JPS6069018A - フツ素含有１，４−ジヒドロピリジン化合物を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

不発明は、ある種の：ｇ′ｒ規なフッ；）ミ宮有１，４
−ソヒドロピリジン化合物、それらの製造法および循環
系に影響？及ぼす薬剤としての使用に胸する。 循環系への彩管ｖｃＤＡＩ、て興味ある外質勿有する１
、４−ジヒドロピリジンカルボンＮエステルは、アルデ
ヒドとβ−ケトカル日ζン敞エステルおよびエナミノカ
ルポン酸エステルとを反応させることによって得られる
ことは、すてに翔示されているエステル基中に過フッ素
化炭素原子を含有するゾヒドａピリジン誘導体は、従来
記載されていない。 本発明によれば、一般式 式中 Ｒは水素原子ま７ｊにはセーされていてもよい１ルキル
または１ラル午ル基を責わし。 Ｒ１およびＲ６は同一であるかまえは異なることができ
、おのおのｈ＋−を換されていてもよい１ルキル壱を表
わし、 ｎ（４フル千ル、１リール、千ノリル、ピリゾリル、ピ
リミジル、チェニルまたはフリル基を栽わし％べｒリー
ル基はニトロ、７７）、トリフルオロメチル、ハロダン
、Ｔシト、トリフルオロメトキシ、ｒル午ル、１ルフキ
シ、ｒル＝セルメルカグトお↓びＳＯ□−１ル午ルから
、Ｉ９３ばれた１または２１円の同一または異なる置換
壱で置換されていてもよく、そして咳午ノリル、ピリジ
ル、ピリミジル、チェニルまたは７リル朽にアル中ル“
ヰｔはハロゲンで１４換されていてもよく、 Ｒ５はハロゲンでｉ！−＾されていてもよい１ルキル店
を衣わし、あるいはアルケニル、ｒル千ニル、Ｔルコ午
７１ルキルまた（ｒ：Ｉ１＜／フル中ル基を表わし、７
ず）店の２−の水素原子は１まｔは２個のγルキル基お
よび／ま友は１クル↑ル基で置換されることができ、あ
ＸＲ′ そして Ｒ２およびＲ３は谷、場合において同一である力）また
は異なり、そして２つの置侠基（り一方は水素原子を表
わし、そして他方または２つの置換篭は、少なくとも１
′）の過フッ素化炭素原−子を含有し、２または８１１
４のフッ素ｄ換ｊＱを有する。直ｇ、、分枝鎖または環
式の哨肪族炭１Ｌ水素基を表わし、この炭ＩＬ京葉基は
基−ＣＩ（２−Ｘ−ＣＩ４．２−で中断されていてもよ
く。 ここで Ｘは酸素またはイオウを表わし、 あるいはここで Ｒ２およびＲ３はＣＨ基と一緒にｆｇ１９ｑ３イソ環式
環を完成し、線環は４〜７垣員を有し、そして少なくと
も１つの過７ツ累１１１．炭素原子を有し、セして１ル
牟ル基で１４換されていてもよく、この１ル午ル基は１
まｆｃに２つの）６７ツ累化炭素原子を含有することが
でなる、の７ツ累含何１．４−Ｘ）ヒドロピリジン、Ｊ
ＡまたはそｔＬらの曵であるｌｌｌ５合物が提供される
。 さらに、不兄明によれば１ ＆）　一般式 式中Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は＋３ｉＪ記の意味を有
する、 のエナミンの１モルと、一般式 ％式％） 式中８５およびＲ６は前述の、立ｉ床を舊する。 のβ−ケトカルｙＷ　ｙ　敲エステルの１モルおよび一
般式 Ｒ’−ＣＩＯ（ＩＶ） 式中Ｒ４は前走の意味を有する、 の１ルグヒドの１モルとを、必要に応じて（Ｉｈ）およ
び（ｍＶ）から形成し、一般式 式中Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前述の意味を有する。 を有するイリデン化合市を準備し文陵１反厄させるか、
あるいは ｂ）　一般式 式中Ｒ，Ｒ’お工びＲ６は前述゛、の、泳法を何する、
のエナミンの１モルと、一般式 式中Ｑ１、Ｒ２およびＲ５は前述の、Ｃよ味を有する、
のβ−ケトカルデン駿エステルの１モルおよび上に定義
した式（ＩＶ）の１ルｒヒトの１モルとを、パ必要に応
じて（ｍｂ）および（Ｍ）から形成し、一般式 式中Ｒ１％Ｂ２．ａｓおよびＲ４は前述の意味を有する
、 を有するイリデン化合豐を単離し几饅１反応させること
を特数とする不発明の化合宿の製造法が提供される。 不発明の化合物が＠基性碗換甚を有する場合。 これらの化合物は適当な有機ｔｆＣは無機の駿を用いて
それらの塩に変えることができる。 不発明の化合宿およびそれらの製薬上許容される塩は強
