IL IL75339A patent/IL75339A/xx unknown
- 1985-05-29 FI FI852130A patent/FI78462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 ES ES543592A patent/ES8607926A1/es not_active Expired
- 1985-05-29 NO NO852133A patent/NO852133L/no unknown
- 1985-05-29 DD DD85276752A patent/DD235256A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 PT PT80545A patent/PT80545B/pt unknown
- 1985-05-29 CA CA000482660A patent/CA1255664A/en not_active Expired
- 1985-05-29 KR KR1019850003709A patent/KR850008343A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-29 ZA ZA854072A patent/ZA854072B/xx unknown
- 1985-05-29 CS CS853854A patent/CS261883B2/cs unknown
- 1985-05-29 DK DK239685A patent/DK239685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-30 AU AU43170/85A patent/AU581438B2/en not_active Ceased
- 1985-05-30 JP JP60117657A patent/JPS6168A/ja active Granted
-
1986
- 1986-02-26 ES ES552410A patent/ES8707927A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552409A patent/ES8801200A1/es not_active Expired
- 1986-02-26 ES ES552411A patent/ES8707928A1/es not_active Expired
- 1986-12-18 US US06/943,532 patent/US4762832A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-20 US US07/183,819 patent/US4857528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-12 US US07/365,169 patent/US4891378A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5073671A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| HU193393B (en) | Process for preparing new, substituted pyrrolidinones | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
| NO163814B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater. | |
| US3299090A (en) | Nitroimidazoles | |
| CA1055044A (en) | Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity | |
| US3458635A (en) | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression | |
| AT319936B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylimidazolidinonderivaten und ihren Salzen | |
| US3576811A (en) | 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones | |
| KR950007591B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체 | |
| US3322768A (en) | Aralkyl piperazines and salts thereof | |
| US5149808A (en) | N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones | |
| US4954516A (en) | Use of 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones as antidepressants | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| US3336197A (en) | Phenothiazine derivative | |
| EP0278265A1 (en) | 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof | |
| CS244144B2 (cs) | Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |