JPH04261152A - 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 - Google Patents

新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法

Info

Publication number
JPH04261152A
JPH04261152A JP3084169A JP8416991A JPH04261152A JP H04261152 A JPH04261152 A JP H04261152A JP 3084169 A JP3084169 A JP 3084169A JP 8416991 A JP8416991 A JP 8416991A JP H04261152 A JPH04261152 A JP H04261152A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzyl
group
pyrrolidin
formula
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3084169A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0739387B2 (ja
Inventor
Karl-Heinz Weber
カール−ハインツ　ウェーバー
Gerhard Walther
ゲルハルト　ヴァルター
Claus Schneider
シュナイダー クラウス
Dieter Hinzen
ディエター　ヒンゼン
Franz Josef Dr Kuhn
フランツ　ヨゼフ　クーン
Erich Lehr
エリッヒ　レール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of JPH04261152A publication Critical patent/JPH04261152A/ja
Publication of JPH0739387B2 publication Critical patent/JPH0739387B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規な１−ベンジル−アミノアル
キル−ピロリジノン化合物およびその酸付加塩、及びこ
れらの化合物の製造方法に関する。本発明による新規化
合物はムスカリン系コリン作用性拮抗薬の投与後の短期
記憶の制限症状を打消すことができ、また顕著な抗低酸
素症活性を有する。文献にすでに開示されている類似構
造を有するノートロピクス（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｃｓ）に
は１−カルバモイルメチル−ピロリジン−２−オン〔ピ
ラセタム（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）〕、１−（ｐ−メトキ
シベンゾイル）−ピロリジン−２−オン〔アニラセタム
（Ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）　〕および１−カルバモイル
メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン〔オキ
シラセタム（Ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ）　〕があり、Ｂ．
　Ｊ．　Ｒ．　Ｎｉｃｏｌａｕｓ　の　Ｄｒｕｇ　Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅｓ．，　２、４６４頁（１９
８２年）および　Ｐ．　Ｌ．　Ｐａｙｔａｓｃｈ　の　
Ｊ．　Ａｍｅｒ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　７２、１
４１５頁（１９５０年）を参照できる。
【０００２】ここに、ピロリジノン分子にアミノメチル
基を導入すると、活性が既知化合物と比較して実質的に
改善されることが見い出された。従って、本発明は一般
式（Ｉ）
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中Ｒ２　は炭素数１〜２のアルコキシ
、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１
〜４のアルキル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置
換あるいはジ置換されていてもよいフェニル基、または
ピリジル基を表わし；Ｒ３　およびＲ４　は同一または
異なっていてもよく、水素または炭素数１〜２のアルキ
ル基を表わすか、またはＲ３　およびＲ４　の２個の基
は窒素原子と一緒になって、酸素または窒素原子をさら
に別のヘテロ原子として含有していてもよく、および場
合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５ま
たは６員環を形成しているか、またはこれらの基はイミ
ダゾール環を形成しており；そしてアミノアルキル基は
４−または５−位置に存在する〕で示される新規な１−
ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物および
その酸付加塩に関する。
【０００５】一般式Ｉにおいて、アルキル基には直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基が含まれ、またＲ２　の定
義として前記したピリジル環は２，３または４位置でメ
チレン架橋に結合できる。所望により、一般式Ｉの目的
生成物は慣用の方法によりそれらの生理学的に無害な酸
付加塩に変換できる。
【０００６】この目的に適する酸としてはハロゲン化水
素酸、硫酸、リン酸およびアミノスルホン酸のような無
機酸およびまたギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリ
コール酸、グルコン酸、マレイン酸、フマール酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、サリチル酸、クエン酸、アス
コルビン酸、ｐ−トリエンスルホン酸またはオキシエタ
ンスルホン酸のような有機酸の両方が包含される。
【０００７】一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ２　が場
合によりｏ−またはｐ−位置がフッ素、塩素、メチルま
たはメトキシにより置換されていてもよいフェニル基を
表わし、そしてＲ３　およびＲ４　が水素またはメチル
を表わす化合物である。本発明はさらに一般式Ｉの化合
物の製造方法に関する。基Ｒ３　および（または）Ｒ４
　が水素以外である化合物は、たとえば一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式中Ｒ２　は前記定義のとおりである）
のヒドロキシメチル−ピロリジノンから、チオニルまた
はリンハライドあるいはトシルまたはメシルハライドと
の反応により一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中Ｒ２　は前記定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲン原子またはトシルオキシあるいはメ
シルオキシ基を表わす）の化合物を生成させ、次いで一
般式（ＩＶ） 　　　　　　　　　　ＨＮＲ３　Ｒ４　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＩＶ）　（式中Ｒ３　およびＲ４　は前記定義の
とおりである）の１級または２級アミンと反応させるこ
とにより得ることができる。
【００１２】一般式ＩＩの化合物をチオニルまたはリン
