PL145637B1 - Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones - Google Patents

Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones Download PDF

Info

Publication number
PL145637B1
PL145637B1 PL1984253280A PL25328084A PL145637B1 PL 145637 B1 PL145637 B1 PL 145637B1 PL 1984253280 A PL1984253280 A PL 1984253280A PL 25328084 A PL25328084 A PL 25328084A PL 145637 B1 PL145637 B1 PL 145637B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
wzdr
group
general formula
compound
addition salts
Prior art date
Application number
PL1984253280A
Other languages
English (en)
Other versions
PL253280A1 (en
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL253280A1 publication Critical patent/PL253280A1/xx
Publication of PL145637B1 publication Critical patent/PL145637B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest 6posób wytwarzania nowych eminpmetylo-plrolidynonów i ich soli addycyjnych z kwasami. Nowe zwlezki moge przeciwdzialac ograniczeniu krótkiej pa¬ mieci po dodaniu muskarynowych, cholinerglcznych antagonistów i dlatego posiadaje wybit¬ ne aktywnosc przeciw hypoksji.Jako zwiezki nortropowe o podobnej budowie strukturalnej opisane juz w literatu¬ rze przez B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 /1982/, P,L, Paytasch, 3, Am.Chenw Soc. 72, 1465 /1950/ wystepuje l-kerbemoilometylo-pirolidyn-2-on /Piracetam/, l-/p-metoksybenzoilo/-pirolidyn-2-on /Amiracetam/ i l-karbamoilometylo-4-hydroksypiroli- dyn-2-on /0xlracetam/, Stwierdzono, ze wprowadzenie grupy amino-metylowej w czesteczke pi- rolidynonu leczy sie z istotne poprawe dzialania w porównaniu ze znanymi zwiezkami.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzanie nowych aminometylo-plrolidynonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe metylowe, R^ oznacza grupe fenylowe ewentualnie podstawione jedno- albo dwukrotnie grupe metoksylowe, atomem fluoru, chloru, grupe trifluorometylowe lub metylowe albo oznacza grupe pirydylowe, przy czym gru¬ pa aminoalkilowa znajduje sie w pozycji 4 albo 5. Pierscien pirydylowy wymieniony jako znaczenie Rp moze byc w pozycji 2, 3 albo 4 poleczony mostkiem metylenowym. Produkty kon¬ cowe o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzac znanymi metodami w ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Jako kwasy stosuje sie tu zarówno kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowo¬ dórowe, kwas siarkowy, fosforowy, eminosulfonowy, Jak równiez kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, mlekowy, glikolowy, glikonowy, maleinowy, fumarowy,2 145 637 bursztynowy, winowy, benzoesowy, salicylowy, cytrynowy, askorbinowy, p-toluanosulfonowy albo kwas hydroksyetanosulfonowy.Korzystnymi, wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, zwiezkaml o wzorze ogólnym 1 sa takie, w których R± oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe fenyIowe ewentualnie pod¬ stawione atomem fluoru, chloru, grupa metylowe lub metoksylowa w pozycji -o albo -p.Synteza produktu koncowego o wzorze ogólnym 1 polega na reakcji zwiezku o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R. 1 R2 maje wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub gru¬ pe tosyloksylowe wzglednie metyloksylowe z ftallmldem wzglednie sole metalu alkaliczne¬ go ftalimidu i rozszczepieniu tak otrzymanego 4-ftalimidometylozwiezku hydrazyne.Reakcja z ftallmldem zachodzi w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak acetonltryl albo alkohol albo korzystnie dimetyloformamid, w podwyzszonej temperaturze - do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej* Zwiazek 4-ftolimidometylowy mozna wy¬ odrebniac albo *in situ" dalej przerabiac. Odszczepienie grupy ftalimidowej mozna pro¬ wadzic hydrazyne. Jako rozpuszczalniki przy odszczepienlu sluze alkohole, tetrahydrofu- ran, dioksan albo dimetyloformamid albo mieezaniny alkoholi i dimetyloformamidu. Reakcja czesto przebiega Juz w temperaturze pokojowej, ewentualnie stosuje sie wyzsze tempera¬ tury w celu przyspieszenia reakcji.Nowe zwlezkl o ogólnym wzorze 1 posiadaje centrum asymetrii i dlatego wystepu¬ je Jako racematy. Racematy te mozna w zwykly sposób przeprowadzic w odpowiednie diestere- omery np. na drodze tworzenia soli z optycznie czynnymi kwasami, które potem przeksztal¬ ca sie w optycznie czynne produkty koncowe. Wychodzec z czystych enancjomerycznych Nor- -zwiezków mozna na drodze redukcyjnego alkilowania np. aldehydem octowym /H-/ kataliza¬ tor otrzymac odpowiednie, optycznie czyste zwlezkl dletylowe albo formaldehydem/kwasem octowym odpowiednie optycznie czyste zwlezkl dlmetylowe. Substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku ee znane 1 mozna je wytwarzac znanymi metodami.W przypadku zwlezków 5-amlnometylowych mozna wychodzec z handlowych kwasów 5-piro- lldynokarboksylowych estryfikowac je, alkilowac przy azocie ewentualnie podstawionym halo¬ genkiem benzylu 1 dalej Jak opisano wyzej, przeksztalcac.Wedlug przedstawionych sposobów wytwarza sie przykladowo nastepujece produkty kon¬ cowe, ewentuelnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami i ewentualnie w postaci ich czystych enancjomerów* l-benzylo-5-amlnometylopirolldyn-2-on, 1-/3,4-dimetoksybenzylo/-4- -amlnometyloplrolidyn-2-on.Nowe pochodne pirolidynonu przebadano odnosnie ich czynnosci na zwierzetach podwyz¬ szenia albo obnizenia objawów stanu ograniczonej wydolnosci mózgowej• Zwlezkl nie wykazu¬ je w orientacyjnych próbach tolerancji przeprowadzonych na myszach w dawkach do 2 g/kg /jednorazowe podanie doustne/ zadnej ostrej tokeycznoscl po 14 dniach obserwacji. Wyka¬ zuje one w doswiadczeniach na zwierzetach doskonale dzialanie na samoistne wydolnosc po¬ znawania, jak doswiadczalnie ograniczone procesy uczenia i zapamietywania.W doswiadczeniach z ograniczeniem krótkiej pamieci wzglednie utrudnieniem przejscia od pojemnosci krótkiej do dlugiej pamieci przez podanie muskarynowych cholinerglcznych an¬ tagonistów np. skopolaminy w Ilosci 0,6 mg/kg dootrzewnowo /Psychopharmacology 78, 104-111 /1982/, zwlezkl te se w stanie przeciwdzialac tej farmakologicznie wywolanej niedomodze mózgowej, wzglednie je skasowac. Zdolnosc uczenia szczurów unikajec czynnej tresury /3. pharmacol. Methods, 8, 255-263 /1983/ jest równiez poprawiana Jak Ich samoistne nawyki albo badana orientacja w nowym otoczeniu.Przy badaniu zdolnosci przezycia zwierzet w zamknietych komorach /test tolerancji hipoksji/, przez które przeplywa mieszanina gazów skladajeca eie z 96,5% N~ i 3,5% 0- wy¬ kazuje wyzszy statystycznie wspólczynnik zdolnosci przezycia zwierzeta traktowane zwiez- kaml wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku niz zwierzeta kontrolne traktowane np. Pira- cetamem. Poza tym zwlezkl badane te metode# wykazywaly wyrazne dzialanie ochronne mózgu juz w dawce 50 mg/kg przy podaniu doustnym.Nowe pochodne pirolidynonu zostaly porównane odnosnie ich czynnosci z pirolidynona- ml o innej strukturze, które w zakresie niewydolnosci mózgowej lub organicznego mózgowego145 637 3 Peychodromu, pourazowego 1 alkoholowego uszkodzenia mózgu itd. znalazly juz Jako leki za¬ stosowanie w medycynie ludzkiej /Plracetam/ wzglednie znajduje sie w badaniach klinicznych /Aniracetam/. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wyraznie przewyzszaja wy¬ plenione substancje zarówno odnosnie skutecznej dawki jak równiez poprawy wydolnosci wy¬ kazanej w doswiadczeniach na zwierzetach.Nowe zwlezkl nozna stosowac same albo w polaczeniu z Innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie takze w poleczeniu z dalszymi farma¬ kologicznie czynnymi substancjami. Wlasciwymi postaciami stosowania se przykladowo ta¬ bletki* kapsulki, czopki, roztwory, soki, emulsje, albo dajece sie dyspergowac proszki.Odpowiednie tabletki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi na przyklad obojetnym rozcien¬ czalnikiem takim jak weglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, srodkiem roz- kruszajecyn takim jak skrobia kukurydziana albo kwas alginowy, srodkiem wlezecym takim jak skrobia albo zelatyna, srodkiem suma rowyro takim jak stearynian magnezu albo talk l/albo srodkiem do osiegniecia przedluzonego dzialania takim jak karboksypollmetylen, kar- boksymetyloceluloza, octano-ftalan celulozy albo octan poliwlnylu. Tabletki moge skladac sie równiez z kilku warstw* Odpowiednio drazetki wytwarza sie powlekajec w zwykly sposób wytworzone w sposób analogiczny do tabletek Jedra, srodkami stosowanymi do powlekania drazetek przykladowo takimi Jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu al¬ bo cukier.W celu osiegniecia wlasciwosci przedluzonego dzialania albo unikniecia niezgodnos¬ ci Jedra moge równiez skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczki drazetek moge równiez w celu osiegniecia wlasciwosci przedluzonego dzialania skladac sie z kilku warstw, przy czym moge byc stosowane, wyzej przy tabletkach wspomniane, substancje pomocnicze* Soki substancji czynnych wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich poleczen moge zawierac jeszcze dodatkowo srodek slodzecy taki Jak sacharyna, cyklamat, gliceryne albo cukier oraz srodek polepszajecy smak, np. substancje aromatyczne, takie jak wanilina al¬ bo ekstrakt pomaranczowy. Moge one zawierac poza tym zawiesinowe substancje pomocnicze albo srodek zageszczajecy, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, srodek zwilzajecy na przyklad produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu albo substancje ochronne, takie Jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory do iniekcji wytwarza sie w zwykly sposób np. z dodatkiem srodka konser¬ wujacego, jak p-hydroksybenzoesan albo stabilizatorów jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiamlnotetraoctowego 1 napelnia sie butelki inlekcyjne albo ampulki.Kapsulki zawierajece jedne albo wiecej substancji czynnych, wzglednie poleczenia substancji czynnych wytwarza sie przykladowo mieszajec substancje czynne z obojetnym roz¬ puszczalnikiem, jak cukier mlekowy albo sorbit 1 zamyka w zelatynowe kapsulki. Odpowied¬ nio czopki wytwarza sie przykladowo przez zmieszanie z przewidzianymi do tego celu nos¬ nikami jak obojetna tluszcza albo glikol polietylenowy wzglednie Ich pochodnymi. Poniz¬ sze przyklady objasniaje niniejszy wynalazek.Przyklad I. Wytwarzanie l-benzylo-4-aminometyloplrolldyn-2-onu« 54 g /O,16 mola/ 4-ftallmldometylo-l-benzylopirolldyn-2-onu miesza sie w 1,3 1 al¬ koholu etylowego po dodaniu 32 g wodzianu hydrazyny, w czasie 4 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Osad hydrazydu kwasu ftalowego