PT90802B

PT90802B - Processo para a preparacao de derivados de propanolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90802B
Application number: PT90802A
Authority: PT
Inventors: Frank Kienzle
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1988-06-10
Filing date: 1989-06-09
Publication date: 1994-11-30
Also published as: NO892387D0; FI892341L; KR910000600A; NO892387L; ZA894210B; AU3602689A; MC2042A1; AU622907B2; PT90802A; ATE87610T1; HUT55344A; DK284289A; IE891855L; EP0345591A1; ES2053866T3; DE58903919D1; NO170011B; FI892341A0; YU118389A; EP0345591B1

Description

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90.802

REQUERENTE: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE, Société Anonyme, francesa, com sede em Basileia, Suíça

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de derivados de propanolamina e de composiçoes farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: Frank Kienzle,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suíça, 10 de Junho de 1988, sob ο N°.: 2245/88

INPI MOD 113 R F 1C732

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE., SOCIÉTÉ ANONYME

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PROPANOLAMINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

ÂMBITO DA INVENÇÃO

	A presente	invenção refere-se a novos	derivados de
propanolamina úteis	para	o tratamento da	obesidade de
diabetes	mellitus	e de	estados associados	ao colapso
protéico.	Além disso, os	novos derivados de	propanolamina

podem ser incorporados em rações para alimentar animais. SUMARIO DA INVENÇÃO

Os derivados de propanolamina da presente invenção são compostos de fórmula geral

R²-CHCH9NC(H,R³)-CH?

í >1

CH₂OH r em que o símbolo R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral

R⁵ ι (a)

-CH₂CH(CH₂)_n-0H em que o símbolo n representa o inteiro 0 ou 1 ;

5 os símbolos R e R representam grupos fenilo, m-halofenilo, m-trifluorometil-fenilo, tienilo ou piridilo;

o símbolo R representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo;

o símbolo R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo -CH2COOH, -CH2COO-alquilo(C‘| -C4), - (CH2) 20-alquilo (C-j -C₄) OU -(CH₂)₂O(CH₂)1-4-C₆H₅;

e seus sais fisiologicamente compatíveis .

A presente invenção refere-se também aos processos para a preparação desses derivados de propanolamina, composições farmacêuticas e rações alimentares que contenham esses derivados e refere-se ainda aos métodos para a utilização desses derivados de propanolamina.

DESCRIÇÃO PORMENORIZÀDA DA INVENÇÃO

R²-CHCH0NC(H,R^j)-CH?

í

CH₂0H r

i

em que o símbolo R¹ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral ι (a)

-CH₂CH(CH₂)_n-OH em que o símbolo n representa o inteiro 0 ou 1;

5 os símbolos R e R representam grupos fenilo, m-trifluorometil-fenilo, tienilo ou piridilo;

o símbolo R representa o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo;

o símbolo R representa o atomo de hidrogénio ou um grupo -CHCOOH, - CH2COO-alquilo (C 1 - C4 ) , - (CH2 ) 20-alquilo (Cj -C₄) ou -(CH₂)2O(CH₂)t-4-C₆H₅;

e seus sais fisiologicamente compatíveis.

termo alquilo(Cη-C₄) significa grupos de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.

termo halogéneo significa átomos de bromo, cloro, fluor e iodo.

termo m-halofenilo significa grupos fenilo substituídos com átomos de bromo, cloro, fluor e iodo na posição meta.

5

No caso de os símbolos R ou R representarem grupos m-halofenilo considera-se preferencial o grupo m-clorofenilo e no caso de representarem grupostienilo e piridilo considera-se preferenciais os grupos 2-tienilo e 2-piridilo respectivamente.

Os compostos de fórmula geral I formam sais com ácidos e esses sais são também objecto da presente invenção. Como exemplos desses sais refere-se os sais com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; ou com ácidos orgânicos tais como o ácido oxálico, o ácido metano-sulfónico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido cítrico, o ácido maleico, o ácido succínico, o ácido málico, o ácido fumárico, o ácido fenil-acético ou o ácido salicíiico. Também é possível utilizar ácidos carboxílicos de fórmula geral I para a preparação de sais fisiologicamente compatíveis. Como exemplos desses sais refere-se os sais de metais alcalinos, os sais de metais alcalino - terrosos e os sais de amónio e de etanolamónio.

