JPS5911584B2 - ２，６−ジアミノ−ジヒドロピリジン類の製造法 - Google Patents
２，６−ジアミノ−ジヒドロピリジン類の製造法Info
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- JPS5911584B2 JPS5911584B2 JP55185147A JP18514780A JPS5911584B2 JP S5911584 B2 JPS5911584 B2 JP S5911584B2 JP 55185147 A JP55185147 A JP 55185147A JP 18514780 A JP18514780 A JP 18514780A JP S5911584 B2 JPS5911584 B2 JP S5911584B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の２・６−ジアミノ−ジヒドロピリジン化
合物、公知の技術からは予測不可能なその新規な製造方
法並にその医薬としての用途、特に冠状脈拡張剤及び抗
高血圧剤としての用途に関する。
合物、公知の技術からは予測不可能なその新規な製造方
法並にその医薬としての用途、特に冠状脈拡張剤及び抗
高血圧剤としての用途に関する。
２一及び６一位置に水素またぱアルキル基をもつ１・４
−ジヒドロピリジン及びその製造方法はすでに公知であ
る〔ＫｎＯｅｖｅｎａｇｅｌ、Ｂｅｒ．、７４３（１９
８９）参照〕。
−ジヒドロピリジン及びその製造方法はすでに公知であ
る〔ＫｎＯｅｖｅｎａｇｅｌ、Ｂｅｒ．、７４３（１９
８９）参照〕。
本発明は互変異性体の一般式
式中Ｒはフエニル基、またはハロゲン、ニトロ、シアノ
、トリフルオロメチルもしくは低級（好ましくは炭素原
子数１〜２個の）アルコキシで置換されたフエニル基で
あり：そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることが
でき、各々低級アルコキシ基である、の２・６−ジアミ
ノ−ジヒドロピリジンを提供する。
、トリフルオロメチルもしくは低級（好ましくは炭素原
子数１〜２個の）アルコキシで置換されたフエニル基で
あり：そしてＲ１及びＲ２は同一もしくは異なることが
でき、各々低級アルコキシ基である、の２・６−ジアミ
ノ−ジヒドロピリジンを提供する。
互変異性体の一般式１において、式１ａは３・４−ジヒ
ドロ構造式を表わし、式１ｂは１・４ジヒドロ構造式を
表わし、そして式１ｃは４・５−ジヒドロ構造式を表わ
す。
ドロ構造式を表わし、式１ｂは１・４ジヒドロ構造式を
表わし、そして式１ｃは４・５−ジヒドロ構造式を表わ
す。
更に本発明は、一般式、
のイリデンシアノ酢酸誘導体を、アルカリ金属アルコレ
ート及び不活性有機溶媒の存在下において、一般式、但
し一般式〜において、Ｒ，．Ｒｌ及びＲ２は上に定義し
た通りである、のアミジンと反応させることからなる上
に定義した新規化合物の製造方法を提供する。
ート及び不活性有機溶媒の存在下において、一般式、但
し一般式〜において、Ｒ，．Ｒｌ及びＲ２は上に定義し
た通りである、のアミジンと反応させることからなる上
に定義した新規化合物の製造方法を提供する。
当分野の現状にかんがみ、本発明方法においては、イリ
デンシアノ酢酸誘導体（）とアミジン（）との反応、イ
リデンシアノ酢酸誘導体の二重結合へのアミジン官能基
の付加が下記の反応式に従つて起ることが予想される：
して、本方法を容易に且つ高度の経済性によつて単一工
程として行ない得ることである。
デンシアノ酢酸誘導体（）とアミジン（）との反応、イ
リデンシアノ酢酸誘導体の二重結合へのアミジン官能基
の付加が下記の反応式に従つて起ることが予想される：
して、本方法を容易に且つ高度の経済性によつて単一工
程として行ない得ることである。
出発物質として例えば２−ニトロ−ベンジリデン−シア
ノ酢酸エチルエステル及びアミジノ酢酸イソプロピルエ
ステルを用いる場合、本発明方法に対する反応過程は次
の反応式によつて表わすことができる：本方法に使用し
得る一般式のアミジンはすでに公知のものであるか、或
いは公知の方法〔文献：Ｓ．Ｍ．Ｍｃ．Ｅｌｖａｉｎ，
．Ｂ．Ｅ．Ｔａｔｅ．Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７３、２７６０
（１９５１）］に従つて製造することができる。
ノ酢酸エチルエステル及びアミジノ酢酸イソプロピルエ
ステルを用いる場合、本発明方法に対する反応過程は次
の反応式によつて表わすことができる：本方法に使用し
得る一般式のアミジンはすでに公知のものであるか、或
いは公知の方法〔文献：Ｓ．Ｍ．Ｍｃ．Ｅｌｖａｉｎ，
．Ｂ．Ｅ．Ｔａｔｅ．Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７３、２７６０
（１９５１）］に従つて製造することができる。
このアミジンの例は次のものである：
アミジン
アミジノ酢酸メチルエステル、
アミジノ酢酸エチルエステル、
アミジノ酢酸ｎ−プロピルエステル、
アミジノ酢酸イソプロピルエステル、
本方法に使用し得る一般式のイリデンシアノ酢酸誘導体
はすでに公知のものであるか、或いは公知の方法〔文献
：Ｍ．Ｓ．Ｎｅｗｍａｎ，．Ｈ５Ｒ．Ｆｌａｎａ？Ｎ，
．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｌ旦、７９７（１９５８）に
従つて製造することができる。
はすでに公知のものであるか、或いは公知の方法〔文献
：Ｍ．Ｓ．Ｎｅｗｍａｎ，．Ｈ５Ｒ．Ｆｌａｎａ？Ｎ，
．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｌ旦、７９７（１９５８）に
従つて製造することができる。
この化合物の例は次のものである：イリデンシアノ酢酸
誘導体 ベンジリデンシアノ酢酸メチルエステル、ベンジリデン
シアノ酢酸エチルエステル、２−メトキシベンジリデン
シアノ酢酸エチルエステル、２−ニトロベンジリデンシ
アノ酢酸イソプロピルエステル、２−トリフルオロメチ
ルベンジリデンシアノ酢酸エチルエステル、２−シアノ
ベンジリデンシアノ酢酸メチルエステル及び２−クロロ
ベンジリデンシアノ酢酸プロピルエステル。
誘導体 ベンジリデンシアノ酢酸メチルエステル、ベンジリデン
シアノ酢酸エチルエステル、２−メトキシベンジリデン
シアノ酢酸エチルエステル、２−ニトロベンジリデンシ
アノ酢酸イソプロピルエステル、２−トリフルオロメチ
ルベンジリデンシアノ酢酸エチルエステル、２−シアノ
ベンジリデンシアノ酢酸メチルエステル及び２−クロロ
ベンジリデンシアノ酢酸プロピルエステル。
本発明方法に不活性有機溶媒を用いることができる。
好適の溶媒にはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール及びｔ−ブタノールリエーテル例
えばジオキサン及びジエチルエーテルリピリジン；ジメ
チルホルムアミドリジメチルスルホキシド；並びにアセ
トニトリルが含まれる。一般式（）のアミジンは遊離形
またはその塩形（例えばハロゲン化水素酸塩）として用
いることができる。
ル、イソプロパノール及びｔ−ブタノールリエーテル例
えばジオキサン及びジエチルエーテルリピリジン；ジメ
チルホルムアミドリジメチルスルホキシド；並びにアセ
トニトリルが含まれる。一般式（）のアミジンは遊離形
またはその塩形（例えばハロゲン化水素酸塩）として用
いることができる。
塩を用いる場合、塩基性試薬（例えばアルカリ金属アル
コレートであることができる）の添加によつて、アミジ
ンをその場で遊離させる。反応温度はかなり広い範囲に
変えることができる。一般に本方法は約２０及び２００
℃間、好ましくは溶媒の沸騰温度で行なわれる。この反
応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行なうことができ
る。
コレートであることができる）の添加によつて、アミジ
ンをその場で遊離させる。反応温度はかなり広い範囲に
変えることができる。一般に本方法は約２０及び２００
℃間、好ましくは溶媒の沸騰温度で行なわれる。この反
応は常圧下で、しかしまた昇圧下でも行なうことができ
る。
一般にこの反応は常圧下で行なわれる。本発明による方
法を行なう際に、一般に各々の場合、イリデンシアノ酢
酸の１モル当りアミジン約１〜２モル、好ましくは１モ
ル、が存在すべきである。
法を行なう際に、一般に各々の場合、イリデンシアノ酢
酸の１モル当りアミジン約１〜２モル、好ましくは１モ
ル、が存在すべきである。
新規の化合物は薬品として用いることができる。
該化合物は広い且つ種々な薬理学的活性を有する。詳細
には動物実験によつて下記の主な効果を示すことができ
る：（１）非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる
。
には動物実験によつて下記の主な効果を示すことができ
る：（１）非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる
。
冠状脈に対するこの作用は、心臓における負担を減じる
同時的な亜硝酸塩（Ｎｉｔｒｉｔｅ）様効果によつて強
められる。
同時的な亜硝酸塩（Ｎｉｔｒｉｔｅ）様効果によつて強
められる。
本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝作用に影響
を与えるかまたは該作用を改善する。（２）本化合物は
普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧を低下させ、従
つて抗高血圧剤として使用することができる。
を与えるかまたは該作用を改善する。（２）本化合物は
普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧を低下させ、従
つて抗高血圧剤として使用することができる。
（３）心臓における刺激生成及び興奮伝達系の応刺性が
減ぜられ、従つて抗細動作用（Ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌ
ａｔｉ＠ＡｃｔｉＯｎ）をもたらし、これは治療投薬量
において検出することができる。
減ぜられ、従つて抗細動作用（Ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌ
ａｔｉ＠ＡｃｔｉＯｎ）をもたらし、これは治療投薬量
において検出することができる。
（４）脈管の平滑筋の緊張力（ＴＯｎｅ）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管一鎮痙作用
は全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域（例
えば中枢神経系）において多少隔離して表われる。（５
）本化合物は強度の筋肉一鎮痙作用を有し、この作用は
胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著にあ
られれる。
作用により著じるしく減じられる。この脈管一鎮痙作用
は全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域（例
えば中枢神経系）において多少隔離して表われる。（５
）本化合物は強度の筋肉一鎮痙作用を有し、この作用は
胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の平滑筋に顕著にあ
られれる。
（６）本化合物は血液のコレステリン量及び脂質量に影
響を及ぼす。
響を及ぼす。
上記の如く、また本発明は本化合物の医学及び獣医学に
おける用途に関する。
おける用途に関する。
本発明は、固体または液化した気体の希釈剤或いは表面
活性剤の存在は除いて分子量２００よりも小さい（好ま
しくは３５０よりも小）溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として本発明の化合物を活性成分として含んでなる薬
剤組成物を提供する。
活性剤の存在は除いて分子量２００よりも小さい（好ま
しくは３５０よりも小）溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として本発明の化合物を活性成分として含んでなる薬
剤組成物を提供する。
更に本発明は無菌のまたは等張水溶液の形態で、活性成
分として本発明の化合物を含んでなる薬剤組成物を提供
する。また本発明は本発明の化合物を単独でまたは希釈
剤との混合物からなる投薬単位形態における薬物を提供
する。
分として本発明の化合物を含んでなる薬剤組成物を提供
する。また本発明は本発明の化合物を単独でまたは希釈
剤との混合物からなる投薬単位形態における薬物を提供
する。
また本発明は本発明の化合物を単独でまたは希釈剤との
混合物として含んでなる錠剤（ロゼンジ（１０ｊｅｎｇ
ｅ）及び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、ア
ンプル剤または坐薬の形態における薬物を提供する。
混合物として含んでなる錠剤（ロゼンジ（１０ｊｅｎｇ
ｅ）及び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、ア
ンプル剤または坐薬の形態における薬物を提供する。
本明細書に用いた如き「薬物」は医薬投与に適する物理
的に個々の凝集した部分を意味する。
的に個々の凝集した部分を意味する。
本明細書に用いた如き「投薬単位形態における薬物」は
、各々本発明の化合物の１日当りの投薬量または倍数（
４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を含む医薬投
与に適する物理的に個々の凝集した部分を意味する。薬
物が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの
投薬量の１／２、１／３もしくは１／４を含むかによつ
て、投与する薬物はそれぞれ１日に１回または例えば２
、３もしくは４回となろう。本発明による薬剤組成物は
例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、スブレ一（エー
ロゾルを含む）、ローシヨン、水性もしくは非水性希釈
剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆
粒または粉末の形態をとることができる。
、各々本発明の化合物の１日当りの投薬量または倍数（
４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を含む医薬投
与に適する物理的に個々の凝集した部分を意味する。薬
物が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの
投薬量の１／２、１／３もしくは１／４を含むかによつ
て、投与する薬物はそれぞれ１日に１回または例えば２
、３もしくは４回となろう。本発明による薬剤組成物は
例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、スブレ一（エー
ロゾルを含む）、ローシヨン、水性もしくは非水性希釈
剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆
粒または粉末の形態をとることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤組成物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：（ａ）光填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、
例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリピニルピロリ
ドン；（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩解剤
、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；
（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフイン；（ｆ）再吸収促
進剤例えば第四アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性剤
、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステアレー
ト；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナイト
；（１）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチ
レングリコール。
合した薬剤組成物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：（ａ）光填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、
例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリピニルピロリ
ドン；（ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩解剤
、例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；
