JPS6016934B2 - フッ素含有１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規なフッ素含有１・４−ジヒドロ
ピリジン化合物、それらの製造法および循環系に影響を
及ぼす薬剤としての使用に関する。

循環系への影響に関して興味ある性質を有する１・４ー
ジヒドロピリジンカルン酸ェステルは、アルデヒドと８
ーケトカルボン酸ェステルおよびェナミノカルボン酸ェ
ステルとを反応させることによって得られることは、す
でに開示されている（参照：ドイツ特許出願公開明細書
第２１１７５７１号および同第２１１７５７３号）。

本発明の化合物のように、ェステル基中にパーフルオロ
化炭素原子を含有するジヒドロピリジン誘導体は、従来
記載されていない。本発明によれば、一般式 式中 Ｒは水素原子を表わし、 ＲＩおよびＲ６は同一であるかまたは相異なることがで
き、各々アルキル基を表わし、Ｒ４はニトロ、トリフル
オロメチル、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから
選ばれる１または２個の同一もしくは相異なる置換基で
置換されたアリール基を表わし、Ｒ５はハロゲンで置換
されていてもよいアルキル基、アルコキシアルキル基、
または式の基を表わし、Ｒ２およびＲ３は各場合におい
て同一もしくは相異なり、そしてこれらのうちの少なく
とも一方の置換基は３個のフッ素置換基をもつ少なくと
も１個のパーフルオロ化炭素原子を含有する直鏡状また
は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を表わし且つ残りの置換
基は水素原子を表わし、該炭化水素基は基−ＣＨ２−○
−ＣＨ２一で中断されていてもよく、或いはＲ２および
Ｒ３はこれらが結合しているＣＨ基と一緒になって４〜
７員の飽和炭素環式完成することができる、のフッ素含
有１・４ージヒドロピリジン質またはそれらの塩である
化合物が提供される。

さらに本発明によれば、 ゆ 一般式 式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有する、
のェナミンの１モルと、一般式Ｒ６−ＣＯ−ＣＨ２一Ｃ
ＯＯＲ５ （ｍａ）式中Ｒ５およびＲ６は前述
の意味を有する、の８ーケトカルボン酸ェステルの１モ
ルおよび一般式Ｒ４一ＣＨ０ （Ｗ） 式中Ｒ４は前述の意味を有する、 のアルデヒドの１モルとを、（ｍａ）および（Ｗ）から
生成する、一般式式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の意
味を有する、を有するィリデン化合物を必要に応じて単
離した後、反応させるか、あるいは｛ｂ｝ 一般式 式中Ｒ、Ｒ５およびＲ６は前述の意味を有する、のェナ
ミンの１モルと、一般式 式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する、の８
ーケトカルボン酸ェステルの１モルおよび上に定義した
（Ｗ）のアルデヒドの１モルとを、（ｍｂ）および（Ｗ
）から生成する、一般式式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４は前述の意味を有する、を有するィリデン化合物を必
要に応じて単離した後、反応させることを特徴とする本
発明の化合物の製造法が提供される。

本発明の化合物が塩基性置換基を有する場合、これらの
化合物は適当な有機または無機の酸を用いてそれらろ塩
に変えることができる。

本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は強
力な薬理学的作用を示す。

とにく、それらは循環系に対する作用によって区別され
、そして好ましくは冠血管の薬剤、抗高血圧剤および末
梢皿流を増加するための薬剤として使用できる。それら
の新規な構造のため、ことに過フッ素化炭素原子の存在
のため、本発明による化合物は有利の作用を有する。こ
うしてそれらの使用は薬学を進歩させる。本発明に従っ
て使用できる一般式（ｏａ）および（ｏｂ）のェナミン
は既知であるか、あるいは既知の方法により対応するＰ
ージケト化合物およびアミンから製造できる（参照：Ａ
．Ｐｉｎ肥ｒＢ３４４２３９／４０（１９０１））。

述べることができる例は、次の通りである：２−トリフ
ルオロヱチル８ーアミノクロトネート、２・２−へキサ
フルオロ−イソプロピル８−アミノクロトネート、２ー
トリフルオロメチルイソプロピル８−アミノクロトネー
ト、３・４−ペンターフルオロプチル８−アミノクロト
ネート、４ートリフルオローメチルシクロヘキシル８ー
アミノクロトネート、２ートリフルオロエトキシーヱチ
ル８−アミノクロトネート、メチル８−アミノクロトネ
ート、エチルＰーアミノク。

