JPS5839622A - 胃酸分泌抑制剤 - Google Patents
胃酸分泌抑制剤Info
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- JPS5839622A JPS5839622A JP57139276A JP13927682A JPS5839622A JP S5839622 A JPS5839622 A JP S5839622A JP 57139276 A JP57139276 A JP 57139276A JP 13927682 A JP13927682 A JP 13927682A JP S5839622 A JPS5839622 A JP S5839622A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の目的は外因性！えは内因性刺激による胃酸分泌
を抑制し、し九−って消化性潰瘍の治療に使用されうる
化合物を提供するにある。
を抑制し、し九−って消化性潰瘍の治療に使用されうる
化合物を提供するにある。
本発明は哺乳動物および人における胃酸分泌を抑制する
ための一群のベンズインダゾール誘導体またはそれの治
療上許容しうる塩の用途に閤する。よル一般的な意味で
は本発明は哺乳動物および人における胃腸障害九とえは
胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療のためのこれら化合物
の使用Ｋｌｌする。さらに本発明は胃の分泌抑制作用が
望まれる他の胃腸障害すなわち胃水癌の患者および急性
の上方胃腸出自のある患者の胃腸障害の治療のためのこ
れら化合物の使用に関する。また本発明上活性成分とし
て少くとも１種の前記群のベンズインダゾール誘導体ま
たはその治療上許容しうる塩を含有する薬学的組成−に
も関する。さらに別の特徴においては本発明は前記群の
ベンズインダゾール＃導体に包含される新規な化合物お
よびその治療上許容しうる塩およびかかる新規な化合物
の製法Ｋｌｌする。
ための一群のベンズインダゾール誘導体またはそれの治
療上許容しうる塩の用途に閤する。よル一般的な意味で
は本発明は哺乳動物および人における胃腸障害九とえは
胃潰瘍および十二指腸潰瘍の治療のためのこれら化合物
の使用Ｋｌｌする。さらに本発明は胃の分泌抑制作用が
望まれる他の胃腸障害すなわち胃水癌の患者および急性
の上方胃腸出自のある患者の胃腸障害の治療のためのこ
れら化合物の使用に関する。また本発明上活性成分とし
て少くとも１種の前記群のベンズインダゾール誘導体ま
たはその治療上許容しうる塩を含有する薬学的組成−に
も関する。さらに別の特徴においては本発明は前記群の
ベンズインダゾール＃導体に包含される新規な化合物お
よびその治療上許容しうる塩およびかかる新規な化合物
の製法Ｋｌｌする。
胃酸分泌抑制の九めのにンズインダゾール誘導体は英国
特許第１５０００４３号および同第１５２９９５１１号
各明細書、米国籍許第４１８２７６６号明細書およびヨ
ーロッパ特許第０００５１２９号明細書Ｋｍ示されてい
る。
特許第１５０００４３号および同第１５２９９５１１号
各明細書、米国籍許第４１８２７６６号明細書およびヨ
ーロッパ特許第０００５１２９号明細書Ｋｍ示されてい
る。
■
（式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるがｔ九社員なって
いて各々はＨ，Ｃ’ｌ１５、ＮＯ２、−Ｃ’ＯＯＣＩｉ
ｇ 、−ＣＤｏｃ２４゜１〜７個の炭素原子を有すゐア
ルキル基、ハ■ｙン、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ基および１〜４ＩＩの炭素原子１有するアルカノ
イル基からなる群よ〕選択され、ＲはＥ、１〜４個の炭
素原子を有するアルカノイル基および２〜６債Ｏ炭ＩＥ
Ｉ［子を有するカルボアルブキシ基からなる群より選択
され、そしてＢＳ、Ｒ４シよびＲ５は同己かまたは興々
つていて各々はＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５，０ＣＨＩ、 ０
Ｃ２Ｈ８，０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ’Ｈ５およびｏｃｎ２ｃ
ｎ２ｏｃｎ２ｃｕ３からなる評よ〕選択されるが、ただ
し ＆）Ｒ’、Ｒ４ｓ？よびＲ５ｏうちの少くとも１個はｃ
ｎ３、Ｃ２ＨＩ％ ０ＣＨＩ、ＯＣ２Ｈ５，ｏｃＨ２ｃ
Ｈ２ｏｃＨ１および０ＣＨｚｃＨ２０ＣＨ３Ｃ）Ｉｓか
らなる群より選択されそしてｂ”） Ｒ５，Ｒ４ｋＸ
びＲ５ノうち０２１１がＨである場合残Ｍ ＯＢＳ、
Ｒ４１ｉ タｆｄ Ｒ＠ ０７ｓｕ ＯＣＨ！ｌ、ＯＣ
２Ｈ５、ｏｃｎ２ｃａ２ｏｃａ５およびＯ（１？Ｈ３ｃ
ＨｊＯｃＨ３ｃＨｉからなる群よ）選択されゐ）の化合
物およびそれの治療上許容しうゐ塩は哺乳動物および人
における胃酸分泌の抑制−として有効であゐことが見出
され九０式ＩＣ）化合物およびそれの治療上許容しうる
塩は胃液中において安定であシ、このことに経口投与に
おいて重要である。
いて各々はＨ，Ｃ’ｌ１５、ＮＯ２、−Ｃ’ＯＯＣＩｉ
ｇ 、−ＣＤｏｃ２４゜１〜７個の炭素原子を有すゐア
ルキル基、ハ■ｙン、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ基および１〜４ＩＩの炭素原子１有するアルカノ
イル基からなる群よ〕選択され、ＲはＥ、１〜４個の炭
素原子を有するアルカノイル基および２〜６債Ｏ炭ＩＥ
Ｉ［子を有するカルボアルブキシ基からなる群より選択
され、そしてＢＳ、Ｒ４シよびＲ５は同己かまたは興々
つていて各々はＨ，ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５，０ＣＨＩ、 ０
Ｃ２Ｈ８，０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ’Ｈ５およびｏｃｎ２ｃ
ｎ２ｏｃｎ２ｃｕ３からなる評よ〕選択されるが、ただ
し ＆）Ｒ’、Ｒ４ｓ？よびＲ５ｏうちの少くとも１個はｃ
ｎ３、Ｃ２ＨＩ％ ０ＣＨＩ、ＯＣ２Ｈ５，ｏｃＨ２ｃ
Ｈ２ｏｃＨ１および０ＣＨｚｃＨ２０ＣＨ３Ｃ）Ｉｓか
らなる群より選択されそしてｂ”） Ｒ５，Ｒ４ｋＸ
びＲ５ノうち０２１１がＨである場合残Ｍ ＯＢＳ、
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２Ｈ５、ｏｃｎ２ｃａ２ｏｃａ５およびＯ（１？Ｈ３ｃ
ＨｊＯｃＨ３ｃＨｉからなる群よ）選択されゐ）の化合
物およびそれの治療上許容しうゐ塩は哺乳動物および人
における胃酸分泌の抑制−として有効であゐことが見出
され九０式ＩＣ）化合物およびそれの治療上許容しうる
塩は胃液中において安定であシ、このことに経口投与に
おいて重要である。
式■における各基の具体例として岐以下のものがあけら
れる。
れる。
Ｒ１およびＲ２としてのアルキル基はメチル。
エチル、ｎ−プロピル、１−−１０ピル、１１−ブチル
、第２級ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ−イン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へエチルである。Ｒ１および
Ｒ２であるアルキル基け１゜２．５ｔたけ４個の炭素原
子を有すゐのが好ましい、より好ましいアルキル基はメ
チル÷ある。
、第２級ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ−イン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へエチルである。Ｒ１および
Ｒ２であるアルキル基け１゜２．５ｔたけ４個の炭素原
子を有すゐのが好ましい、より好ましいアルキル基はメ
チル÷ある。
Ｒ１シよびＲ２としてのハロゲンはクロロ、ブロモ、フ
ルオロ、冒−ドである。好オし％ｔｌｐ％ａゲン基はク
ロロおよびブロモである。
ルオロ、冒−ドである。好オし％ｔｌｐ％ａゲン基はク
ロロおよびブロモである。
Ｒ１およびＲ２としてのアルコキシ基はメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、１−プａボ中シ％ｎ−ブトキシ
、第２級ブトキシ、インブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ
−−？ントキシである。
キシ、ｎ−プロポキシ、１−プａボ中シ％ｎ−ブトキシ
、第２級ブトキシ、インブトキシ、第３級ブトキシ、ｎ
−−？ントキシである。
Ｒ１およびＲ２であるアルコキシ基は１．２ｔたは６個
の縦索原子を有するのが好オしい。より好ましいアルコ
キシ基はメトキシである。
の縦索原子を有するのが好オしい。より好ましいアルコ
キシ基はメトキシである。
Ｒ％Ｒ１およびＲ２としてのアルカノイル基はよびＲ２
はＣＨ３ＣＯである。好ましいアルカノイルアルコキシ
基Ｒは２個會たは５個の畿素鳳子を有するのが好ましい
、すなわちＣＨ４０ＣＯ−基およびｃａＢｃａ２ｏｃｏ
−基が好ましい、より好ましい意味でのＲ基はＨである
。
はＣＨ３ＣＯである。好ましいアルカノイルアルコキシ
基Ｒは２個會たは５個の畿素鳳子を有するのが好ましい
、すなわちＣＨ４０ＣＯ−基およびｃａＢｃａ２ｏｃｏ
−基が好ましい、より好ましい意味でのＲ基はＨである
。
前述の二つのただし書ａ）＄−よびｂ）に従うことを条
件として式ＩＫＴｈける各基の好ましい組２１− み合わせは以下の表１に示されている。
件として式ＩＫＴｈける各基の好ましい組２１− み合わせは以下の表１に示されている。
表 １
Ｂ１、Ｒ２、Ｒ，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の好適な組み合
わせＲ１およびＲ２ＲＲ３％Ｒ４およびＲ５Ｈ％Ｃ００
ＣＨ，５、ＣＯＯＣ２Ｈ５）Ｉ Ｈ％ＯＲ，ｇ％Ｃ２
Ｈ５、ｏｃａ３゜アルキル、ハロゲン、アルコキシ、
ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３、アルカノ
イル ０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ
２ＣＨ５Ｈ，Ｃ００ＣＨ５，ＣＢ５、ｃｔｌ、Ｂｒ、
ＨＨ％ＣＨｇ、Ｃ２Ｈ５，０ＣＨ５，０ＣＨ５，Ｃ
Ｈ３ＣＯ０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５■、ＣＯＯＣＨ３，Ｃ
Ｂ５．ＯＣＨ３，ＨＣＢ５，０ＣＴｉ５Ｈ３ＣＯ Ｈ，ＣＯＯＣＨ３、アルキル、 ＨＨｌＣ）Ｈ３
、ＯＣＨ３゜アルコキシ、アルカノイル ０Ｃ
２Ｈ！ＩＨ１Ｃ００Ｃ’Ｈ３、Ｃ００Ｃ２）Ｉｓ、
Ｈｇ３：ＣＨ３アルキル、ハロゲン、アルコキ
Ｒ’： ０ＣＨＨシ、アルカノイル
Ｒ６＋ ＣＨＩＨ１ＣＯＯＣＨｓ、ＣＯＯＣ２Ｈ５，Ｈ
Ｒ３！ ’Ｈアル中ル、アルコキシ、 １４
１ ｏｃａｇＮＯ２、Ｃ１０ＨＲ５：ＣＨ３ １４！ ０ＣＨ５ Ｈ，ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＨＲｓ：ｃｎ３ア
ルキル、アルコキシ、 Ｒ４： ０ＯＨ５ア
ルカノイル Ｒ’：Ｈｇ、ｃｏ
ｏｃａ３．ｃｏｏｃ２ｎ５、 ＨＲ３！ＨＲ３１