pdsecza sie a przesecz zateza. Do pozostalosci dodaje sie 500 ml chlorku metylenu 1 wytrzesa trzykrotnie z 100 ml wody. Faze organiczne suszy sie 1 zateza. Otrzymane pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml metanolu 1 dodaje por¬ cjami w temperaturze wrzenia, przy mieszaniu, 2,0 g /O,17 mola/ stalego kwasu fumarowsgo.Po schlodzeniu wypadaje bezbarwne krysztaly, które odsecza sie 1 przemywa metanolem 1 ete¬ rem. Wydajnosct 20 - 25 g co etanowi 48-60% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia 209 - 211°C. Zwlezek zawiera 1/2 mola kwasu fumarowego.Material wyjsciowy wytwarza sie naetepujecot •/ 94 g /O,46 mola/ l-benzylo-4-hydroksymetylopirolldyn-2-onu miesza sie w czasie 25 godzin, w temperaturze wrzenia pod chlodnice zwrotne z 700 ml chlorku metylenu i 40 mlf 4 145 637 /O,54 mola/ chlorku tlonylu, a nastepnie mieszanine reakcyjne zobojetnia przy chlodzeniu rozcienczonym amoniakiem* Po oddzieleniu, wyduszeniu z zatezenlu pozostaje 85-90 g ciem- nago oleju, który stosuje sie bezposrednio do dalszych przeksztalcen• b/ 43,5 g /O,195 mola/ surowego l-benzylo-4-chlorometyloplrolldyn-2-onu, 36 g /0,195 mola/ ftaloimidu potasu 1 700 ni dimetyloformamidu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnice zwrotne, w czasie 2 godzin* Nastepnie zateza sie aleszanlne reakcyjne pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, wytrzesa kilkakrotnie z wo¬ de* Faze organiczne euszy sie 1 otrzymuje po chromatografii na 810^ 45 g, co etanowi 70% wydajnosci teoretycznej zwlezku ftallmidowego o temperaturze topnienia 108 • 109°C* Przyklad II* Rozdzial racematu l-benzylo-4-amlnometyloplrolldyn-2-onu, a/ 24.0 g /O.117 mola/ l-benzylo-4-eminometylopirolidyn-2-onu rozpuszcza sie w go¬ recym metanolu, 17,6 /O,117 mola/ kwasu L/*/-*inowego rozpuszcza ele równiez w 200 ml go- recego metanolu* Obydwa roztwory miesza sie razem 1 przy mieszaniu doprowadza do tempera¬ tury pokojowej, przy czym wykryetallzowuje sól* Krysztaly odsacza sie na zimno, przemywa zimnym metanolem 1 euszy* Wydajnosct 18,0 g winianu 4-amlno-metylo-l-benzyloplrolldyn-»2- onu, temperatura topnienia 204 - 206°C /z metanolu/o^/D - +6,3° /C ¦ l,0i woda/* b/ W celu przeprowadzenia winianu w zasade rozpuszcza sie go na zlano w 20 ml wody 1 10 al etezonego lugu eodowego,ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu, poleczone war¬ stwy chlorku metylenu suezy ele nad MgSO. a rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem* Otrzymuje ele /-/-4-aminometylo-l-benzylopirolidyn-2-on,*c D ¦ -6,4° /C ¦ 1,0} woda/* c/ Odpadowe lugi macierzysta otrzymane w punkcie a/ przykladu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymuje sie 38,0 g winianu, który przenosi sie na zimno do 140 ml wody 1 50 ml stezonego lugu sodowego 1 wytrzesa trzykrotnie z chlorkiem metylenu* Po¬ leczone waretwy chlorku metylenu suszy sie nad MgSO^ 1 rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymuje sie 19,3 g zasady, które przeprowadza sie sposobem opisanym w punkcie a/, z kwaaem D-/-/-wlnowym w odpowiedni winian* Wydajnosc 19,0 g, temperatura topnienia 204 - 205°C* d/ Przeksztalcenie winianu w zasade nastepuje w sposób opisany w punkcie b/ przy¬ kladu* Otrzymuje sie 5,7 g /?