（ｅ）溶解遅効剤、例えばパラフイン；（ｆ）再吸収促
進剤例えば第四アンモニウム化合物；（ｇ）表面活性剤
、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステアレー
ト；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベントナイト
；（１）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチ
レングリコール。
本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ（Ｅｎｖｅｌ
Ｏｐｅ）及び保護基質を含ませることができ、これらは
乳白剤を含むことができる。
ル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ（Ｅｎｖｅｌ
Ｏｐｅ）及び保護基質を含ませることができ、これらは
乳白剤を含むことができる。
該製剤が活性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の
部分において可能ならば長期間放出するように構成する
ことができる。被覆、エンベロプ及び保護基質は例えば
重合体物質またはロウからつくることができる。また活
性成分を上記希釈剤の１種または数種共に微小被のうに
つくることができる。
部分において可能ならば長期間放出するように構成する
ことができる。被覆、エンベロプ及び保護基質は例えば
重合体物質またはロウからつくることができる。また活
性成分を上記希釈剤の１種または数種共に微小被のうに
つくることができる。
坐薬に成形するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣｌ４アルコール及びＣｌ６一脂肪
酸〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることができ
る。
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣｌ４アルコール及びＣｌ６一脂肪
酸〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることができ
る。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤組成物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び Ｊ植物性脂肪
、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ酸、タルク及び塩化亜鉛またはこれらの物
質の混合物を含ませることができる。
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び Ｊ植物性脂肪
、ロウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト、ケイ酸、タルク及び塩化亜鉛またはこれらの物
質の混合物を含ませることができる。
粉末及びスプレーである薬剤組成物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。
エーロゾルスプレ一には例えば普通の噴射剤例えばクロ
ロフルオロ炭化水素を含ませることができる。溶液及び
乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤（勿論、
表面活性剤の存在は除いて、分子量２００以下をもつ上
記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤
を含ませることができる：かかる希釈剤の特定の例は水
、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベン
ジル、プロピレングリコール、１・３−ブチレングリコ
ール、ジメチルホルムアミド、油（例えば落花生油）、
グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれれの混合物である。
ロフルオロ炭化水素を含ませることができる。溶液及び
乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤（勿論、
表面活性剤の存在は除いて、分子量２００以下をもつ上
記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤
を含ませることができる：かかる希釈剤の特定の例は水
、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベン
ジル、プロピレングリコール、１・３−ブチレングリコ
ール、ジメチルホルムアミド、油（例えば落花生油）、
グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれれの混合物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。
には血液等張にすべきである。
懸濁液である薬剤組成物には普通の希釈剤、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコ一つル、表面活性
剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンゾルピット及びゾルビタンエステル）
の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまた
はこれらの混合物を含ませることができる。
エチルアルコール、プロピレングリコ一つル、表面活性
剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンゾルピット及びゾルビタンエステル）