Ｈアルキルキシ、 Ｒ’！ ＯＣＨ３アルカ
ノイル − １５３ＨＨ，Ｃ００Ｃ
１ｉｌ、 ｃｏｏｃ２Ｈｇ、 ｉ（Ｒ１ＩＣＨｓア
ルキル、アルコキシ、 Ｒ４富ＨＨ，ｃｏ
ｏｃｎ５．ｃｏｏｃ２ｎ５、 ＨＲ３１Ｈアルキ
ル、アルコキシ、 Ｒ４！０ＣＨＩ％ＯＣ
２Ｈ５・アルカノイル ０
ＣＲ２Ｃ’Ｈ２ＯＣＨ３゜Ｐｉ、Ｃ００ＣＨＨ１ｃｏｏ
ｃ２ａ１５、 ＨＲ５： ＣＨ３フルキ
ル、アルコキシ、 Ｒ４ｔ ＣＢ５前記Ｒ
１基およびＲ２基は式ＩＫ記載のように４．５．６およ
び７のいずれかの位置てベンズイぜダゾール核に結合さ
れうる。Ｒ１およびＲ２は５および／または６の位置に
あるのが好ましい。
わせＲ１およびＲ２ＲＲ３％Ｒ４およびＲ５Ｈ％Ｃ００
ＣＨ，５、ＣＯＯＣ２Ｈ５）Ｉ Ｈ％ＯＲ，ｇ％Ｃ２
Ｈ５、ｏｃａ３゜アルキル、ハロゲン、アルコキシ、
ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３、アルカノ
イル ０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ
２ＣＨ５Ｈ，Ｃ００ＣＨ５，ＣＢ５、ｃｔｌ、Ｂｒ、
ＨＨ％ＣＨｇ、Ｃ２Ｈ５，０ＣＨ５，０ＣＨ５，Ｃ
Ｈ３ＣＯ０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５■、ＣＯＯＣＨ３，Ｃ
Ｂ５．ＯＣＨ３，ＨＣＢ５，０ＣＴｉ５Ｈ３ＣＯ Ｈ，ＣＯＯＣＨ３、アルキル、 ＨＨｌＣ）Ｈ３
、ＯＣＨ３゜アルコキシ、アルカノイル ０Ｃ
２Ｈ！ＩＨ１Ｃ００Ｃ’Ｈ３、Ｃ００Ｃ２）Ｉｓ、
Ｈｇ３：ＣＨ３アルキル、ハロゲン、アルコキ
Ｒ’： ０ＣＨＨシ、アルカノイル
Ｒ６＋ ＣＨＩＨ１ＣＯＯＣＨｓ、ＣＯＯＣ２Ｈ５，Ｈ
Ｒ３！ ’Ｈアル中ル、アルコキシ、 １４
１ ｏｃａｇＮＯ２、Ｃ１０ＨＲ５：ＣＨ３ １４！ ０ＣＨ５ Ｈ，ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＨＲｓ：ｃｎ３ア
ルキル、アルコキシ、 Ｒ４： ０ＯＨ５ア
ルカノイル Ｒ’：Ｈｇ、ｃｏ
ｏｃａ３．ｃｏｏｃ２ｎ５、 ＨＲ３！ＨＲ３１
Ｈアルキルキシ、 Ｒ’！ ＯＣＨ３アルカ
ノイル − １５３ＨＨ，Ｃ００Ｃ
１ｉｌ、 ｃｏｏｃ２Ｈｇ、 ｉ（Ｒ１ＩＣＨｓア
ルキル、アルコキシ、 Ｒ４富ＨＨ，ｃｏ
ｏｃｎ５．ｃｏｏｃ２ｎ５、 ＨＲ３１Ｈアルキ
ル、アルコキシ、 Ｒ４！０ＣＨＩ％ＯＣ
２Ｈ５・アルカノイル ０
ＣＲ２Ｃ’Ｈ２ＯＣＨ３゜Ｐｉ、Ｃ００ＣＨＨ１ｃｏｏ
ｃ２ａ１５、 ＨＲ５： ＣＨ３フルキ
ル、アルコキシ、 Ｒ４ｔ ＣＢ５前記Ｒ
１基およびＲ２基は式ＩＫ記載のように４．５．６およ
び７のいずれかの位置てベンズイぜダゾール核に結合さ
れうる。Ｒ１およびＲ２は５および／または６の位置に
あるのが好ましい。
式１に包含される化合物の中でより好ましい個々の化合
物は以下の表２に示されている。
物は以下の表２に示されている。
表 ２
好ましい個々の化合物
５−ＯＣＲｊ Ｈ）Ｉ ＣＨ３０ＣＨ５ＣＨ３５
−ＣＯＯＣＢ５ ＨＨＣＢ５ ０ＣＨ３ＣＨ３５−Ｃ
ＯｏＣＨＩ ４−ＣＨｇ ＨＣＢ５ ｏｃａ５
ＣＨ３５−ＣＯＯＣＨ３６−ＣＨｇＨＣＢ５ ０ＣＨ
ｊ Ｃ’Ｈｇ５−ＣＯＯＨ３ＨＨＣＨＩ ＯＣＨ，
ＣＨ。
−ＣＯＯＣＢ５ ＨＨＣＢ５ ０ＣＨ３ＣＨ３５−Ｃ
ＯｏＣＨＩ ４−ＣＨｇ ＨＣＢ５ ｏｃａ５
ＣＨ３５−ＣＯＯＣＨ３６−ＣＨｇＨＣＢ５ ０ＣＨ
ｊ Ｃ’Ｈｇ５−ＣＯＯＨ３ＨＨＣＨＩ ＯＣＨ，
ＣＨ。
５−ＣＨ３ＨＨｃｎ５ ＱＣ）１３ ＣＨ３５−Ｃ
ＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＨＣ）ＩｓＩ Ｃ’Ｈ５５−Ｑ
Ｃ）１３ ＨＨ・ＣＨ３ｃｌｉ！Ｉ ＣＨ３５−
ＣＯＣＨ，６−ＣＨ３ＨＨ０ＣＨｓ Ｂ５−ＣＯＯＣ
ＨＩ ６−ＣＨ３ＨＣＢ５ ＱＣ！Ｈ４Ｈｓ−ｃｏ
ｃａ３ ６−ＣＨ３ＨＣＨＢＣＨ３ＣＨ３５−ＣＯＯ
ＣＨ３６−ＣＨ３ＨＨ０ＣＲｓ Ｈさらに好ましい個
々の化合物は後記実施例中に説明される化合物である。
ＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＨＣ）ＩｓＩ Ｃ’Ｈ５５−Ｑ
Ｃ）１３ ＨＨ・ＣＨ３ｃｌｉ！Ｉ ＣＨ３５−
ＣＯＣＨ，６−ＣＨ３ＨＨ０ＣＨｓ Ｂ５−ＣＯＯＣ
ＨＩ ６−ＣＨ３ＨＣＢ５ ＱＣ！Ｈ４Ｈｓ−ｃｏ
ｃａ３ ６−ＣＨ３ＨＣＨＢＣＨ３ＣＨ３５−ＣＯＯ
ＣＨ３６−ＣＨ３ＨＨ０ＣＲｓ Ｈさらに好ましい個
々の化合物は後記実施例中に説明される化合物である。
前記従来技術では式！の化合物のための医薬用途は全く
開示されていない、したがって本発明は活性成分として
式■の化合物ま九はそれの治療上許容しうる塩を含有す
る薬学的組成物および式ＩＯ化合物ｔたはそれの治療上
許容しうる塩の哺乳動物および人における胃酸分泌抑制
の丸めの用途を包含する。
開示されていない、したがって本発明は活性成分として
式■の化合物ま九はそれの治療上許容しうる塩を含有す
る薬学的組成物および式ＩＯ化合物ｔたはそれの治療上
許容しうる塩の哺乳動物および人における胃酸分泌抑制
の丸めの用途を包含する。
式ＩＫおい七Ｒ１およびＲ２がｃｙ５およびＮＯ２を除
いては前述の定義を有し、Ｒは■でありそしてＲ１、Ｒ
４およびＲ６は■、ＣＨＡ、ＯＣ’Ｈ３，ｏｃ２ａ５゜
０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５またａ ０ＣＨｆｉ（Ｈ２０Ｃ
Ｈ２ＣＨ５である化合物は璽−ロツバ特許第０００５１
２９号明細書中において化学的中間体として一般的に開
示されている。以下の表５に開示されている具体的化合
物は前記ＯＮ−ロツＡ４ＩＷ第０００５１２９号明細書
に開示されてｉる。
いては前述の定義を有し、Ｒは■でありそしてＲ１、Ｒ
４およびＲ６は■、ＣＨＡ、ＯＣ’Ｈ３，ｏｃ２ａ５゜
０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５またａ ０ＣＨｆｉ（Ｈ２０Ｃ
Ｈ２ＣＨ５である化合物は璽−ロツバ特許第０００５１
２９号明細書中において化学的中間体として一般的に開
示されている。以下の表５に開示されている具体的化合
物は前記ＯＮ−ロツＡ４ＩＷ第０００５１２９号明細書
に開示されてｉる。
表 ３
ヨーロッパ特許ＩＩｏｏｏ５１２９号明細書に開示され
良化合物 ＲＲＩ ＲＺ Ｒ５Ｒ４１Ｂ 備考Ｈ
５−ＣＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＣＨ５ＣＨｓ塩基Ｈ４−Ｃ
Ｈ３６−ＣＨ３ＣＨＡ ＨＣＨ５塩酸塩Ｈ５−ＣＯＣ
Ｈ３６−ＣＨ３ＣＨ５ＣＨｓ Ｃ’Ｈｇ塩基本発明は、
式ｉの化合物それ自体、それらの薬学的に許容しうる塩
およびそれらの製法に関する限） り式ＩにおいてＲ５、Ｒ４またにＲ５がＣ２Ｈ５である
化合物、 ■）式ＩにおいてＲがフルルノイルを九は力′ルボアル
コキシである化合物、 １） 式Ｉ Ｋ＆ｈ？ Ｒ，Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５、Ｒ４オ
ｘ ｖ Ｒ５が下記すなわち Ｒ’ Ｒ２ＲＲ” １４ Ｂ５５−Ｃ
ＯＣＨ！ ６−ＣＨ３１１ＨＣＨ４ｃａ５４−ＣＨ５
６−ｃａ３ ＨＣＨ，ＨＣＨ。
良化合物 ＲＲＩ ＲＺ Ｒ５Ｒ４１Ｂ 備考Ｈ
５−ＣＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＣＨ５ＣＨｓ塩基Ｈ４−Ｃ
Ｈ３６−ＣＨ３ＣＨＡ ＨＣＨ５塩酸塩Ｈ５−ＣＯＣ
Ｈ３６−ＣＨ３ＣＨ５ＣＨｓ Ｃ’Ｈｇ塩基本発明は、
式ｉの化合物それ自体、それらの薬学的に許容しうる塩
およびそれらの製法に関する限） り式ＩにおいてＲ５、Ｒ４またにＲ５がＣ２Ｈ５である
化合物、 ■）式ＩにおいてＲがフルルノイルを九は力′ルボアル
コキシである化合物、 １） 式Ｉ Ｋ＆ｈ？ Ｒ，Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５、Ｒ４オ
ｘ ｖ Ｒ５が下記すなわち Ｒ’ Ｒ２ＲＲ” １４ Ｂ５５−Ｃ
ＯＣＨ！ ６−ＣＨ３１１ＨＣＨ４ｃａ５４−ＣＨ５
６−ｃａ３ ＨＣＨ，ＨＣＨ。
５−Ｃ０ＣＨｇ ６−ＣＨ３ＨＣＨ３ＣＨ３ＣＨ。
の組合せである化合物を除いてＲがＨである化合物、
ｅＶ） 式菖においてＲ１およびｚｌたはＢ２がｃｙ
３またはＮＯ２である化合物 に関する。
３またはＮＯ２である化合物 に関する。
前記０１）、−）、−）およびｔＶ）の群の中にある好
ましい化谷物は表３に記載の具体的化合物を除外すると
いう条件で前記表１および表２で釘ましいものとして示
されてｉるのと同じ化合物からなる。
ましい化谷物は表３に記載の具体的化合物を除外すると
いう条件で前記表１および表２で釘ましいものとして示
されてｉるのと同じ化合物からなる。
式■の化合物はたとえば以下のようなそれ自体既知の方
法によｐａ！造されうる。
法によｐａ！造されうる。
Ａ０式
の化合物を式
（式中、ＲＺＲ１、Ｂ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前述
の定義を有しそしてｚｌ １？よびｚｌのうちの一方は
８Ｈであシ、他方は離脱性基である）の化合物と反応さ
せる方法。式ｌおよび墓の化合物中の離脱性基ｚ１およ
びｚｌの例として＃ｉ九とえばノＳロｌン好ましくは塩
素、臭素または沃素、アシル基たとえば強有機スルホン
酸（たとえばアリールスルホン酸）の残基たとえばトシ
ルオキシ基またはアルキルスルホン酸の残基たとえばメ
シルオキシ基、アルキルメルカプト基たとえばメチルメ
ルカプト基、アルキルスルフィニル基たとえばメチルス
ルフィニル基などがあげられる。
の定義を有しそしてｚｌ １？よびｚｌのうちの一方は
８Ｈであシ、他方は離脱性基である）の化合物と反応さ
せる方法。式ｌおよび墓の化合物中の離脱性基ｚ１およ
びｚｌの例として＃ｉ九とえばノＳロｌン好ましくは塩
素、臭素または沃素、アシル基たとえば強有機スルホン
酸（たとえばアリールスルホン酸）の残基たとえばトシ
ルオキシ基またはアルキルスルホン酸の残基たとえばメ
シルオキシ基、アルキルメルカプト基たとえばメチルメ
ルカプト基、アルキルスルフィニル基たとえばメチルス
ルフィニル基などがあげられる。
すなわち離脱性基を示す際のｚ１オたは２２は反。
応性のエステル化された水酸基であるのがよい。
前記弐夏の化合物と成層の化合物上の反応Ｆｉ技記のよ
うに使用される反応条件下で不活性である適当な溶媒の
存在下で実施するのが都合よい。
うに使用される反応条件下で不活性である適当な溶媒の
存在下で実施するのが都合よい。
この反応はさらに適当な塩基の存在下で実施きれうる。
適当な塩基の例としてはたとえば水酸化ナトリウムｔた
は水酸化カリウム、水素化ナトリウムｔたは水素化カリ
ウムなどのような無機塩基、たとえば第５級アミン（た
七えはトリエチルアンン）などのような有機塩基があげ
られる。
は水酸化カリウム、水素化ナトリウムｔたは水素化カリ
ウムなどのような無機塩基、たとえば第５級アミン（た
七えはトリエチルアンン）などのような有機塩基があげ
られる。
前記反応のえめの適当な溶媒の例としてはたとえばアル
プール（好ましくはメタノールおよびエタノールのよう
な低級アルコール）、かかるアルコールと水との混合物
