JPS6026106B2 - アミノアルキリデンアミノ−１，４−ジヒドロピリジン及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノアルキリデンアミノー１，４−
ジヒドロピリジン及びその製造法に関する。

ペンジリデンアセト酢酸エチルェステルを８ーアミノー
クロトン酸エチルェステル又はアセト酢酸エチルェステ
ル及びアンモニアと反応させる時、２，６ージメチルー
４ーフェニル−１，４ージヒドロピリジンー３，５ージ
カルボン酸ジェチルェステルが得られることはすでに公
知である。

更に、１，４−ジヒドロピリジンが興味ある薬理活性を
有することも公知である〔Ｆ．ポサード（Ｂｏｓｓｅｎ
）及びＷ．ファーター（Ｖａｔｅｒ），ＤｉｅＮａｔ山
一肌ＳｓｅｎＳＣｈａｆｔｅｎ ５＆ ５７８（１９７
１）〕。本発明は、式１〔式中、Ｒはナフチル、フェニ
ル又はニトロ、ハロゲン若しくはメトキシで置換された
フヱニルを表わし、ＲＩは炭素数１〜４のアルキルを表
わし、Ｒ２は水素又はアルキルを表わし、或いは、Ｒ３
と一緒になって５〜７員環を形成し、×及びＹは同一で
も異なってもよく且つそれぞれ基−Ｓ０２一Ｒ５又は−
ＣＯＲ６を表わし、ここにおいてＲ５は炭素数１〜４の
アルキル又はフェニルを表わし、そしてＲ６は、随時更
なる酸素原子がアルキレン鎖中に介在していてもよい炭
素数１〜６の直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシ基を表わ
し、そしてＲ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ
それぞれアルキル基又はアルコキシアルキル基を表わし
、或いは、Ｒ３はＲ４と一緒になって５〜７員環を形成
し、又はＲ３はＲ２と一緒になって５〜７員環を形成す
る〕のアミノアルキリデンアミノー１，４ージヒドロピ
リジンを与える更に本発明の化合物は、式ロ 〔式中、Ｒ，Ｒ１，Ｘ及びＹは上述と同義である〕の２
−アミノー１，４ージヒドロピリジンを、式囚〔式中、
Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上述と同義であり、そしてＲ８は
低級アルキル基を表わす〕 のオルトカルボン酸アミドジェステルと、随時不活性な
溶剤の存在下に反応させるときに得られることが発見さ
れた。

本発明による新規な１，４ージヒドロピリジン誘導体は
、有用な薬理活性を有する。

それらはその循環器系への作用に基づいて血圧低下剤と
して、ベイソジレーター（ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒ）と
して及びコロナリー（ｃｏｒｏｎａび）治療剤として使
用することができ、即ち薬剤として有用と見なされる。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び２ーアミ
／×４一（２−ニトロフエニル）一６ーメチルー１，４
−ジヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸ジメチルェ
ステルを用いる本発明の化合物の製造工程は次の方程式
によって表わすことができる：出発物質として用いられ
る式ロの２ーアミノー１，４−ジヒドロピリジンは、殆
んどの物質がすでに公知であり、又は公知の方法に従い
式Ｗのィリデンーカルボニル化合物を式Ｖのェンジアミ
ノ化合物と反応させることによって製造するこができる
：〔参照、日．マイヤー（Ｍｅｙｅｒ）、Ｆ．ポサート
、Ｗ．ファーター及びＫ．ステ−ベル（Ｓｂｅｐｅｌ）
、麹国公開特許第２，２１０，６７４号〕。