トネート、イソプロピル８−アミノクロトネート、２ー
ベンジルアミ／エチル８ーアミノクロトネート、２−ク
ロロエチル３ーアミノクロトネート、２ーメトキシメチ
ル８ーアミノクロトネート、２ーメチルメルカプトエチ
ル８ーアミノク。トネート、シクロヘキシル８−アミノ
クロトネート、アリル８−アミノクロトネート、プロパ
ルギルＰ−アミノクロトネートおよびテトラセド０−フ
ルフリル８−アミ／クロトネート。本発明に従って使用
できる一般式（ｍａ）および（ｍｂ）のＢ−ケトカルボ
ン酸ェステルは既知であるか、あるいは既知の方法によ
り製造できる（参照：Ｈｏ肋ｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ
ｅ、Ｗ／４、２３０ ｅｔ ｓｅｑ．（１９６８））。

述べることができる例は次のとおりである：メチルアセ
トアセテート、エチルアセトアセテート、イソプロピル
アセトアセテート、ヘキシルアセトアセテート、ベンジ
ルアセトアセテート、シクロヘキシルアセトアセテート
、２ーモルホリノエチルアセトアセテート、２ージメチ
ルアミノーエチルアセトアセテート、３−ジエチルアミ
ノープロピルアセトアセテート、２ーメトキシエチルア
セトアセテート、２−エトキシーエチルアセトアセテー
ト、２ーイソプロポキシヱチルアセトアセテート、２−
メチルメルカプトーエチルアセトアセテート、２−ペン
ジルアミノエチルアセトアセテート、２−（Ｑーメチル
ベンジル）ーアミノエチルアセトアセテート、２一（Ｑ
−メチルフエネチル）−アミノエチルアセトアセテート
、トリフルエチルアセトアセテート、２ートリフルオロ
イソプロピルアセトアセテート、２・２ーヘキサフルオ
ロイソプロピルアセトアセテート、３・４ーベンタフル
オロプチルアセトアセテート、３ートリフルオロメチル
ープロピルアセトアセテート、４−トリフルオロメチル
ーシクロヘキシルアセトアセテート、２−トリフルオロ
エトキシーエチルアセトアセテートおよび２ートリフル
オロエチルメルカプトーヱチルアセトアセテート。

本発明に従って使用できる式Ｗのアルデヒドは既知であ
るか、あるいは既知の方法によって製造できる（参照：
Ｅ．Ｍｏにｔｔｉｎｇ、仇ｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ風、
２１８ｅｔｓｅｑ．（１９５４））。述べることができ
る例は次のとおりである：アセトアルテ十ヒド、ベンズ
アルデ十ヒド、ｏーニトロベンズアルデヒド、ｍーニト
ロベンズアルデヒド、ｏ−フルオｏベンズアルデヒド、
ｏ−クロロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデ
ヒド、ｍ−フルオロベンズアルデヒド、ｏートリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド、ｍ−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド、ｏ−メチルベンズアルデヒド、ｍ−メ
チルベンズアルデヒド、ｏ−メトキシベンズアルデヒド
、ｍ−メトキシベンズアルデヒド、ｏートリフルオロエ
トキシベンズアルデヒド、ｍ−トリフルオロエトキシペ
ンスアルデヒド、ｏーメチルメルカフ。

トベンズアルデヒド、ｍーメチルメルカプトベンズアル
デヒド、ｏ−シクロフ。ロピルベンズアルデヒド、ｏー
アジドベンズアルデヒド、８−アジドベンズアルデヒド
、ｏ−ピリジルアルデヒド、８−ピリジルアルデヒド、
Ｑ−フルフロール、Ｂ−フルフロール、チオフエン−１
−アルデヒド、チオフエンー２−アルデヒド、ピリミジ
ン−５−アルデヒド、４−メチルーピリミジン−５−ア
ルデヒド、キノリン−２−アルデヒド、ナフタレン−１
−アルデヒドおよびナフタレンー２−アルデヒド。使用
できる希釈剤は水およびすべての不活性有機溶媒である
。