、エーテル（九とえばテトラヒドロンラン）、ハ■ゲン
化員化水素（たとえばメチレンクロライドおよびりＥ！
０ホルム）などがあげられる。
プール（好ましくはメタノールおよびエタノールのよう
な低級アルコール）、かかるアルコールと水との混合物
、エーテル（九とえばテトラヒドロンラン）、ハ■ゲン
化員化水素（たとえばメチレンクロライドおよびりＥ！
０ホルム）などがあげられる。
式履および厘＠化合物の反応は周囲温度とその反応混合
物の沸騰温度との間の温度で実施されうる。しかしなが
ら、式■においてＲがＨである化合物の製造のためＫは
その反応混合物の沸点またはその近くでその反応を実施
するのが好ｔしい。
物の沸騰温度との間の温度で実施されうる。しかしなが
ら、式■においてＲがＨである化合物の製造のためＫは
その反応混合物の沸点またはその近くでその反応を実施
するのが好ｔしい。
（式中Ｒ１シよびＲ２は前述の定義を有する）の化合物
を式 （式中Ｂｓ、Ｈ４およびＲ５は前述の定義を有する）の
化合物と反応させて式■においてＲがＨである化合物を
生成する方法。
を式 （式中Ｂｓ、Ｈ４およびＲ５は前述の定義を有する）の
化合物と反応させて式■においてＲがＨである化合物を
生成する方法。
Ｃ６式
（式中Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しセしてＭ
はＸ％ＮａまたはＬｌである）の化合物を式（式中Ｒ５
，Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有しそしてｚＳは反応
性のエステル化水酸基である）の化合物と反応させて式
履の化合物を生成する方法。
はＸ％ＮａまたはＬｌである）の化合物を式（式中Ｒ５
，Ｒ４およびＲ５は前述の定義を有しそしてｚＳは反応
性のエステル化水酸基である）の化合物と反応させて式
履の化合物を生成する方法。
この反応性のエステル化水酸基ｚ５は２１をよびＺ”Ｃ
）場合のように強無機酸また紘有機酸、好オしくけハク
ゲン化水素＃（九とえは塩酸、臭化水素酸または沃化水
素酸）オたは硫酸を九は強有機スルホン酸たとえば芳香
族強酸（たとえばＲンゼンスルホン酸、４−−ＩＨそベ
ンゼンスル＃／酸’ｔ７’ｔａ４− ）ルエンスルホン
酸）テニスチル化された水酸基であることができる。
）場合のように強無機酸また紘有機酸、好オしくけハク
ゲン化水素＃（九とえは塩酸、臭化水素酸または沃化水
素酸）オたは硫酸を九は強有機スルホン酸たとえば芳香
族強酸（たとえばＲンゼンスルホン酸、４−−ＩＨそベ
ンゼンスル＃／酸’ｔ７’ｔａ４− ）ルエンスルホン
酸）テニスチル化された水酸基であることができる。
―
Ｏ化合物を還元して式ＩＯ化合物を生成する方法。
１、式Ｉにおいて基Ｒ１および／またはＲ２がＣ００ｃ
Ｈ３ｔたＩＩ′１ＣＯＯＣ２Ｈ５である化合物を製造す
る九めＫは式 （式中Ｒ，Ｂｊｌ、 Ｒ４またはＲｓは前述の定義を有
しそしてＹｌは−ＣＯＯＨｔたはそれの官能的に等価の
誘導体であ〕そしてＹｌは−ＣＯＯＨｔたはそれの官能
的に等価の誘導体またはＲ１である）の化合物を ＣＨ３０ＨＸ または ＣＩ（３ＣＨｊＯＨＸＩ またはそれの官能的Ｋｅ価の誘導体と反応させて式璽に
おｈてＲ１ｓ？！び／ １ 九に１ Ｒ２ｙｂｌ ＣＢ
５ＣＯＯまたはｃＨ５ｃｎ２ｃｏｏである化合物を生成
すゐ方法。
Ｈ３ｔたＩＩ′１ＣＯＯＣ２Ｈ５である化合物を製造す
る九めＫは式 （式中Ｒ，Ｂｊｌ、 Ｒ４またはＲｓは前述の定義を有
しそしてＹｌは−ＣＯＯＨｔたはそれの官能的に等価の
誘導体であ〕そしてＹｌは−ＣＯＯＨｔたはそれの官能
的に等価の誘導体またはＲ１である）の化合物を ＣＨ３０ＨＸ または ＣＩ（３ＣＨｊＯＨＸＩ またはそれの官能的Ｋｅ価の誘導体と反応させて式璽に
おｈてＲ１ｓ？！び／ １ 九に１ Ｒ２ｙｂｌ ＣＢ
５ＣＯＯまたはｃＨ５ｃｎ２ｃｏｏである化合物を生成
すゐ方法。
この反応は従来法で実施される通常のエステル化である
。
。
化合物ＸおよびＸＩＫおける水酸基の官能的に等価の誘
導体はたとえばＣＩ宜たはＢｒのようなハａｌｐ’ンあ
るいは−Ｎ２である。
導体はたとえばＣＩ宜たはＢｒのようなハａｌｐ’ンあ
るいは−Ｎ２である。
カルボキシル基の官能的に勢−〇誘導体Ｙ１およびＹｌ
はたとえば金属カルボキシレート基を九は活性化カルボ
キシル基であシ、その場合Ｙ１またはＹ２Ｏ基は九とえ
は酸クロライド、アルキルエステル、酸無水物、または
ぎ酸エステルまたはカルボン酸、スルホン酸エステルま
たは無機酸エステルとの混合無水物を九はカルボン酸お
よびカルポジインドまたはたとえばＮ、 Ｎｌ−カルボ
ニルージイイダゾールｔｉはＮ−エチル−５−フェニル
インキサゾリウム−３１−ｘル＃＊−トのような同様に
作用する化合−との反応によ）得られる誘導体であり、
カルボキシル基の誘導体Ｙ１またＦｉｙ２は化合物Ｘま
たＦｉＸＩ中における水酸基がハｃ１ｙンで置換される
場合カルボキシル基の誘導体Ｙ１″１九はＹｌは金属カ
ルボキシレート基である。カルボキシル基のさらに別の
１能的に等価の誘導体Ｙ１およびＹｌは−ＣＨ基であり
、この場合シアナイドは式ＸＩ九は弐ＸＩの化合物と反
応し、その後加水分解されて式ＩにおいてＲ１および／
またはＲ２がＣＨ３ＣＯＯｆｉたはＣＨｇＣＨ２ＣＯＯ
である化合物を与える。
はたとえば金属カルボキシレート基を九は活性化カルボ
キシル基であシ、その場合Ｙ１またはＹ２Ｏ基は九とえ
は酸クロライド、アルキルエステル、酸無水物、または
ぎ酸エステルまたはカルボン酸、スルホン酸エステルま
たは無機酸エステルとの混合無水物を九はカルボン酸お
よびカルポジインドまたはたとえばＮ、 Ｎｌ−カルボ
ニルージイイダゾールｔｉはＮ−エチル−５−フェニル
インキサゾリウム−３１−ｘル＃＊−トのような同様に
作用する化合−との反応によ）得られる誘導体であり、
カルボキシル基の誘導体Ｙ１またＦｉｙ２は化合物Ｘま
たＦｉＸＩ中における水酸基がハｃ１ｙンで置換される
場合カルボキシル基の誘導体Ｙ１″１九はＹｌは金属カ
ルボキシレート基である。カルボキシル基のさらに別の
１能的に等価の誘導体Ｙ１およびＹｌは−ＣＨ基であり
、この場合シアナイドは式ＸＩ九は弐ＸＩの化合物と反
応し、その後加水分解されて式ＩにおいてＲ１および／
またはＲ２がＣＨ３ＣＯＯｆｉたはＣＨｇＣＨ２ＣＯＯ
である化合物を与える。
？１式ＩにおいてＲｌｓ、Ｒ４およびＲ５のうちの少く
とも１個がＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ’Ｈ２ＣＨ２０
Ｃ’Ｈ５または０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ’Ｈ２ＣＨ５である
化合物を製造するには式（式中只、Ｒ１およびＲ２は前
述の定義を有しそしてｚｍ、ｚｍおよびＢ５はそれぞれ
Ｒ５，Ｒ４お↓びＢ％のいずれかまたはたとえばＣＩ％
Ｂｒ％ｙｔ＊は工のようなハｏｙンあるいはＮ０２を表
わし、キＯ＠ＺＳ％ｚ４およびＢ５のうちの少くとも１
個はハロジンｔたはＮＯ２を表わす）の化合物を弐Ｒ４
−０−Ｍ ＸＩ（式中Ｒ６はＣＨ３
％Ｃ２Ｈ５％ＣＨ２Ｃ！Ｈ２０ＣＨ！Ｓ １ ｆｔはＣ
Ｈ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５でありそしてＭｉｊＮａ、Ｋ
またはＬｌである）の化合物と反応させて式■にシいて
Ｒｉ、Ｒ４＞！ヒＲ６（２）５ちの少くとも１個がＯＣ
’Ｈ３、ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５または０
ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５である化合物を生成させる
方法。
とも１個がＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ’Ｈ２ＣＨ２０
Ｃ’Ｈ５または０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ’Ｈ２ＣＨ５である
化合物を製造するには式（式中只、Ｒ１およびＲ２は前
述の定義を有しそしてｚｍ、ｚｍおよびＢ５はそれぞれ
Ｒ５，Ｒ４お↓びＢ％のいずれかまたはたとえばＣＩ％
Ｂｒ％ｙｔ＊は工のようなハｏｙンあるいはＮ０２を表
わし、キＯ＠ＺＳ％ｚ４およびＢ５のうちの少くとも１
個はハロジンｔたはＮＯ２を表わす）の化合物を弐Ｒ４
−０−Ｍ ＸＩ（式中Ｒ６はＣＨ３
％Ｃ２Ｈ５％ＣＨ２Ｃ！Ｈ２０ＣＨ！Ｓ １ ｆｔはＣ
Ｈ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５でありそしてＭｉｊＮａ、Ｋ
またはＬｌである）の化合物と反応させて式■にシいて
Ｒｉ、Ｒ４＞！ヒＲ６（２）５ちの少くとも１個がＯＣ
’Ｈ３、ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５または０
ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５である化合物を生成させる
方法。
Ｇ６式ＩにおいてＲ５％Ｂ４およびＲ６のうちの少くと
も１個が０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５または０ＣＨ２ｃＨ２
０ＣＨ２ＣＨ３テある化合物を製造するＫは式 〔式中Ｒ％Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてｚ
ｍ、Ｂ７およびｚｍはそれぞれＢｊｌ、１４ および
紗を表わすかｔたは基 ｏｃａ２ｃａ２ｙ ｘｖ（式中Ｙ＃ｆ
ｉハロゲンである）を表わし、その際ｚ４、Ｂ７および
Ｂ８のうちの少くとも１個は０ＣＲ２ＣＨ２Ｙ ｔ−表
わす〕の化合物を式Ｈ７二Ｏ−Ｍ
ｘＭ（式中Ｒ７はＣＨｌｆｉたはＣＨ２Ｃ
Ｈ！でありそしてＭはＮａ、！またはＬｌである）の化
金物と反応させて式ＩにおいてＨ５、Ｈ４およびＲ５の
うちの少くとも１個が０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５ｔたＦｉ
０ｃＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５である化合物を生成さ
せる方法。
も１個が０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５または０ＣＨ２ｃＨ２
０ＣＨ２ＣＨ３テある化合物を製造するＫは式 〔式中Ｒ％Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてｚ
ｍ、Ｂ７およびｚｍはそれぞれＢｊｌ、１４ および
紗を表わすかｔたは基 ｏｃａ２ｃａ２ｙ ｘｖ（式中Ｙ＃ｆ
ｉハロゲンである）を表わし、その際ｚ４、Ｂ７および
Ｂ８のうちの少くとも１個は０ＣＲ２ＣＨ２Ｙ ｔ−表
わす〕の化合物を式Ｈ７二Ｏ−Ｍ
ｘＭ（式中Ｒ７はＣＨｌｆｉたはＣＨ２Ｃ
Ｈ！でありそしてＭはＮａ、！またはＬｌである）の化
金物と反応させて式ＩにおいてＨ５、Ｈ４およびＲ５の
うちの少くとも１個が０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５ｔたＦｉ
０ｃＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５である化合物を生成さ
せる方法。
方法νおよび方法Ｇは既知のウィリアムソンエーテル合
成を表わし、既知方法で実施される。
成を表わし、既知方法で実施される。
Ｈ１式ＩＫをいてＲがＨである化合物を製造す９
（式中Ｈ１，１２、Ｈｉ、Ｈ４およびＨ６は前述の定義
を有しそしてｚ９はアルカノイル基またはカルボアルコ
キシ基である）の化合物を加水分解して式ＩＫｓｉ−い
てＲがＨである化合物を生成させる方法。
を有しそしてｚ９はアルカノイル基またはカルボアルコ
キシ基である）の化合物を加水分解して式ＩＫｓｉ−い
てＲがＨである化合物を生成させる方法。
上記の２９は１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル
基または２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ
基であることができる。
基または２〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシ
基であることができる。
１０式
の化合物を還元して式Ｉの化合物を生成させる方法。
３１式
の化合物を還元して式Ｉの化合物を生成させる方法。
製造条件および出発物質により弐！の目的生成物は遊離
塩基または塩のいずれかとして得られる。目的生成物の
遊離塩基および塩の両方が本発明の範囲内に包含される
。すなわち塩基性塩、中性塩ま九は混合塩が半水化物、
−水化物、セスキ水化物ｔｉは多水化物と同様に得られ
る。
塩基または塩のいずれかとして得られる。目的生成物の
遊離塩基および塩の両方が本発明の範囲内に包含される
。すなわち塩基性塩、中性塩ま九は混合塩が半水化物、
−水化物、セスキ水化物ｔｉは多水化物と同様に得られ
る。
新規化合物の酸付加塩は九とえばアルカリのような塩基
剤を使用してかｔたはイオン交換によ〕それ自体既知の
方法で遊離塩基に変換される。
剤を使用してかｔたはイオン交換によ〕それ自体既知の
方法で遊離塩基に変換される。
また得られ九遊離塩基は有機酸または無機酸で塩を生成
しうる。酸付加塩の製造には適当な治療上許容しうる塩
を生成するような酸を使用するのが好ましい。かかる酸
の例としては九とえばハロゲン化水素酸、スルホン酸、
りん酸、硝酸および過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族
ま九＃′ｉ禎素環式のカルボン酸壕九はスルホン酸たと
えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、妙んご酸、酒石酸、クエン酸、アスプルビル
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒルビン酸、
フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア建ノ安息香酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸、サリチル酸またにｐ−ア建ノサリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスル丞ン酸
、ハロゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフチルモル永ン酸ま九はスルファニル酸、メチオニン
、トリプトファン、リジンマ九はアルギニンがあげられ
る。
しうる。酸付加塩の製造には適当な治療上許容しうる塩
を生成するような酸を使用するのが好ましい。かかる酸
の例としては九とえばハロゲン化水素酸、スルホン酸、
りん酸、硝酸および過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族
ま九＃′ｉ禎素環式のカルボン酸壕九はスルホン酸たと
えばぎ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、妙んご酸、酒石酸、クエン酸、アスプルビル
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒルビン酸、
フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−ア建ノ安息香酸、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸、サリチル酸またにｐ−ア建ノサリチ
ル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスル丞ン酸
、ハロゲノベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフチルモル永ン酸ま九はスルファニル酸、メチオニン
、トリプトファン、リジンマ九はアルギニンがあげられ
る。
新規化合物のこれらの塩または他の塩、たとえばピクリ
ンａｍは得られた遊離塩基の精製手段として利用されう
る。これら塩基の塩が生成され、溶液から分離されつい
て新しい塩溶液から遊離塩基がよシ高い純度で回収され
うゐ。
ンａｍは得られた遊離塩基の精製手段として利用されう
る。これら塩基の塩が生成され、溶液から分離されつい
て新しい塩溶液から遊離塩基がよシ高い純度で回収され
うゐ。
製法Ａ〜Ｊで使用された出発物質は既知であるかまたは
九とえ新規であつ九としてもそれ自体既知の方法にした
がって得られる。
九とえ新規であつ九としてもそれ自体既知の方法にした
がって得られる。
臨床において式■の活性化合物は通常場合により薬学的
に許容しうる担体と一緒で、前述の遊、離塩基形態かま
たは薬学的に許容しうる無毒性塩の形態のいずれかの活
性成分を含有する製剤形態で経口的に、直腸Ｋｔたは注
射により投与されうる。この担体は固体、半固体または
液体希釈剤あるいはカプセルの形態であることができる
。これらの製剤は本発明のさらに別の目的である。また
、これらの化合物は担体物質なしでも使用されうる０通
常、活性化合物の量は製剤の重量のα１〜９９重量−で
あり、たとえば注射用製剤ではα５〜２０重量−そして
経口投与用製剤では２〜５０重量−である。
に許容しうる担体と一緒で、前述の遊、離塩基形態かま
たは薬学的に許容しうる無毒性塩の形態のいずれかの活
性成分を含有する製剤形態で経口的に、直腸Ｋｔたは注
射により投与されうる。この担体は固体、半固体または
液体希釈剤あるいはカプセルの形態であることができる
。これらの製剤は本発明のさらに別の目的である。また
、これらの化合物は担体物質なしでも使用されうる０通
常、活性化合物の量は製剤の重量のα１〜９９重量−で
あり、たとえば注射用製剤ではα５〜２０重量−そして
経口投与用製剤では２〜５０重量−である。
経口投与のための投与量単位剤形で式ＩＯ化合物を含有
する製剤の調製では活性化合物はたとえはラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（た
とえば馬鈴薯殿粉。
する製剤の調製では活性化合物はたとえはラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（た
とえば馬鈴薯殿粉。
コーンスターチまたはアミロはクチン）、セルロース誘
導体またはゼラチンのよう表面体粉末担体と混合でき、
しかもまたたとえばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールワック
スのような潤滑剤をも包含しうる。ついでこの混合物を
圧縮して錠剤にする。植株錠剤が所望される場合、前述
のように調製されるコアはアラビアガム、ゼラチン、メ
ルク、二酸化チタンを含有しうる濃厚砂糖溶液でかある
！はまた揮発性有ｉ溶媒または有機溶−の混合物中に溶
！されたラッカーで被慢されうる。この剤皮には活性化
合物を異にする錠剤または存在する活性ヱヒ合物６量を
ＪＩＩＫする錠剤を区別するために稀々の染料が加えら
れうる。
導体またはゼラチンのよう表面体粉末担体と混合でき、
しかもまたたとえばステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールワック
スのような潤滑剤をも包含しうる。ついでこの混合物を
圧縮して錠剤にする。植株錠剤が所望される場合、前述
のように調製されるコアはアラビアガム、ゼラチン、メ
ルク、二酸化チタンを含有しうる濃厚砂糖溶液でかある
！はまた揮発性有ｉ溶媒または有機溶−の混合物中に溶
！されたラッカーで被慢されうる。この剤皮には活性化
合物を異にする錠剤または存在する活性ヱヒ合物６量を
ＪＩＩＫする錠剤を区別するために稀々の染料が加えら
れうる。
ソフトゼラチンカプセルは活性化合物と植物性油との混
合物を含有して調製されうる。ノ・−ドゼラチンカ９セ
ルはたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、ア建ロ
ベクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固
体粉末状担体と一緒になった活性化合物の顆粒を含有し
うる。
合物を含有して調製されうる。ノ・−ドゼラチンカ９セ
ルはたとえばラクトース、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、ア建ロ
ベクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固
体粉末状担体と一緒になった活性化合物の顆粒を含有し
うる。
直腸投与のための投与量単位は中性脂肪基剤と一緒に活
性物質を含有する生薬形態で調製されうるかあるいは植
物性油ま九はパラフィン油と一緒に活性物質を含有する
ゼラチン直腸カプセルの形部で調製されうる。
性物質を含有する生薬形態で調製されうるかあるいは植
物性油ま九はパラフィン油と一緒に活性物質を含有する
ゼラチン直腸カプセルの形部で調製されうる。
経口投与用の液体製剤はシロップま九は懸濁液九とえば
０．２〜２０重量−の活性成分を含有し、残ｐはたとえ
ば砂糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロ
ピレングリコールの混合物からなる溶液の形態で調製さ
れうる。所望により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤
、サツナリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセ
ルロースを含有す゛ることかできる。
０．２〜２０重量−の活性成分を含有し、残ｐはたとえ
ば砂糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロ
ピレングリコールの混合物からなる溶液の形態で調製さ
れうる。所望により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤
、サツナリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチルセ
ルロースを含有す゛ることかできる。
注射による非経口投与用溶液Ｉｆｉ念とえげ好ましくは