言及しうる例は次の通りである：２ーアミノー４一（３
′−ニトロフエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル、２
ーアミノー４一（２′ーニトロフエニル）一６−メチル
一１，４ージヒドロピリジン−３，５ージカルボン酸ジ
ーｎーブチルェステル、２ーアミノー４一（２−トリフ
ルオロメチルフエニル）一６−メチル一１，４ージヒド
ロピリジンー３，５ージカルボン酸ジイソプロピルェス
テル、２ーアミノー４−（２−シアノフヱニル）一６ー
メチルー１，４ージヒドロピリジンー３，５−ジカルボ
ン酸ジイソブチルェステル、２ーアミノー４一（３−ニ
トロフエニル）−６ーメチル−１，４ージヒドロピリジ
ン−３，５ージカルボン酸ジー８ーメトキシェチルェス
テル、２ーアミノ−３ーエトキシカルボニル一（２ーメ
トキシフエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒドロピリ
ジン−５−ジカルボン酸メチルェステル、２ーアミ／一
３ーエトキシカルポニル一４一（２ークロルフエニル）
−６−メチル一１，４ージヒドロピリジンー５ーカルボ
ン酸イソプロピルヱステル、２−アミノ−８ーエトキシ
カルボニル一４一（３−シアノフエニル）−６−メチル
一１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸ィソブチ
ルェステル、２ーアミノ−３ーエトキシカルボニル−４
−（４′ージメチルアミノフエニル）一６−メチル−１
，４ージヒドロピリジンー５ージカルボン酸シクロベン
チルェステル、２ーアミノ−３ーメトキシカルボニル一
４一（３′−メチルスルホニルフエニル）−６−メチル
一１，４ージヒドロピリジンー５ージカルボン酸ペンジ
ルェステル、２−アミノ−３ーメトキシカルボニル一４
一（２′−プロパノイロキシフエニル）一６ーメチル−
１，４ージヒドロピリジンー５−カルボン酸８−フェノ
キシエチルエステル、２−アミノー３ーメトキシカルボ
ニル一４−（２ーニトロフエニル）−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン−５−ジカルボン酸ピリジルー３
ーメチルェステル、２ーアミノー３ーメトキシカルボニ
ル−４一（２′−シア／フエニル）一６ーメチルー１，
４ージヒドロピリジン−５−カルボン酸８ージメチルア
ミノェチルエステル、２ーアミノー３ーメトキシカルボ
ニル−４−（３′ーニトロフエニル）−６−メチル−１
，４ージヒドロピリジンー５ージカルボン酸３一Ｎーベ
ンジルーＮ−メチルアミノーエチルヱステル、２ーアミ
ノー３−メトキシカルボニルー４−（ピリジルー３）一
６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー５−カルボン
酸エチルェステル、２ーアミノー３ーメトキシカルボニ
ル−４一（ピリジルー２）−６ーメチルー１，４ージヒ
ドロピリジン−５ーカルボン酸ィソプロピルェステル、
２−アミノー３−メトキシカルボニル−４−（キノリル
−４）一６−メチル一１，４ージヒドロピリジンー５ー
カルボン酸８−〆トキシェチルェステル、２ーアミノー
３ーメトキシカルボニル一４一（チエチルー２）一６ー
メチル−１，４ージヒドロピリジンー５−カルボン酸シ
クロベンチルヱステル、２ーアミノ−３−メトキシカル
ボニル−４−（フリル一２）一６−メチル−１，４ージ
ヒドロピリジンー５ーカルポン酸ｎ−ブチルヱステル、
２ーアミノ−３−フエニルスルホニル−４−（２′−ニ
トロフエニル）一６ーメチル−１，４−ジヒド。

ピリジンー５ーカルポン‘酸メチルェステル及び２−ア
ミノー４−（３′ーニトｏフェニル）一５ーメチルスル
ホニル−６ーメチル−１，４ージヒドロピリジンー３−
カルポン酸メチルェステ／し。出発物質として用いられ
る式ｍのアミドアセタールは、すでに文献から公対抗で
あり、又は文献から公知の方法によって製造することが
できる〔参照、例えば日．メールワイン（ＭｅｅＭｅｉ
ｎ）、Ｗ．フロリアン（Ｆ１ｏｒｉａｎ）、Ｎ．シェー
ン（Ｓｃｈｏｎ）及びＧ．ストップ（Ｓｔｏｐｐ），Ｌ
ｉｅｂｉｇｓＡ血．Ｃｈｅｍ．６４１，１〜（１９６１
）〕。

言及しうる例は次の通りである：ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール、ジメチルホルムアミドジエチルア
セタール、ジメチルホルムアミドジーｎーブチルアセタ
ール、ジメチルホルムアミドジー８ーメトキシエチルア
セタール：ピベリジノジエトキシメタン、モノフオリノ
ージエトキシメタン、ジメチルアセトアミドジエチルア
セタール、酪酢ジメチルアシドジェチルアセタール、イ
ソ酪酸ジメチルホルムアミドジェチルアセタール、Ｎー
メチルピロリドンー２ージエチルアセタール、Ｎーメチ
ルピベリジノン一２ージエチルアセタール及びＮーメチ
ルーご−カプロラクタンジメチルアセタール。

反応は稀釈剤の有無下に行なうことができる。

使用しうる稀釈剤はすべて不活性な有機溶剤である。こ
れらは好ましくは炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン
又はトルェン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素又はクロルベンゼン、アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール又はブタノール、
エーテル、例えばジエチルエ−テル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコ−ルモノメチルエーテル又はグ
リコールメチルェーテル、及び更にジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン
及びへキサメチル燐酸トリアミドを含む。反応温度はか
なり広い範囲内で変えることができる。

一般には、反応混合物を５０〜１５０００の温度に加熱
する。反応は常圧下でも昇圧下でも行なうことができる
。

一般には常圧下に反応を行なう。本方法を行なう場合、
式０の２ーアミノー１’４−ジヒドロピリジン１モルを
式ｍのアミドアセタール１〜２モルと反応させる。

猪んどの場合結晶形で得られる反応生成物を少量のエー
テル中に懸濁させ、炉別し、精製のために適当な溶剤か
ら再結晶する。上述の製造法は単なるる例示であり、式
１の化合物の製造法はこの方法に限定されないが、本発
明の化合物を製造するためにこの変法を同一の方法で使
用することができる。