これらの好ましい例は、次のとおりである：アルコール
、たとえば、エタノール、メタノール、イソプロパノー
ル、エーテル、たとえば、ジオキサン、ジエチルヱーテ
ル、テトラヒドロフラン、グリコ一ルモノメチルエーテ
ルおよびグリコールジメチルェーテル、または氷酢酸、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリルおよびピリジン。反応温度は比較的広い範囲内
で変化できる。

一般に、反応は２０〜１５０００において、好ましくは
特定の溶媒の沸点において実施する。反応は常圧下に、
また加圧下に実施できる。

一般に、反応は常圧下に実施する。特に興味ある本発明
による化合物は、 Ｒは水素原子を表わし、 ＲＩおよびＲ６は同一であるかまたは相異なり、そして
１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を表わし、Ｒ４は
ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、１または２個
の炭素原子をもつアルキルおよび１または２個の炭素原
子をもつアルコキシから選ばれる１または２個の置換基
で置換されたフェニル基を表わし、Ｒ５はハロゲンで置
換されていてもよい１〜６個の炭素原子をもつアルキル
基、６個までの炭素原子をもつアルコキシアルキル基ま
たは式の基を表わし、そして Ｒ２およびＲ３は各場合において同一であるかまたは相
異なり、そしてこれらのうちの少なくとも一方の置換基
は３個のフッ素置換基をもつ１〜３個のパーフルオロ化
炭素原子を含有する８個まで、好ましくは６個までの炭
素原子をもつ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わ
し且つ残りの置換基は水素原子を表わし、該アルキル基
は基−Ｃ均一○−ＣＨ２−で中断されていてもよく、或
いはＲ２およびＲ３はこれらが結合しているＣＨ基と−
緒になって４〜７員の飽和炭素環式基を完成することが
できる、式（１）の化合物である。

実施例中に述べたものに加えて、本発明による次の化合
物を列挙することもできる：新規な化合物は薬物として
使用できる物質である。

それらは広くかつ種々の薬理学的作用のスペクトルを有
する。詳細には、次の主な作用は動物実験において証明
できる：１ 非経口、経口および経舌投与すると、化合
物は冠血管の顕著なかつ持続する拡散を生ずる。

冠血管に対する作用は心臓への負荷を減少するという同
時の亜硝酸塩様効果によって強化される。それらはエネ
ルギー節約の意味において心臓の代謝に影響を及びすか
それを変更する。

２ 心臓内の刺激形成および興奮伝導系の興奮性は低下
するので、治療投与において証明可能な抗細動作用が生
ずる。

３ 脈管の円滑な筋肉の緊張は該化合物の作用下に大き
く減少する。

この脈管けいれん作用は、全体の脈管系統中で起こるこ
とがあり、あるいは限局した血管領域（たとえば、中枢
神経系統）において多少隔離して現れることがある。４
該化合物は普通緊張型および緊張過度の動物の血液を
低下し、そしてこうして抗高血圧剤として使用できる。

５ 該化合物は強い抗けいれん作用を有し、その作用は
胃、腸管、尿道および気道の円滑な筋肉に現われる。

前述のように、本発明は本発明の化合物の人間および獣
の医薬における使用にも関する。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を固体または
液化ガスの希釈剤と混合して、あるいは表面活性剤の存
在を除いて２００より小さい（好ましくは３５０より小
さい）分子量の溶媒以外の液状希釈剤と混合して含有す
る製剤を提供する。

本発明は、活性成分として本発明の化合物を滅菌および
／または生理等張水溶液の形で含有する製剤を提供する
。本発明はまた本発明の化合物からなる投与単位形態の
薬物を提供する。

本発明はまた本発明の化合物からなる錠剤（ロゼンジお
よび丸薬を含む）、糖剤、カプセル剤、丸剤、アンプル
剤または坐剤の形の薬物を提供する。

この明細書中で使用する「薬物」は医学的投与に通した
物理的に離散した凝集性の部分を意味する。

この明細書中で使用する「投与単位形態の薬物」は、本
発明の化合物の１日量または１日量の多数倍（４倍まで
）または約数倍（４０分の１倍まで）を担体と共同して
および／またはェンベロプの包んでおのおのが含有する
、医学的投与に適した物理的に離散した凝集性の単位を
意味する。薬物が１日量あるいは１日量の、たとえば、
半分、３分の１または４分の１を含有するかどうかは、
薬物をそれぞれ１日に１回あるいは２回、３回また４回
投与するかどうかに依存する。本発明による製剤は、た
とえば、軟こう、ゲル、泥こう、クリーム、曙霧剤（煙
霧質を含む）、洗浄剤、活性成分の水性または非水性希
釈剤中のけん濁液、溶液および乳剤、シロップ剤、丸薬
または散剤であることができる。

錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤に成形するのに適し
た製剤（たとえば、丸薬）に使用する希釈剤の例は、次
のとおりである：‘ａ’充てん剤および増量剤、デンプ
ン、砂糖、マンニットおよびケイ酸、｛ｂー結合剤、た
とえば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニル
ピロリドン、【ｃ｝湿潤剤、たとえば、グリセリン、【
ｄー崩壊剤、たとえば、カンテン、炭酸カルシウムおよ
び重炭酸ナトリウム、｛ｅー熔解遅延剤、たとえば、パ
ラフィン、‘ｆ）吸収促進剤、たとえば、第４級アンモ
ニウム化合物「（ｇ）表面活性剤、たとえば、セチルア
ルコール、グリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着
性担体、たとえば、カオリンおよびペントナィト、（ｉ
）猪剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムおよび固体のポリェチルグリ
コール。

本発明の製剤から形成する錠剤、糖剤、カプセル剤およ
び丸剤はふつうの被膜、ェンベロプおよび保護基質を有
することができ、そしてこれらは不透明剤を含有できる
。

それらは活性成分のみを好ましくは腸管の特定部分にお
いて、可能ならばある期間にわたって解放するように構
成できる。被膜、ェンベロプおよび保護基質は、たとえ
ば、重合体物質またはろうから作ることができる。成分
はまた前述の希釈剤の１種または数種といつしよにマイ
クロカプセル剤とすることができる。坐薬に成形するた
めに適合する製剤に使用する希釈剤は、たとえば、通常
の水溶性希釈剤、たとえば、ポリエチレングリコールお
よび脂肪（たとえば、カカオ油および高級ェステル〔た
とえば、Ｃ，４ーアルコールとＣ，６−脂肪酸とのヱス
テル〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることがで
きる。

軟こう、泥こう、クリームおよびゲルである製剤は通常
の希釈剤、たとえば、動物および植物の脂肪、ロウ、パ
ラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体
、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナィト
、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含有できる。

散剤および噴霧剤である製剤は、通常、希釈剤、たとえ
ば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム
、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれら
の物質の混合物を含有できる。

煙霧剤は通常のほう射剤、たとえば、クロ。フルオロ炭
化水素を含有できる。溶液および乳剤である製剤は、ふ
つうの希釈剤（もちろん、前述のように表面活性剤の存
在を除いて２００より小さい分子量の溶媒を排除する）
、たとえば、溶媒、溶解剤および乳化剤を含有できる；
このような希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール
、インプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、
ベンジルアルコール、安息香酸ペンジル、プロピレング
リコール、１・３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油〔たとえば、落花生油〕、グリセリン、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ールおよびソルビトールの脂肪酸ェステルまたはそれら
の混合物である。

非経口投与に対して、溶液および乳剤は滅菌されている
べきであり、適当ならば、血液等張性である。

レナん濁液である製剤は、通常の希釈剤、たとえば、液
状希釈剤、たとえば、水、エチルアルコ−ル、プロピレ
ングリコール、界面活性剤（たとえば、エトキシル化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルバイ
トおよびソルビタンヱステル）、徴晶質セルロース、ア
ルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、カンテン
およびトラガカントまたはそれらの混合物を含有できる
。

本発明によるすべての製剤は着色剤および防腐剤ならび
に香料および調味料（たとえば、ベパ−ミント油および
ユーカリ油）および甘味剤（たとえば、サッカリン）を
含有することもできる。本発明による製剤は一般に全製
剤に基づし、０．５〜９の重量％の活性成分を含有する
。本発明の化合物に加えて、本発明による製剤および薬
物は他の製薬上活性な化合物を含有できる。