ハライドにより相当する４−ハロメチル化合物に、ある
いはトシルまたはメシルハライドにより相当する４−ト
シルまたは４−メシルエステルに変換する。この反応は
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランまた
はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用
して、室温から使用溶剤の沸点の間の温度で行なうと好
ましい。エステル化の場合に、トリエチルアミンまたは
ピリジンのような３級有機塩基を添加すると好ましい。 中間体として生成される４−ハロメチル化合物あるいは
４−トシルまたは４−メシルエステルは単離してもよく
、またはその場でさらに反応させることもできる。これ
らの生成物を１級または２級アミンで処理すると一般式
Ｉの相当する目的生成物が得られる。この反応はテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたは好ま
しくはジメチルホルムアミド中で実施できる；温度は約
５０〜１５０℃であり、個別の反応条件はアミンの塩基
度および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの
過剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる
。 低沸点アミンの場合に、反応はオートクレーブ中で或る
情況下に実施しなければならない。
【００１３】遊離アミノ基を有する一般式Ｉの目的生成
物は一般式ＩＩＩ　の化合物をフタルイミドまたはフタ
ルイミドのアルカリ金属塩と反応させ、このようにして
得られた４−フタルイミドメチル化合物をヒドラジンで
分裂させることにより合成すると好ましい。フタルイミ
ドとの反応はアセトニトリルまたはアルコール、または
好ましくはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶
剤中で上昇温度（反応混合物の沸点までの温度）で行な
う。 ４−フタルイミドメチル化合物は単離してもよく、また
はその場でさらに反応させてもよい；フタルイミド基は
ヒドラジンにより分裂できる。この分裂には、溶剤とし
てアルコール、トテラヒドロフラン、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドあるいはアルコールとジメチルホ
ルムアミドとの混合物を使用できる。多くの場合に、こ
の反応は周辺温度でさえも開始する；所望によりさらに
高い温度を使用して反応速度を上げることもできる。
【００１４】ノル化合物を製造するもう１つの可能な方
法は一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中Ｒ２　は前記定義のとおりであり、
そしてＹは基−ＣＨ２　Ｎ３　または−ＣＮの１つを表
わす）の化合物を水素添加することよりなる。水素添加
はメタノール中でラネーニッケルを用いるか、またはメ
タノール／水中でパラジウムを用いて行なうと好ましく
、またニトリルの水素添加の場合にアンモニアの添加に
より行なうこともできる。
【００１７】一般式（Ｖ）のアジド（Ｙ＝−ＣＨ２　Ｎ
３　）はＸがハロゲン原子またはトシルあるいはメシル
基である一般式（ＩＩＩ）の化合物をナトリウムアジド
と不活性有機溶剤、たとえばアルコールまたはテトラヒ
ドロフランあるいはジオキサンのようなエーテル中で反
応させることにより得られる。一般式（Ｖ）のニトリル
（Ｙ＝−ＣＮ）は、たとえば一般式（ＶＩ）
【００１８
】
【化１３】
【００１９】（式中Ｒ２　は前記定義のとおりである）
の酸をアセトニトリル中に溶解し、クロルスルホニルイ
ソシアネートと反応させ、次いでトリエチルアミンと反
応させるか、または相当するカルボン酸アミドをたとえ
ばＰＯＣｌ３　で脱水させる〔Ｈ．Ｖｏｒｂｒａｅｇｇ
ｅｎ　による　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　　１９６８、１６３１〜１６３４頁〕ことにより製
造できる。
【００２０】一般式Ｉの新規化合物は不斉中心を有し、
従ってラセミ体として生じる。これらのラセミ体は常法
で、たとえば光学活性酸による塩形成により相当するジ
アステレオマーに変換でき、このジアステレオマーは次
いで光学活性目的生成物に変換できる。所望により、一
般式ＩＩのアルコール化合物は光学活性酸によるエステ
ル形成により相当するジアステレオマーの混合物に変換
でき、この混合物は次いで慣用の方法により、たとえば
カラムクロマトグラフィまたは分別結晶により相当する
ジアステレオマーに分割できる。これらのエステル化合
物のケン化後に、エナンチオマー形アルコール化合物が
得られ、これからはａ）またはｂ）の方法により相当す
るアミン化合物が得られる。
【００２１】純粋なエナンチオマー形ノル化合物から出
発して、相当する光学的に純粋なジエチル化合物を還元
的アルキル化により、たとえばアセトアルデヒド／Ｈ２
　／触媒を用いて得ることができ、または相当する光学
的に純粋なジメチル化合物をホルムアルデヒド／ギ酸に
より得ることができる。前記方法のための原料物質はす
でに既知であるか、または既知の方法により得ることが
できる。従って、一般式（ＶＩ）　のピロリジノンカル
ボン酸はイタコン酸および相当するアミンの等量を反応
させることにより製造する。原料化合物（ＩＩ）は酸か
らエステルを経て、複合アルカリ金属ホウ素水素化物に
よる選択的還元により得ることができる〔西ドイツ国特
許出願Ｐ３３　　２６　　７２４、３を参照できる〕。
【００２２】５−アミノアルキル化合物の場合に、市場
で入手できる５−ピロリジノンカルボン酸を原料物質と
して使用でき、これらの化合物をエステル化し、窒素の
位置で場合により置換されているベンジルハライドによ
りアルキル化し、次いで前記のとおりにさらに反応させ
る。たとえば前記の方法を使用して、下記の目的生成物
を可能なそれらの酸付加塩の形でおよび可能な純粋なエ
ナンチオマーの形で得ることができる：１−ベンジル−
４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン １−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン １−（４−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノ−ピロ
リジン−２−オン １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−ピロリ
ジン−２−オン １−ベンジル−４−イミダゾール−１−イル−ピロリジ
ン−２−オン １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン １−（ｐ−フルオロベンジル）−４−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−（４−ニトロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン １−（ｏ−クロルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン １−（ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン １−ベンジル−５−モルホリノメチル−ピロリジン−２
−オン １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−クロルベンジル）−５−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（３，４−ジクロルベンジル）−５−ジエチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン。