力な薬理学的作用を示す。とくに、それの几め、ことに
過フッ素化炭素原子の存在の友め、本発明による化合宿
は有利の作用を有する。こうしてそれらの使用に薬学を
進歩させる。 不！＠明に従って使用できる一般式（Ｉ［ａ　）および
（ｕｂ　）のエナばンは既知であるか、あるいは既知の
方法により対応する！−ジケト化合物および１インから
Ｈ３ｍでなる（参照：Ａ、　Ｐｌｎｎ＠ｒ　Ｂ　８４゜
４２！ｌ／４０（１９０１））。 述べることができる倒伏１次の通りである＝２゜−トリ
フルオロエチルβ−１ミノクロトネート、２．２−へ牟
ｔフルオローイングロピルβ−１ばノクロトネー）、２
−トリフルオロメテルイソグロビルβ−１（ツクａトネ
ート％　３．４−インターフルオロｆチルβ−１ミノク
ロトネート、４−トリフルオロ−メチルフクロへ午りル
β−７、＋７クロトネート、２−トリフルオロエト午ク
ーエテルβ−１ミノクロトネート、メチルβ−１ξノク
ロトネート、エチル／−１ずノクロトネート、インプロ
ビルβ−１ミノクロトネート％　２−ベンジル７　（ノ
エテルβ−１ばノクロトネート、２−クロロエチルβ−
Ｉはノクロトネート、２−メトキシメチルβ−γミック
ａトネート、２−メチルメ゛ルカグトエチルβ−１ぐノ
クロトネート、シクロヘキフルβ−１ばノクロトネート
、Ｔリルβ−１〈ツクａトネート％グロパルイル／−１
ゼノクロトネートおよびテトラセドロ−フルフリルβ−
ｒはツクａネート。 不発明に従って使用できる一般式（［ａ）および（ｍｂ
）のβ−ケトカルゴン酸エステルは既知であるか、ある
いは既知の方法により製造できる（参照：Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗ＠ｙ１．　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄａｒ　ｏｒｇａｎ
−ｉｓｅｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、　Ｖｌｌ　／　４．　
：ｌＯａｔ　ｓ＠ｑ。 （１９６８））。 述べることができる例は次のとおりである：メチル１セ
トアセテート、エテル１セトアセテート、イソゾロビル
１セトＩセテート、ヘキシルアセトアセテート、ベンジ
ル１セト７（Ｌテート、シクロへｄＰＶル１セトアセテ
ート、・２−モルホリノエチル１セトアセテート、２−
ツメチルｒｔノーエチルアセトアセテート、８−ジエチ
ル１ｉノープロピル１セト１セテート、２−メトキクエ
チル１セトアセテート、２−エト午７−エテル１セト１
七テート、２−イソプロポキクエテル１セト１セテート
、２−メテルメルカグトーエテルアセトＴセテート、２
−ペンシル１ミノエテルｒ七トＩセテー）、２−（α−
メチルベンジル）−アばノエチル１セトアセテート％２
−（α−メチルフェネチル）−１ミノＬチルアセトアセ
テート、トリフルエチル１セトアセテート、２−トＩＪ
　フルオａイングロピル１セト１セテー）、２．２−ヘ
キサフルオロイソｆＣｌピルγセトｒセテート、８，４
−に／タフルオロブチルｒセ）アセテート、８−トリフ
ルオロメテルーグロピルγセトｒセテート。 ４−１フルオロメテルーククロへキシルアセト１セｆ−
ｉ、２−トリプルオロエト中シー二チルアセトアセテー
トお工び２−トリフルオロエチルメルカプト−エチル１
セトアセテート。 不発明に従って使用できる式■のアルデヒドは既知であ
るか、あるいは既知の方法によって製造できる（参照：
Ｅａ　Ｍｏｔｅｔｔｉｎｇ、　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｌ
ｏｎｓＶＩ［Ｉ、　２１８ｅｔ　ｓｅｑ、（１９５４）
　）。 述べることができる例は次のとおりである：アセトアル
デヒド、ベンズアルデヒド、Ｏ−ニトロペンズアルデヒ
ｌζｍ−二トロペンズアルデヒド、０−フルオロベンズ
アルデヒド、Ｏ−クロロベンズアルｊｈじド、ｍ−クロ
ロベンズアルデヒド、ｍ−フルオロベンズアルデヒド、
〇−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、ｍ−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒド、Ｏ−メチルベンズアル