の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントまた
はこれらの混合物を含ませることができる。
また本発明による全ての薬剤組成物には着色剤及び保存
剤並びに芳香及び風昧添加物（例えばはつか油及びユー
カリ油）及び甘昧剤（例えばサツカリン）を含ませるこ
とができる。
剤並びに芳香及び風昧添加物（例えばはつか油及びユー
カリ油）及び甘昧剤（例えばサツカリン）を含ませるこ
とができる。
本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対して活性
成分を好ましくは約０．１〜９９．５重量％、更に好ま
しくは約０．５〜９０重量％含有する。
成分を好ましくは約０．１〜９９．５重量％、更に好ま
しくは約０．５〜９０重量％含有する。
本発明の化合物に加えて、また本発明による薬剤組成物
及び薬物には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含む
ことができる。本発明の薬物における全ての希釈剤は本
発明の薬剤組成物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。
及び薬物には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含む
ことができる。本発明の薬物における全ての希釈剤は本
発明の薬剤組成物について上に述べたいずれかの希釈剤
であることができる。
かかる薬物は単独の希釈剤として分子量２００よりも小
さい溶媒を含むことができる。本発明による薬物を構成
する個々の凝集した部分は（投薬単位形態または単味の
いずれかにせよ）、例えば次のものであることができる
：錠剤（ロゼジン及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カ
プセル剤、坐薬、及びアンプル剤。
さい溶媒を含むことができる。本発明による薬物を構成
する個々の凝集した部分は（投薬単位形態または単味の
いずれかにせよ）、例えば次のものであることができる
：錠剤（ロゼジン及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カ
プセル剤、坐薬、及びアンプル剤。
これらの形態のあるものは活性成分を除放剤にすること
ができる。また活性化合物を口内即放性カプセル中に封
入することもできる。カプセル剤の如きものは保護エン
ベロプを含み、これは薬物の部分を物理的に個々にそし
て凝集させる。本発明の薬物の静脈内投与に対する好適
の１日当りの投薬量は活性成分０．５〜１８００〜、好
ましくは２．５〜９００Ｗ１９である。
ができる。また活性化合物を口内即放性カプセル中に封
入することもできる。カプセル剤の如きものは保護エン
ベロプを含み、これは薬物の部分を物理的に個々にそし
て凝集させる。本発明の薬物の静脈内投与に対する好適
の１日当りの投薬量は活性成分０．５〜１８００〜、好
ましくは２．５〜９００Ｗ１９である。
経口投与に対する好適の１日当りの投薬量は活性成分２
５〜４５００η、好ましくは５０〜１８００Ｔｎ９であ
る。上記の薬剤組成物及び薬物の製造は当分野において
は公知の方法によつて、例えば活性成分（複数）と希釈
剤（複数）とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）をつ
くり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることに
よつて行なわれる。更に本発明は本発明の化合物を単独
で、または希釈剤との混合物として、或いは本発明によ
る薬物の形態で人間及び人間臥外の動物に投与すること
から成る該動物における病気を治癒（予防、救済及び治
療を含む）する方法を提供する。本活性化合物は循環系
一活性化合物に対する普通の方法で、好ましくは経済的
または非経口的、特に静脈内または舌下的に投与される
ことが考えられる。
５〜４５００η、好ましくは５０〜１８００Ｔｎ９であ
る。上記の薬剤組成物及び薬物の製造は当分野において
は公知の方法によつて、例えば活性成分（複数）と希釈
剤（複数）とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）をつ
くり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることに
よつて行なわれる。更に本発明は本発明の化合物を単独
で、または希釈剤との混合物として、或いは本発明によ
る薬物の形態で人間及び人間臥外の動物に投与すること
から成る該動物における病気を治癒（予防、救済及び治
療を含む）する方法を提供する。本活性化合物は循環系
一活性化合物に対する普通の方法で、好ましくは経済的
または非経口的、特に静脈内または舌下的に投与される
ことが考えられる。
従つて好適の薬剤組成物及び薬物は経口的及び静脈内投
与に適合したもの、例えば錠剤、注射可能な溶液のアン
プル剤及び口内即放性カプセル剤である。本発明の方法
における投与は好ましくは静脈内または経口投与である
。一般に効果的な成果を得るためには、０．０１〜２０
ｍｆ／Ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５〜１０η／Ｋ
ｇ体重／日の量で静脈内に、或いは０．５〜５０即／Ｋ
９体重／阻好ましくは１〜２０〜／Ｋｇ体重／日の量で
経口的に投与することが有利であることがわかつた。
与に適合したもの、例えば錠剤、注射可能な溶液のアン
プル剤及び口内即放性カプセル剤である。本発明の方法
における投与は好ましくは静脈内または経口投与である
。一般に効果的な成果を得るためには、０．０１〜２０
ｍｆ／Ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５〜１０η／Ｋ