【００２３】本発明の新規なピロリジノン誘導体を動物
実験で研究し、制限された脳能力を回復または緩和する
それらの効果を評価した。マウスに２ｇ／ｋｇまでの投
与量で投与して（単次経口投与）、それらの耐性を試験
すると、本発明の化合物は急性毒性を示さなかった（観
察期間：１４日間）。動物実験において、これらの化合
物は実験的に制限された学習および記憶経過のような自
発的記憶能力に対し優れた効果を示した。短期間記憶の
制限がある場合、またはムスカリン系コリン作用性拮抗
剤の投与〔スコポラミン０．６ｍｇ／ｋｇの非経口投与
；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ７８、１０４
〜１１１頁（１９８２年）を参照〕により短期間記憶の
内容の長期間記憶への変移が阻止されている場合の試験
において、これらの化合物はこの薬理学的に誘発された
脳障害に対抗できるかまたは治療することさえできる。
【００２４】ラットの自動的回避訓練における学習能力
〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ、８、２
５５〜２６３頁（１９８３年）〕が改善され、これは新
しい環境におけるラットの自発的習慣性および探索的位
置決定活動から評価される。Ｎ２　９６．５％およびＯ
２　３．５％よりなるガス混合物を通してある閉鎖室中
の動物の生存率を評価する試験（低酸素耐性試験）にお
いて、本発明の化合物で前処置した動物は対照動物また
はピラセタムで前処置した動物に比較して統計学的に極
めて有意の大きい生存率を有した。さらにまた、この方
法により試験された物質の脳防護活性は５０ｍｇ／ｋｇ
の経口投与量でさえも非常に顕著であった。
【００２５】本発明のピロリジノン誘導体は脳障害また
は器質的脳精神症（ｏｒｇａｎｉｃ　ｂｒａｉｎｐｓｙ
ｃｈｏｄｒｏｍｅ）、外傷性およびアルコール性脳障害
等の分野でヒト医療の医薬としてすでに使用されている
か（ピラセタミン）、または臨床実験に最近使用されて
いる（アニラセタミン）構造の異なるピロリジノン化合
物と均等の効果を有する。
【００２６】本発明の新規化合物は有効投与量の点でお
よびまた動物実験で得られた能力の改善の点で前記既知
物質よりも明白に優れている。本発明の新規化合物はこ
れらの化合物だけでまたは本発明に従いその他の活性物
質と組合せて（その他の脳活性化剤のようなその他の薬
理学的に活性な物質と一緒に使用できる）、使用できる
。適当な投与形としては、たとえば錠剤、カプセル剤、
座薬、溶液、シロップ剤、エマルジョンまたは分散性粉
末剤を包含する。適当な錠剤は、たとえば１種または各
種の活性物質を既知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム
、リン酸カルシウムまたは乳糖のような不活性希釈剤、
トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸のような崩壊
剤、デンプンまたはゼラチンのような結合剤、ステアリ
ン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、および
（または）カルボキシポリメチレン、カルボキシメチル
セルロース、セルロースアセテートフタレートまたはポ
リビニルアセテートのような遅延された放出性を得るた
めの助剤と混合することにより製造できる。錠剤はまた
数層よりなることもできる。
【００２７】被覆錠剤は錠剤と同様にして製造した芯に
錠剤被覆に慣用の助剤、たとえばコリドンまたはシエラ
ック、アラビヤゴム、タルク、酸化チタンまたは糖を被
覆することにより同様に製造できる。配合禁忌を避ける
ためにまたは遅延性放出を得るために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物は遅延性放出
を得るために多くの層から形成することができ、錠剤に
ついて前記した賦形剤を使用できる。
【００２８】本発明による活性物質または活性物質組合
せ物のシロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセ
ロールまたは糖のような甘味剤およびバニラまたはオレ
ンジエキスのような風味剤のような風味改善剤をさらに
含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメチル
セルロースのような懸濁助剤あるいは増粘剤、脂肪アル
コールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、
またはｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤を含
有できる。
【００２９】注射溶液は慣用の方法により、たとえばｐ
−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤またはエチレ
ンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化
剤を加えることにより製造し、これらの溶液を次いで注
射バイアルまたはアンプルに移す。１種または２種以上
の活性物質あるいは活性物質の組合せ物を含有するカプ
セル剤は、たとえば活性物質を乳糖またはソルビトール
のような不活性担体と混合し、これをゼラチンカプセル
に充填することにより製造できる。
【００３０】適当な座薬は、たとえば中性脂肪またはポ
リエチレングリコールまたはその誘導体のようなこの目
的に用意されている担体と混合することにより製造でき
る。次例は本発明の範囲を制限することなく、本発明を
説明するものである。 例　　１ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ４−フタルイミドメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン５４ｇ（０．１６モル）にヒドラジンヒドレー
ト３２ｇを加え、これをエチルアルコール１．３リット
ル中に加え周辺温度で４時間撹拌する。沈殿（フタル酸
ヒドラジッド）を吸引濾去し、濾液を蒸発により濃縮す
る。 残留物に塩化メチレン５００ｍｌを加え、水１００ｍｌ
で３回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残存
する残留物をメタノール５００ｍｌに溶解し、固体フマ
ール酸２０ｇ（０．１７モル）を撹拌しながら沸とう温
度で少しづつ加える。混合物を冷却させ、沈殿した無色
結晶を吸引濾取し、次いでメタノールおよびエーテルで
洗浄する。収量：２０〜２５ｇ（理論量の４８〜６０％
）；融点：２０９〜２１１℃。
【００３１】この化合物はフマール酸０．５モルを含有
する。原料物質は次のとおりにして得られる：ａ）　　
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オン９４ｇ（０．４６モル）を塩化メチレン７００ｍ
ｌおよび塩化チオニル４０ｍｌ（０．５４モル）ととも
に還流しながら２５時間撹拌し、反応混合物を次いで稀
アンモニアで冷却しながら中和する。分離、乾燥および
蒸発後に、暗色油状物８５〜９０ｇが残る。この残留物
を次の反応に直接に使用する。
【００３２】ｂ）　　粗製１−ベンジル−４−クロルメ
チル−ピロリジン−２−オン４３．５ｇ（０．１９５モ
ル）、フタルイミドカリウム３６ｇ（０．１９５モル）
およびジメチルホルムアミド７００ｍｌを２時間還流す
る。反応混合物を次いで減圧で蒸発させ、残留物を塩化
メチレン中に取り入れる。水で数回抽出し、有機相を乾
燥させ、ＳｉＯ２　上でクロマトグラフィ処理した後に
フタルイミド化合物４５ｇ（理論量の７０％）を得る；