デヒド％ｍ−メチルベンズＴルデしド、Ｏ−メト午７ペ
ンズ１ルデヒド％ｍ−メト午クペンズ１ルデヒｔ’１、
Ｏ−トＩＪブルオロエトキシベンズアルデヒド、ｍ−）
す１ルオロエト午ジベンズ１ルデヒド、０−メチルメル
カグトペンズアルデヒド％ｍ−メチルメルカグトベンズ
アルデヒド、Ｏ−７クログロビルペンズアルデヒド、Ｏ
−１シトベンズアルデヒド、β−１シトベンズ１ルデヒ
ド、α−ピリジルアルデヒド、β−ピリゾル１ルデヒド
、α−フル７０−ル、β−フル７０−ル、チオフェン−
１−アルデヒド、チオ７エンー２−アルデヒド、ピリば
ノン−５−アルデヒド、４−メチル−ピリばシン−５−
アルデヒド、キノリン−２−アルデヒド、ブー７タレン
ー１−ｒルｒヒトおＪ二びナフタレン−２−アルデヒド
。 ＩＱ用できる希Ｒ削は水およびすべての不活性有機前媒
である。これらの好ましいダ！Ｉは、次のとかりである
：アルコール、たとえ（・ｆ％エタノール、メタノール
、イソグＯ７やノール、エーテル、たとえば、ジオ午サ
ン、ジエチルニーチル、ナト２ヒドロフラン、グリコー
ルモノメチルエーテルふ・上びダリコールゾメチルＬ−
チル、または氷ｔｓｉ頌λ、ジメ予ルホルム１ミド、ジ
メチルスルホ千シト、γセトニトリルおよびビリジ７゜ 反応湿度は比較的広い範囲内で五化できる。−般に１反
応は２０〜１５０℃において、好ましくは′時定の溶媒
のツレ点において実、殉する。 反応は常圧下５Ｃ％また加圧下に実権できる。一般に１
反応は常圧下に実砲する。 将に興味ある不発明による化合物（吸、Ｒは水素原子％
１ま７？：は２炭素原子をもつアルキル基またはベンジ
ル基を２をわし、 Ｒ１およびＲは同一であるかまたは異なり、そして１〜
４炭素Ｊば子音もつアルキル基をぺわし、Ｒ４はフェニ
ル基またはピリゾル基を一艮わし％ｎ芝フェニル基ハ二
トμ、りｆ）、トリフルオロメチル、ハａグン、アシド
、トリフルオロメトキシ、１ル千ル、アルコキシ、１ル
キルメルカゾトおよびＳＯ□−１ルキルから宛ばれた１
゛または２＠の置命基で１１換されていてもよく。 Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよい１〜６炭素原子
の１ルキル會を表わし、あるいは６炭素原子までのｒル
コキ７アルキル、ｒルケニルまたはγルキニル基を表わ
し、あるいはアルキル基中に１〜４炭素原子を有する１
ミノ１ルキルＪＳを災わし、アミノ基の２個の水素原子
は１または２個の１〜４炭梁原子の１ルキルおよび／−
またはベンジル基で栓映されることができ、して Ｒ２およびＲ５は各場合において１ｆｆｌ−であるかま
たは兵な９、そして２りの１（遼（鶏」んの一方呟水素
を表わし、そして他方ｉたに２つら置嘱壓は代地、分枝
鎖または環式のアルキル基を安わし。 ｔズ１ル午ル基は８個まで、好ましくは６　ｉｉ”Ｉま
での炭素原子を有し、１．２ｔたは８個のＪ＠フッ素化
炭素原子を含有し、谷周・合２または３１同のフッ素置
換基を有し、このアルキル基は基−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２
−で中断されていてもよく。 ここで Ｘは成木ま几はイオウを貧Ｍし、 あるいはここで Ｒ２およびＲはＣＩ（基と一緒に飽和イソ環式基を完成
し、α基は４〜７環員を有し、１％　２ま九は８個の過
７ツ累化炭素原子を官有し、そして１〜４炭素原子の１
ルキル基で置換されていてもよく、このアルキル基は再
び１ま友は２個のＪｌ！１７ツ素１ヒ炭、ｇ原子を片有
することができる、式（１）の化合物である〇 夷＃例中に述べたものに〃口えて、不頭明による次の比
付物を列挙することもできる： 　ｕＬ Ｒ’　Ｒ２Ｒ３１ ＲＩＲ２Ｒ５Ｒ４ 新規な化合′吻は薬物として使用できる１質である。そ
れらは広くかり禰々の薬理学的作用のスペクトルを有す
る。詳細には、次の王な・作用は１４ｂ　ｍ実験にかい
て証明できる： Ｌ　非経口、経口および経舌投与する。！：％化合物は
冠血管の顕著なかつ長続きする砿張を生成する。 冠血管に対する作用は心臓への負１゛・ηを減少すると
いう同時の亜硝酸頃様効果によって強化される。 それらはエネルギー節約の意味において心１１哉の奮性