本発明による化合物は互いに鏡像である（対掌体）又は
互いに鏡像でない（ジアステレオマー）立体異性体形で
存在しうる。

本発明は対掌体形及びラセミ形並びにジアステレオマー
混合物形に関する。それらは公知の方法で立体異性体の
均一の成分に分離することができる〔参照、例えばＥ．
Ｌ．エリール（Ｅｌｉｅｌ）、Ｓｔｅｒｅ比ｈｅｍｉｓ
ｔひ ｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏ皿ｄｓ，ＭｃＧｒａ
ｗＨｉｌｌ，１９６２王〕。新規な化合物は薬剤として
使用しうる物質である。それらは広範囲な薬理活性を有
する。詳細には動物実験で次の主な作用を示すことがで
きた：１ 非経口、経口及び腹膜内投与において、本化
合物はコロナリ‐導管に対し卓越した長期間持続性の拡
張を与える。

このコロナリー導管への作用は、同時に心臓への負荷を
やわらげる亜硝酸塩と同様な効果で強められる。

それらはエネルギーの節約とう意味において心臓の新陳
代謝に影響し又はそれを改善する。

２ 治療的な服用において示すことのできる抗フィブリ
ル化作用が具現化されるように、心臓内の刺激の生成及
び興奮伝達系の興奮が低下する。

．３ 導管の平滑筋の調子（めｎｅ）が本化合物
の作用下に非常に減少する。

この血管発作は全血管系で起こりへ又は多かれ少なかれ
外接血管域（例えば中枢神経系）において弧立して具現
化する。４ 本化合物はノーモトニックな （肌てｍｏｔｏｎｉｃ）及び高血圧の動物の血圧を低下
させ、従って血圧低下剤として使用される。

５ 本化合物は、胃、腸管、尿管及び呼吸器系の平滑筋
に作用する強力な筋肉けいれん作用を有する。

本発明は、本発明の化合物を活性成分として固体もしく
は液化ガス稀釈剤と混合して又は表面活性剤の存在する
以外分子量１００以下（好ましくは３５０以下）の溶媒
以外の液体稀釈剤と混合して含有する、製薬組成物を与
える。

更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として殺菌又
は筆張氏水溶液の形で含有することを特徴とする製薬組
成物を与える。

更に本発明は、本発明の化合物を含有有する服用単位形
の薬剤を与える。

更に本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤（甘味入
り錠剤及び頚粒剤を含む）、糖衣錠、カプセル、丸薬、
アンプル又は坐薬形の薬剤を与える。

ここに“薬剤”とは、薬の投与に適当な物理的に区別し
うる塊りの部分を意味する。

“服用単位形の薬剤”とは、本発明化合物の１日の投与
量又はその分割（４回まで）もし〈は準分割（４０回以
下）の投与量を含有する、薬剤の投与に適当な物理的に
区別しうる塊りの部分を意味する。薬剤の１日の投与量
又は例えばその１′２、１′３もしくは１′４量を含有
するかどうかは、薬剤を１日当り１回で又は例えば２，
３もしくは４回で投与するかに関係するであろう。本発
明による製薬組成物は、例えば軟こう、ゲル・ペースト
トクリーム、噴霧剤（エアゾールを含む）、ローション
、懸濁液剤、液剤及び乳剤の形で活性成分を水性又は非
水性稀釈剤、シロップ、粒状物又は粉末中に含んでいて
もよい。

錠剤、糟衣剤、カプセル及び丸薬に成形するのに蓬当な
製薬組成物（例えば粒剤）の製造に使用しうる稀釈剤は
次のものを含む：‘ａー充填剤及び増量剤、例えば殿粉
、糖、マュトール及び珪酸；‘ｂー結合剤、例えばカル
ボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、ア
ルギン酸塩、ゼラチン及びボリビニルピロリドン；【Ｃ
｝付溢剤、例えばグリセロール；‘ｄー崩壊剤、例えば
寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；‘ｅ｝
溶解遅延剤、例えばパラフィン；‘０吸収促進剤、例え
ば第４アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性剤「例えば
セチルアルコール、グリセロールモノステアレート；（
ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びペントナィト；（ｉ
）潤滑剤、例えば糟石、ステアリン酸カルシウム及びマ
グネシウム及び固体ポリエチレングリコール。

本発明の製薬組成物から成形される錠剤、糠衣錠、カプ
セル及び丸薬は、不透明化剤を含有していてもよい通常
のコーティング、包衣体及び保護体を有していてもよい
。

それらは好ましくは消化管の特別な部分においてできれ
ば活性成分をある期間に亘つて遊離するように作られて
いてもよい。コーティング、包衣体及び保護体は例えば
重合体物質又はワックスから製造される。活性成分は上
述の稀釈剤の１種又は数種と一緒にミクロカプセルの形
にしてもよい。

坐薬に成形するのに適当な製薬組成物に使用しうる稀釈
剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶な稀釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及
び高級ェステル〔例えばＣ，４アルコールのＣ，６脂肪
酸とのェステル〕）又はこれらの稀釈剤の混合物である
。

軟こう、ペースト、クリーム及びゲルである製薬組成物
は、例えば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物脂、ワッ
クス、パラフィン、殿粉、トラガカントゴム、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベント
ナィト、珪酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの物質の混
合物を含有しうる。