Os compostos de acordo com a presente invenção contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e consequentemente podem existir sob a forma de enantiómeros ópticamente activos, diastereómeros ou racematos.

Entre os compostos de fórmula geral I considera-se 1 preferenciais aqueles em que o símbolo R representa o átomo 2 de hidrogénio, o símbolo R representa um grupo fenilo, m-halofenilo, especialmente o grupo m-clorofenilo, ou m-trifluoro-metil-fenilo, tienilo ou piridilo, especialmente 4 os grupos 2- ou 3-piridilo, o símbolo R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo 2-etóxi-etilo, 2-fenetóxi-etilo ou etóxi-carbonil-metilo, especialmente aqueles nos quais o átomo de carbono acoplado a um grupo metilo representado pelo 3 símbolo R que eventualmente possa estar presente, possui a 2 configuração R. Os compostos em que o símbolo R representa o 4 grupo fenilo ou o grupo 2-tienilo e o símbolo R representa um grupo 2-etóxi-etilo ou etóxi-fenil-carbonil-metilo são especialmente preferenciais. Como exemplos refere-se os compostos a seguir enumerados:

álcool (R ou S)-β-[[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]amino]-metil]fenetilico, [p-[2 -[[β-(hidroxi-metil)fenetil]amino]etil]fenóxi]acetato de etilo, álcool 0-[[[(R)-p-(2-etóxi-etóxi)- a-metil-fenetil]amino]metil]fenetílico e β-[[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil)amino]metil)-2-tiof enetanol.

Além disso, considera-se preferenciais os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R¹ representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo n representa alternativamente o inteiro 1 e o símbolo R³ representa um grupo fenilo ou m-halofenilo, especialmente o grupo m-clorofenilo, ou o símbolo n representa o inteiro Oeo símbolo r5 representa o grupo fenilo, especialmente aqueles em que o átomo de carbono acoplado ao grupo representado pelo

2 símbolo R possui a configuração R, o símbolo R representa o grupo fenilo ou m-halofenilo, especialmente o grupo m3

-clorofenilo, o símbolo R representa o átomo de hidrogénio e 4 o símbolo R representa o grupo etilo, por exemplo, o álcool (RS)-m-cloro -β-[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]([[(R)- 0 -hidroxi-fenetil]amino]metil]fenetilico.

É possível preparar os derivados de propanolamina da presente invenção de acordo com métodos conhecidos na especialidade, designadamente:

(a) efectuando a redução de uma amida de fórmula geral

R²-CHC0NC(H,R³)-CH„ ¹

COOR R

ou r²-chch₂ncoch₂-^Jx0R^v

CH₂OH r

2 3 em que os símbolos R , R ou R possuem as significações definidas antes e o símbolo R⁶ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo - (CH2 ) ₂O-alquilo (C-j-C4 ) ou -(CH₂)₂O(CH₂)1-4-C₆H₅, e (b) se desejado, efectua-se a eterificação de um fenol de fórmula geral I na qual o símbolo R representa o átomo de hidrogénio para proporcionar um composto de fórmula 4 2 geral I na qual o símbolo R representa um grupo -CH -COOHou -CH₂COO-alquilo (C-|-C4 ) e (c) se desejado, efectua-se a conversão de um composto de fórmula geral I num sal fisiologicamente compatível.

A redução de acordo com a variante (a) do processo pode ser efectuada convenientemente por meio de um hidreto de um metal complexo tal como o hidreto de alumínio e lítio (LÍAIH4) num solvente tal como um éter, por exemplo, o éter dietílico, monoglima, diglima ou tetra-hidrofurano (THF), a uma temperatura não superior à temperatura de refluxo da mistura de reacção e de preferência à temperatura ambiente.

A eterificação em conformidade com a variante (b) do processo pode ser efectuada com um composto de fórmula

0 4 0 geral X-R na qual o símbolo R representa um grupo -CH^COOH ou -CH₂COO- alquilo (C- C4 ) e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, convenientemente o átomo de iodo, ou um grupo sulfonato, por exemplo, o grupo metano-sulfonato. A reacção efectua-se convenientemente num solvente tal como uma cetona, por exemplo, a acetona, um éter tal como THF ou em dimetil-formamida na presença de uma base tal como um hidróxido de um metal alcalino, por exemplo, o hidróxido de potássio ou o hidróxido de sódio, a uma temperatura não superior à temperatura de refluxo e de preferência à temperatura ambiente.