は低下するので、治療投与において証明ｑ能に大きく減
少する。この脈管けいれん作用は、全体の脈管系統中で
起こることがあり％あるいは限局した直管領域（ｔとえ
ば、中枢？ｌＰα系統）におの血液を低下し、そしてこ
うして抗高血圧剤として使用できる。 五４粕金物は強い抗けいれん作用を有し、その作用は胃
、）揚管％尿道および気道の円滑な筋肉に現われる。 前述りように、本発明は不発明の１Ｌ合勾の人間および
獣の医薬における使用にも関する。 不発明は、活性成分として不発明の化合物を固体または
液化ガスの希釈剤と混合して、あるいは表面活性剤の存
在を除いて２００よＶ小さい（好ましくは８５０より小
さい）分子はの浴媒以外の液状希釈剤と混合して含有す
る型剤を提供する。 不発明は、活性成分として不発明の化合を勿を滅菌およ
び／または生理等張水浴液の形で官有する製剤を提供す
る。 不発明にま迄不発明の化合物からなる投与単位形態の薬
物を提供する。 本５＠明は１次本発明の化合物からなる錠剤（ロゼンゾ
および丸薬を含む）、糖剤、カプセル剤。 丸削％　ｆｙｆル削ま友社生薬の形の薬物を提供する。 この明訓書中で使用する「薬物」は医学的投与に適し九
′Ｆ！ｌ！Ｊ理的に離散した凝集性の部分を意味する。 この明細書中で使用する「投与単位形態の薬物」は、不
発明の化合物の１８歇ま尺は１８瀘の多数倍（４倍まで
）または約数倍（４０分の１倍まで）を担体と共同して
および／またはエンベログに包んでおのおのが含有する
、医学的投与に適した物理的に離散し几凝集性の単位を
意味する。 薬′ｐＪが１日量あるいは１８瀘の、たとえば、半分、
８分の１ま７を紘４分の１を含有するかとうかぺ、莱１
勿をそれぞれ１日に１回あるいは２回、８１１！Ｉｔた
は４回投与するかどうかに依存する。 不発明による製剤は、たとえば、軟こう％ｒル、泥こう
、クリーム、噴霧剤（煙霧質を含む）、抗浄削、活性成
分の水性また嬬非水性希釈削中のけん濁液、溶液および
乳剤、シロップ削、丸薬または散剤であることができる
。 錠剤、糖剤、カプセル剤および九閑に成形するのに適し
た調剤（たとえば、丸薬）に閉用する希釈剤の例は、次
のとおりである＝（ａ）充てん削および増歇削、デンプ
ン、砂糖、マンニットおよＣＦ’１イ６ζ（ｂ）結合剤
％たとえば、カル♂キシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、Ｉルイネート、ゼラチンおよび一すビ
ニルピロリドｙ％（（１）湿潤剤、たとえば、グリセリ
ン、（ｄ）崩壊剤、たとえば、カンテン、炭故カル７ウ
ムおよび亜炭設ナトリクム、←）溶屏遅処削、比とえば
、ノ臂ファイン、（ｆ）吸収促進剤、九とえば、第４級
１ンモニウム化合冊、ω表面活性剤、たとえば、セチル
１ルフール、グリセロールそノステル−）、＜ｈＪｔｌ
＆Ｍ性担体、友とえば、カオリンおよびベントナイト、
（１）消削、九とえば、タルク、ステアリン故カルシウ
ム、ステアリン酸マグネクウムおよび固体のポリエテル
グリゴール。 不発明の製剤から形成する錠剤、糖剤、カプセル剤およ
び丸剤はふつうの被膜、エンベログおよび保護基質を有
することができ、そしてこれらは不透明剤を官有できる
。それらは活性成分のみを好ましくは腸管の時定部分に
おいて、可能ならばある期間にわたって解放するように
構成できる。 被膜、エンベログおよび保護基ｌｌ１ｉｔは、たとえば
。 重合体物質ｉ！た抹ろうから作ることができる。 成分は一！ｌた前述の希釈剤の１種ｉｆＣは数４といっ
しょにマイクロカブセル剤とすることができる。 生薬に成形するために適合する製剤に使用する希釈剤は
％たとえば、通常の水溶性希釈剤、たとえば、ポリエチ
レングリコールおよび脂肪（たとえば、カカオ油および
高公エステル〔比とえば、Ｃ，４−フルコールとＣ１６
−’后肪姥とのエステル〕）またはこれらの希ルく削の
混合吻であることができる。 軟こう％泥こう、クリームおよびダルである製剤は通常
の希釈剤、九とえば％切傷および植物の１１旨肪、ロウ
、Δ２フィン、デンプン、トラガヵント、セルロースＡ
１４Ｋ、＝Ｎリエチレングリコール。 ７リコーン、ベントナイト、ケイＬり、タルクおよび酸
比亜鉛またはこれらの吻りくの混会′叡をＪイイｆきる