それらはまた本発明の化合物の複数種を含有できる。本
発明の薬物中のいずれの希釈剤も、本発明の製剤に関し
て上に述べたもののいずれであることもできる。

このような薬物は２００より小さい分子量の溶媒を唯一
の希釈剤として含むことができる。本発明の薬物を構成
する離散した凝集性の部分は、それらの形状または包装
のおかげで医学的投与に適し、そして、たとえば、次の
いずれであることもできる錠剤（ロゼンジおよび丸薬を
含む）、丸剤、糖剤、カプセル剤、坐薬およびアンプル
剤。

これらの形態のいくつかは活性成分を遅延して解放する
ようにすることができる。こらのいくつか、たとえば、
カプセル剤は、薬物を物理的に離散し、凝集性の部分と
する保護ェンべｏプを含む。本発明の薬物の投与のため
の好ましい１日量は０．２５〜５の９の活性成分であり
、経口投与に対して２．５〜２５０の９の活性成分であ
る。

前述の製剤および薬物の構造は、技術的に知られた任意
の方法により、たとえば、１種または２種以上の活性成
分を１種または２種以上の希釈剤と混合して製剤（たと
えば、丸薬）を形成し、次いでこれを薬物（たとえば、
錠剤）に成形することによって実施する。

本発明は、さらに、人間および人間以外の動物に本発明
の化合物を単独で、あるいは希釈剤と混合して、あるい
は本発明の薬物の形で投与することからなる人間および
人間以外の動物における前述の病気をぼく滅する（予防
、軽減および治療を含む）方法を提供する。

これらの活性化合物は経口的に、非経口的に（たとえば
、筋肉内、腹膜内、皮下および静脈内に）、経直腸的に
、あるいは局所的に、好ましくは非経口的に、ことに静
脈内に投与されると考えられる。

したがって、好ましい製剤および薬物は非経口投与のよ
うな投与に適合するものである。本発明の方法における
投与は好ましくは非経口投与である。一般に０．００１
の９〜１爪９／ｋ９体重／日、好ましくは０．００５〜
０．１の９／ｋ９体重／日の静脈内投与、および０．０
０５の９〜１０の９／ｋ９体重／日、好ましくは０．０
５〜５の９／ｋ９体重／日の経口投与量は有効な結果を
達成するために有利であることがわかった。

それにもかかわらず、時には、それらの投与率から逸脱
することが必要であり、とくに処置すべき人間または動
物の被検体の性質および体重、処置すべきこの被検体の
個々の反応、活性成分が投与される配合のタイプおよび
投与を実施する方式、そして病気の進行点または投与間
隔の関数として投与率から逸脱することが必要であるこ
とがある。こうしてある場合においては前述の最小の投
与率より小さい比率で使用することで十分であり、一方
他の場合望む結果を達成するために前述の上限を超えな
くてはならない。多い量を投与する場合、これらの量を
１日にわたっていくつかの個々の投与量に分割するとよ
いであろう。次に実施例により、本発明の化合物の製造
法を説明する。

実施例 １ ３−エトキシカルボニル−２・６−ジメチル−４一（３
ーニトロフエニル）一５ートリフルオロエトキシカルボ
ニル−１・４ージヒドロピリジン５００の‘のエタノー
ル中の５夕のトリフルオロェチルアミノクロトネートを
７．３夕のエチルｍーニトロベソジリジンアセトアセテ
ートと一緒に３時間還流加熱する。

反応混合物を冷却し、炉過し、そして理論値の６７％に
相当する７．８夕の淡黄色の結晶、融点１９２℃、が得
られる。実施例 ２ ２・６−ジメチルー３ーメトキシエトキシカルボニルー
４一（３−ニトロフエニル）−５ートリフルオロエトキ
シカルボニルー１・４−ジヒドロピリジン。

５夕のトリフルオロエチルアミノクロトネートを５００
私のプロパノール中の３．１夕の８ーメトキシエチルｍ
−ニトロベンジリデンアセトアセテートと一緒に３時間
還流加熱する。

反応混合物を炉適し、理論値の７４％に相当する９．３
夕の淡黄色の結晶、融点１６９ｑｏ、が得られる。実施
例１に類似する方法によって表に記載する化合物が得ら
れた。