É possível preparar as amidas de fórmulas gerais II e III em conformidade com métodos conhecidos na especialidade.

Assim, obtem-se as amidas de fórmula geral II fazendo reagir uma amina de fórmula geral

R -NHC(H,R )-C—G /

OR

IV com um diéster de fórmula geral R²-CH(COOR)2 em que o símbolo R representa um grupo alquilo (C-|-C₄) .

Também	é possível	obter as amidas	de	fórmula
geral II em que o	símbolo R¹	representa um grupo	(a)	fazendo
reagir uma amina	secundária	de fórmula geral I	na	qual o

!

símbolo R representa o átomo de hidrogénio com um diéster de fórmula geral V.

Estas reacçoes podem ser efectuadas num solvente tal como o éter, por exemplo, a diglima, a temperaturas superiores à temperatura de refluxo, convenientemente a uma temperatura compreendida entre 90 e 100’C.

Para a preparação da amida inicial do Exemplo 1 adiante descrito, tratou-se uma solução de fenil-malonato de dietilo em 50 mg de diglima pelo processo descrito antes com 25 g de p-(2-etóxi-etóxi)-fenetilamina e agitou-se à temperatura de 95°C durante 48 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o excesso de solvente. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre o gel de silica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:2). Obteve-se deste modo o [[[p-(2-etóxi-etóxi)-fenetil]carbamoil]fenil]acetato de etilo, p.f. 80°C. As amidas de partida dos Exemplos 2a), 21) e 2o) adiante descritos também foram obtidas no estado cristalino (p.f· 108°C, 94-95°C e 110-111’C, respectivamente).

As amidas de fórmula geral III são obtidas fazendo reagir um álcool de fórmula geral

CH OH

I VI

1

R -CHCH₂NH-R com um composto de fórmula geral

Y-COCH₂-^ ft— OR⁶ em que o símbolo Y halogéneo, especialmente o átomo grupo alcoxi inferior.

Esta reacção pode ser

VII representa um átomo de de cloro ou representa um efectuada por um processo idêntico ao da reacção de uma amina de fórmula geral IV com um diéster de fórmula geral V tal como descrito antes.

Para a preparação das amidas iniciais de fórmula geral III dos Exemplos (3a) e (3b), tratou-se uma solução de 50 g de p-(2-etóxi-etóxi)feni1 - acetato de etilo em 50 ml de diglima, lentamente com 25 g de álcool (R ou S)-p-(amino-metil)fenetilico e agitou-se à temperatura de 95’C durante 48 horas. Depois deixou-se a mistura arrefecer e evaporou-se e a seguir submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de silica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:2).

É possível preparar os alcoóis de fórmula geral VI por redução dos correspondentes ácidos de fórmula geral

0

Esta redução pode ser efectuada por um processo análogo ao da redução de uma amida de fórmula geral II ou III tal como descrito antes.

É possível efectuar a resolução de um racemato de fórmula geral VI facilmente por formação de sal com um ácido opticamente activo tal como o ácido L- ou D-dibenzoil-tartárico e consequentemente é especialmente adequado como intermediário para a preparação de compostos opticamente activos de fórmulas gerais III e I.

Para a preparação dos alcoóis de fórmula geral VI utilizados nos Exemplos (3a) e (3b) preparou-se uma solução de 1Og de ácido 3-amino-2-fenil-propanocarboxílico em 150 ml de monoglima e agitou-se com 3 g de LÍAIH4 durante 20 horas. Depois adicionou - se -lhe lentamente 12 ml de água e 3 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Filtrou-se a mistura e evaporou-se novamente o filtrado com tolueno. Obteve-se uma quantidade de 8,4 g de álcool β-(amino-metil)-fenetílico.

Para a preparação dos enantiómeros R e S do álcool β-(amino-metil)fenetílico dissolveu-se esse álcool em 200 ml de THF e tratou-se com uma solução de ácido dibenzoil-L-tartárico. Decorrido 1 dia procedeu-se à remoção dos cristais por filtração e deixou-se recristalizar a partir de etanol até se obter um parâmetro de rotação constante. Obteve-se (S,S) - 2,3-di-0-benzoil-tartrato do álcool (R ou S)- β - (amino-metil) f enetí lico, p.f. 1 72- 1 73°C, [a]£)-28,4°C (DMSO, c=1 %) .