融点：１０８〜１０９℃。 例　　２ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ）　　１−ベンジル−４−ニトリロ−ピロリジン−２
−オン５８ｇ（０．２９モル）をメタノールに溶解し、
ラミーニッケル上で液体アンモニアの添加により接触水
素添加する。反応溶液を蒸発により濃縮した後に、メタ
ノールに溶解し、残留触媒を濾去し、濾液を約５０℃に
加熱した後に、フマール酸１７ｇと混合する。撹拌する
と、フマール酸はすぐに溶液になり、１−ベンジル−４
−アミノメチル−ピロリジン−２−オンフマール酸塩の
結晶化が始まる。収量：６８ｇ（理論量の９１％）；融
点：１９２〜１９４℃。
【００３３】ｂ）　　ニトリロ化合物はジメチルホルム
アミド中のＰＯＣｌ３　を用いて約６０℃で脱水させる
ことにより相当するアミド（融点：１６２〜１６６℃）
から油状物の形で９６％の収率で得られる。 例　　３ １−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンのラセミ体分割 ａ）　　１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン２４．０ｇ（０．１１７モル）を熱いメタノ
ール２００ｍｌに溶解する。Ｌ（＋）−酒石酸１７．６
ｇ（０．１１７モル）をまた熱いメタノール２００ｍｌ
に溶解する。これら２つの溶液を一緒にし、撹拌しなが
ら周辺温度にまで冷却すると塩が晶出する。この結晶を
冷却しながら吸引濾取し、冷メタノールで洗浄し、次い
で乾燥させる。 収量：４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン−
２−オン酒石酸塩１８．０ｇ；融点：２０４〜２０６℃
（メタノールから）；αＤ　＝＋６．３°（ｃ＝１．０
；水）。
【００３４】ｂ）　　この酒石酸塩を塩基に変換するた
めに、酒石酸塩を水２０ｍｌおよび濃水酸化ナトリウム
溶液１０ｍｌに冷時溶解し、次いで塩化メチレンで３回
抽出する。集めた塩化メチレン相をＭｇＳＯ４　上で乾
燥させ、溶剤を減圧で除去する。（−）−４−アミノメ
チル−１−ベンジル−ピロリジン−２−オンが得られる
；αＤ　＝−８．４°（ｃ＝１．０；水）。
【００３５】ｃ）　　前記工程ａ）で得られた母液を減
圧で蒸発濃縮する。得られた酒石酸塩３８．０ｇを冷い
水１４０ｍｌおよび濃水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ中
に取り入れ、次いで塩化メチレンで３回抽出する。集め
た塩化メチレン相をＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、溶剤を
減圧で除去する。得られた塩基１９．３ｇを前記ａ）と
同様にしてＤ（−）−酒石酸により相当する酒石酸塩に
変換する。収量：１９．０ｇ；融点：２０４〜２０５℃
。
【００３６】ｄ）　　この酒石酸塩の塩基への変換は前
記ｂ）と同様に行なう。旋光度αＤ　＝＋８．４°（ｃ
＝１．０；水）を有する（＋）−４−アミノメチル−１
−ベンジル−ピロリジン−２−オン５．７ｇが得られる
。 例　　４ （−）−１−ベンジル−４−ジメチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン４．０ｇ（０．０２モル）および８５％ギ酸
５．４ｇをホルマリン溶液４．８ｍｌと混合し、１００
℃（油浴）で一夜にわたり撹拌する。次いで過剰の酸を
減圧で留去し、残留物を水中に取り入れ、濃水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで３
回抽出する。集めた塩化メチレン相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧で濃縮し、残留物
をＳｉＯ２　カラム上で濾過する（溶出液：塩化メチレ
ン：メタノール＝９７：３）。均一留分を減圧で蒸発濃
縮する。標題の化合物が３．５ｇの収量で得られる（油
状物の形として）。αＤ　＝−７．６°（ｃ＝１．０；
メタノール）；αＤ　＝−１６．８°（ｃ＝１．０；水
）。
【００３７】例４と同様にして、（＋）−１−ベンジル
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン５．８ｇ（
０．０２８モル）、８５％ギ酸７．９ｇおよびホルマリ
ン溶液７ｍｌから、（＋）−１−ベンジル−４−ジメチ
ルアミノメチル−ピロリジン−２−オン６．１ｇが得ら
れる；αＤ　＝＋７．９°（ｃ＝１．０；メタノール）
。 例　　５ １−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン 例１ａと同様にして製造した粗製１−ベンジル−４−ク
ロルメチル−ピロリジン−２−オン１４ｇ（０．０６モ
ル）、ジエチルアミン１０ｇおよびジメチルホルムアミ
ド５０ｍｌをオートクレーブ中で１５０℃で２時間撹拌
または振りまぜる。混合物を減圧で蒸発乾燥させ、残留
物を塩化メチレン中に取り入れ、次いで先ず水で洗浄し
、次いで標題の化合物を２Ｎ　　ＨＣｌ　　２５ｍｌに
より２回抽出する。水性相を分離し、水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性にし、次いで有機塩基を塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン相を蒸発濃縮し、残留物を減
圧で蒸留する。収量：１０ｇ（理論量の６１％）；沸点
０．０５＝１５５〜１５８℃。 例　　６ （−）−１−ベンジル−４−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン （−）−１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オン１１．５ｇ（０．０５６モル）、水１３０ｍ
ｌ、アセトアルデヒド１３ｇ、濃塩酸５．８ｍｌおよび
２０％Ｐｄ　／Ｃ６．５ｇを５バールおよび２５℃で５
　１／４時間水素添加する。残留物を蒸発させ、水３０
ｍｌ中に取り入れ、次いで塩化メチレンで抽出する。水
性塩酸溶液をアルカリ性にし、塩化メチレンでまた抽出
する。球部付き管内で蒸発させることにより、標題の化
合物１１．２ｇ（理論量の７６．４％）を得る；αＤ　
＝−９．４（ｃ＝１．０；メタノール）。
【００３８】例６と同様にして、（＋）−１−ベンジル
−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン８．４ｇ（
０．０４１モル）、水９５ｍｌ、アセトアルデヒド９．
５ｇ、濃塩酸４．２ｍｌおよび２０％Ｐｄ　／Ｃ４．７
ｇを水素添加することにより（＋）−１−ベンジル−４
−ジエチルアミノメチル−ピロリジン−２−オンを得る
；αＤ　＝＋９．４（ｃ＝１．０；メタノール）。 例　　７ １−（４−フルオロ−ベンジル）−４−Ｎ−メチルピペ
ラジニルメチル−ピロリジン−２−オンａ）　　１−（
フルオロベンジル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン−２−オン２４ｇ（０．１１モル）を塩化メチレン２
００ｍｌ中の塩化チオニル１０ｍｌ（０．１４モル）と
ともに先ず１０時間還流し、次いでさらに１０ｍｌの塩
化メチレンを加えた後に、さらに６時間還流する。 生成物を氷で冷却しながらアンモニアで中和し、有機相
を分離した後、これを乾燥させ、次いで蒸発濃縮し、帯
赤褐色油状物２３ｇ（理論量の９２％）を得る。この生
成物はさらに精製することなく使用する。
【００３９】ｂ）　　前記油状物５ｇ（０．００２モル
）をジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の１−メチル−ピ
ペラジン４．４ｇ（０．０４モル）とともに１〜２時間
還流する。 ジメチルホルムアミドを次いで減圧で留去し、残留物を
塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、次いで有機相
を乾燥させ、再度蒸発させる。残留物をＳｉＯ２　上で
溶出液として塩化メチレン／メタノール９５：５を用い
てクロマトグラフィ処理する。主留分を蒸発により濃縮
し、残留物（５ｇ）をメタノール３０ｍｌに溶解する。 この溶液にフマール酸２．８ｇを加える。標題の化合物
５．２ｇ（理論量の４８％）をフマール酸塩として結晶
形で沈殿させる。融点：１７９〜１８０℃。 例　　８ １−（４−フルオロベンジル）−４−モルホリノメチル
−ピロリジン−２−オン ａ）　　無水塩化メチレン１００ｍｌおよびピリジン４
．８ｇ中の１−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロ
キシメチル−ピロリジン−２−オン８．９ｇ（０．０４
モル）をメタンスルホン酸クロリド６．９ｇ（０．０６
モル）と混合する。混合物を２．５時間還流し、次いで
冷却し、稀アンモニアおよび水で抽出する。有機相を乾
燥させ、次いで蒸発により濃縮する。粗製エステル１１
ｇ（理論量の９３％）を得る；融点：８４〜８６℃。
【００４０】ｂ）　　前記エステル６．７ｇ（０．０２
３モル）およびモルホリン２．６ｇ（０．０３モル）を
ジオキサン２０ｍｌ中で２時間還流する。溶剤を減圧で
蒸発させ、次いで２Ｎ塩酸５０ｍｌで抽出する。水性抽
出液をアンモニアでアルカリ性にし、油状塩基を塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発に
より濃縮する。残留物（４．２ｇ）をメタノール３０ｍ
ｌ中に取り入れ、フマール酸１．２ｇを温かくして加え
る。冷却後に、標題の化合物のフマール酸塩を結晶形で
沈殿させる。収量：７ｇ（理論量の５７％）；無色結晶
；融点：１７５〜１７６℃。 例　　９ １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノ−ピロリジ
ン−２−オン ａ）　　例７に従い製造したメシルエステル４．０ｇ（
０．０１３モル）をジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の
フタルイミドカリウム２．８ｇ（０．０１５モル）と３
０分間還流する。混合物を減圧で蒸発濃縮し、残留物を
塩化メチレン中に取り入れ、水で洗浄し、有機相を乾燥
させ、次いで再度蒸発により濃縮する。残留物をエーテ
ルとすりまぜ、淡灰色結晶３．６ｇ（理論量の７８％）
を得る；融点：１２４〜１２５℃。
【００４１】ｂ）　　前記フタルイミド化合物３．５ｇ
（０．１モル）をアルコール２００ｍｌ中のヒドラジン
ヒドレート５．５ｇとともに周辺温度で４時間撹拌する
。混合物を例１に記載のとおりに仕上げる。標題の化合
物のフマール酸塩２．５ｇ（理論量の８９％）を得る；
融点：２１４〜２１５℃。標題の化合物はまたメシルエ
ステル（例７参照）５ｇ（１６ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド１００ｍｌに溶解し、ナトリウムアジド１．
３ｇの添加後に混合物を１００℃に２時間加熱し、やが
て得られる油状物をメタノール中でラネーニッケルによ
り水素添加し、次いで塩基を前記のようにしてフマール
酸塩に変換する。 収量：４．２ｇ（理論量の９０％）。
【００４２】前記例に記載の方法と同様にして、下表の
目的生成物がまた得られる；表中Ｍｐは融点であり、そ
してＢｐは沸点である。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】例　　２４ １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン ａ）　　塩化メチレン８０ｍｌ中の１−ベンジル−５−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（融点：７６
〜７７℃）１０．２６ｇ（０．０５モル）およびトリエ
チルアミン５．６ｇ（０．０５５モル）の溶液を塩化メ
チレン２０ｍｌ中のメタンスルホン酸クロリド６．３ｇ
（０．０５５モル）と混合する。反応混合物を次いで１
時間還流し、冷却後に水で抽出する。有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで回転蒸発器で蒸発させ
て濃縮する。得られた粗製１−ベンジル−５−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン−２−オンメタンスルホン酸エス
テル１４．１ｇ（黄色油状物）をいづれかの精製をさら
に行なうことなく次の反応工程で使用する。
【００４６】ｂ）　　前記ａ）で得られたメシレート８
．５ｇ（０．０３モル）をジオキサン６０ｍｌ中のジメ
チルアミン１０ｇの溶液とともにオートクレーブ中で１
５０℃に３時間加熱する。冷却後に、反応混合物を減圧
で濃縮乾燥させる。残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、エーテ
ルで抽出する。酸性水性相を濃アンモニアでアルカリ性
にし、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を乾
燥させ、次いで蒸発により濃縮する。残留物（６．５ｇ
）を当量のフマール酸により標題の化合物の酸性フマー
ル酸塩に変換する。 収量：６．４ｇ（理論量の６１％）；融点：１３７〜１
３８℃。
【００４７】例２４と同様にして、下表の化合物をまた
製造する；表中Ｍｐは融点をそしてＢｐは沸点を表わす
。
【００４８】
【表３】
【００４９】
【表４】
【００５０】例　　３７ １−ベンジル−５−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン １−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２
−オンメタンスルホン酸エステル（例２５ａ）参照）１
６．４ｇ（０．０７モル）をジメチルホルムアミド２０
０ｍｌに溶解し、ナトリウムアジド４．６ｇ（０．０７
モル）を加えた後に１００℃で９０分間撹拌する。蒸発
後に、水と塩化メチレンとに分配し、有機相を仕上げて
、油状物１３．８ｇ（理論量の９２％）を得る。この生
成物はその粗製の形でさらに反応させることができる。 生成物をメタノール２００ｍｌに溶解し、ラネーニッケ
ルの添加後に、２０℃および５バールで水素添加する。 触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発させた後に、
得られた油状物１１ｇ（理論量の８５％）をメタノール
に溶解し、フマール酸を添加して、所望の標題の化合物
の半フマール酸塩を得る；融点：１８７〜１８８℃。 医薬製剤例 Ａ）錠剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　一錠当りの量　　活性物質　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００ｍｇ　　乳糖（粉末状）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１４０ｍｇ　　トウモロコシデン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２４０ｍｇ　　ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１５ｍｇ　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　５ｍｇ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ微
細に粉砕した活性成分、乳糖およびトウモロコシデンプ