ｇ体重／日の量で静脈内に、或いは０．５〜５０即／Ｋ
９体重／阻好ましくは１〜２０〜／Ｋｇ体重／日の量で
経口的に投与することが有利であることがわかつた。
しかしながら時には上記の投薬量割合からはずれる必要
があり、特にそのことは処理を受ける人間または動物の
性質及び体重、この処置に対する個々の反応、活性成分
を投与する組成物のタイプ及び投与方法、並びに病気の
進行程度または投与間隔に依存する。かくて或る場合に
は、上記の最少投薬量よりも少なく用いて十分であり、
一方他の場合には、所定の成果を得るために上記の上の
限界を超えなければならない場合も起るであろう。多量
に投与する場合には、分割して１日に数回に分けて投与
することが望ましい。本発明による新規化合物（下記の
化合物黒１２）の冠状脈作用をペルサンチン（Ｐｅｒｓ
ａｎｔｉｎ）（登録商標、２・６−ビス（ジエタノール
アミン）一４・８−ジピペリジノーピリミジン一（５・
４−ａ）−ピリミジン）の作用と比較した：後者は０．
３〜／Ｋｇの静脈内投与量で平均０２２３％及び０．４
ｍｆ１！／Ｋｇの靜脈内投与量で平均０，３４％の冠状
静脈洞において酸素飽和を増加させ、１〜２時間後に初
期値にもどる。
があり、特にそのことは処理を受ける人間または動物の
性質及び体重、この処置に対する個々の反応、活性成分
を投与する組成物のタイプ及び投与方法、並びに病気の
進行程度または投与間隔に依存する。かくて或る場合に
は、上記の最少投薬量よりも少なく用いて十分であり、
一方他の場合には、所定の成果を得るために上記の上の
限界を超えなければならない場合も起るであろう。多量
に投与する場合には、分割して１日に数回に分けて投与
することが望ましい。本発明による新規化合物（下記の
化合物黒１２）の冠状脈作用をペルサンチン（Ｐｅｒｓ
ａｎｔｉｎ）（登録商標、２・６−ビス（ジエタノール
アミン）一４・８−ジピペリジノーピリミジン一（５・
４−ａ）−ピリミジン）の作用と比較した：後者は０．
３〜／Ｋｇの静脈内投与量で平均０２２３％及び０．４
ｍｆ１！／Ｋｇの靜脈内投与量で平均０，３４％の冠状
静脈洞において酸素飽和を増加させ、１〜２時間後に初
期値にもどる。
上記の冠状脈作用は麻酔し、心臓にカテーテル挿入した
雑種犬について、冠状静脈洞内の酸素飽和上昇を測定し
て確かめた。
雑種犬について、冠状静脈洞内の酸素飽和上昇を測定し
て確かめた。
本発明によるある化合物（下記の化合物黒１５）の血圧
に対する作用を第表に示した。
に対する作用を第表に示した。
第２の縦列に示した投薬量は高血圧のねずみに経口投与
し、少なくとも１５Ｗ９Ｈｇの血圧を降下させるために
必要な〜／Ｋｇ体重で表わした投薬量である。以下の実
施例は本発明を説明するものである。実施例 １エタノ
ール１５０ｍ１中のベンジリデンシアノ酢酸エチルエス
テル１０．１７、アミジノ酢酸イソプロピルエステル７
，２７及びナトリウムエチレート０．６Ｖの溶液を４時
間加熱し、融点１７０′Ｃの２・６−ジアミノ−４−フ
エニル一１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボ
ン酸３−エチルエステル−５−イソプロピルエステルが
得られた。
し、少なくとも１５Ｗ９Ｈｇの血圧を降下させるために
必要な〜／Ｋｇ体重で表わした投薬量である。以下の実
施例は本発明を説明するものである。実施例 １エタノ
ール１５０ｍ１中のベンジリデンシアノ酢酸エチルエス
テル１０．１７、アミジノ酢酸イソプロピルエステル７
，２７及びナトリウムエチレート０．６Ｖの溶液を４時
間加熱し、融点１７０′Ｃの２・６−ジアミノ−４−フ
エニル一１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボ
ン酸３−エチルエステル−５−イソプロピルエステルが
得られた。
収率：理論量の５４％。実施例 ２
エタノール１５０ｍ１中の２−ニトロベンジリデンシア
ノ酢酸エチルエステル１２．３７、アミジノ酢酸イソプ
ロピルエステル７．２７及びナトリウムエチレート０．
６ｙの溶液を４時間加熱し、融点１１０℃の２・６−ジ
アミノ−４−（２！−ニトロフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５ジカルボン酸３−イソプロピルエ
ステル５−エチルエステルが得られた。
ノ酢酸エチルエステル１２．３７、アミジノ酢酸イソプ
ロピルエステル７．２７及びナトリウムエチレート０．
６ｙの溶液を４時間加熱し、融点１１０℃の２・６−ジ
アミノ−４−（２！−ニトロフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５ジカルボン酸３−イソプロピルエ
ステル５−エチルエステルが得られた。
収率：理論量の５４％ｏ実施例エタノール８０ｍ１中の
３−シアノベンジリデンシアノ酢酸エチルエステル１１
．３７、アミジノ酢酸エチルエステル６．５７及びナト
リウムエチレート０．４ｙの溶液を８時間加熱し、融点
１７５℃の２・６−ジアミノ−４−（３７−シアノフエ
ニル）１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン
酸ジエチルエステルが得られた。
３−シアノベンジリデンシアノ酢酸エチルエステル１１
．３７、アミジノ酢酸エチルエステル６．５７及びナト
リウムエチレート０．４ｙの溶液を８時間加熱し、融点
１７５℃の２・６−ジアミノ−４−（３７−シアノフエ
ニル）１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン
酸ジエチルエステルが得られた。
収率：理論量の２７％。実施例 ４
エタノール５０ｍ１中の２−メトキシベンジリデンシア
ノ酢酸エチルエステル１１．６ｙ１アミジノ酢酸エチル
エステル６．５ｙ及びナトリウムエチレート０．４ｙの