1 t

Efectuou-se o tratamento dos licores mãe com um permutador iónico fortemente alcalino, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo oleoso da amina livre enriquecida com os enantiómeros a um tratamento conforme descrito antes, mas desta vez com o ácido dibenzoil-D-tartárico. Obteve-se (R,R)- 2,3-di-O-benzoil-tartrato do álcool (R ou S) -β-(amino-metil)fenetílico, p.f. 1 72 - 1 73°C, [α]p+28,2° (DMSO, c=1%) .

Os compostos de fórmulas gerais IV, V, VII e VIII, na medida em que não são conhecidos, podem ser preparados em conformidade com métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, através de métodos para a preparação de compostos análogos de fórmulas IV, V, VII e VIII conhecidos na especialidade. Assim, é possível preparar os diésteres de fórmula V a partir dos correspondentes ésteres do ácido acético em conformidade com os métodos descritos em Organic Synthesis. Collective Vol. 2, Editado por A. H. Blatt (1943)

288-289 .

EFEITO DOS NOVOS DERIVADOS DE PROPANOLAMINA

Os derivados de propanolamina de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como substâncias activas em composições farmacêuticas para o tratamento de obesidade e/ou de diabetes mellitus, especialmente de adultos diabéticos obesos. Em experiências efectuadas com animais observou-se um dispêndio acrescido de energia proveniente

2 principalmente do catabolismo da gordura corporal, após administração dos referidos derivados. Por outro lado, os derivados de propanolamina de acordo com a presente invenção estimulam a formação de tecido adiposo castanho.

Sabe-se que os defeitos do tecido adiposo castanho desempenha uma função importante na origem da obesidade. Em murganhos obesos hiperglicémicos e em ratos diabéticos estreptozotocínicos estes derivados possuem um pronunciado efeito anti- diabético na medida que possuem actividade hipoglicémica e reduzem a glicosúria.

Os derivados de propanolamina de acordo com a presente invenção exibem apenas uma ligeira actividade sobre a circulação e sobre o funcionamento do coração. Além disso, possuem apenas uma ligeira actividade sobre a secreção de insulina. Este facto é significativo uma vez que se sabe que os elevados niveis de insulina no plasma desempenham uma função importante na patogénese da obesidade. 0 regime de dosagem pode variar entre 0,5 e 1000 mg e de preferência entre 2 e 200 mg por dia para um adulto, consoante a potência dos compostos individuais e consoante as necessidades individuais dos pacientes, podendo as doses ser administradas sob a forma de dose única ou em diversas doses ao longo do dia .

Por outro lado, os derivados de propanolamina de acordo com a presente invenção originam um acréscimo do teor

3 /

1' ί

Ζ corporam protéico e originam uma diminuição do teor corporal em gorduras. Em consequência os referidos derivados proporcionam um aumento da composição do corpo em tecido fibroso substituindo o tecido adiposo. Sendo assim, esses compostos podem ser utilizados em medicina humana para o tratamento de estados associados com graves colapsos protéicos, por exemplo, nos estados de convalescência após as operações. Neste caso as doses administradas são idênticas às do tratamento da obesidade e/ou de diabetes mellitus.

Os derivados de propanolamina de acordo com a presente invenção também podem ser utilizados na manutenção de animais produtores de carne tais como os bovinos, suínos, caprinos e em avicultura. Uma vez que os referidos derivados aumentam a proteína corporal ao mesmo tempo que reduzem a gordura corporal, proporcionam consequentemente um método para melhorar o ganho em peso e/ou para melhorar a eficiência da utilização de alimentos e/ou para aumentar a massa corporal de tecido fibroso. Neste caso as formas de dosagem são as mesmas que se utiliza no caso das vitaminas. Os referidos derivados também podem ser utilizados como aditivos alimentares em doses compreendidas entre 0,01 e 100 mg/kg, consoante o tipo de substância, espécie de animal e idade.

As composições farmacêuticas contêm as substâncias activas conjuntamente com um veículo farmaceuticamente compatível, de natureza orgânica ou inorgânica tal como a

4 água, a gelatina, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco, os óleos vegetais, os polialquileno-glicóis ou a geléia branca do petróleo tal como a Vaselina r.