０．５〜１０重量ＳＳ度の活性化合物の水溶性の薬学的
に許容しうる塩の、パイロジエン不含の水中における滅
菌溶液としてｐ！シされうる。
０．５〜１０重量ＳＳ度の活性化合物の水溶性の薬学的
に許容しうる塩の、パイロジエン不含の水中における滅
菌溶液としてｐ！シされうる。
また、これらの溶液は安定剤および／−１九は緩衝剤を
も含有することができそして種々の投与量単位アンプル
に胸遺されうる。
も含有することができそして種々の投与量単位アンプル
に胸遺されうる。
活性物質が投与される投与量は広範囲で変化することが
できそしてたとえば各患者の個々の要求および蝉与法の
ような種々の要因によるであろう。一般に、経口投与量
は１００〜４００ ｍｇ／日の活性物質の範囲内であシ
そして静脈投与量は５〜２０１１ｇ／日の範囲内である
。
できそしてたとえば各患者の個々の要求および蝉与法の
ような種々の要因によるであろう。一般に、経口投与量
は１００〜４００ ｍｇ／日の活性物質の範囲内であシ
そして静脈投与量は５〜２０１１ｇ／日の範囲内である
。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ 〔方法人〕
２− （２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルチオ） −５−ｃｏｃ均一６−ＣＨ５−ペン
ズイイダゾール ２１２ ｔ （（Ｌ １ モル） ０３，５−ジｌｆＪ
’に−４−メトキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
および２αＡｔ（α１モル）の５−ＣＯＣ’Ｈｓ−＋６
−ＣＨ５−２−メルカプトベンズイ（メゾールｔ２５０
ｍのメタノール中に溶解し、その後これに２５−のａｚ
ｏ中に溶解され九４ｔ（α１モル）のＮａＯＨを加えた
。この混合物を加熱還流させモして２５−の１２０中に
おけるさもに別置の４ ｆ （０，１モル）のＮａＯＨ
を１５分かかつて滴加し九、その後この混合物を６時間
還流し、ついで冷却しそして５００ｍＨ２Ｏで希釈した
。生成する混合物をＣＨ２（４２で抽出し、乾燥させつ
いで蒸発させ良。
ジルメチルチオ） −５−ｃｏｃ均一６−ＣＨ５−ペン
ズイイダゾール ２１２ ｔ （（Ｌ １ モル） ０３，５−ジｌｆＪ
’に−４−メトキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩
および２αＡｔ（α１モル）の５−ＣＯＣ’Ｈｓ−＋６
−ＣＨ５−２−メルカプトベンズイ（メゾールｔ２５０
ｍのメタノール中に溶解し、その後これに２５−のａｚ
ｏ中に溶解され九４ｔ（α１モル）のＮａＯＨを加えた
。この混合物を加熱還流させモして２５−の１２０中に
おけるさもに別置の４ ｆ （０，１モル）のＮａＯＨ
を１５分かかつて滴加し九、その後この混合物を６時間
還流し、ついで冷却しそして５００ｍＨ２Ｏで希釈した
。生成する混合物をＣＨ２（４２で抽出し、乾燥させつ
いで蒸発させ良。
残留物をアセトニトリルから再結晶させて遊離塩基形態
の表題物質を得た。収量３ｏｆ（理論収率の８５ｓ）、
ｍ、ｐ、１５９℃。
の表題物質を得た。収量３ｏｆ（理論収率の８５ｓ）、
ｍ、ｐ、１５９℃。
実施例 ２〜５０
下記の表４で実施例２〜５０として示されている化合物
は実施例１と同じ製法を使用して製造され喪。これらの
化合物はそれらの遊離塩基の形態で得られた。また実施
例１の化合物も表中に包含されている。
は実施例１と同じ製法を使用して製造され喪。これらの
化合物はそれらの遊離塩基の形態で得られた。また実施
例１の化合物も表中に包含されている。
実施例 Ｒ１Ｒ２ＲＲ１
２５５−ＯＣＨ３ＨＨＣＨ３
２４５−ＣＨ３ＨＨｃａｂ
２５ＨＨＨＣＨ１
２６５−ＣＬ ）ｉ ＨＣ１１ｉ２
７ ５−ＣＨＩ ＨＨＥ、、。
７ ５−ＣＨＩ ＨＨＥ、、。
２８ ５−Ｃ００ＣＨｓ ＨＨＣＨ３２９５−ＯＣＲ
ｌ ＨＨｃａＢ ５０ ＣＨ３ＣＨ３ＨＣＨＩ１ ３１ Ｃ００ＣＨｓ ＣＨＩ ＨＯＨ
。
ｌ ＨＨｃａＢ ５０ ＣＨ３ＣＨ３ＨＣＨＩ１ ３１ Ｃ００ＣＨｓ ＣＨＩ ＨＯＨ
。
３２ ５−Ｃ（ＣＨｉ）ｉ ＨＨＣＨ３５５５−ＮＯ
２ＨＨＣ１１ｊ ５４ ５−ＣＨｓ ６−ＣＨＩ ＨＣＨ３５５
４−ＯＨ墨 ６−ｃｎＢ ＨＣＨ墨５６ ５−
ｃ２ａ５ Ｈ１１１ＣＨ３３７５−Ｃνｉ
ＨＨＣＨ墨 ３８ ５−Ｃ００ＣＨｓ）２ ＨＨＣＨＩ５９ ５−
Ｃ１６−ＣＬ ：ＥＩ ＣＨ墨４０ ５−ｏ
ｃ２ａ５ ＨＨＣＨｓ４１ ５−Ｂｒ
ＨＨＣＨＩ１４２ ５−ｏｃａＢ Ｈ）Ｉ
０ＣＩｉｉ４３ ５−ＣＬ ＨＨＣｍ！３
１４４ ５−００１３ ＨＨＣＨＩ４５ ５−ｃ
ａＢ ７−ＣＨＩ ＨＣＨ３４４５−ＯＣＲ
ｌ ＨＨＣＨ３ ４７５−Ｃｏｏ（！ｉｆ、 ７−ＣＨ３ＨＣＨ
３４８５−ＣＯＣＨ３１１Ｂ （！Ｅ１４９ ５−Ｑ
Ｃ）Ｉ３ Ｈ菖 ＣＨ３５０５−ＣＯｏＣＨＩ
６−ＣＨｇ ＨＲ１４Ｒ１１！！１．１）−（ト
） ＯｃＨ５ｃＨｌ １１０〜［９ ０ＣＨ３Ｃ１１ｌ １４１１ ００１３ （１！Ｈ３１２５ ０ＣＨ墨 Ｃ１３１８０ ｏｃ２ａ４ｏｃｎ３ ＩＩ １００ＱＣＨ５Ｃ
ＨＩ １３０ Ｃａ暴 ＣＨＩ １５７ＣＨ，Ｉ
Ｉ １４０ Ｈｃｎｌ １２５ ０ＣＭ３ ０Ｈ息 ０ＣＲ３０Ｈｊ ＯＣＲｌＩ ＣＨＩ１ ００Ｈｊ ＣＨｓ ＯＣＲｓ ＣＨＩ ＯＣＲ５０Ｈ３ ００Ｅ５ ０Ｈ３ ００Ｈ３ｃａＢ ｏｃａＢ ｅＨｇ ＯＣＲ，ＣＨｓ ＨＨ ＣＨｊ Ｈ ＣＨ３１１ ｔ’ａ３ Ｈ ＯＣＲＩ Ｈ ＣＨ３Ｈ ＣｍＨｊ ｌｌ ０Ｃ２Ｈ！Ｉ ＣＨＩ Ｏ（！Ｈ： ｃ２ｉｇ２ｌ例３２〜５
０による化合物のためｏｉｉｉｍデータは下記の表５に
示されている。
２ＨＨＣ１１ｊ ５４ ５−ＣＨｓ ６−ＣＨＩ ＨＣＨ３５５
４−ＯＨ墨 ６−ｃｎＢ ＨＣＨ墨５６ ５−
ｃ２ａ５ Ｈ１１１ＣＨ３３７５−Ｃνｉ
ＨＨＣＨ墨 ３８ ５−Ｃ００ＣＨｓ）２ ＨＨＣＨＩ５９ ５−
Ｃ１６−ＣＬ ：ＥＩ ＣＨ墨４０ ５−ｏ
ｃ２ａ５ ＨＨＣＨｓ４１ ５−Ｂｒ
ＨＨＣＨＩ１４２ ５−ｏｃａＢ Ｈ）Ｉ
０ＣＩｉｉ４３ ５−ＣＬ ＨＨＣｍ！３
１４４ ５−００１３ ＨＨＣＨＩ４５ ５−ｃ
ａＢ ７−ＣＨＩ ＨＣＨ３４４５−ＯＣＲ
ｌ ＨＨＣＨ３ ４７５−Ｃｏｏ（！ｉｆ、 ７−ＣＨ３ＨＣＨ
３４８５−ＣＯＣＨ３１１Ｂ （！Ｅ１４９ ５−Ｑ
Ｃ）Ｉ３ Ｈ菖 ＣＨ３５０５−ＣＯｏＣＨＩ
６−ＣＨｇ ＨＲ１４Ｒ１１！！１．１）−（ト
） ＯｃＨ５ｃＨｌ １１０〜［９ ０ＣＨ３Ｃ１１ｌ １４１１ ００１３ （１！Ｈ３１２５ ０ＣＨ墨 Ｃ１３１８０ ｏｃ２ａ４ｏｃｎ３ ＩＩ １００ＱＣＨ５Ｃ
ＨＩ １３０ Ｃａ暴 ＣＨＩ １５７ＣＨ，Ｉ
Ｉ １４０ Ｈｃｎｌ １２５ ０ＣＭ３ ０Ｈ息 ０ＣＲ３０Ｈｊ ＯＣＲｌＩ ＣＨＩ１ ００Ｈｊ ＣＨｓ ＯＣＲｓ ＣＨＩ ＯＣＲ５０Ｈ３ ００Ｅ５ ０Ｈ３ ００Ｈ３ｃａＢ ｏｃａＢ ｅＨｇ ＯＣＲ，ＣＨｓ ＨＨ ＣＨｊ Ｈ ＣＨ３１１ ｔ’ａ３ Ｈ ＯＣＲＩ Ｈ ＣＨ３Ｈ ＣｍＨｊ ｌｌ ０Ｃ２Ｈ！Ｉ ＣＨＩ Ｏ（！Ｈ： ｃ２ｉｇ２ｌ例３２〜５
０による化合物のためｏｉｉｉｍデータは下記の表５に
示されている。
表 ５
本発明の化合物のためのＮＭＲデー！
実施例 ＮＭＲデータ
３２ １３７（ａ、９Ｈ）、２２６（ｊ、ＡＨ）、
２！０（ａ、３Ｈ）、Ｃ７６（ｓ、５Ｈ）、４．３７（
６，２Ｈ）、Ｚ２５（ｋ、 ＩＨ）、７．４９（１，Ｉ
Ｈ）、７．５７（（１，ＩＨ）、８３０（ｓ、ＩＨ）３
３ ２２１（８，３Ｈ）、２３１（ｓ、ｉＨ）、五
７５（ａ、３Ｈ）、４．７７（ＩＩ、２Ｈ）、７６４（
ｄ、ＩＨ）、ａｌｌ（ｋ、１）Ｉ）、Ｃ２３（＃、ＩＨ
）、Ｃ３４（１１，１８）５４ ２２３（ｓ、３Ｈ
）、２ｊ８（ｓ、５Ｈ）、’１５ｓｃ ６ 、６Ｈ）、
１７５（ｇ、３Ｈ）、８５（ｍ、２Ｈ）、２２９（ｓ、
２Ｈ）、８２３（ｓ、ＩＨ） ３５ ２２Ｂ（ｓ、５Ｈ）、２３３（ｓ、ＡＨ）、
２．４３（ａ、３Ｈ）１．２５８（ｓ、３Ｈ）、 ３
４Ｎ（＃、３１１）、４Ｊ２（ｓ、２Ｈ）、４９２（ａ
、１Ｂ）、 ７．２９（ｓ、ＩＨ）、 ８．３６（
＊、ＩＨ）負 ５６ １２５（１，５）１）、２２５（”、１）、
２３０（ｇ、３Ｈ）、２７２（ｋ、２）Ｉ）、五７１６
（１１，３Ｈ）、４３８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｋ、
ＩＭ）、７．３＄５（”、ＩＨ）、７．４５（１１，１
Ｈ）、９．２４（ａ、ＩＨ） ５７ ２３１（ｓ、３′Ｈ）、２！５（ｓ、！ｉｎ
）、Ｃ８４（ｓ、３Ｈ）、４Ｊ６（ｓ、２１ｉ）、７．
５１（ｋ、ＩＨ）、７．７０（（１，ＩＨ）。
２！０（ａ、３Ｈ）、Ｃ７６（ｓ、５Ｈ）、４．３７（
６，２Ｈ）、Ｚ２５（ｋ、 ＩＨ）、７．４９（１，Ｉ
Ｈ）、７．５７（（１，ＩＨ）、８３０（ｓ、ＩＨ）３
３ ２２１（８，３Ｈ）、２３１（ｓ、ｉＨ）、五
７５（ａ、３Ｈ）、４．７７（ＩＩ、２Ｈ）、７６４（
ｄ、ＩＨ）、ａｌｌ（ｋ、１）Ｉ）、Ｃ２３（＃、ＩＨ
）、Ｃ３４（１１，１８）５４ ２２３（ｓ、３Ｈ
）、２ｊ８（ｓ、５Ｈ）、’１５ｓｃ ６ 、６Ｈ）、
１７５（ｇ、３Ｈ）、８５（ｍ、２Ｈ）、２２９（ｓ、
２Ｈ）、８２３（ｓ、ＩＨ） ３５ ２２Ｂ（ｓ、５Ｈ）、２３３（ｓ、ＡＨ）、
２．４３（ａ、３Ｈ）１．２５８（ｓ、３Ｈ）、 ３
４Ｎ（＃、３１１）、４Ｊ２（ｓ、２Ｈ）、４９２（ａ
、１Ｂ）、 ７．２９（ｓ、ＩＨ）、 ８．３６（
＊、ＩＨ）負 ５６ １２５（１，５）１）、２２５（”、１）、
２３０（ｇ、３Ｈ）、２７２（ｋ、２）Ｉ）、五７１６
（１１，３Ｈ）、４３８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｋ、
ＩＭ）、７．３＄５（”、ＩＨ）、７．４５（１１，１
Ｈ）、９．２４（ａ、ＩＨ） ５７ ２３１（ｓ、３′Ｈ）、２！５（ｓ、！ｉｎ
）、Ｃ８４（ｓ、３Ｈ）、４Ｊ６（ｓ、２１ｉ）、７．
５１（ｋ、ＩＨ）、７．７０（（１，ＩＨ）。
７．９２（（１，ＩＭ）、８３８（ｓ、ＩＨ）５８
１２５（ａ ｅ ３Ｂり、ｔ！＄３（ｓ、３Ｈ）、２
２７ （ｓ ｅ ３Ｈ）、２！３（ｓ、３Ｈ）、１１０
３（、ＩＨ）、３ＪＳＯ（ｓｓ３Ｈ）、６１（・、２Ｍ
）、７．１７（ｋ、ＩＨ）、７．５５（ｄ、ＩＨ）、７
．５８（１，ＩＨ）、Ｂｓ４（ａ、ＩＨ）５９ ２
２２（ｓ、！ＳＲ）、２！ １（８ｓ ＡＨ）＊ Ｎ
８１（ｅ ｅ ３Ｈ）、４７２（ｓ、２Ｍ）、７７４（
ｓ、２Ｈ）、８２５（ｓ、ＩＨ）４０ １４１（ｔ
、３Ｈ）、２４０ （ｓ ＊ ｓＨ）、２４５（ｓ、３
Ｈ）、ｕ２（ｓ、ＳＲ）、４．ＩＱ（ｋ、２１（）、４
３９（ｓ、２Ｈ）、６９２＜ｋＡＨ）、２１４（ｄ、１
１１）、２５２（１，１）ｆ）、Ｃ４０（−９ＩＨ） ４１ ２．１６（ｇ、ＡＨ）、２２６Ｃｔａ、ＡＨ
）、５．７１（ｓ、！ｉＨ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、
７．２５（ｋ、１１（）、７．４５（（１，ＩＩ（）、
７．６５（ｄ、ＩＨ）、８．１８（ｓ、ＩＨ）４２
五８０（ｓ、ＡＨ）、五８３（ｓ、ＩＨ）、４．５０
（ｓ、２Ｈ）、４９０（ｋ、１Ｈ）、７．１５（（ｌｔ
ｌａ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７５３（ｄ、ＩＨ）、
ＥＬ！３（ｋ、ＩＨ）４３ ２３３（ｓ、ｓＨ）、