溶液を８時間加熱し、融点１４６〜７℃の２・６−ジア
ミノ−４−（２′−メトキシフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５ジカルボン酸ジエチルエステルが
得られた。
ノ酢酸エチルエステル１１．６ｙ１アミジノ酢酸エチル
エステル６．５ｙ及びナトリウムエチレート０．４ｙの
溶液を８時間加熱し、融点１４６〜７℃の２・６−ジア
ミノ−４−（２′−メトキシフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５ジカルボン酸ジエチルエステルが
得られた。
収率：理論量の３９％ｏ実施例 ５
エタノール８０ｍ１中の２−フルオロベンジリデンシア
ノ酢酸エチルエステル１１．０Ｐ１アミジノ酢酸エチル
エステル６．５ｒ及びナトリウムエチレート０．４ｆ７
の溶液を６時間加熱し、融点１３０℃の２・６−ジアミ
ノ−４−（２′−フルオロフエニル）−１・４−ジヒド
ロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが
得られた。
ノ酢酸エチルエステル１１．０Ｐ１アミジノ酢酸エチル
エステル６．５ｒ及びナトリウムエチレート０．４ｆ７
の溶液を６時間加熱し、融点１３０℃の２・６−ジアミ
ノ−４−（２′−フルオロフエニル）−１・４−ジヒド
ロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルが
得られた。
収率：理論量の４４％。
実施例 ６
エタノール８０ｍ１中の３−トリフルオロメチルベンジ
リデンシアノ酢酸エチルエステル１３．５ｒ１アミジノ
酢酸エチルエステル６．５ｔ及びナトリウムエチレート
０．４ｔの溶液を８時間加熱し、融点１７０℃の２・６
−ジアミノ−４−（３′一トリフルオロメチルフエニル
）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸
ジエチルエステルが得られた。
リデンシアノ酢酸エチルエステル１３．５ｒ１アミジノ
酢酸エチルエステル６．５ｔ及びナトリウムエチレート
０．４ｔの溶液を８時間加熱し、融点１７０℃の２・６
−ジアミノ−４−（３′一トリフルオロメチルフエニル
）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸
ジエチルエステルが得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 互変異性体の一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ａ←→▲数式、化学
式、表等があります▼ｂ←→▲数式、化学式、表等があ
ります▼ｃ（ I ）式中Ｒはフェニル基、またはハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくは低級
アルコキシで置換されたフェニル基であり；そしてＲ＾
１及びＲ＾２は同一もしくは異なることができ、各々低
級アルコキシ基である、の２・６−ジアミノ−ジヒドロ
ピリジン類を製造するにあたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）のイリデンシ
アノ酢酸誘導体を、アルカリ金属アルコレート及び不活
性有機溶媒の存在下において、一般式▲数式、化学式、
表等があります▼（III）但し一般式III及びIVにおいて
、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＿２は上に定義した通りである、の
アミジンと反応させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE22106872 | 1972-03-06 | ||
| DE2210687A DE2210687C3 (de) | 1972-03-06 | 1972-03-06 | 2,6-Diamino-3,5-diäthoxycarbonyldihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5699460A JPS5699460A (en) | 1981-08-10 |
| JPS5911584B2 true JPS5911584B2 (ja) | 1984-03-16 |
Family
ID=5838037
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2445273A Expired JPS5626659B2 (ja) | 1972-03-06 | 1973-03-02 | |
| JP55185147A Expired JPS5911584B2 (ja) | 1972-03-06 | 1980-12-27 | ２，６−ジアミノ−ジヒドロピリジン類の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2445273A Expired JPS5626659B2 (ja) | 1972-03-06 | 1973-03-02 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5626659B2 (ja) |
| KR (1) | KR780000119B1 (ja) |
| AT (3) | AT327904B (ja) |
| BE (1) | BE796279A (ja) |
| BG (2) | BG20583A3 (ja) |
| CA (1) | CA988524A (ja) |
| CH (2) | CH577473A5 (ja) |
| CS (2) | CS182781B2 (ja) |
| DD (1) | DD106833A5 (ja) |
| DE (1) | DE2210687C3 (ja) |