。 散剤および噴４削である罠ハリは、　ｉ１１！’ｔざの
希夛く削、九とえは、ラクトース、タルク、ケイＭｂ　
水ＬＱ１’ｔ＝１ルミニウム、ケイ酸カルクウムおよび
ポリｒ＜ド粉末またはこれらの物這の混合物を含有でき
る。 煙畷削は、瀘常のほう射削、次とえば、クロロフルオロ
災化水素を含有でへる。 谷筬および乳剤である製剤は、ふつうの希釈４す（もち
ろん、前述のように六回活性ｉすの存在を除いて２００
工９小さい分子盆の溶媒を排除する）、たとえば、溶媒
、溶解剤および乳化剤を含有できる；このような希釈剤
の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール％尺数ヱチル％酢戯エチル、ベンジルアルコー
ル％安息香酸ベンジル、プロピレングリコール％　１，
３−ブチレンダリコール、ジメチルホルム１ミド、ｊ’
ｌｊｊ　［たとえば、落花生油］、グリセリン、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、νＪ？リエチレングリコ
ールおよびンルビトールの脂肪酸エステル゛またはそれ
らの混合物である。 非経口投与に対して、溶液および乳剤は成苗されている
べきであハ適当ならば、血液等張性である。 けん１蜀液である喪削は、１常の伶択削、たとえば、液
状希釈剤、たとえば、水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール　、、ｆｒ面ｌ舌性削（たとえｌ：、ｘ　
ｌ、−？フル化イソステ１リルｆ　ル：Ｆ　−／）、　
、ｌ！リオ午７エチレンソルバイトおよびツルヒバタン
エステル）　、微品質セルロース、ｆルばニウムメタヒ
トａを７ド、ベントナイト、カンテンおよびトラがカン
トまたはそれらのｔ昆＠吻を含有できる。 不発明によるすべての製剤はλ１色剤および防腐剤なら
びに香料および調味料（ｆｃとえば、ペノぐ−ばント油
およびユーカリ油９分よび−ｉｔ味削（たとえば、サッ
カリン）を含有することもできる。 不発明による展４すは一収に全潰剤にｂぢづいｔｉ５〜
９０重橡饅、のｃ′を性成外をａ′有する。 不発明の化合物に〃１１えて、不発＋ｉＪＪによる嫂ｉ
すおよび薬物は他の製薬上活性な化合物を含有できる。 それらはま九本発明の化合費の複Ｐｑｉ、種を含有でき
るＯ 本発明の薬物中のいずれの希釈剤も、不発明の製剤に関
して上に述べ友もののいずれであることもできる。この
ような薬物は２００より小さい分子遺の溶媒を唯一の希
釈剤として含むことができる。 不発明の薬物を傳成する離散した凝集性の部分は、それ
らの形状ま九は包装のおかげで医学的投与に適し、そし
て、たとえば１次のいずれであることもできる：錠剤（
ＣＩゼンゾおよび丸薬を含む）。 乳削、糖剤、カプセル剤、生薬および１／グル削。 これらの形態のｉくつかは活性成分を遅延して解放する
ようにすることができる。これらのｈくうか、たとえば
、カプセル剤は、薬物を物理的に離散し、凝１性の部分
とする保護エンペミゾを含む。 不グら明の薬物の投与のための好ましい１８蔵は（１２
５〜５キの活９．成分であり、経口投与に対して２．５
〜２５０１’９の活性成分である。 前述の製剤および薬物の製造は、技術的に知られた任は
の方法に、

【９、たとえば、ＩＪ、１ま友株２種以上の
活性成分を１種または２４＠以上の希釈剤と混合して製
剤（たとえば、九桑）を形成し、欠いでこれを薬’ＩＦ
Ｉ（ｆＣ，とえば、錠剤）に成形するこ発明の化合物を
単独で、あるいは＃釈削と九合しをぼく滅する（予防、
軽減および治療を含む）方法を提供する。 これらの活性比合物は、ｉイ目的に、非経口的に（几と
えは％筋肉内、腹膜内、皮ドおよび静脈内に）、ｉ糧直
腸的に、あるいは局所的に、好ましくは非経口的に、こ
とに静脈内に投与されると考えられる。 したがって、好ましい製剤および薬物は非１４０投与の
ような投与に適合するもので≦らる。不発明の方法にお
ける投与は好ましくは非経口投与である。 一般に１００１　ｍｇ〜１〜／　ＫｆｆＦ−１７日、好
ましくは（１００５〜ｕ１ツ／を体這／日の静脈内投与
、および（Ｌ　００５Ｔｖ〜１０　Ｗ、／Ｋｔ１本重／
日、好ましくは（１０５〜５グ／〜不改／日の経口投与