本発明の新規な１・４ージヒドロピリジン塩のうちで、
製薬上許容できる塩はとくに重要でありかつ好ましい。

一般式１の新規の遊離の１・４ージヒドロピリジン類お
よびそれらの塩は任意の適当な方法で相互に変換できる
。このような相互変換法は技術的に知られている。また
、本発明は本発明の活性化合物の製薬上許容できる生物
前駆物質を包含する。

この明細書の目的に対して、本発明の活性化合物の「製
薬上許容できる生物前駆物質」とは、活性化合物と異な
る構造式を有するが、それにもかかわらず、動物または
人間に投与すると、患者の体内で活性化合物に変わる化
合物を意味する。

薬理テスト前記実施例１３のメチル（２・２・２ートリ
フルオロエチル）−１・４−ジヒドロー２・６ージカル
ボキシレートは、供試動物として犬を用いた末梢血管拡
張試験において、１ｍ９／ｋ９以下の投与量で有効な薬
理効果を示した。

上記の薬理効果は玖ｕｂｉｅ ｅｔ．ａｌ．（〜ｃｈ．
ｌｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ洲．１８９：１７５−１８
２、１９７１）により公表された方法の修正法により測
定したものである。

すなわち、イヌをチオベンタール（ｔｈｉｏｐｅｎｔａ
ｌ）で麻酔をかけ、次いで人工呼吸のための挿管後フヱ
ンタニルーアロフエリン（ｆｅｎねｎｙｌ−ａｌｌｏｆ
ｅｒｉｎ）（０．０４の９及び０．０４の９／私）１の
９／ｋ９×ｈを注入する。右及び左大腿静脈血液流量を
測定する。

左大腿動脈を大腿回旋動脈（ｃｉｒｃｕｍｆｌｅ偽 ｆ
ｅｍｏｒａｌａれｅひ）の付近で絹梨する。全射系血圧
（ｓ鱗ｔｅｍｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｍｅ）は結袋か
ら遠＆で測定する。

これらのデータから側副枝抵抗（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を計算する：ＲＫ＝ＢＤｄ十１
′ＸＢＤＳ−ＢＤｄ）−ＰｐＦＫ式中、 ＢＤｄは拡張期血圧であり、 ＢＤＳは収縮期血圧であり、 Ｐｐは結繋された脚における末梢血圧 （ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓ川ｅ）で
あり、ＦＫは結繋した脚における静脈血液流量である。