| DK (1) | DK136061C (ja) |
| ES (1) | ES412323A1 (ja) |
| FI (1) | FI55996C (ja) |
| FR (1) | FR2181789B1 (ja) |
| GB (1) | GB1379005A (ja) |
| HU (1) | HU167089B (ja) |
| IE (1) | IE37370B1 (ja) |
| IL (1) | IL41664A (ja) |
| LU (1) | LU67147A1 (ja) |
| NL (1) | NL7303137A (ja) |
| PL (2) | PL92078B1 (ja) |
| RO (2) | RO61192A (ja) |
| SE (1) | SE384208B (ja) |
| ZA (1) | ZA731501B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5922593U (ja) * | 1982-08-03 | 1984-02-10 | 日本マランツ株式会社 | ヘツドホ−ン用ホ−ン部取付構造 |
| JPS5922594U (ja) * | 1982-08-03 | 1984-02-10 | 日本マランツ株式会社 | 耳栓型ヘツドホ−ン |
| JPS6282898A (ja) * | 1985-10-08 | 1987-04-16 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | ヘツドホン |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2210687C3 (de) * | 1972-03-06 | 1981-09-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,6-Diamino-3,5-diäthoxycarbonyldihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE2406198C2 (de) * | 1974-02-09 | 1983-12-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-dialkylamino-dihydropyridinen |
| JPS6293060U (ja) * | 1985-11-28 | 1987-06-13 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS48103579A (ja) * | 1972-03-06 | 1973-12-25 | ||
| US3855231A (en) * | 1972-03-06 | 1974-12-17 | Bayer Ag | 2,6-diamino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS50108268A (ja) * | 1974-02-09 | 1975-08-26 |
-
1972
- 1972-03-06 DE DE2210687A patent/DE2210687C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-02-13 RO RO73832A patent/RO61192A/ro unknown
- 1973-02-13 RO RO7300082647A patent/RO63068A/ro unknown
- 1973-02-26 DD DD169048A patent/DD106833A5/xx unknown
- 1973-02-28 BG BG24472A patent/BG20583A3/xx unknown
- 1973-02-28 BG BG22858A patent/BG22815A3/xx unknown
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- 1973-03-06 NL NL7303137A patent/NL7303137A/xx not_active Application Discontinuation
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- 1980-12-27 JP JP55185147A patent/JPS5911584B2/ja not_active Expired
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| US3855231A (en) * | 1972-03-06 | 1974-12-17 | Bayer Ag | 2,6-diamino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS50108268A (ja) * | 1974-02-09 | 1975-08-26 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5922593U (ja) * | 1982-08-03 | 1984-02-10 | 日本マランツ株式会社 | ヘツドホ−ン用ホ−ン部取付構造 |
| JPS5922594U (ja) * | 1982-08-03 | 1984-02-10 | 日本マランツ株式会社 | 耳栓型ヘツドホ−ン |
| JPS6282898A (ja) * | 1985-10-08 | 1987-04-16 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | ヘツドホン |
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