ンの１部分を一緒に混合する。混合物をふるい分けし、
次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練りま
ぜ、湿らせたまま顆粒化し、次いで乾燥させる。この顆
粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムをふるい分けし、一緒に混合する。混合物を
圧縮して、適当な形および寸法の錠剤を形成する。 Ｂ）錠剤 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　一錠当りの量　　活性物質　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　トウモロコシデンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１９０ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇ　　微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ　　
ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２３ｍｇ　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００ｍ
ｇ微細に粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンの１
部分、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリ
ドンを一緒に混合し、混合物をふるい分けし、残りのト
ウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、
乾燥させ、次いでふるい分けする。ナトリウムカルボキ
シメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを加
え、混合物を圧縮して適当な寸法の錠剤を形成する。 Ｃ）アンプル剤 　　４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル）
　　−ピロリジン−２−オンフマール酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ　　塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
　　二重蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　全量を１．０ｍｌにする
量方法 活性物質および塩化ナトリウムを二重蒸留水に溶解し、
溶液を無菌条件下にアンプルに移す。 Ｄ）滴剤 　　４−アミノメチル−１−（４−フルオロベンジル）
　　−ピロリジン−２−オンフマール酸塩　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ　　メチル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．１ｇ　　プロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．１ｇ　　脱イオン水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　全量を１００．０ｍｌにする量方法 活性物質および保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、次いで１００ｍｌバイアルに移す。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ｒ２　は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
    素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
    ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
    換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表わ
    し；Ｒ３　およびＲ４　は同一または異なっていてもよ
    く、水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わすか、
    あるいはＲ３　およびＲ４の２個の基は窒素原子と一緒
    になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含
    有していてもよく、および場合によりメチル基により置
    換されていてもよい飽和５または６員環を形成している
    か、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており
    、そしてこのアミノアルキル基は４位または５位に存在
    する。〕で示される１−ベンジル−アミノアルキル−ピ
    ロリジノン化合物およびその酸付加塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ２　が場合によりフッ素またはメト
    キシ基によりｐ位置が置換されていてもよいフェニル基
    を表わし、そしてＲ３　およびＲ４　が水素またはメチ
    ルを表わす一般式Ｉで示される１−ベンジル−４−アミ
    ノアルキル−ピロリジノン化合物およびその酸付加塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　４−アミノメチル−１−ベンジル−ピ
    ロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　４−アミノメチル−１−（ｐ−フルオ
    ロベンジル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加
    塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　４−アミノメチル−１−（ｐ−メトキ
    シベンジル）−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加
    塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　４−ジエチルアミノメチル−１−ベン
    ジル−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　５−ジエチルアミノメチル−１−ベン
    ジル−ピロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　５−アミノメチル−１−ベンジル−ピ
    ロリジン−２−オンおよびその酸付加塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中Ｒ２　は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
    素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
    ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
    換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
    わし；Ｒ３　およびＲ４　は同一または異なっていても
    よく、水素または炭素数１〜２のアルキル基を表わすか