粉末及び噴剤である製薬組成物は、例えば普通の稀釈剤
例えばラクトース、糟石、珪酸、水酸化アルミニウム、
珪酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はこれらの物質
の混合物を含有しうる。

ェーロゾル曙霧剤は、例えば普通の噴射剤、例えばクロ
ルフルオル炭化水素を含有できる。液剤及び乳剤である
製薬組成物は、例えば通常の稀釈剤（勿論表面活性剤の
存在を除いて２００以下の分子量を有する溶剤を上述の
如く除く）例えば製薬及び乳化剤を溶解する溶媒を含有
しうる。

そのような稀釈剤の特別な例は、水、エチルアルコール
、インプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、安息香酸ペンジル、ブロピレング
リコール、１，３ーブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば粉砕ナッツ油）、グリコール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ール及びソルビトールの脂肪酸ェステル又はこれらの混
合物である。非経口投与に対して、液剤及び乳剤は殺菌
され、適当には血液と等張圧であるべきである。

懸濁液剤である製薬組成物は、普通の稀釈剤、例えば液
体稀釈剤例えば水、エチルアルコール、ブロピレングリ
コール、表面活性剤（例えばェトキシル化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシェチレンソルビシート及びソ
ルビタンェステル）、微結晶セルロース、アルミニウム
メタヒドロキシド、ベントナィト、寒天及びトラガカン
トゴム及びそれらの混合物を含有しうる。本発明による
すでての製薬組成物は、着色剤及び保存剤並びに香料及
び風味剤（例えばばハッカ油及びユーカリ油）及び甘味
剤（例えばサッカリン）も含有しうる。

本発明による製薬組成物は、全成物の約０．１〜９９．
ふ好ましくは約０．５〜９の重量％の活性を含有する。

本発明による製薬組成物及び薬剤は、本発明の化合物に
加えて他の製薬学的に活性な化合物を含有していてもよ
い。それは本発明の化合物を複数で含有していてもよい
。本発明の毅靖における稀釈剤は、本発明の製薬組成物
に関して前述したもののいずれであってもよい。

そのような薬剤は単独の稀釈剤として分子量２００以下
の溶媒を含有しうる。本発明の薬剤を構成する区別しう
る塊り部分（服用単位形又はその他）は、例えば次のも
ののいずれであってもよい：錠剤（甘味入り人剤及び額
粒剤を含む）、丸薬、糖衣錠、カプセル、坐薬及びアン
プル。

これらの形のもののうちあるものは活性成分の遊離を遅
延させるように作ることができる。例えばカプセルなど
は、薬剤の部分や物理的に区別し及び塊りとする保護的
な包衣体を含有する。本発明の薬剤を投与するのに好適
な１日の服用量は活性成分０・０５雌〜１夕である。

上述の製薬組成物及び薬剤の製造は、技術的に公３印の
方法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混合して製薬組
成物（例えば粒剤）を製造し、次いで組成物を薬剤（例
えば錠剤）に成形することのによって行なわれる。

更に本発明は、本発明の化合物を単独でもし〈は稀釈剤
と混合して又は本発明による薬剤の形で動物に投与する
、人間及び非人間動物の上述の病気を治療（予防、完治
及び治療を含む）する方法を与える。

活性化合物はは、経口的、非経口的に（例えば筋肉内、
腹膜内又は静脈内に）、直腸的に又は局所的に、好まし
くは経口的に又は非経口的に投与しうる。

好適な製薬組成物又は薬剤は、従って経口又は非経口投
与に適するものである。一般に静脈内投与の場合効果的
な結果を達成するためには１日当り約０．００１〜５の
９／ｋｇ、好ましくは０．０５〜２の９／ｋｇ体重の量
を投与し、一方、経口投与の場合１日の服用量は約０．
０５〜１０のｏ／ｋ９、好ましくは０．５〜５地／ｋ９
体重であることが有利であると判明した。

それにも拘らず、これらの割合から逸脱すること、特に
処置すべき人間又は動物の性質及び体重、処置すべき対
象及びそのそれぞれの反応、活性成分の投与のための処
方物の種類及び投与方法、及び投与する際の病気の進行
具合又は投与の貴隔の関数としてそうすることが時に必
要である。

即ちある場合には上述の最小服用量以下で十分であり、
他の場合には上述の上限以上で望ましい結果が得られる
。多量の投与に際しては、これを１日当り数回の投与に
含割することが得策である。これと同一の服用範囲は、
人間の薬剤としては本発明による化合物を用いる場合に
当てはまる。ここに、上述に記述は一般的な意味を有す
る。製造例 実施例 １ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）一４−フエニル
ー６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー３，５ージ
カルボン酸ジェチルヱステル２−アミノー４ーフエニル
ー６−メチル一１，４ージヒドロビリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエメチルエステル１５夕（４５ミリモル）
をジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０２（８
４ミリモル）と一緒に１００午０まで暖め、混合物をこ
の温度で約６０分間燈拝した。