As composições farmacêuticas são administradas preferencialmente por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, soluções, xaropes, suspensões ou elixires. Contudo a administração também pode ser efectuada por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões estéreis. As composições farmacêuticas podem ser esterelizadas e podem conter outros ingredientes tais como agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, sais para variar a pressão osmótica e substâncias tampão.

A actividade útil dos novos compostos de fórmula geral I torna-se evidente a partir dos resultados dos testes seguintes:

MATERIAIS E MÉTODOS (1) - Actividade sobre o consumo de oxigénio

Colocou-se ratos machos albinos com uma massa compreendida entre 160 e 180 g em gaiolas metabólicas depois de terem estado em jejum durante 24 horas. Essas gaiolas forma ventiladas com ar ambiente segundo um débito constante de 6 litros/minuto e de tal modo que o ponto de orvalho foi

5 ( ' ajustado para 11’C. Procedeu-se à recolha de amostras de ar durante períodos de 14 minutos após reequilíbrio do ponto de orvalho e procedeu-se à análise do teor em oxigénio e do teor em CO2. Após um período de adaptação de 4 horas administrou - se aos animais, divididos em grupos de 6, placebo (goma arábica a 5%) ou a substância de ensaio (em suspensão em goma arábica a 5%) por via oral. Depois procedeu-se à realização das diversas determinações durante um período de 12 horas. No Quadro I proporciona - se o consumo médio de oxigénio após medicação durante as primeiras 3 horas e para a duração total do teste (12 horas) sob a forma de valor percentual do consumo de oxigénio durante o período de adaptação. Tomou-se em devida consideração as correcções correspondentes para as variações no grupo do placebo.

QUADRO I

Composto do	Dose	Consumo de O2 % do valor do pré-período
5		â â		a a
Exemplo n	μΜ/kg	1 -3	horas	1 -12 horas

2a	1 0	1 49	1 1 3
2b	3	1 24	1 07
2c	3	132	1 08
2d	3	1 52	127
2 j	1 0	137	1 1 3
2o	1 0	1 47	1 1 5
3a	3	1 52	1 1 2
4	3	145	1 1 2

(2) - Actividade sobre o ritmo cardíaco

Utilizou-se ratos macho albinos com uma massa entre

250 e 320 g aos quais se administrou, 6 horas após se lhes ter retirado o alimento, alternativamente placebo (goma arábica a 5%) ou a substância de ensaio (em suspensão em goma arábica a 5%) por via oral. Os animais foram depois imobilizados em tubos de plástico perfurados. Obteve-se os correspondentes electrocardiogramas por meio de electrodos de agulhas subcutâneas bipolares. Utilizou-se o pico R para activar um contador de batimentos cardíacos. No Quadro II apresenta-se o ritmo cardíaco medido 1 e 3 horas após o tratamento, sob a forma de percentagem do valor de controlo (placebo).

QUADRO II

Composto do	Dose	Ritmo Cardíaco (% do controlo)
Q Exemplo n	(mg/kg)	1 hora 3 horas

2a	30	1 05	1 00
	1 00	1 2 1	1 1 2
2b	30	1 06	99
	1 00	1 1 4	1 05
2c	1 0	1 03	1 02
	30	1 1 1	1 04
2d	1 0	103	1 00
	30	1 1 1	1 04
2 j	1 00	1 1 0	-
2o	30	1 08	-
	1 00	1 1 1
3a	1 0	1 08	-
	30	1 1 5	-

CONCLUSÃO

Os resultados obtidos indicam que os novos

7 ϊ

j i

Sfesses exemplos considerado como derivados de propanolamina aumentam potencialmente o dispêndio de energia conforme demonstrado pela estimulação do consumo de oxigénio. Pelo contrário, os referidos derivados apenas exibem uma ligeira actividade sobre o funcionamento do coração para doses elevadas.

Os Exemplos seguintes ilustram a presente invenção mas não têm como objectivo impôr qualquer limitação. Embora descrevam aquilo que presentemente é os aspectos preferenciais da presente invenção, é evidente para os especialistas na matéria que são possíveis diversas alterações e modificações sem que haja afastamento do âmbito da presente invenção considerando - se consequentemente englobadas essas alterações e modificações desde que estejam contidas no âmbito e no espírito da presente invenção.