    、あるいはＲ３　およびＲ４　の２個の基は窒素原子と
    一緒になって、ＯまたはＮ原子をさらに別のヘテロ原子
    として含有していてもよく、および場合によりメチル基
    により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成
    しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成
    しており、そしてアミノアルキル基は４位または５位に
    存在する。但し、Ｒ３　及び／又はＲ４　は水素以外の
    基である。〕で示される１−ベンジル−アミノアルキル
    −ピロリジノン化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
    【化３】 〔式中Ｒ２　は前記定義のとおりである。〕のヒドロキ
    シメチルピロリジン−２−オンをチオニルまたはリンハ
    ライドあるいはトシルまたはメシルハライドと反応させ
    、生成する一般式（ＩＩＩ） 【化４】 〔式中Ｒ２　は前記定義のとおりであり、そしてＸはハ
    ロゲンあるいはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表
    わす。〕の化合物を一般式（ＩＶ）　　　　　　　ＮＨ
    Ｒ３　Ｒ４　〔式中Ｒ３　およびＲ４　は前記定義のと
    おりである。〕の１級または２級アミンと反応させるこ
    とを特徴とする上記方法。
  10. 【請求項１０】　　一般式（Ｉ） 【化５】 〔式中Ｒ２　は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
    素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
    ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
    換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
    わし；Ｒ３　およびＲ４　は水素を表わす。そしてアミ
    ノアルキル基は４位または５位に存在する。〕で示され
    る１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物
    の製造方法であって、一般式（ＩＩＩ） 【化６】 〔式中Ｒ２　は前記定義のとおりであり、そしてＸはハ
    ロゲンあるいはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表
    わす。〕の化合物をフタルイミドあるいはフタルイミド
    のアルカリ金属塩と反応させ、生成する４−フタルイミ
    ドメチル化合物をヒドラジンと反応させることを特徴と
    する上記方法。
  11. 【請求項１１】　　一般式（Ｉ） 【化７】 〔式中Ｒ２　は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩
    素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキ
    ル、ヒドロキシまたはニトロによりモノ置換またはジ置
    換されていてもよいフェニル基あるいはピリジル基を表
    わし；Ｒ３　およびＲ４　は水素を表わす。そしてアミ
    ノアルキル基は４位または５位に存在する。〕で示され
    る１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物
    の製造方法であって、一般式（Ｖ） 【化８】 〔式中Ｒ２　は前記定義のとおりであり、そしてＹは基
    −ＣＨ２　Ｎ３　または−ＣＮの１種を表わす。〕の化
    合物を水素添加することを特徴とする上記方法。
JP3084169A 1983-10-04 1991-04-16 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH0739387B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE33360243 1983-10-04
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59207918A Division JPS6094959A (ja) 1983-10-04 1984-10-03 制限された脳能力の治療用医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04261152A true JPH04261152A (ja) 1992-09-17
JPH0739387B2 JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01

Family

ID=6210932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59207918A Granted JPS6094959A (ja) 1983-10-04 1984-10-03 制限された脳能力の治療用医薬組成物
JP3084169A Expired - Lifetime JPH0739387B2 (ja) 1983-10-04 1991-04-16 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59207918A Granted JPS6094959A (ja) 1983-10-04 1984-10-03 制限された脳能力の治療用医薬組成物

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (ja)
EP (1) EP0136658B1 (ja)
JP (2) JPS6094959A (ja)
KR (1) KR910007882B1 (ja)
AR (1) AR243503A1 (ja)
AU (1) AU565839B2 (ja)
CA (1) CA1242193A (ja)
CS (2) CS244148B2 (ja)
DD (1) DD227963A5 (ja)
DE (2) DE3336024A1 (ja)
DK (1) DK164049C (ja)
ES (3) ES8505652A1 (ja)
FI (1) FI78464C (ja)
GR (1) GR80546B (ja)
HK (1) HK75892A (ja)
HU (1) HU193229B (ja)
IE (1) IE58155B1 (ja)
IL (1) IL73125A (ja)
NO (1) NO165239C (ja)
NZ (1) NZ209759A (ja)
PH (1) PH23764A (ja)
PL (2) PL145630B1 (ja)
PT (1) PT79306B (ja)
SG (1) SG44192G (ja)
SU (2) SU1373318A3 (ja)
YU (2) YU43858B (ja)
ZA (1) ZA847755B (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
AU599809B2 (en) * 1987-05-20 1990-07-26 Zambon Group S.P.A. Isoxazoles with nootropic activity
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
DE68903425T2 (de) * 1988-05-20 1993-03-25 Zambon Spa Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten.