この反応物体は冷却すると固化するが、これを少量のエ
ーテル中に懸濁させ、炉則し、エタノールから再結晶さ
せた。融点：１３１℃、収量１３．７夕（７９％）。実
施例 ２実施例１と同様にして、２ーアミノー４一（ナ
フチル−１）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５ージカルボン酸ジェチルェステル４５ミリモル
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール８４ミリ
モルを反応させることにより、融点１８０００（エタノ
ール）の２一（ジメチルアミ／メチレンアミ／）一４一
（ナフチルー１）一６ーメチルー１，４ージヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジヱチルェステルを得た。

収率：理論量の６５％ 実施例 ３ 実施例１と同様にして、２ーアミノー４一（２ーニトロ
フエニル）一６ーメチル−１，４−ジヒドロピリジンー
３，５−ジカルボン酸ジェメチルェステル４５ミリモル
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール８４ミリ
モルを反応させることにより、融点１２６ｑｏ（エタノ
ール）の２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−
（２′ーニトロフエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジンー３，５ージカルボン酸ジェチルェステル
を得た。

収率：理論量の７０％ 実施例 ４ 実施例１と同様にして、２−アミノー４−（３′ーニト
ロフエニル）−６ーメチルー１，４ージヒドロピリジン
ー３，５ージカルボン酸ジェチルェステル４５ミリモル
及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール滋ミリモ
ルを反応させることにより、融点１５ぴ０（エタノール
）の２一（ジメチルアミノメチレンアミ／）一４一（３
′ーニトロフエニル）一６−メチル−１，４ージヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジェチルェステルを得
た。

収率：理論量の７３％ 実施例 ５ 実施例１と同様にして、２−アミノー４−（Ｚ−クロル
フエニル）−５ーエトキシカルボニル−６−メチル一１
，４−ジヒドロピリジンー３ーカルボン酸エチルェステ
ル４５ミリモル及びジメチルホルムアミドジエチルアセ
タール磯ミリモルを反応させることにより、融点１３７
℃（エタノール）の２−（ジメチルアミノメチレンアミ
ノ）−４一（Ｚークロルフエニル）−５ーメトキシカル
ボニル一６−メチル一１，４ージヒドロピリジン−３−
ジカルボン酸エチルェステルを得た。

収率：理論量の斑％実施例 ６ 実施例１と同様にして、２−アミノー４一（２ークロル
フエニル）−６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー
３，５ージカルポン酸ジェチルェステル４５ミリモル及
びジメチルホルムアミドジメチルアセタール聡ミリモル
を反応させることにより、融点１４０℃（エタノール）
の２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−４−（２−
クロルフエニル）−６ーメチルー１，４ージヒドロピリ
ジン−３，５ージカルボン酸ジェチルェステルを得た。

収率：理論量の７５％ 実施例 ７ 実施例１と同様にして、２ーアミノー３−ェトキシカル
ボニル−４一（２ークロルフエニル）一６ーメチルー１
，４−ジヒドロピリジンー５ーカルポン酸ィソプロピル
ェステル４５ミリモル及びジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタール斑ミリモルを反応させることにより、融点
１斑ｏ（ェタ／ール）の２一（ジメチルアミノメチレン
アミ／）一３−（エトキシカルボニルー４−（２−クロ
ルフエニル）一６−メチル−１，４ージヒドロピリジン
−５−カルボン酸ィソプロピルェステルを得た。

収率：理論量の６６％ 実施例 ８ 実施例１と同様にして、２ーアミノー３−ェトキシカル
ボニルー４一（２−クロルフエニル）−‐ ６ーメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−５−力ルボン酸きｅｃ”
プチルェステル４５ミリモル及びジメチルホルムアミド
ジエチルアセタール聡ミリモルを反応させることにより
、融点１２ぱ０（エタノール）の２一（ジメチルアミノ
メチレンアミノ）−３一（エトキシカルボニル−４−（
２ークロルフエニル）一６ーメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−５−カルボン酸＄ｅｃ−ブチルェステルを得
た。

収率：理論量の６５％ 実施例 ９ 実施例１と同様にして、２−アミノー４−（３′ークロ
ルフエニル）一６−メチル一１，４−ジヒドロピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジヱメチルェステル４５ミリモ
ル及びジメチルホルムアミドジェチルアセタール斑ミリ
モルを反応させることにより、融点１５ぴ○（エタノー
ル）の２−（ジメチルアミノメチレンアミ／）−４一（
３−クロルフエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒドロ
ビリジンー３，５ージカルボン酸ジヱメチルェステルを
得た。

収率：理論量の７６％ 実施例 １０ 実施例１と同様にして、２ーアミノ−３−ェトキシカル
ボニルー４−（３′−クロルフエニル）−６ーメチル−
１，４ージヒドロピリジンー５ーカルボン酸８−メトキ
シルェチルェステル４５ミリモル及びジメチルホルムア
ミドジェチルアセタール筋ミリモルを反応させることに
より、融点１２０ｏ（エタノール）の２−（ジメチルア
ミノメチレンアミノ）一３−エトキシカルポニル−４−
（３′ークロルフエニル）一６ーメチルー１，４ージヒ
ドロピリジン−５ーカルポン酸３ーメトキシェチルェス
テルを得た。