社は有効な結果を達成する定めに有利であることがわか
った。それにもかかわらず、時には、それらの投与率か
ら逸脱することが必要であり％とくに処置すべき人間ま
たは動物の被検体の性質およびｉ４：重、処１ｄすべき
この被検体の個々の反応、活性成分が投与される配合の
タイプおよび投与を実砲する方式、そして病気の進行点
または投与間ｉｎの関数として投与率から逸脱すること
が必要であることがある。こうしである場合においてに
前述の最小の投与率より小さい比率でｉ史用することで
十分であＶ、一方他の場合４む結果を達成するために前
述の上限を超えなくてはならない。多＾遣を投与する場
合、これらの°汝を１日にわたっていくつかの１問々の
投与承に分割するとよいであろうっ次の実砲１列ＧＣよ
り、不発明の化合吻の製造法を説明する。 実ｂｍ例　１ ８−エトキクカルがニル−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−５−）リフルオロエトキクカルが
ニル−１，４−ジヒドロピリシン５００ｄのエタノール
中の５ｆのトリフルオロエチル１ミノクロトネートを？
Ｓｔのエチルｍ−ニトロペンゾリゾンＴセトアセテート
トー緒ニ８時間還流力０熱する。反応混合宵を冷却し、
濾過し、そして理論値の６７チに相当する７８Ｆの淡黄
色の結晶、融点１９２℃、が得られる。 実砲例　２ ２．６−シメチルー３−メト午りエトキ７カルがニル−
４−（３−ニトロフェニル）−５−トリフルオロエトキ
クカルｒＩζニル−１，４−ジヒドロピリシン、 ５ｆ（Ｄト’）７にオロエチルｒばノクロトネートｔ　
５００　ｍｅ、のゾロノぐノール中のａｌｔのＩ−メト
中７エテルｍ−ニトロベンジリデンｒセトアセテートと
一緒に３時間Ｊｒｔ流加グ；へする。反応混合物をｐ遇
し、理論値の７４楚に相当する９、８ｔの淡黄色の績晶
％％ｌＩ点１６９℃、力゛”Ｍられる。 実砲例１に類似すＺ）方法によって表に記１：；Ｕ−る
化イＣ物が得られた。 ／″ ０　−　〜　ｈ　＃　へ　ψ　き　の　ΦＨＦ−１１−
１１−１１−１１−１１−Ｉ　ＨＩ−１ｒ−を不発明の
新規な１，４−ジヒドロピリジン塩のうちで、製柴上許
答できる楓はとくに重要でありかつ好ましい。 一般式Ｉの新規な遊離の１，４−ジヒドロピリジン）Ａ
およびそれらの頃は任意の適当な方法で相互に変換でき
る。このような相互変換法μ技術的に知られている。 また、不発明は不発明の活性化合物の製薬上Ｊ容できる
生！勿前駆’ＤＩ質を包含する。 この明Ａ’Ｉ−Ｈの目的に対して、不発明の活性化合物
の「製薬上許餐できる生４勿前駆〕勿質」とは、活性化
合物と異なる溝造式を有するが、それにもかかわらず、
＠吻ま九は人間に投与すると１，９者（体内で活性化合
物に変わる化合物を意味する。 薬理テスト ｅＩＩ記実施例１８のメチル（２，２，２−）リフルオ
ロエチル）−１，４−ジζドｃｌ−２，０−ジカルがキ
シレートは、供試動物として犬を用いた末梢血管拡張試
験において、１り／ｋｌｌ以下の投与針で有効な薬理効
果を示した。 Ｏ１Ｉ記実施例で得られる本弁明の代表的な化合物の’
ｆｔｊ′住及び薬」４１工効果をさらに具体的に示せば
以下のとおりである。 （ｄ）　ラットにおける柚口荷性 １　３　６４４ １４　１５６０ １６　１０００ （ｂ）　犬の冠状静脈側Ｃｃｏｒｏｎａｒｙ　５ｉｎｔ
ｂｓ）における麻酔をかけたｍ１０種犬Ｃｎｔｏｎｇｒ
ａｌ　ｃｔｏｇ）　（体重１５〜２５ｋｌＦ）に対し、
布類静脈ｆｔ経由して冠状静脈洞ニカテーテルを挿入す
る。カテーテル先端ハ、左頚靜脈に対して十分な圧力勾
配がイＨ＋ユ立され冠状静脈側血液がポリエチレンチュ
ーブのピースヲ通って左顆靜脈へと進むことができるよ
うになるまで進める。 ｆ＊素飽和度及び分圧を測定するために、チューブを通
って流れる血液のアリコートを使用する。 酸素飽和度は分元光就法により測定し、そして酸素分圧
をｐＨ／崩液ガスアナライザーによシ測定する。それに
付随して動脈血圧、心拍数及び心電図を記録する。結果