Salvo quando especificado de outro modo todos os valores percentuais e proporções relativos a misturas solventes são determinados em termos do volume, os dados sobre pureza determinados por cromatografia em gás são expressos em termos de percentagem (%) de área e os restantes valores percentuais e proporções são calculados relativamente ao peso. As temperaturas são apresentadas em graus Celsius (°C), a pressão normal é de cerca de 1 atmosfera e a temperatura ambiente é de cerca de 23°C. Os exemplos foram realizados conforme descrito salvo quando especificado de outro modo.

8

EXEMPLO 1

Preparou-se uma solução de 15 g de L1AIH4 em 600 ml de éter dietílico e tratou-se com uma solução de 20 g de ll[P‘(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]fenil]-acetato de etilo sob agitação. Após agitação durante 12 horas adicionou-se à mistura uma quantidade de 15 ml de água e 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10%. Filtrou-se a mistura através de gel de silica e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em etanol e tratou-se com uma quantidade equivalente de ácido oxálico dissolvido em etanol. Após a adição de acetato de etilo obteve-se o oxalato do álcool β-[[[ρ-(2-etóxi-etóxi)-fenetil]amino]metil]fenetílico, p.f. 145°C.

EXEMPLO 2

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1 anterior foi possível obter os compostos seguintes:

(2a) a partir de [[(R)-p-(2-etóxi-etóxi)-a-metil-fenetil]carbamoil]fenil-acetato de etilo preparou-se o oxalato do álcool β-[[((R)-p-(2-etóxi-etóxi)-α-metil-fenetil]amino]-metil]-fenetílico, p.f. 145°C (decomposição).

(2b) a partir de [[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]-m-cloro-fenil-acetato de etilo preparou-se o oxalato do álcool m-cloro-β-[([p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]amino]meti 1]fenetí1ico, p.f. 148°C.

(2c) a partir de malonamato de (RS)- 2-fenil-N-[(RS)-β-(hidroxi-metil)fenetil]-N-[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]

9 /

etilo preparou-se o cloridrato do álcool β,β'- 8 -[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]-imino]dimetileno]-bis -[(RS)-fenetilico, p.f.

94°C.

(2d) a partir de malonamato de (RS)-2-(m-clorofenil)-N-[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]-N-{(R)-β-hidroxi-fenetilo] preparou-se o oxalato do álcool (RS)-m-cloro-β-(p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil][[[ (R)-β-hidroxi-fenetil]amino)metil]fenetilico, p.f. 130°C.

(2e) a partir de (RS)-[[[(R)-α-metil-p-(2 -fenetóxi)etóxi]fenetil]carbamoil]-m-clorofenil- acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool (RS)-m-cloro-β-[[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetóxi)etóxi]fenetil]amino]metil]fenetilico, p.f. 164-166‘C.

(2f) a partir de malonamato de (RS)-2-(m-clorofenil)-N-[(RS)-m-cloro-β-(hidroxi-metil)fenetil]-N-[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]etilo preparou-se cloridrato do álcool β,β’-[[[ρ-(2-etóxi-etóxi)fenetil]imino]dimetileno]-bis[(RS)-m-cloro-fenetilico, p.f. 148°C.

(2g) a partir de (RS)-[[[(R)- a-metil-p-(2-etóxi-etóxi)-fenetil]carbamoil]-m-clorofenil-acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool (RS)-m-cloro-β-[[[(R)-p-(2 -etóxi-etóxi)-α-metil-fenetil]amino]metil]fenetilico, p.f.

145°C.

(2h) a partir de [[p-hidroxi-feneti1]carbamoil]-fenil-acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool β-[[(ρ-hidroxi-fenetil)amino]metil]-fenetilico, p.f. 136-137’C.

(2i) a partir de (RS)-[[[(R)-α-metil-p-(2 -fenetóxi)-etóxiJfenetil]carbamoil]fenil-acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool β-[[[(R)-α-metil-p-(2 -fenetóxi)etóxi]fenetil]amino]-metil]fenetilico, p.f. 165-179°C.

(2j) a partir de [[p-(2-fenetóxi)etóxi]fenetil]carbamoil]fenil-acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool β-[[[p-(2 -fenetóxi)etóxi]fenetil]amino]metil]fenetilico, p.f. 145°C.

(2k) a partir de [[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]-m-trifluorometil-feniul-acetato de etilo preparou-se oxalato do álcool β-[[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]amino]metil]-m-trifluorometil-fenetilico, p.f. 148’C.