収率：理論量の６５％ 実施例 １１ 実施例１と同様にして、２−アミノー４−（３′ーメト
キシフエニル）一６ーメチルー１，４ージヒドロピリジ
ンー３，５ージカルボン酸ジヱチルェステル４５ミリモ
ル及びジメチルホルムアミドジェチルアセタール６８ミ
リモルを反応させることにより、融点１２び０（ェタ／
ール）の２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）一４−
（３′ーメトキシフエニル）一６ーメチル−１，４ージ
ヒドロピリジンー３，５ージカルボン酸ジェチルェステ
ルを得たｏ収率：理論量の７０％ 実施例 １２ 実施例１と同様にして、２−アミノー４−フェニルー６
−メチル−１，４ージヒドロピリジンー３，５ージカル
ボン酸ジェチルヱステル４５ミリモル及びジメチルホル
ムアミドジヱチルアセタール路ミリモルを反応させるこ
とにより、融点１２６℃（エタノール）の２一（１ージ
メチルアミノエチリデンアミノ）一４ーフエニル−６ー
メチル−１，４−ジヒド０ピリジン−３，５ージカルボ
ン酸ジェメチルェステルを得た。

収率：理論量の５６％。

実施例 １３ 実施例１と同機にして、２−アミノー４一（３′−ニト
ロフエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒドロピリジン
ー３，５ージカルボン酸ジェチルェステル４５ミリモル
及びジメチルホルムアミドジェチルアセタール聡ミリモ
ルを反応させることにより、融点１７か○（エタノール
）の２一（１ージメチルアミノエチリデンアミ／）一４
一（３′−ニトロフエニル）−６−メチル−１，４ージ
ヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸ジェチルェステ
ルを得た。

収率：理論量の５２％ 実施例 １４ 実施例１と同様にして、２ーアミ／−４一（２−クロル
フヱニル）−６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー
３，５ージカルボン酸ジェチルェステル４５ミリモル及
びジメチルアセトアミドジェチルアセタール粥ミリモル
を反応させることにより、融点１８１℃（エタノール）
の２一（１−ジメチルアミノヱチリデンアミノ）一４一
（Ｚ−クロルフエニル）一６−メチル−１，４ージヒド
ロピリジンー３，５ージカルボン酸ジェチルェステルを
得た。

収率：理論量の６２％ 実施例 １５ 実施例１と同様にして、２−アミノ−４−（３′ークロ
ルフヱニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
ー３，５ージカルボン酸ジェチルェステル４５ミリモル
及びジメチルアセトアミドジェチルアセタール粥ミリモ
ルを反応させることにより、融点１６０℃（エタノール
）の２−（１一ジメチルアミノエチリデンアミノ）‐４
一（３′−クロルフエニル）−６ーメチル−１，４ージ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジェチルェステ
ルを得た。

収率：理論量の６０％ 実施例 １６ 実施例１と同様にして、２−アミノ−４一（Ｚークロル
フエニル）一６−メチル一１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステル５０ミリモル及
びジーｎーブチルーホルムアミドジェチルアセタール８
７ミリモルを反応させることにより、融点１２が０（エ
タノール）の２−（ジーｎーブチルアミノメチレンアミ
／）−４一（２′−クロルフエニル）−６ーメチルー１
，４−ジヒドロピリジン−３，５ージカルボン酸ジェチ
ルェステルを得た。

実施例１と同機にして、２ーアミノ−３−ェトキシカル
ボニル−４一（Ｚ−クロルフエニル）−６−メチル一１
，４ージヒドロピリジン−５ーカルポン酸ィソプロピル
ェステル３０ミリモル及びジー８ーメトキシヱチルーホ
ルムアミドジエチルアセタール５０ミリモルを反応させ
ることにより、融収率：理論量の６０％実施例 １７ 実施例１と同様にして、２−アミノ−３−ェトキシカル
ボニルー４−（２−クロルフエニル）−６ーメチルー１
，４ージヒドロピリジン−５ーカルボン酸インプロピル
エステル４８ミリモル及びジーｎ−ブチルホルムアミド
ジエチルアセタール９０ミリモルを反応させることによ
り、融点１２がｏ（エタノール）の２一（ジーｎ−ブチ
ルアミノメチレンアミ／）一３−エトキシカルボニル−
４−（２ークロルフエニル）−６−メチル−１，４ージ
ヒドロピリジンー５ーカルポン酸ィソプロピルェステル
を得た。

収率：理論量の５６％ 実施例 １８ 点９〆○（エタノール／ェーテル）の２−（ジー８−メ
トキシヱチルアミノメチレンアミノ）−３ーエトキシカ
ルボニル一４−（２′−クロルフエニル）−６ーメチル
ー１，４−ジヒドロピリジンー５ーカルボン酸ィソプロ
ピルェステルを得た。