/-4-amlnometylo-l-benzylopirolldyn-2-onu o ekrecalnoscl«£ D ¦ ¦ ^8,40 /C ¦ 1,0; woda/* Przyklad III* Wytwarzanie l-/4-fluorobenzylo/-4-amlnoplrolldyn-2-onu* a/ 4,0 g /O,013 mola/ estru aezylu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnice zwrot¬ ne z 2,8 g /O,015 mola/ ftallmldu potasu w 50 ml dimetyloformamidu w czasie 30 minut* Mie¬ szanine reekcyjne zeteza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu, przemywa wode, euszy faze organiczne 1 znów zateza* Pozostalosc rozciencza z eterem 1 otrzymuje 3,6 g, co stanowi 78% wydajnosci teoretycznej Jasnoszarych krysztalów o temperaturze topnienia 124-125°C* b/ 3,5 g /0,1 mola/ wyzej wytworzonego zwlezku ftallmidowego miesza sie razem z 5,5 g wodzlanu hydrazyny w 200 ml alkoholu, w czasie 4 godzin, w temperaturze pokojowej* Da¬ lej przerabia sie sposobom opisanym w przykladzie I* Otrzymuje sie 2,5 g, co stanowi 89% wydajnosci teoretycznej fumaranu* zwlezku tytulowego o temperaturze topnienia 214 - - 215°C.Zwlezek tytulowy mozna takze otrzymac sposobem, w którym 5 g /16 mmoll/ estru mezylu rozpuszcza sie w 100 ml dimetyloformamidu 1 po dodaniu 1,3 g azydku sodu ogrzewa do 100°C w czasie 2 godzin* Otrzymany, po odpowiedniej obróbce, olej wodoruje ele w me¬ tanolu niklem Raney'e 1 zasade. Jak opisano wyzej, przeprowadza sie w fumaran* Wydajnosc 4,2 g, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej* W sposób analogiczny do opisanych w powyzszych przykladach otrzymano nastepnie po¬ nizsze produkty koncowe o ogólnym wzorze 4, którego znaczenie podstawników oraz charakte¬ rystyke produktów koncowych przedstawia tablica I*145 637 5 T a b a 1 a I | Przyklad i nr i IV i ! v 1 1 VI 1 1 1 VI1 ! 1 i i VI11 1 ! ix i x. i 1 1 1 1 1 1 R 1 -NH2 -MH2 -NH2 -HN2 -NH2 -NH2 -NH -NH- -i" Rl H H H H H H CH3 H i i l l i l 1 i i l i i 1 i l 1 i i l i i l l 1 i l R2 wzór wzór wzór wzór wzór wzór wzór wzór 5 6 7 8 9 10 5 11 l ¦4- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | 1 i 1 1 | 1 1 1 1 1 T.t T.t.T.t.T.t.T.t.T.t.T.t.T.t..°C/T.wrz.°C 215-216 /furnaran/ 187-189 /funaran/ 225-226 /funaran/ 189-191 /funaran/ 166-169 /funaran/ 179-181 /funaran/ 167-168 /funaran/ t.wrz. 179-189 /furnaran/ Przyklad XII. Wytwarzania l-benzylo-5-anlnonatyloplrolidyn-2-onu. 16,4 g /O,07 nola/ natanosulfonianu l-banzylo-5-hydrok8ynetylopirolidyn-2-onu roz¬ puszcza sie w 200 ni dlnatylofornanidu 1 po dodaniu 4,6 g /O,07 nola/ azydku sodu nlesza sie przez 9 ninut w tanperaturzo 100°C. Po odparowaniu, rozdzialeniu nledzy wode 1 chlo¬ rek netylanu 1 obróbca fazy organiczna], otrzynujo sie 13,6 g /92% wydajnosci teoretycz¬ nej/ oleju, który surowy poddaje sie dalszej reakcji. Rozpuszcza sie w 200 ni natanolu 1 po dodaniu niklu Raney*a wodoruje sie w temperaturze 20°C pod clsnlenlen 6 barów. Po odciagnieciu katalizatora 1 odparowaniu przeseczu otrzynuje sie 11 g /85% wydajnosci teo¬ retycznej/ oleju, który po rozpuszczeniu w netanolu 1 po dodaniu kwasu funarowago daje pozedany henifunaran zwlezku tytulowego o temperaturze topnienia 187 188°C.Zastrzezenie patentowa Sposób wytwarzania nowych aninomstylo-plrolidynonów o wzorze ogólnyn 1, w któryn R. oznacza aton wodoru albo grupe netylowe, R2 oznacza grupe fenylowe, ewentualnie pod¬ stawione Jedno- albo dwukrotnie grupe netoksylowe, atonen fluoru, chloru, grupe trlfluo- ronetylowe lub netylowe albo oznacza grupe pirydynowe, a grupa anlnoalkilowa znajduje sie w pozycji 4 albo 5 1 ich soli addycyjnych z kwasani, znanianny tyn, ze zwlezek o ogólnyn wzorze 3, w któryn R1 1 R2 naje wyzej podane znaczenie, a X oznacza aten chlorowca lub grupe tosylokeylowe lub neeyloksylowe poddaje sie reakcji z ftallnldan albo eole netalu alkalicznego ftallnldu 1 tak otrzymany zwlezek 4-ftallnidonetylowy pod¬ daje reakcji z hydrazyne 1 ewentualnie tak otrzynany produkt koncowy o ogólnyn wzorze 1, przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasanl.145 637 H2N— CH2 HC— Ri I R2 WZdR 1 HO—CH2 X—CH2 I HC-R1 R2 WZÓR 3 N' I HC-R-1 I ' R2 WZdR 2 -Q-° WZOR 8 -^Jh-ocHa WZOR 5 ^Q-OCH3 hQ-CH3 0CH3 WZdR 6 WZdR 7 CF3 WZdR 9 WZÓR 10 ^b WZOR 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowa Sposób wytwarzania nowych aninomstylo-plrolidynonów o wzorze ogólnyn 1, w któryn R. oznacza aton wodoru albo grupe netylowe, R2 oznacza grupe fenylowe, ewentualnie pod¬ stawione Jedno- albo dwukrotnie grupe netoksylowe, atonen fluoru, chloru, grupe trlfluo- ronetylowe lub netylowe albo oznacza grupe pirydynowe, a grupa anlnoalkilowa znajduje sie w pozycji 4 albo 5 1 ich soli addycyjnych z kwasani, znanianny tyn, ze zwlezek o ogólnyn wzorze 3, w któryn R1 1 R2 naje wyzej podane znaczenie, a X oznacza aten chlorowca lub grupe tosylokeylowe lub neeyloksylowe poddaje sie reakcji z ftallnldan albo eole netalu alkalicznego ftallnldu 1 tak otrzymany zwlezek 4-ftallnidonetylowy pod¬ daje reakcji z hydrazyne 1 ewentualnie tak otrzynany produkt koncowy o ogólnyn wzorze 1, przeprowadza w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasanl.145 637 H2N— CH2 HC— Ri I R2 WZdR 1 HO—CH2 X—CH2 I HC-R1 R2 WZÓR 3 N' I HC-R-1 I ' R2 WZdR 2 -Q-° WZOR 8 -^Jh-ocHa WZOR 5 ^Q-OCH3 hQ-CH3 0CH3 WZdR 6 WZdR 7 CF3 WZdR 9 WZÓR 10 ^b WZOR 11 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL PL
PL1984253280A 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones PL145637B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833336024 DE3336024A1 (de) 1983-10-04 1983-10-04 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL253280A1 PL253280A1 (en) 1986-02-11
PL145637B1 true PL145637B1 (en) 1988-10-31

Family

ID=6210932

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984253280A PL145637B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones
PL1984249852A PL145630B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984249852A PL145630B1 (en) 1983-10-04 1984-10-03 Method of obtaining novel aminomethylpyrrolidinones

Country Status (27)

Country Link
US (4) US4767759A (pl)
EP (1) EP0136658B1 (pl)
JP (2) JPS6094959A (pl)
KR (1) KR910007882B1 (pl)
AR (1) AR243503A1 (pl)
AU (1) AU565839B2 (pl)
CA (1) CA1242193A (pl)
CS (2) CS244148B2 (pl)
DD (1) DD227963A5 (pl)
DE (2) DE3336024A1 (pl)
DK (1) DK164049C (pl)
ES (3) ES8505652A1 (pl)
FI (1) FI78464C (pl)
GR (1) GR80546B (pl)
HK (1) HK75892A (pl)
HU (1) HU193229B (pl)
IE (1) IE58155B1 (pl)
IL (1) IL73125A (pl)
NO (1) NO165239C (pl)
NZ (1) NZ209759A (pl)
PH (1) PH23764A (pl)
PL (2) PL145637B1 (pl)
PT (1) PT79306B (pl)
SG (1) SG44192G (pl)
SU (2) SU1373318A3 (pl)
YU (2) YU43858B (pl)
ZA (1) ZA847755B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3634220A1 (de) * 1986-10-08 1988-04-14 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinonen als antidepressiva
DE3706399A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Ingelheim Kg Mittel mit antidepressiver wirkung
EP0317588B1 (en) * 1987-05-20 1991-08-07 ZAMBON GROUP S.p.A. Isoxazoles with nootropic activity
US4772601A (en) * 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
CA1336333C (en) * 1988-05-20 1995-07-18 Davide Della Bella Pyrrolidone-2 compounds and their use for central analgesic activity
AU625157B2 (en) * 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
IT1231477B (it) * 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
JPH083023Y2 (ja) * 1991-05-21 1996-01-29 株式会社四国総合研究所 太陽電池モジュール用架台
US5538985A (en) * 1994-01-27 1996-07-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