(21) a partir de a-[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]- 3-tiofeno-acetato de etilo preparou-se o oxalato de β-[[[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]amino]metil]-3-tiofeno-etanol, p.f. 153-155°C.

(2m) a partir de a-[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]-2-piridina-acetato de etilo preparou-se o oxalato de β-[[[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]amino]metil]- 2 -piridina-etanol, p.f. 128-129°C.

(2n) a partir de a-[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]-2-piridina-acetato de etilo preparou-se o oxalato de β - [ [ [ p - ( 2 -etóxi-etóxi)fenetil]amino j metil]- 3 -piridina-etanol, p.f. 170°C (decomposição).

J ί

(2o) a partir de a-[[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]carbamoil]-2-tiofeno-acetato de etilo preparou-se o oxalato de (3 - [ [ [ p - (2 - etóxi - etóxi)fenetil] amino ] me til] - 2 -tiofeno-etanol, p.f. 145°C (decomposição).

Por um processo análogo ao do Exemplo 1 preparou-se os compostos seguintes:

(3a) a partir de N-[(R ou S)-3-hidroxi-2-fenil-propil]-p-(2-etóxi-etóxi)fenilacetamida preparou-se oxalato do álcool (R ou S)-(3-[[ [p-(2 - etóxi - etóxi ) f enetil ] amino] metil]-fenetílico, p.f. 152-154’C, -9° (DMSO, c=1%).

(3b) a partir do enantiómero correspondente ao Exemplo (3a) preparou-se o enantiómero oxalato do álcool (R ou S)-P-[[[p-(2 -etóxi-etóxi)fenetil]amino]metil]-fenetílico, p.f. 151-154°C, [a]_D +83° (DMSO, c=1%).

EXEMPLO 4

Durante 24 horas agitou-se uma quantidade de 3,62 g do produto do Exemplo 2h) em 200 ml de acetona com 2,5 g de iodo-acetato de etilo e 2 g de hidróxido de potássio. Depois evaporou-se a mistura e removeu-se o resíduo com água e com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de silica. Dissolveu-se o produto em etanol, tratou-se com 1 ml de ácido clorídrico concentrado e evaporou-se com etanol. A cristalização do resíduo a partir de uma mistura de etanol/éter proporcionou o cloridrato de [ρ-[2 -[[β -(hidroxi-metil)fenetil]-amino]etil]-fenóxi]acetato de etilo, p.f. 104-105°C.

EXEMPLO 5

Preparou-se uma formulação para dosagem oral com a composição seguinte:

1. Substância activa de fórmula geral I, por exemplo, o oxalato do álcool (RS)-m-cloro-β-[p-(2-etóxi-etóxi)fenetil]][[[(R)-β-hidroxi-fenetil]amino]-

	metil]fenetílico	250	mg
2 .	Lactose	200	mg
3 .	Amido de milho	300	mg
4 .	Pasta de amido de milho	50	mg
5 .	Estearato de cálcio	5	mg
6 .	Fosfato de dicálcio	45	mg

Processo de Preparação

A. Mistura-se 1 com 2 para formar a mistura.

B. Adiciona-se os componentes 3-6 e mistura-se muito bem com a mistura preparada no passo A.

C. Faz-se passar a mistura através de um moinho adequado e com a formulação obtida procede-se ao enchimento de cápsulas ou molda-se a formulação em comprimidos.

Claims

1. Processo para a preparaçao ce compostos de fórmula geral

R^-CHCH^NC (H ,R-J -CH l f

CH₂OH R _l na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou mula geral

R_

-CH-Lk(CH~) -OH

2 2 n um grupo de fór(a) na cual n representa zero ou o numero um grupo fenilo, m-halogenofe inteiro 1 e R^ representa ilo, m-trifluorometilfenilo, tienilo ou piridiio;

R₂ tem o significado definido antes para o símbolo R^;

R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -CH^COOH,

BAD ORIGINAL

-CH₂COO-alquilo - (CH₂) ₂0-alquilo ou

-(ch₂)₂o(ch₂)₁_₄-c₆h₅, e dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico, caracterizado pelo facto (a) de se reduzir uma ámida de fórmula geral

R -CHCONC(H,R₇)-CH_? 2 j -> ^z \\ 7/

COOR R₁ ou

- OR,

II

III r₂-ç^hch2n^c°ch₂-^ - or₆ch₂oh r em que

R , R₂ e R^ têm os significados definidos antes e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo

- (CH₂) ₂0-alquilo C^^ ou - (CH₂) _£0 (CH₂ ) ^-C Hg (b) de se eterificar, eventualmente, um fenol de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo -CH₂-COOH ou -CH_?COO-alquilo , e

(c) de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar comSAD ORIGINAL ' postos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a Dreparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R^ representa um grupo de fórmula»geral (a), na qual n e R têm o significado definido antes na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um ãtomo de hidrogénio, R^ representa um grupo fenilo, m-halogenofenilo, especial m-clorofenilo, ou m-trifluorometilfenilo, tienilo ou piridilo, especialmente 2- ou 3-piridilo, representa um ãtomo de nidrogenio ou um grupo 2-etoxietilo, 2-fenetoxietilo ou etoxicarbonilmetilo, especialmente daqueles em que o ãtomo de carbono ligado a um grupo metilo representado pelo símbolo , eventualmente presente, exibe a configuração R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, para

a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (a) , na qual ou n representa o número inteiro 1 e R_ reoresenta um nruno fenilo ou m-halocenofenilo, 0

BAD ORIGINAL especialmente m-ciorofenilo, ou n representa zero e R- representa i

ί um grupo fenilo, especialmente quando o átomo de carbono ligado ao grupo representado pelo símbolo R^ exibe a configuração R,

R^ representa um grupo fenilo ou m-halogenofenilo, especialmente m-clorofenilo, representa um ãtomo de hidrogénio e representa um grupo 2-etoxietiloç caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo ou 2-tienilo e R^ representa um grupo 2-etoxietilo ou etoxicarbonilmetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo |3-hidroxif enetilo , especialmente (R) - -hidroxif enet ilo , R₂ representa um grupo m-clorofenilo, R^ representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um grupo 2-etoxietilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do álcool (RS)-m-cloro- p-/^-p-(2-etoxietoxi)-fenetil_y-/ZZ* (R) ~ P -hidroxif eneti 1 _7-amino _/-metil j-fenetí lico , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente

BAD OKVv A.v28 mente substituídos.

9.- Processo de acordo com es reivindicações 1 e 6, cara a preparaçao de:

álcool (?. ou p-(2-etoxietcxi'-f en.ezil _7-amino _7-metil 7-f er.etí lico, /7c-tf 2-b_ -hidroximet il) - f ene til _/-=mino_7-e ti 1 _7^- fenoxi J-acetatc de etilo.

álcool - 7Z7 (R)^-P~ (2-etoxietoxi ) -C/-netilíenetil _7~amino

-metil _/-f enetilico e ^-/*227 p- (2-etoxietoxi) -fenetil_7~amino_7-metil_7-2-tiofenoetanol caracterizado peio facto de se utilizar compostos iniciais correspcr.der.temer.te substituídos.

10.- Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas, especialmente pera utilização nc tratamento da obesidade, da diabetes mellitus e de situações associadas a importantes carências de proteínas, caracterizado peio facto de se converter em uma forma de dosagem galênioa uma quantidade teraceuticamente eficaz ce um composto ce fórmula geral I, preparado pelo processo ce acordo com a reivindicação 1, cu de um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico,

Lisboa, de Junho de 1989 ,

O Agente Oficial da Propriedade Industrial

BAD ORIGINAL

Ί ?

RESUMO

Processo para a preparação de derivados de propanolamina e de comoosicões farmacêuticas gue os contêm

Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral

VC^hc^cx,k₃)xk₂-<^- oa₄ I g;₂oh e dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista fisiológico, que consiste (a) em reduzir uma amida de fórmula ceral

R--CECONC (Η , R-.)-CH₀ -Z \-0R, ² ι i ³² Vj/ ⁶

II

COOR ou r₂-çhch₂ncoch₂-a λ - or₆

III

CH-OK

-2(b) em eterificar, eventualmente, um fenol de fórmula geral I na qual R, representa um átomo de hidrogénio para se obter um cutro composto de fórmula geral I,

BAD ORIGINAL (c) em converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I em um seu sal.

Estes compostos, que exibem acção catabólioa, utilizam-se no tratamento da obesidade, da diabetes mellitus e em sicuacóes ί

associadas a importantes carências de proteínas ou como aditivos alimentares utilizados em pecuária para a engorda de animais.

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