側冨山枝抵抗を減少させる化合物は、逆に側劉核血液流
量を増加させる。また、上記実施例１３の化合物のＬＤ
５。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１およびＲ＾６は同一であるかまたは相異なるこ
   とができ、各々アルキル基を表わし、Ｒ＾４はニトロ、
   トリフルオロメチル、ハロゲン、アルキルおよびアルコ
   キシから選ばれる１または２個の同一もしくは相異なる
   置換基で置換されたアリール基を表わし、Ｒ＾５はハロ
   ゲンで置換されていてもよいアルキル基、アルコキシア
   ルキル基、または式▲数式、化学式、表等があります▼
   の基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は各場合において
   同一もしくは相異なり、そしてこれらのうちの少なくと
   も一方の置換基は３個のフツ素置換基をもつ少なくとも
   １個のパーフルオロ化炭素原子を含有する直鎖状または
   分枝鎖状の脂肪族炭化水素基を表わし且つ残りの置換基
   は水素原子を表わし、該炭化水素基は基−ＣＨ＿２−Ｏ
   −ＣＨ＿２−で中断されていてもよく、或いは Ｒ＾２
   およびＲ＾３はこれらが結合しているＣＨ基と一緒にな
   つて４〜７員の飽和炭素環式基を完成することができる
   、のフツ素含有１・４−ジヒドロピリジン類またはそれ
   らの塩である化合物。 ２ Ｒ＾１およびＲ＾６は同一であるかまたは相異なり
   、そして１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を表わし
   、 Ｒ＾４はニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、
   １または２個の炭素原子をもつアルキルおよび１または
   ２個の炭素原子をもつアルコキシから選ばれる１または
   ２個の置換基で置換されたフエニル基を表わし、 Ｒ＾
   ５はハロゲンで置換されていてもよい１〜６個の炭素原
   子をもつアルキル基、６個までの炭素原子をもつアルコ
   キシアルキル基または式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ の基を表わし、そして Ｒ＾２およびＲ＾３は各場合において同一であるかま
   たは相異なり、そしてこれらのうちの少なくとも一方の
   置換基は３個のフツ素置換基をもつ１〜３個のパーフル
   オロ化炭素原子を含有する８個までの炭素原子をもつ直
   鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし且つ残りの置
   換基は水素原子を表わし、該アルキル基は基−ＣＨ＿２
   −Ｏ−ＣＨ＿２−で中断されていてもよく、或いは Ｒ
   ＾２およびＲ＾３はこれらが結合しているＣＨ基と一緒
   になつて４〜７員の飽和炭素環式基を完成することがで
   きる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＾２および／またはＲ＾３が３個のフツ素置換基
   をもつ１〜３個のパーフルオロ化炭素原子を含有する６
   個までの炭素原子もをつ直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ル基を表わし、このアルキル基は基−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｃ
   Ｈ＿２−によつて中断されていてもよい特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （ａ） 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１はアルキル基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は各場合において同一もしくは相
   異なり、そしてこれらのうちの少なくとも一方の置換基
   は３個のフツ素置換基をもつ少なくとも１個のパーフル
   オロ化炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪
   族炭化水素基を表わし且つ残りの置換基は水素原子を表
   わし、該炭化水素基は基−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−で
   中断されていてもよく、域いは Ｒ＾２およびＲ＾３は
   これらが結合しているＣＨ基と一緒になつて４〜７員の
   飽和炭素環式基を完成することができる、のエナミンの
   １モルと、一般式 Ｒ＾６−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＾５ （IIIａ）
   式中、 Ｒ＾５はハロゲンで置換されていてもよいア
   ルキル基、アルコキシアルキル基、または式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の基を表わし、ここでＲ＾２およびＲ＾３は前記の意味
   を有し、 Ｒ＾６はアルキル基を表わす、 のβ−ケトカルボン酸エステルの１モルおよび一般式
   Ｒ＾４−ＣＨＯ （IV） 式中、 Ｒ＾４はニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ア
   ルキルおよびアルコキシから選ばれる１または２個の同
   一もしくは相異なる置換基で置換されたアリール基を表
   わす、のアルデヒドの１モルとを、（IIIａ）および（
   IV）から生成する一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は前記の意味を有
   する、のイリデン化合物を必要に応じて単離した後、反
   応させことを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前記の意味を有する、の化合物の製造方法。 ７ 反応を２０〜１５０℃において実施する特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 ８ 反応を水または不活性有機溶媒の存在下に実施る特
   許請求の範囲第６項または第７項記載の方法。 ９ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾５はハロゲンで置換されていてもよいアルキル基
   、アルコキシアルキル基、または式▲数式、化学式、表
   等があります▼ の基を表わし、 Ｒ＾６はアルキル基を表わす、 のエナミンの１モルと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１はアルキル基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は各場合において同一もしくは相
   異なり、そしてこれらのうちの少なくとも一方の置換基
   は３個のフツ素置換基をもつ少なくとも１個のパーフル
   オロ化炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の脂肪
   族炭化水素基を表わし且つ残りの置換基は水素原子を表
   わし、該炭化水素基は基−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−で
   中断されていてもよく、或いは Ｒ＾２およびＲ＾３は
   これらが結合しているＣＨ基と一緒になつて４〜７員の
   飽和炭素環式基を完成することができる、のβ−ケトカ
   ルボン酸エステルの１モルおよび一般式 Ｒ＾４−ＣＨ
   Ｏ （IV） 式中、 Ｒ＾４はニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ア
   ルキルおよびアルコキシから選ばれる１または２個の同
   一もしくは相異なる置換基で置換されたアリール基を表
   わす、のアルデヒドの１モルとを、（IIIｂ）および（
   IV）から生成する一般式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有する、のイリデン化合物
   を必要に応じて単離した後、反応させることを特徴とす
   る一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は前記の意味を有する、の化合物の製造方法。 １０ 反応を２０〜１５０℃において実施する特許請求
   の範囲第９項記載の方法。 １１ 反応を水または不活性有機溶媒の存在下に実施す
   る特許請求の範囲第９項または第１０項記の方法。