AU625157B2 (en) * 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU715603B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU740616B2 (en) * 1996-06-21 2001-11-08 Syntroleum Corporation Synthesis gas production system and method
MY118075A (en) 1996-07-09 2004-08-30 Syntroleum Corp Process for converting gas to liquids
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
AU9690298A (en) 1997-10-10 1999-05-03 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons withseparation of water into oxygen and hydrogen
AU3389300A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051609A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
RS20060145A (en) * 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
GB1047257A (ja) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5244559A (en) * 1975-10-06 1977-04-07 Ise Electronics Corp Fluorescent display tube with luminescent diode
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NO843979L (no) 1985-04-09
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
EP0136658A3 (ja) 1985-06-05
FI843856L (fi) 1985-04-05
IE842519L (en) 1985-04-04
IL73125A (en) 1988-10-31
AU3383484A (en) 1985-04-18
ES536469A0 (es) 1985-06-01
FI78464C (fi) 1989-08-10
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
JPH046684B2 (ja) 1992-02-06
US5073671A (en) 1991-12-17
DK164049B (da) 1992-05-04
IE58155B1 (en) 1993-07-14
SG44192G (en) 1992-09-04
DK474684D0 (da) 1984-10-03
PL249852A1 (en) 1985-09-10
ES539883A0 (es) 1985-11-16
CA1242193A (en) 1988-09-20
PH23764A (en) 1989-11-03
US4767759A (en) 1988-08-30
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
GR80546B (en) 1985-02-05
KR850003393A (ko) 1985-06-17
ZA847755B (en) 1986-06-25
DK474684A (da) 1985-04-05
CS153784A2 (en) 1985-08-15
PL145637B1 (en) 1988-10-31
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
DD227963A5 (de) 1985-10-02
YU169684A (en) 1987-10-31
IL73125A0 (en) 1984-12-31
NO165239B (no) 1990-10-08
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
FI78464B (fi) 1989-04-28
PT79306A (de) 1984-11-01
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
ES539884A0 (es) 1985-11-16
PL253280A1 (en) 1986-02-11
US4833140A (en) 1989-05-23
AR243503A1 (es) 1993-08-31
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
YU43901B (en) 1989-12-31
US4996224A (en) 1991-02-26
CS244148B2 (en) 1986-07-17
AU565839B2 (en) 1987-10-01
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
YU43858B (en) 1989-12-31
PL145630B1 (en) 1988-10-31
HUT35641A (en) 1985-07-29
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
HU193229B (en) 1987-08-28
PT79306B (de) 1986-11-13
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
YU199086A (en) 1987-10-31
HK75892A (en) 1992-10-09
NZ209759A (en) 1989-04-26
NO165239C (no) 1991-01-16
DK164049C (da) 1992-09-28
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
CS410891A3 (en) 1992-08-12
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04261152A (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
EP0338331B1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
OA13317A (fr) Dérivés de N-hétérocyclylméthylbenzamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
GB1581500A (en) Pyridobenzodiazepines
US4891378A (en) Nortropanyl containing pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
KR0152299B1 (ko) 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제
PL142583B1 (en) Method of obtaining 1-position-substituted 4-hydroxymethylpyrolidinones
IE42626B1 (en) 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo (1,2- )-imidazole derivatives, processes for their manufacture and compositions containing them
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
CA2088454C (en) Diazabicyclo derivatives
JPH01203379A (ja) さらに水素化された１―ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸類
EP0187619A2 (de) 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
US4840950A (en) 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles
US4874761A (en) 4-arylcarbonyl-1-[(4-morpholinyl)-lower-alkyl]-1H-indoles
US5149808A (en) N-heterocyclic substituted -pyrrolidin-2-ones
JPH0737382B2 (ja) １―ベンジルまたは１―ピリジル置換―アミノアルキル―ピロリジノン類を含有するうつ病治療用製剤組成物
MX2011001088A (es) Compuesto con actividad serotoninergica, proceso para prepar el mismo y composicion farmaceutica que lo comprende.
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
CS244144B2 (cs) Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů
JPS6037118B2 (ja) ペニシラン酸誘導体