AU715603B2 (en) * 1996-04-03 2000-02-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6001835A (en) * 1996-04-03 1999-12-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU740616B2 (en) * 1996-06-21 2001-11-08 Syntroleum Corporation Synthesis gas production system and method
PE17599A1 (es) 1996-07-09 1999-02-22 Syntroleum Corp Procedimiento para convertir gases a liquidos
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives
US5950732A (en) * 1997-04-02 1999-09-14 Syntroleum Corporation System and method for hydrate recovery
US6011073A (en) * 1997-10-10 2000-01-04 Syntroleum Corporation System and method for converting light hydrocarbons to heavier hydrocarbons with separation of water into oxygen and hydrogen
WO2000051609A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051610A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
RU2195447C1 (ru) * 2001-07-31 2002-12-27 Кубанский государственный технологический университет 1-(4-нитрофенил)-4-n-x-аминопирролидоны-2, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность, и способ их получения
US6794417B2 (en) 2002-06-19 2004-09-21 Syntroleum Corporation System and method for treatment of water and disposal of contaminants produced by converting lighter hydrocarbons into heavier hydrocarbon
ATE539077T1 (de) * 2003-09-03 2012-01-15 Pfizer Benzimidazolonverbindungen mit agonistischer wirkung am 5-ht4 rezeptor
BRPI0512046A (pt) 2004-06-15 2008-02-06 Pfizer derivados de ácido benzimidazolona carboxìlico
GR1004905B (el) * 2004-07-14 2005-05-27 Ε.Ι.Ε. (Εθνικο Ιδρυμα Ερευνων) Καινοτομα αντιυπερτασικα προιοντα
RU2330660C2 (ru) * 2005-12-01 2008-08-10 ГОУ ВПО Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова ПРИМЕНЕНИЕ ИМИДАЗО[4,5-b]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
RU2327458C1 (ru) * 2007-02-19 2008-06-27 Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" Новая препаративная форма вещества, обладающего ноотропной и нейромодуляторной активностью, и способ ее получения
FR2940609B1 (fr) * 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133082A (en) * 1960-06-09 1964-05-12 Mead Johnson & Co 1-substituted-3-pyrrolidylmethylamines
NL295221A (pl) * 1962-07-13
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
BE791606A (fr) * 1972-07-10 1973-03-16 Pilot Pen Co Ltd Procede et appareil pour aspirer et soulever la feuille la plussuperieure d'une pile de feuilles de ce type
JPS5346966A (en) * 1976-10-06 1978-04-27 Teijin Ltd Lactamamines and their preparation
JPS5344559A (en) * 1976-10-06 1978-04-21 Teijin Ltd New urethanes and their preparation
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
AU518986B2 (en) * 1977-10-11 1981-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Lactams
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
CA1115212A (en) * 1978-02-10 1981-12-29 Emilio Kyburz Pyrrolidine derivatives
DE2924011C2 (de) * 1979-06-13 1982-04-08 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2,6,-dimethylanilid, Verfahren zur Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE2923975A1 (de) * 1979-06-13 1980-12-18 Nattermann A & Cie Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH657527A5 (de) * 1980-02-13 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verwendung von zentralnervoes-wirksamen verbindungen in einem mittel, welches zur verhinderung oder linderung von nebenwirkungen bestimmt ist.
CH646149A5 (de) * 1981-02-05 1984-11-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin-derivat.