を下記表Ａに示す。 表　Ａ １　０．０１　３０−４０ ２　０．０３　３０−４０ ３　０．０５　３０−４０ ８　０．０２　３０−４０ ９　０．００５　２０−３０ １１　０．３　）４０ １２　０．１　１０−２０ １３　０．００５２０−３０ １５　０．０１　３０−４０ １６　０．１　３０−４０ １７　０．１　３０−４０ １８　０．０３　２Ｏ−３０ （Ｃ）　側副枝濯流Ｃｃｏｌｌａｔｅｒａｌ　ｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎ）に対ここで用いた方法ＦｉＬａｗｂｉｇ　
ａｔ　ａＬ　（Ａｒｃｈ。 Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１８９　；１７５−
１８２゜１９７１）により公表された方法の修正法であ
る。 すなわちイヌをチオベンタール（ｔｈｉｏｐｇｎｔａｌ
　）で麻酔をかけ、次すで人工呼吸のための挿管後フエ
ンタニルーアロフエリン（ｆｇｎｔａｎｙｌ−ａｌ　Ｌ
　ｏｆ　ｇｒｉｎ）（，０，０４１Ｆ及び０．０４１Ｖ
／ｍ１）ＩＩｑ／ｋｆＸｈを注入する。 右及び左大腿静脈血液流景を測定する。左大腿動脈を大
腿回旋動脈（ｃｉｒｃｕｒｒｄ’１ｇｚｓ　ｆｐ、ｒｎ
ｏｒａｌαｒｔｅｒｙ）の付近で結紮から遠位で測定す
る。 これらのデータから側副状抵抗（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を計算する： 式中、ＢＤ、は拡張期血圧であり、 ＢＤ　は収縮期血圧であシ、 Ｐ　は結紮された脚における末梢血圧 Ｃｐｇｒｉｐｈｇｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ）であり、Ｆｋは結紮した脚における静脈血液流敞で
をる。 側副状抵抗を減少させる化合物は、逆に側副枝血液θ＋
（、ｆＭを増加させる。結果を）記夕Ｈに示す。 表Ｂ １０．１ ００１ １１　０．０３ １３　０．０１ １４　０．１ １６　０．１ １７　０．１ １８　０．１ （ｄ）　分離したモルモットＣｇｕｉｎｇａ　ｐｉｇ）
の回腸１１１」れかの１隼のモルモットをＮｆ５１Ｓを
・ハミ打することにより殺す。副長約２〜３ｃｍの回腸
のピースを、９５％０．及び５％ＣＯ７を洪絽した普通
のタイロード／＋！全含有する１　０　ｍｌ′Ｆ、ｊ官
省（ｏｒｇａｎ　ｂａｔｈ）中ニ吊ス。上記器′Ｌ３′
（ｌこ０．５９　ｆ予備負値しそして等張レバー又はひ
ずみ計で等強性収縮を測定する。 双輪は３ミリモル／ｌ　ＢａＣ１，で喚起される。 比較のため、対照状綿（ｃｏｎｔｒｏｌ　ｃｏｎｔｒａ
ｃｔｉｏｎｓ）を試駆化合物に対して使用した溶媒の存
在下に記録する。試駒化合物の鎮痙活性（ｓｐαｓｍｏ
ｌｙｔｉｃαｃｔｉｖｉｔｙ）を対照収縮の百分率とし
て計算する。 結果を下記表Ｃに示ず。 表Ｃ ２１００２ｌ−４０ ｓ　１０　８１−１００ ６　１０　（ｉｌ−８０ １４１０６１−８０ １５１００４１’−６０ （１）　意識のあるラット（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ　ｒａ
ｔｓ）の収血圧は膨張性ゴムカフＣＣｕｆｆ）及び膨張
パルス使用１−４（ｉｎｆｌａｔｉｏｎ　ｐｕｌｓｅ　
ｄｇｔｅｃｔｏｒ）によシラットの尾において非役人的
に測定する。予備期間も含めて実験全体にわ７′ねり、
動物は取囲んでいる水ジャケットにより温度が３２℃に
１σ−】節されているプラスチックチューブ内にイ１＾
；々１ｃ保↑−”Ｃする。 膨張性尾カフをノラコ、のつけ恨に設１ｊｌｌ、、そし
てｉｅルス検出イ６はそれから３〜５ｃｒｎ随す。−Ｈ
した結果が１」られるように、繰返し測定のため尾の＋
）ｉｌ１足部位に墨でマーフケつける。 全＋ｄｌｌ　ｉ工程を２チヤンネルダイレクトレコーダ
ー又はメモリーオンロスコープに記録し、尾動脈の脈動
を第１チヤンネルに記魅し、そしてカフ圧力は第２チヤ
ンネルに記録する。脈動の反復時のカフにおける圧力を
ラット尾部の収縮期血圧の測定イ！ｌ−１として採用す
る。結果ケ下記表りに示す。 表　Ｄ 圧力を少なくとも１５罰ＨＥ １１、θり／ゆｐ、ｏ・ ６　０、３　＃ｖ／ｋｇｐ、ｏ。 １２　０、３　ｒｒ４／ｋｇ　ｐ、　ｏ。 １３　０．３〃ダ／ｋｙｐ、ｏ。 １６　０、１　ｑ／ｋｇｐ、ｏ。 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ
０７Ｄ　２１１／９０　７１３８−４Ｃ■発　明　者　