２３５（’、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．
１９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、ＩＨ）、７．５８（
（１，ＩＨ）、８３４（１，ＩＨ） ４４ ２！４（ｓ、６Ｈ）、 ＆８５（ｓ、ｉ）、
４．５１（ｓ、２Ｈ）、６ｊ３９（ｋ、ＩＨ）、７．１
５（＋１．ＩＨ）、７．１５（＋１．ＩＨ）、７５３（
４，ＩＨ）、 ８．４１（ｄ、１Ｈン４５ ２４
６（ｓ、り、２１（８，３Ｈ）、２ｓ３（ｓ、ＳＨ）、
４．４６（ａ、２Ｈ）、６Ｊ３６（ｓ、ＩＨ）、６．９
９（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、８．２０（ａ
、ＩＨ）４６ ２：２６（ｓ、ＡＨ）、＆８６（ｓ
、ＡＨ）、Ａ９１（ｓ、ｌ）、４７０（ｓ、２Ｈ）、６
ｊ３７ （ｍ ＋ ２ Ｈ）、７．１０（ｔｉ、ＩＨ）
、７．４８（（１，ＩＨ）、 ＆４２（ｄ、ＩＨ）ＮＭ
Ｒデータ 実施例 δ ４７ ２！６（１！、６Ｈ）、：２６５（ｓ、５Ｈ
）、３．９７（ｓ 、 ５Ｈ）、４．５０（＋、２Ｈ）
、７：＋７（ｄ、 ＩＨ）、７．８４（ｓ、ＩＨ）、８
．２４ （ｓ ＊ Ｉ Ｈ）、ａ、４１（ｄ、ＩＨ）４
８ ：２３１（ｓ−３Ｈ）、 ２ｊ４（ｓ、３
Ｈ）、２ｔ４ （ｅ 、 ３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ
）、 ７．１２（（１，ＩＨ）、７．５９（ｄ、ＩＨ
）。
１２５（ａ ｅ ３Ｂり、ｔ！＄３（ｓ、３Ｈ）、２
２７ （ｓ ｅ ３Ｈ）、２！３（ｓ、３Ｈ）、１１０
３（、ＩＨ）、３ＪＳＯ（ｓｓ３Ｈ）、６１（・、２Ｍ
）、７．１７（ｋ、ＩＨ）、７．５５（ｄ、ＩＨ）、７
．５８（１，ＩＨ）、Ｂｓ４（ａ、ＩＨ）５９ ２
２２（ｓ、！ＳＲ）、２！ １（８ｓ ＡＨ）＊ Ｎ
８１（ｅ ｅ ３Ｈ）、４７２（ｓ、２Ｍ）、７７４（
ｓ、２Ｈ）、８２５（ｓ、ＩＨ）４０ １４１（ｔ
、３Ｈ）、２４０ （ｓ ＊ ｓＨ）、２４５（ｓ、３
Ｈ）、ｕ２（ｓ、ＳＲ）、４．ＩＱ（ｋ、２１（）、４
３９（ｓ、２Ｈ）、６９２＜ｋＡＨ）、２１４（ｄ、１
１１）、２５２（１，１）ｆ）、Ｃ４０（−９ＩＨ） ４１ ２．１６（ｇ、ＡＨ）、２２６Ｃｔａ、ＡＨ
）、５．７１（ｓ、！ｉＨ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、
７．２５（ｋ、１１（）、７．４５（（１，ＩＩ（）、
７．６５（ｄ、ＩＨ）、８．１８（ｓ、ＩＨ）４２
五８０（ｓ、ＡＨ）、五８３（ｓ、ＩＨ）、４．５０
（ｓ、２Ｈ）、４９０（ｋ、１Ｈ）、７．１５（（ｌｔ
ｌａ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７５３（ｄ、ＩＨ）、
ＥＬ！３（ｋ、ＩＨ）４３ ２３３（ｓ、ｓＨ）、
２３５（’、３Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．
１９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、ＩＨ）、７．５８（
（１，ＩＨ）、８３４（１，ＩＨ） ４４ ２！４（ｓ、６Ｈ）、 ＆８５（ｓ、ｉ）、
４．５１（ｓ、２Ｈ）、６ｊ３９（ｋ、ＩＨ）、７．１
５（＋１．ＩＨ）、７．１５（＋１．ＩＨ）、７５３（
４，ＩＨ）、 ８．４１（ｄ、１Ｈン４５ ２４
６（ｓ、り、２１（８，３Ｈ）、２ｓ３（ｓ、ＳＨ）、
４．４６（ａ、２Ｈ）、６Ｊ３６（ｓ、ＩＨ）、６．９
９（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、８．２０（ａ
、ＩＨ）４６ ２：２６（ｓ、ＡＨ）、＆８６（ｓ
、ＡＨ）、Ａ９１（ｓ、ｌ）、４７０（ｓ、２Ｈ）、６
ｊ３７ （ｍ ＋ ２ Ｈ）、７．１０（ｔｉ、ＩＨ）
、７．４８（（１，ＩＨ）、 ＆４２（ｄ、ＩＨ）ＮＭ
Ｒデータ 実施例 δ ４７ ２！６（１！、６Ｈ）、：２６５（ｓ、５Ｈ
）、３．９７（ｓ 、 ５Ｈ）、４．５０（＋、２Ｈ）
、７：＋７（ｄ、 ＩＨ）、７．８４（ｓ、ＩＨ）、８
．２４ （ｓ ＊ Ｉ Ｈ）、ａ、４１（ｄ、ＩＨ）４
８ ：２３１（ｓ−３Ｈ）、 ２ｊ４（ｓ、３
Ｈ）、２ｔ４ （ｅ 、 ３Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ
）、 ７．１２（（１，ＩＨ）、７．５９（ｄ、ＩＨ
）。
７９１（ｋ、 ＩＨ）、＆２２（ｄ、ＩＨ）、８３６（
ａ、１Ｈ）４９ １４１（ｔ、３Ｈ）、２２７（ｅ
、５Ｈ）、２３１（ｓ、３Ｈ）、朗バ＃ｌ３Ｈ）、１９
４（ｋ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｋ
、ＩＨ）、Ｚ１２（ａｔｌａ）、７．５０（（１，ＩＨ
）、８！５（ｓ、ＩＨ） ５０ ＋１７（ｔ、３Ｈ）、２４１（ｋ、２Ｈ）
、２ｊ９（ｓ、５Ｈ）、五９３（ｓ、４Ｈ）、４．４３
（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、７．４５（ｓ、
ＩＨ）、ａ２６（ｓ、１ａ）、８．３５（８，ＩＨ）実
施例１〜５０にかける出発物質は以下にし九がって製造
された。
ａ、１Ｈ）４９ １４１（ｔ、３Ｈ）、２２７（ｅ
、５Ｈ）、２３１（ｓ、３Ｈ）、朗バ＃ｌ３Ｈ）、１９
４（ｋ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｋ
、ＩＨ）、Ｚ１２（ａｔｌａ）、７．５０（（１，ＩＨ
）、８！５（ｓ、ＩＨ） ５０ ＋１７（ｔ、３Ｈ）、２４１（ｋ、２Ｈ）
、２ｊ９（ｓ、５Ｈ）、五９３（ｓ、４Ｈ）、４．４３
（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、７．４５（ｓ、
ＩＨ）、ａ２６（ｓ、１ａ）、８．３５（８，ＩＨ）実
施例１〜５０にかける出発物質は以下にし九がって製造
された。
１） ｆｌ換ｏ −フェニレンシアインをカリウムエチ
ルキすンテー） （ｒｏｒｇ、 ８ｙｎｔｈ、Ｊ第３０
巻第５６頁）と反応させて対応する置換２−メルカプト
ペンズイイダゾールを生成する。
ルキすンテー） （ｒｏｒｇ、 ８ｙｎｔｈ、Ｊ第３０
巻第５６頁）と反応させて対応する置換２−メルカプト
ペンズイイダゾールを生成する。
２）置換２−クロロメチルピリジンは対応スる２−ヒド
ロキシメチルピリジンをチオニルクロライドと反応させ
ることによ〕製造された。
ロキシメチルピリジンをチオニルクロライドと反応させ
ることによ〕製造された。
３）置換２−クロロメチルベンズイミダゾール１１ｏ−
フェニレンシアインをクロロ酢酸で縮合させることＫよ
シ製造され良。
フェニレンシアインをクロロ酢酸で縮合させることＫよ
シ製造され良。
一以下あ実施例では式璽の化金物が薬学的組成物中にい
かに混入されうるかを説明する。
かに混入されうるかを説明する。
実施例５１ シロップ
２ｇ６（容量当たりの重量）の活性物質を含有するシロ
ップが以下の成分から調製された。
ップが以下の成分から調製された。
ズイイダゾール・ＨＣＡ
サッカリン ０．６２砂糖
長Ｏｔ グリセリン ５．Ｏｆ香料
ａｌｔ エタノール９６ｓ１α０献 蒸留水 最終容量１００−を得るに充分量砂糖、
サッカリンおよび酸付加塩を６Ｏｆの温水中に溶解した
。冷却後、グリセリン、およびエタノール中に溶解した
香料溶液を加えた。
長Ｏｔ グリセリン ５．Ｏｆ香料
ａｌｔ エタノール９６ｓ１α０献 蒸留水 最終容量１００−を得るに充分量砂糖、
サッカリンおよび酸付加塩を６Ｏｆの温水中に溶解した
。冷却後、グリセリン、およびエタノール中に溶解した
香料溶液を加えた。
この混合−に水を加えて１００ＩＩｔの最終容量を得た
。
。
上記活性物質は他の薬学的に許容しうる酸付加塩で置換
されうる。
されうる。
実施例５２ 錠 剤
２− ［２−（５，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルごチルチオ〕−（５−メトキシ）にンズイミダゾー
ル塩酸塩（２５０ｔ）をラクトース（１７５，９Ｆ）、
馬鈴薯殿粉（１６９，７Ｆ）およびコロイド性珪酸（Ｓ
２Ｆ）と共に混合した。この混合物を１０−ゼラチン溶
液で湿らせセして１２メツシユ篩を通して粉砕した。乾
燥後、馬鈴薯殿粉（１６０ｔ）、タルク（５０Ｆ）およ
びステアリン酸マグネシウム（５ｔ）を加え、得られた
混合物を圧搾して各錠剤が２５譜の活性物質を含有する
錠剤（１１１０００個）にした。所望量の活性成分を含
有する錠剤が調製されうる。
ジルごチルチオ〕−（５−メトキシ）にンズイミダゾー
ル塩酸塩（２５０ｔ）をラクトース（１７５，９Ｆ）、
馬鈴薯殿粉（１６９，７Ｆ）およびコロイド性珪酸（Ｓ
２Ｆ）と共に混合した。この混合物を１０−ゼラチン溶
液で湿らせセして１２メツシユ篩を通して粉砕した。乾
燥後、馬鈴薯殿粉（１６０ｔ）、タルク（５０Ｆ）およ
びステアリン酸マグネシウム（５ｔ）を加え、得られた
混合物を圧搾して各錠剤が２５譜の活性物質を含有する
錠剤（１１１０００個）にした。所望量の活性成分を含
有する錠剤が調製されうる。
実施例５３ 表 剤
２− ［２−（５，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルチオ）−（５−カルボメトキシ−６−メチル
）ペンズイばダゾール塩基（２５０ｔ）、ラクトース（
１７５，９ｆ）およびポリビニルピロリドン（２５ｆ）
のアルコール溶液から顆粒が調製された。乾燥後１ｗ４
粒をメルク（２５ｔ）、馬鈴薯殿粉（４０Ｆ）およびス
テアリンして１０，０００個の錠剤にした。これらの錠
剤を最初にシェラツクの１０−アルコール溶液で被覆し
ついてサッカロース（４５１ｇ）、アラビアガム（５’
ｌｌ）、ゼラチン（４−）および染料（α２９１）を含
有する水溶液で被覆した。メルクおよび粉末状砂糖は上
記の最初の５極の剤皮の後に粉末にするために使用され
た。ついでこの剤皮は６６−砂糖シロップで被覆されそ
して四塩化縦素中における１０−カルテウパワックス溶
液で磨かれた。
ジルメチルチオ）−（５−カルボメトキシ−６−メチル
）ペンズイばダゾール塩基（２５０ｔ）、ラクトース（
１７５，９ｆ）およびポリビニルピロリドン（２５ｆ）
のアルコール溶液から顆粒が調製された。乾燥後１ｗ４
粒をメルク（２５ｔ）、馬鈴薯殿粉（４０Ｆ）およびス
テアリンして１０，０００個の錠剤にした。これらの錠
剤を最初にシェラツクの１０−アルコール溶液で被覆し
ついてサッカロース（４５１ｇ）、アラビアガム（５’
ｌｌ）、ゼラチン（４−）および染料（α２９１）を含
有する水溶液で被覆した。メルクおよび粉末状砂糖は上
記の最初の５極の剤皮の後に粉末にするために使用され
た。ついでこの剤皮は６６−砂糖シロップで被覆されそ
して四塩化縦素中における１０−カルテウパワックス溶
液で磨かれた。
実施例５４ 注射用溶液
２− Ｃ２−（！５．５−ジメチルー４−メトキシ）ピ
リジルメチルチオ）−（５−アセチル−６−メチル）イ
ンズイイダゾール塩酸塩（１ｔ）、塩化ナトリウム（α
６１）およびアスコルビン酸（０，１Ｆ）を充分量の蒸
留水中に＃解して１００−の溶液にし九。各−轟たり１
０哩の活性物質を含有するこの溶液はアンプルをみたす
のに使用され、１２０℃で２０４＋間加熱することによ