収率：理論量の７０％実施例 １９ 実施例１と同様にして、２−アミノ−３ーェトキシカル
ボニル一４一（３′−ニトロフエニル）一６ーメチルー
１，４ージヒドロピリジン−５ーカルボン酸イソプロピ
ルェステル３０ミリモル及びジー８−メトキシヱチルホ
ルムアミドジエチルアセタール５０ミリモルを反応させ
ることにより、融点１１９℃（エタノール）の２−（ジ
ー８−メトキシエチルアミノメチレンアミノ）一３一（
エトキシカルボニル−４一（３′ーニトロフエノール）
−６ーメチルー１，４ージヒドロピリジン−５ーカルボ
ン酸ィソプロピルェステルを得た。

収率：理論量の７２％ 実施例 ２０ 実施例１と同様にして、２ーアミノー４一（２−ニトロ
フエニル）一６−メチル一１，４ージヒドロピリジンー
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステル５０ミリモル及
びぎ酸ピベリジドジェチルアセタール１００ミリモルを
反応させることにより、融点１４２℃（エタノール）の
２一（ピベリジノメチレンアミノ）−４一（２ーニトロ
フエニル）一６ーメチルー１，４−ジヒドロピリジンー
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステルを得た。

収率：理論量の７０％実施例 ２１ 実施例１と同様にして、２−ァミノ−４一（２ークロル
フエニル）−６−メチル一１，４ージヒドロピリジンー
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステル５０ミリモル及
びぎ酸ピべリジドジェチルアセタール８０ミリモルを反
応させることにより、融点１４ｙｏ（エタノール）の２
−（ピベリジノメチレンアミノ）一４一（２−クロルフ
エニル）−６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー３
，５ージカルボン酸ジェチルェステルを得た。

収率：理論量の筋％実施例 ２２ 実施例１と同様にして、２−アミノー３−ヱトキシカル
ボニルー４一（２−クロルフエニル）−６ーメチルー１
，４−ジヒドロピリジンー５−力ルボン酸ィソプロピル
ェステル４８ミリモル及びぎ酸ピベリジドヱチルアセタ
ール８０ミリモルを反応させることにより、２−（ピベ
リジ／メチレンアミノ）一３ーエトキシカルボニル一４
−（２ークロルフエニル）−６−メチル−１，４ージヒ
ドロピリジン−５−カルボン酸イソプロピルェステルを
得た。

収率：理論量の５９％ 実施例 ２３ 実施例１と同様にして、２ーアミノ−４−（メークロル
フエニル）一６ーメチル−１，４ージヒドロピリジン−
３．５−ジカルボン酸ジェチルェステル５０ミリモル及
びジェトキシヘキサヒドロアゼピノメタン７４ミリモル
を反応させることにより、融点１６び０（エタノール）
の２−（ヘキサヒドロアゼピノメチレンアミノ）一４−
（２ークロルフエニル）−６−メチル一１，４ージヒド
ロピリジン−３リ５−ジカルボン酸ジェチルェステルを
得た。

収率：理論量の６５％ 実施例 ２４ 実施例１と同様にして、２−アミノ−３−ヱトキシカル
ボニル−４−（２−クロルフエニル）一６ーメチルー１
，４−ジヒドロピリジン−５ーカルボン酸イソプロピル
ェステル５０ミリモル及びジエトキシヘキサヒドロアゼ
ピノメタン７５ミリモルを反応させることにより、融点
１９５ｑｏ（エタノール）の２一（ヘキサヒドロアゼピ
ノメチレンアミ／）一３ーヱトキシカルボニル−４−（
２′ークロルフエニル）−６−メチル一１，４ージヒド
ロピリジンー５−カルボン酸イソプロピルェステルを得
た。

収率：理論量の７０％ 実施例 ２５ 実施例１と同様にして、２ーアミノ−４ーフェニルー６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジンー３，５ージカル
ボン酸ジェチルェステル５０ミリモル及びＮーメチルピ
ロリドンー２ージェチルアセタール１００ミリモルを反
応、させることにより、融点１３鷲○（エタノール）の
２一（Ｎーメチルピロリジニリデンー２−アミ／）−４
−フエニル−６ーメチル−１，４ージヒドロピリジンー
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステルを得た。

収率：理論量の総％ 実施例 ２６ 実施例１と同様にして、２−アミノ−４−（２ーニトロ
フヱニル）−６−メチル−１，４ージヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジェチルェステル斑ミリモル及び
Ｎーメチルピロリドン−２−ジェチルアセタール１００
ミリモルを反応させることにより、融点１４４℃（エタ
ノール）の２一（Ｎーメチルピロリジニリデンー２ーア
ミノ）−４一（２′−ニトロフエニル）−６ーメチルー
１，４ージヒドロピリジン−３，５ージカルボン酸ジェ
チルヱステルを得た。

収率：理論量の７２％ 実施例 ２７ 実施例１と同様にして、２ーアミノ−３−ェトキシカル
ボニルー４一（３′ーニトロフエニル）一６−メチル一
１，４ージヒドロピリジンー５ーカルポン酸ィソプロピ
ルェステル５０ミリモル及びＮーメチルピロリドン−２
ージエチルアセタール１００ミリモルを反応させること
により、融点１３５ｑｏ（エタノール）の２一（Ｎーメ
チルピロリジニリデンー２−アミノ）一３ーヱトキシカ
ルボニル一４一（３′ークロルフエニル）一６−メチル
−１，４ージヒドロピリジンー５−カルボン酸ィソプロ
ピルヱステルを得た。