アレント・ハイゼ　ドイツ連邦共和国デ０ ０発　明　者　スタニスラフ・カップ　ドイツ連邦共和
国デュトラーセ　５５エン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｒは水素原子または置換されていてもよいアルキルまた
   はアラルキル基を衣わし、 Ｒ１およびＲ６は同一であるかまたは相異なることがで
   き、各々置換されていてもよいアルキル基を表わし、 Ｒ４はアルキル、アリール、キノリル、ピリジル、ピリ
   ミジル、チェニルまたはフリル基を表わし、該アリール
   基はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、
   アジド、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルコキシ
   、アルキルメルカプトおよびＳＯ，−アルキルから選ば
   れる１捷たは２（Ｉ？ｉｌの同一または相異なる置換基
   で置換されていてもよく、そして該キノリル、ピリツル
   、ピリミジル、チェニルまたけフリル基はアルキルまた
   はハロｌ”７で置換されていてもよく、 Ｒ５はハロゲンで置換されていてもよいアルキル基を表
   わし、あるいはアルケニル、アルキニル、アルコキシア
   ルキルまたはアミノアルキル基を表わし、該アミノ基の
   ２個の水素原子は１またけ２個のアルキル基および／ま
   そして ＲＲおよびＲ３は各場合において同一であるかまたは相
   異なり、そして２つの置換基の一方は水素原子を表わし
   、そして他方の置換基捷たは該２つのＩｔ置換基、２寸
   たけ３個のフッ素置換基を有する少なくとも１個のｉＪ
   ？−フルオロ化炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式の脂肪族炭化水素基を表わし、この炭化水素基
   は基−ＣＨ，−Ｘ−ＣＭ、−で中断されてｂてもよく、 ここで Ｘは酸素筐たはイオウを表わし、 あるいはここで Ｒ１およびＲａはＣＨ基と一緒になって競和イソ環式項
   を完成し、該項は４〜７環員を有し且つ少なくとも１個
   のパーフルオロ化炭素原子を有し、そしてアルキル基で
   直換されていてもよく、このアルキル基はさらに１寸た
   け２個の／ｅ−フルオロ化炭素原子全含有することがで
   きる、 のフッ素含有１，４−ソヒドロビリジン類捷たはそれら
   の壌である化合物をｌ五性成分として含有することを特
   徴とする薬剤。 ２　活性成分として％　請求の軸間第１→項会−申麹塾
   に記載の化合・吻を、固体または液化した気体の右釈剤
   と混合して、あるいは界面活性剤が存在する場合を除い
   て２００より小さい分子量の溶媒以外の液状布釈剤と混
   合して含有することを特徴とする傷゛約請求の範囲第１
   項記載の薬剤。 ３、　活性成分として峙￥’ｒ　請求の範囲第１項に記
   載の化合物を滅菌したまたは生理学的に等張の水溶液の
   形で含有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の薬剤。 ４．０．５〜９０市〜係の該活性成分を含有する特許請
   求の範囲第２または３項記載の薬剤。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の化合物からなること
   を４８徴とする投与単位形態の將約請求のｌｌｌ０．間
   第１項記載の薬剤。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の化合物からなること
   を特徴とする錠剤、カプセル剤、アンプル剤または生薬
   の形態の特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 の化合物を活性成分として含有する特許請求の範囲第１
   〜６項のいずれかに記載の薬剤。 ８、式 の化合物を活性成分として含有する行Ｗ＋：　請求の範
   囲第１〜６項のいずれかに記載の薬剤。 ９、循環器疾病の処歯剤である’？’！Ｊ’　請求の範
   囲第１〜８項のいずれかに記載の架沖ｊ０