り滅菌された。
リジルメチルチオ）−（５−アセチル−６−メチル）イ
ンズイイダゾール塩酸塩（１ｔ）、塩化ナトリウム（α
６１）およびアスコルビン酸（０，１Ｆ）を充分量の蒸
留水中に＃解して１００−の溶液にし九。各−轟たり１
０哩の活性物質を含有するこの溶液はアンプルをみたす
のに使用され、１２０℃で２０４＋間加熱することによ
り滅菌された。
本発明の化合物の生物学的試験を述べる。正常意識のイ
ヌにおける胃酸分泌抑制作用を次のようにして試験した
。
ヌにおける胃酸分泌抑制作用を次のようにして試験した
。
慢性胃痩管のイヌ（ハイデンハイン小胃犬）を使用した
。これらのイヌＫｔｊ外科的に小胃中に胃カニユーレが
設けられた。外科手術後の４週間の回復期間に続いて各
文において１週間に一度試験を実施した。各試験前の１
８時間は食物および水が絶九れ九。
。これらのイヌＫｔｊ外科的に小胃中に胃カニユーレが
設けられた。外科手術後の４週間の回復期間に続いて各
文において１週間に一度試験を実施した。各試験前の１
８時間は食物および水が絶九れ九。
個々の投与量（１００〜５００ ａｍｏｊ／ｈ 、ｈ
）でヒスタミンを連続的に注入することによル胃酸分泌
がなされ、最大下の胃酸分泌が生じた。刺激開始後少く
とも２時間目すなわち胃酸分泌が一定レイルに達し喪時
点で０．５−メトセル■（９０ＨＧ、１翫０００、ダウ
・ケイカル社製品）中に！！！淘された遊離塩基形態の
試験化合物を胃管により経口投与した。胃液は３時間に
連続５０分間献科料中胃カニユーレからの自由流動によ
り集められ喪。これらの試料を放射汁自動滴定装置を使
用してα１ＭＮａＯＨでｐＨ７，ｏｌで滴定しそしてそ
の酸量を計算した。
）でヒスタミンを連続的に注入することによル胃酸分泌
がなされ、最大下の胃酸分泌が生じた。刺激開始後少く
とも２時間目すなわち胃酸分泌が一定レイルに達し喪時
点で０．５−メトセル■（９０ＨＧ、１翫０００、ダウ
・ケイカル社製品）中に！！！淘された遊離塩基形態の
試験化合物を胃管により経口投与した。胃液は３時間に
連続５０分間献科料中胃カニユーレからの自由流動によ
り集められ喪。これらの試料を放射汁自動滴定装置を使
用してα１ＭＮａＯＨでｐＨ７，ｏｌで滴定しそしてそ
の酸量を計算した。
酸分泌抑制慢は各文においてこれら試験中の酸量をビヒ
クルのみが与えられ九対照試験中の酸量と比較すること
Ｋよシ計算された。
クルのみが与えられ九対照試験中の酸量と比較すること
Ｋよシ計算された。
試験結果は以下の表６に示されている・表 ６
５−ＣＯＯＣＨ３ＨＨＣＨ３Ｉ ０ＣＨ５ＣＨ５８５
０５−ＣＯＯＣＨ，６−Ｃ１１５ＨＣ）１３ ０ＣＨ３
Ｃ）１３ ２ ８０５−ＣＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＣ
Ｈ５０ＣＨ３ＣＨ３２３５５−ＣＯＣＨ３ＨＩ’ｌ
ＣＨ３０ＣＨｓ ＣＨ５８９０５−ＣＨ５ＨＨＣＨ，
０ＣＲ５Ｃ’）Ｉ５ ２ ６０５−ＣＯＣＨ５６−
ＣＦｉ５ ＨＥ ＣＨ３ｃａ３ ８ ８０５
−ＯＣＨ３Ｂ ＨＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３２７５表
６によれば経口投与数Ｏ供試化合物が胃分泌における高
い抑制作用を示したことがわかる。
０５−ＣＯＯＣＨ，６−Ｃ１１５ＨＣ）１３ ０ＣＨ３
Ｃ）１３ ２ ８０５−ＣＯＣＨ３６−ＣＨ３ＨＣ
Ｈ５０ＣＨ３ＣＨ３２３５５−ＣＯＣＨ３ＨＩ’ｌ
ＣＨ３０ＣＨｓ ＣＨ５８９０５−ＣＨ５ＨＨＣＨ，
０ＣＲ５Ｃ’）Ｉ５ ２ ６０５−ＣＯＣＨ５６−
ＣＦｉ５ ＨＥ ＣＨ３ｃａ３ ８ ８０５
−ＯＣＨ３Ｂ ＨＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３２７５表
６によれば経口投与数Ｏ供試化合物が胃分泌における高
い抑制作用を示したことがわかる。
スウェーデン国ニス−４３５００
ミヨルンリーケ・ダムヴエゲン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 五 （式中 ＨｌおよびＲ２は同一または異なりてＨ％ｃｐ
Ｂ、ＮＯ２，−ｃｏｏｃａ３．−ＣＯＯＣ２Ｈ５，１〜
７個の炭素原子を有するアルキル基、／％Ｗ：Ｉゲン、
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４
個の炭素原子を有するアルカノイル基からまる群より選
択され、Ｒ＃１Ｈ１１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基および２〜６Ｉｌの炭素原子を有するカルボア
ルコキシ基からなる群よシ選択され、そしてＲ５、Ｒ４
およびＲＩは同一または異愈〕てＨ，ＣＲ２、Ｃ２Ｈ５
，０ＣＨ５，ＯＣ’２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ墨お
よび０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ’Ｈ３からなる群より選
択されるが、ただし ａ） Ｒ’％ＰＩ４およびＲ５のうちの少くとも１個
はＣＲ２、Ｃ２Ｈ５，０ＣＨ５，Ｏｃ２Ｈｇ、０ＣＨ２
ＣＨ２０ＣＨ５およびｏｃａ２ｃＨ２ｏｃａ２ｃａ５か
らなる群より選択されそして ｂ） Ｒ５，Ｒ４オＸｒＪＲ６（Ｄ’）チ（Ｄ２１１
Ａ＄Ｈ”ｒ：ｈる場合、残？）（Ｄ基Ｒ５％Ｂ４ ”！
りａＲｌｉｄｏ（１！Ｈ３゜０Ｃ２Ｅ５．０ＣＨ２ＣＢ
２０ＣＨ５シよびｏｃＨ２ｃＨ２ｏｃｍ２ＣＨｓからな
る群よ）選択される） の化合物−１九はそれの治療上許容しうる塩を場合によ
シ薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学的製剤
。 ２）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一ま九は異
なりて％Ｈ１Ｃ００ＣＨ５、Ｃ００Ｃ２Ｈｓ、１〜４個
の炭素原子含有するアルキル、ハＩ２ｙン、１〜Ｓ個の
炭素原子を有するアルコキシおよび１〜４個の炭素原子
を有するアルカノイルからなる評より゛選択され、Ｐが
■であシそしてＢｉ、Ｒ４およびＲｉが同一または異な
りてＨ１ＣＨ５，０２）Ｉ５、ＯＣ’ＨＩ、ｏｃ２Ｈ５
、ｏｃＨ２ｃｎ２ｏｃａ５およびＯｃ’Ｈ２ｃＨ２０Ｃ
Ｈ２ＣＨ３からなる群よシ選択される式菖の化合物を含
有する前記特許請求の範囲第１項記載による製剤。 ノ ３）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一または興
なりてＨ１ＣＯＯＣＨ５％ＣＨ３，ＣＬ１Ｂｒ％ＯＣＨ
！１およびＣｌｌ３ＣＯからなる群よ〕選択され、Ｒが
ＲであシそしてＲｓ％Ｒ４およびＲ１１が同一または興
１ｋ〕て■、ＣＨ３，０ＣＨ５および０ｃＨ２ＣＨ２０
ＣＨ５からなる群よシ選択される式１０化合物を含“有
する前記特許請求の範囲第１項記載による製剤。 ４）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同−ｉたは員
な〕てＨ，ＣＯＯＣＨ３，ＣＨ，，０ＣＩ（！およびＣ
Ｈ３ＣＯからなる群よ）選択され、ＲがＲであシそして
Ｒ５、Ｒ４およびＲ５が同一または興な）てＣＨ５およ
びｏｃａ３Ｂからなる群よ）選択される式墓の化合物を
含有する前記特許請求の範囲第１項記載による製剤。 ５）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一を九は異
な〕て１％Ｃ００ＣＨ５，１〜４個の炭素原子を有する
アルキル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、お
よび１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルからなる
群よ〕選択され、ＲがＨであシ、そしてＲ１、Ｒ４およ
びＲ６が同一または異な）てＨ，ＣＨｌ、 ０ＣＨ５お
よび０Ｃ２Ｈｓから嫌る群よ）選択される式１の化合物
を含有する前記特許請求の範囲第１項記載による製剤。 ６）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同−首たは興
なシてＨ，Ｃ００（１！Ｈ３％ｃｏｏｃ２ａ５．１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、／Ｓロゲン、１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシおよび１〜４個の炭素原
子を有するアルカノイルからなゐ群よ）選択され、Ｒが
ＨでありモしてＲ墨がＣＨ３，Ｒ４がｏｃＨ３そしてＲ
６がｃｍ５である式ｌの化合物を含有する前記特許請求
の範囲第１項記載による製剤。 ７）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一を九は異
ｔａて■、Ｃ００ＣＨ５、Ｃ００Ｃ２Ｈ！ｌ、１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有
するアルコキシおよび１〜４備の炭素原子を有するアル
カノイルからなる群より選択され、ＲがＨであ〕そして
Ｒ１がＨ，Ｒ４がＯＣＩｉｇそしてＲｓがＯＨ３である
丈Ｉの化合物を含有する前記特許請求Ｏｍ■第１項記載
によゐ製剤・ ８）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一または異
な）てＨ，Ｃ００ＣＨ３，Ｃ００Ｃ２ＨＩ、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシおよび１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノイルからなる群よシ選択され、Ｒ−ｔＩＸＨであ夛、
そしてＲｓがＣＨ３、Ｒ４がＯＣＨ３そしてＲ５がＨで
ある式ＩＯ化合物を含有する前記特許請求の範囲第１項
記載による製剤。 ９）活性成分として式中Ｒ１およびｐ２−ｆｉ同一また
は異なシてＨ１ＣＯＯＣＨ３，Ｃ００Ｃ２Ｈ！Ｉ、 １
〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシおよび１〜４個の炭素原子を有す
るアルカノイルからなる群より選択され、Ｒが■であｐ
そしてＲ５がＨ、Ｒ４がＯＣＨ！ＩそしてＲＩＳがＨで
ある式ｌの化合物を含有する前記特許請求の範１１１１
１項記載による製剤。 １０）活性成分として式中Ｒ１およびＢ２が同一または
異なｐてＨ％ＣＯＯＣＨ３、Ｃ００Ｃ２Ｈ１１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を有す
るアルコキシおよび１〜４個の炭素原子を有するアルカ
ノイルからなる群よ）選択され、ＲがＨでありそしてＲ
３がＣ）Ｂ３、Ｒ４がＨそしてＲ５がＣＨｌである式ｉ
の化合物を含有する前記特許請求の範囲第１項記載によ
る製剤。 １１）活性成分として式中Ｒ１およびＲ２が同一または
異なシて■、Ｃ００ＣＨ１％ＣＯＯＣ２Ｈｇ 、 １〜
４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシおよび１〜４儒Ｏ炭素原子を有する
アルカノイルからなる詳よ勤選択され、λが■であ〕そ