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
FR2549053B1 (fr) * 1983-07-12 1985-12-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyrrolidine actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation, les medicaments en contenant
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3420193A1 (de) * 1984-05-30 1985-12-05 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DD227963A5 (de) 1985-10-02
DK164049C (da) 1992-09-28
YU169684A (en) 1987-10-31
AU565839B2 (en) 1987-10-01
SU1306472A3 (ru) 1987-04-23
ES8601878A1 (es) 1985-11-16
KR910007882B1 (ko) 1991-10-04
NZ209759A (en) 1989-04-26
DK474684A (da) 1985-04-05
IL73125A (en) 1988-10-31
FI78464B (fi) 1989-04-28
PL249852A1 (en) 1985-09-10
YU43858B (en) 1989-12-31
CA1242193A (en) 1988-09-20
IE842519L (en) 1985-04-04
AR243503A1 (es) 1993-08-31
AU3383484A (en) 1985-04-18
SG44192G (en) 1992-09-04
CS244148B2 (en) 1986-07-17
PT79306B (de) 1986-11-13
JPH0739387B2 (ja) 1995-05-01
JPH04261152A (ja) 1992-09-17
IE58155B1 (en) 1993-07-14
ES536469A0 (es) 1985-06-01
JPS6094959A (ja) 1985-05-28
IL73125A0 (en) 1984-12-31
ES8601877A1 (es) 1985-11-16
FI843856L (fi) 1985-04-05
EP0136658B1 (de) 1989-04-26
KR850003393A (ko) 1985-06-17
US5073671A (en) 1991-12-17
ES8505652A1 (es) 1985-06-01
DK164049B (da) 1992-05-04
PL253280A1 (en) 1986-02-11
SU1373318A3 (ru) 1988-02-07
DE3336024A1 (de) 1985-04-18
DK474684D0 (da) 1984-10-03
PH23764A (en) 1989-11-03
PT79306A (de) 1984-11-01
YU199086A (en) 1987-10-31
ES539883A0 (es) 1985-11-16
GR80546B (en) 1985-02-05
EP0136658A2 (de) 1985-04-10
HK75892A (en) 1992-10-09
US4767759A (en) 1988-08-30
US4833140A (en) 1989-05-23
FI843856A0 (fi) 1984-10-02
HU193229B (en) 1987-08-28
EP0136658A3 (pl) 1985-06-05
FI78464C (fi) 1989-08-10
US4996224A (en) 1991-02-26
ZA847755B (en) 1986-06-25
YU43901B (en) 1989-12-31
NO165239B (no) 1990-10-08
NO165239C (no) 1991-01-16
CS153784A2 (en) 1985-08-15
HUT35641A (en) 1985-07-29
CS410891A3 (en) 1992-08-12
JPH046684B2 (pl) 1992-02-06
DE3477922D1 (en) 1989-06-01
ES539884A0 (es) 1985-11-16
PL145630B1 (en) 1988-10-31
NO843979L (no) 1985-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL145637B1 (en) Method of obtaining novel aminomethylopyrrolidinones
OA13317A (fr) Dérivés de N-hétérocyclylméthylbenzamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
TW445263B (en) Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
FR2459240A1 (fr) Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
PL144921B1 (en) Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
FR2537584A1 (fr) Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique
FI78463C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerad-4-hydroximetyl-pyrrolidin-2-oner.
JPS6026106B2 (ja) アミノアルキリデンアミノ−１，４−ジヒドロピリジン及びその製造法
US4524149A (en) 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
JPS59216877A (ja) 置換フエニル−２−（１ｈ）−ピリミジノン
US3629266A (en) (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
JPS59512B2 (ja) ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
JPH0327382A (ja) ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
EP1444234A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW406074B (en) Heterocyclyloxybenzoylguanidines
US3304304A (en) Quinazolone derivatives
EP0057428A2 (de) Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
US3576811A (en) 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones
US4237132A (en) Morpholinone derivatives and method of use
IE43824B1 (en) Methylthiovalero-and capro-phenone oxime derivatives
FR2877005A1 (fr) Nouveaux derives d'arylpiperazine
US4379926A (en) 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidine derivatives
US3300497A (en) 2-aryl-2-piperazinylacetophenones
US4506075A (en) Process of preparing cardiotonic 3-methyl-4-(4-pyridinyl)benzeneamines