収率：理論量の６６％ 実施例 ２８ 実施例１と同様にして、２ーアミノー４一（３′−クロ
ルフエニル）一６ーメチル−１，４ージヒドロピリジン
ー３，５−ジカルボン酸ジェチルェステル４０ミリモル
及びＮ−メチル−ご−カプロラクタムジェチルアセター
ル７０ミリモルを反応させることにより、融点ＩＭ℃（
エタノール）の２−（Ｎーメチルヘキサヒドロアゼピニ
リデンー２ーアミノ）一４一（３′ークロルフエニル）
一６ーメチルー１，４ージヒドロピリジンー３，５ージ
カルボン酸ジェチルェステルを得た。

収率：理論量の６２％ 実施例 ２９ 実施例１と同様にして、２−アミノー４一（２−ニトロ
フヱニル）一５ーメチルスルホニルー６−メチル一１，
４−ジヒドロピリジンー３ージカルボン酸シクロベンチ
ルェステル４０ミリモル及びジメチルホルムアミドジェ
チルアセタール６５ミリモルを反応させることにより、
融点１７ｙ０（エタノール）の２一（ジメチルアミ／メ
チレンアミ／）一４一（２ーニトロフヱニル）−５−メ
チルスルホニルー６ーメチルー１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−ジカルボン酸シクロベンチルェステルを得た。

収率：理論量の聡％ 実施例 ３０ 実施例１と同様にして、２ーアミノー３ーフェニルスル
ホニル一４−（３′ーニトロフエニル）−６ーメチル−
１，４−ジヒドロピリジンー５−力ルボン酸８ーメトキ
シェチルェステル２０ミリモル及びジメチルホルムアミ
ドジェチルアセタール４０ミリモルを反応させることに
より、融点松６℃（エタノール）の２一（ジメチルアミ
ノメチレソアミノ）−３ーフエニルスルホニル−４−（
３′ーニトロフヱニル）一６−メチル一１，４ージヒド
ロピリジン−５−ジカルポン酸８ーメトキシエチルヱス
テルを得た。

収率：理論量の６６％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはナフチル、フエニル又はニトロ、ハロゲン
   若しくはメトキシで置換されたフエニルを表わし、Ｒ＾
   １は炭素数１〜４のアルキルを表わし、Ｒ＾２は水素又
   はアルキルを表わし、或いは、Ｒ＾３と一緒になつて５
   〜７員環を形成し、Ｘ及びＹは同一でも異なてもよく且
   つそれぞれ基−ＳＯ＿２−Ｒ＾５又は−ＣＯＲ＾６を表
   わし、ここにおいてＲ＾５は炭素数１〜４のアルキル又
   はフエニルを表わし、そしてＲ＾６は、随時更なる酸素
   原子がアルキレン鎖中に介在していてもよい炭素数１〜
   ６の直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシ基を表わし、そし
   てＲ＾３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく且つそれ
   ぞれアルキル基又はアルコキシアルキル基を表わし、或
   いは、Ｒ＾３はＲ＾４と一緒になつて５〜７員環を形成
   し、又はＲ＾３はＲ＾２と一緒になつて５〜７員環を形
   成する〕のアミノアルキリデンアミノ−１，４−ジヒド
   ロピリジン。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはナフチル、フエニル又はニトロ、ハロゲン
   若しくはメトキシで置換されたフエニルを表わし、Ｒ＾
   １は炭素数１〜４のアルキルを表わし、Ｒ＾２は水素又
   はアルキルを表わし、或いは、Ｒ＾３と一緒になつて５
   〜７員環を形成し、Ｘ及びＹは同一でも異なつてもよく
   且つそれぞれ基−ＳＯ＿２−Ｒ＿５又は−ＣＯＲ＾６を
   表わし、ここにおいてＲ＾５は炭素数１〜４のアルキル
   又はフエニルを表わし、そしてＲ＾６は、随時更なる酸
   素原子がアルキレン鎖中に介在していてもよい炭素数１
   〜６の直鎖、分岐鎖又は環式アルコキシ基を表わし、そ
   してＲ＾３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく且つそ
   れぞれアルキル基又はアルコキシアルキル基を表わし、
   或いは、Ｒ＾３はＲ＾４と一緒になつて５〜７員環を形
   成し、又はＲ＾３はＲ＾２と一緒になつて５〜７員環を
   形成する〕のアミノアルキリデンアミノ−１，４−ジヒ
   ドロピリジンの製造において、式II▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中、Ｒ，Ｒ＾１，Ｘ及びＹは上記定義の通りである
   〕の２−アミノ−１，４−ジヒドロピリジンを、式III
   ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２，Ｒ＾３及びＲ＾４は上記定義の通りで
   あり、そしてＲ＾８は低級アルキル基を表わす〕 のオルトカルボン酸アミドジエステルと反応させること
   を特徴とする方法。 ３ 反応を不活性な溶剤の存在下に５０〜１５０℃の温
   度で行なう特許請求の範囲第２項記載の方法。