してＢＳ が ■、 Ｒ４が ｏｃａ藤、 ｏｃ２ａ
５． ｏｃｎ２ｃｎ２ｏｃｎ５ ’または０ＣＨ２
Ｃ’Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ３であ郵、そしてＢＩＳがＨであ
る式１の化合物を含有する前記特許請求の範囲第１項記
載による製剤。 １２）活性成分として式中Ｒ１およびＢ２が同一まえは
異な〕てＨ，Ｃ００Ｃ！Ｈ５、ｃｏｏｃ２ｎ５，１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシおよび１〜４個の炭素原子を有するア
ルカノイルからなる群よ〕選択され、ＲがＨであシそし
てＲ５がｃＨＨ。 Ｒ４４ＣＨｌ ＆［ＦＲＳカＣＨｌ ”ｔ”アル式１０
化４ｒ物を含有する前記特許請求の範囲第１項記載によ
る製剤。 １３） 活性ｌｌ トＬ？式中Ｒ１Ｒ１，Ｒ２，ＲＬ
、 Ｒ４）よびＲ１１が下記すなわち ５−ＯＣＨ３ＨＨｃｎ５ ０ＣＨ５ＣＨ３５−ＣＯ０Ｃ
Ｔ１５ Ｈｉｆ ＣＨＩ ０ＣＨＩ ＣＨ５Ｒ
Ｉ Ｒ” ＲＲＩ Ｒ４Ｂ５５
−ｃｏｏｃｎ５ ４−ｃａ３ ＨＣＨｇ ｏｃ
ａ５ ｃＨＨ５−ＣＯＣＨｌ ６−ＣＨＩ
ＨＣＨｌ ＱＣ）１５ ＣＨｓ５
−Ｃｏｏｌ！ｉ ＨＨＣＨｌ ０ＣＲ１１ＣＨ
３５−ｃａ５ ＨＨＣＨｌ ０ＣＩｔ５
Ｃ）１５５−ＣＯＣＩｉｉ ６−ＣＨｇ Ｈ
１１Ｃ’Ｈ５ＣＩｌｌ５−ＱＣ！ＨＩ ＨＩＩ
ＣＨｌ ＣＨｌ ｃＨＨ５−ＣＯＣＩｉｉ
６−ＣＨＩ ＨＢ ｏｃａ３ Ｂ５−Ｃ
００ＣＨ１４−ＣＨＩ ＨＣＨｌ ０ＣＨｊ
Ｂ５−ＣＯＣＨ３６−ＣＩｌｌ ＨＣＨｊ
ＣＨ３ｃａ５Ｓ−ＣＯＯＣＢ５ ６−ＣＨｌ Ｈ
ＨＯＣＨ３Ｈのように組合わされて−る式Ｉの化合物を
含有する前記特許請求の範囲第１項記載による製剤。 １４）活性成分として式 の化合物またはそれの治療上許容しうる塩を含有する前
記特許請求の範囲第１項記載による薬学的組成物。 １５）哺乳動物および人における胃酸分泌抑制に使用す
るための前記特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに
記載された化合物またはそれの治療上許容しうる塩。 １６）哺乳動物および人における胃腸障害の治療に使用
するための前記特許請求の範囲第１〜１４項のいずれか
に記載された化合物ｔえはそれの治療上許容しうる塩。 １７）哺乳動物および人に前記特許請求の範囲第１〜１
４項のいずれかに記載されえ化合物またはそれの治療上
許容しうる塩を投与、することＫよる胃酸分泌を抑制す
る方法。 １８）前記特許請求の範囲第１〜１４項のいずれかに記
載された化合物またはそれの治療上許容しうる塩を投与
することＫよる哺乳動物および人における胃腸障害の治
療方法。 ′１９）式 （式中Ｒ１およびＲ２は同一または異な９てＨ１ｃｙ５
、ＮＯ２、−ＣＯＯＣ！（３，−ｃｏｏｃ２ａ５．１〜
７個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１〜５個
の炭素原子を有するアルコキシおよび１〜４個の炭素原
子含有するアルカノイルからなる群よ〕選択され、Ｒは
Ｈ１１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルおよび２
〜６個の炭素原子を有するカルボアルコキシからなる群
よシ選択されそしてＲ５、Ｒ４およびＲ５は同一または
異なりてＩＩ、Ｃ）１３％Ｃ２Ｈ５，０ＣＨｊ 。 ０Ｃ２ＨＩ、 ｏｃｕ２ｃａ２ｏｃａｌおよび０ＣＨ２
ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５＆） Ｒ”、Ｒ４およびＢ５
ｏうちの少＜ト４１ｍ！＃１ＣＨｊ 、 Ｃ２Ｈ５，０
ＣＨ５、０Ｃ２ＨＩ１％０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５ｋよび
ｏｃａ２ｃａ２ｏｃａ２ｃＨｓからなる群よシ選択され
そして １）） Ｒ５％Ｒ４＞よヒＲ５のうちの２個がＨであ
る場合、残１） Ｃ） Ｒ５、Ｒ’ １ 九に１ Ｒ５
ｕ ｏｃｎｇ、ｏｃ２ｎ５．０ＣＨ３ＣＨ３０ＣＨ３オ
！びｏｃａ２ｃａ２ｏｃａ２ｃａ５からなる群よ）選択
され、しかも Ｃ）基Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＨ５Ｆｉ下記
の。 化合物すなわち Ｈ５−ＣＯＣＨ３４−ＣＨｓＨＣ）ｉｌ Ｃ’ＨｊＨ
４−ＣＨ３４−ＣＨ３ＣＢ５ １（ＣＨＩＢ ５−Ｃ
ＯＣＨ３６−ＣＨＩ ＣＨｊ ＣＨＩ ＣＨ。 が除外されるように選択される） Ｏ化合物およびそれの治療上許容しうる塩類。 ２０）式中Ｒが■であシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５
が前記特許請求の範囲第１９項に記載の定義を有しそし
てＲ４が０ＣＲｓ、ｏｃ ２Ｈ５、Ｏ（１！Ｈ２ＣＨ２
ｏＣＨ５またはｏｃａ２ｃａ２ｏｃｎ２ｃＨ３であゐ前
記特許請求の範１！［１９項の記載による化合物または
それの治療上許容しうる塩。 ２１）式中Ｒ，Ｒ１、Ｂ２、Ｒ墨、Ｒ４およびＲ５が１
記すなわち ５５−０Ｃｉｉ ＨＨｃａ５ ｏｃｎｇ ＣＨ
３５−ＣｏｏＣＨｊ Ｂ ＨＣＨ３０ＣＨ３Ｃ
Ｈ３５−ＣＯ０Ｃ！ｉｌｌ ４−ＣＨＩ ＨＣＢ５
０ＣＨ５ＣＨ３５−ＣＯＣＨｓ６−ＣＨｊ’ ＨＣ
Ｂ５ ｏｃｎｇ ＣＨ３５−ＣＯＣＨ３Ｈ、ＨＣ１
１ｇ ＯＣＨｇ ＣＨ３５−ｃｉ５ １１
Ｈｃａ３ ｏｃｎｇ ＣＨ３５−ＯＣＲｌｌ
ＨＨＣＢ５ ０ＨＩ ｃ）ｉｌ５−ＣｏＣ！Ｈ１，
４−ＣＨ３ＨＨ０ＣＨ５Ｂ５−ＣＯＯＣＨＩ ４−Ｃ
ＨＩ ＨＣＨ３０Ｃ’Ｈ３Ｂ５−ＣＯＯＣＨＩ ６
−ｃＨ５”ＩＩ Ｈ０ＣＲ５Ｈのように組み合わされ
る前記特許請求の範囲第１９項の記載による化合物およ
びそれの治療的に許容しうる塩類。 の化合物またはそれの治療的に許容しうる塩。 ２５）下記すなわち ４ （式中Ｂ１訃よびＲ２は同一または興なりてＨｌＣＦｌ
、ＮＯ２、−Ｃｏｏ（７Ｈ５、−ＣＯＯＣ２Ｈｓ、 、
１〜７個の炭素原子を有するアルキル基、ハ廖ゲン％
１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基および１〜４
個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群より選
択され、Ｐｌｊｌ（，１〜４個の炭素原子を有するアル
カノイル基および２〜６個の炭素原子を有するカルボア
ルコキシ基から１にゐ群よ〕選択されそしてＲ３、Ｒ４
＞！ヒＲ’ｔｆ同一を九ａＭ＆ａ−ｒＨ，ＣＨ３，Ｃ２
Ｈ５、ＯＣＨ！１％００２１１５．０ＣＨ２ＣＨ２０Ｃ
Ｈ５および０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２Ｃ”Ｒ３かもなゐ群
よ〉選択されるが、ただし ａ） Ｒ易、Ｒ４およびＲ８Ｏうちの少くとも１個は
ＣＨｌ、 ｃ２ａｇ、 ＯＣＨ３，ｏｃ２ａ１．ｏｃａ
２ｃａ２ｏｃＨｓ、およびｏｃｎ２ｃｎ２ｏｃａ２ｃｍ
Ｂからなる群よシ選択されそして ｂ） Ｉ’ｌｌ、Ｒ４およびＲ’Ｃ）うちの２個がＨ
である場合、残Ｊ） （Ｄａ Ｒ１，Ｒ４１九Ｉｄ Ｒ
６ｈＯｃＨｇ。 ＯＣ２Ｈ５，０ＣＨ２ＣＩｉｊＯＣＨ３およびｏｃａ２
ｃＨ２ｏｃａ２ｃａ、５からなる群よ勤選択されそして
しかも Ｃ） ｍＲ％Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５，Ｒ４オ！ヒ１５ ｈ下
記化合物すなわち ＲＲｌ ’Ｒ２Ｒ５，Ｒ４１’（”Ｈ５−ＣＯＣ
Ｈ！ｌ ６−ＣＨ３ＨＣＨ！ｌ 、 ＣＨ３Ｉ ４
−ＣＨ３６−ＣＨ３ＣＨ３ＨＣ１’１５Ｈ５−ＣＯＣＨ
３６−ＣＨ，Ｃ）１３ ＣＨ３ＣＭ。 を除外するように選択され、 そしてｚｌおよびｚｌのうち、の一方は８Ｈであり、他
方は離脱性基である）の化合物と反応させるか。 （Ｂ） 式１においてＲがＨである化合物の製造の九
めには式 （式中Ｐ１およ鵡Ｒ２は前述の定義を有する）の化合物
を式 （式中Ｂ１．Ｒ４およびＲ８は前述の定義を有する）の
化合物と反応させるか、 （Ｃ）式 （式中Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてＭ
はに％Ｎａまたは′Ｌ１である）の化合物を式 （式中Ｒ’、Ｒ’！？よびＢｊは前述の定義を有しそし
てｚＩは反応性のエステル化水酸基である）の化合物と
反応させるか。 の化合物を還元するか、 （Ｓ 式Ｉにおいて基Ｒ１および／または基Ｒ２がＣ０
０ＣＨ５’ｔたはＣＯＯＣ２Ｈ５である化合物の製造の
ためＫＦｉ式 （式中Ｒ１Ｒ”、Ｒ４またはＲ５は前述の定義を有しそ
してＹｌは−ＣＯＯＨまたはそれの１能的に等価の誘導
体であり、ｙ２ Ｆｉ−ＣＯＯＨま良にそれの官能的に
等価の誘導体またはＲ１である）の化合物を ＣＨ３０ＨＸ または Ｃ’Ｈ５ＣＨ２０ＨＸＩ まえはそれの官能的に等価の誘導体と反応させるか、 （至）式Ｉにおいてが、Ｒ４およびＲ５のうちの少くと
も１個がｏｃＨ３、ｏｃ２ａ５，０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ
３を九はｏｃｎ２ｃａ２０ＣＨ２Ｃ１’ｉ３である化合
物の製造の九めＫは式 （式中Ｒ１Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしてｚ
ｌ、 ｚ４およびｚｓはそれぞれＲＡ％Ｒ４およびＲ’
０イずれかまたはたとえばＯＬ、 Ｂｒ、 ？ ４たは
ＩのようなハロゲンあるいはＮＯ２を表わし、その際ｚ
ｌ、ｚ４およびｚｓのうちの少くとも１個はハａｙｙ壕
九はＮ０２を表わす）の化合物を式 ％式％ はＬｌである）の化合物と反応させるか、（Ｇ） 式
Ｉにおいてｐｍ、Ｒ４およびＲ８のうちの少くとも１個
が０ＣＲ２ＣＨ２０Ｃ）１５ ｔたＦｉＯＣＨ２ＣＨ２
０ｃＨ２ＣＨｇである化合物の製造の九めには式 〔式中Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前述の定義を有しそしテＺ
６、ｚ７オヨびｚｓはそれぞれＲ３、Ｒ４およびＲ５の
いずれかまたは基 ｏｃａ２ｃａ２ｙ ｘｖ（式中Ｙはハロ
ゲンである）を表わし、その際ｚ６、ｚｌおよびｚｓの
うちの少くとも１個はＯＣ’Ｈ２ＣＨ２Ｙを表わす〕の
化合物管式％式％ （式中Ｒ７はＣＨｇ ｔたはＣＨ２ＣＨ３でありモして
Ｍ＃′ｉＮａ、ＩＣまたはＬｌである）の化合物と反応
させるか、 （至）式１においてＲが■である化合物の製造静 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｉ、Ｒ４およびＲ５は前述の定義
を有しセしてｚ９はアルカノイル基またはカルボアルコ
キシ基である）の化合物を加水分解するか、 ０）式 の化合物を還元するか、 （Ｊ）式 の化合物を還元し、 その後所望によシこうして得られた式Ｉの化合物を治療
的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、式夏 Ｃ式中ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｊ、Ｒ４＞ ！ ヒＲ５ａｍ
述Ｏ定義を有する）の化合物およびそれの治療的に許容
しうる塩の製法。
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