WO2008075462A1 - 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤 - Google Patents

胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤 Download PDF

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WO2008075462A1
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gastric
pylori
helicobacter
compound
acid secretion
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PCT/JP2007/001419
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Masaharu Ito
Masaichi Yamamoto
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Arigen Pharmaceuticals, Inc.
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a Helicopacter pylori sterilizing agent having an excellent gastric acid secretion inhibiting action.
  • Gastritis, gastric ulcer, and duodenal ulcer are diseases that develop due to complex intertwining of factors such as stress, genetic predisposition and lifestyle habits.
  • H. pylori has attracted attention as one of the main causes. 1 9 8 3 years! 1! / 3 6 n and Marsha l I have succeeded in the isolation and cultivation of spiral-shaped bacteria from gastric biopsy specimens, and the relationship between gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer and gastric cancer and this bacteria
  • An energetic study was conducted on.
  • the infection rate of Helicobacter pylori was about 4% for healthy stomach, about 83% for chronic gastritis, and about 6 for gastric ulcer.
  • Non-Patent Document 1 9%, about 9 2 Q / & for duodenal ulcer, and about 51% for non-ulcer dyspepsia syndrome (see Non-Patent Document 1).
  • Helicobacter pylori infection is strongly related to the incidence of gastric cancer, and WHO's international cancer research institute in 1944 has a strong causal relationship with Helicobacter pylori. It is said.
  • H. pylori Antibiotics such as amoxicillin and clarithromycin are used in combination with antibiotics (PPI) for a week or more, and in some cases, metronidazole is added to this. And, by the large dose of antibacterial agent, useful bacteria in the intestine are also sterilized, resulting in loose stool, diarrhea and abnormal taste, glossitis, stomatitis and liver dysfunction, side effects such as hemorrhagic enteritis, There is concern about the possibility of facilitating the emergence of metacillin-resistant bacteria (MRSA).
  • MRSA metacillin-resistant bacteria
  • Patent Document 1 JP-A-6 1-5 0 9 7 9
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 3-1 7 3 8 1 7
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 5-2 4 7 0 3 5
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-9-1 8 1 2 7 7
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 7-6 9 8 8 8 Patent Document 6: Japanese Patent Laid-Open No. 3_48680
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 2-209809
  • Patent Document 8 JP-A-58-39622
  • Non-Patent Document 1 Martin J. Blaser ,: CI in. Infectious Disease, 15; 386-393, 199 2
  • Non-patent literature 2 Graham DY et. A I.: Ann. Intern. Med., 116; 705-708, 1992
  • Non-patent literature 3 Thomas G. Kuehler, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-178
  • the present invention is effective for the prevention and / or treatment of a related disease of Helicopacter pylori, and specifically acts on Helicobacter pylori and does not act on enterobacteria. , And is stable against acid and has a gastric acid secretion inhibitory activity ⁇
  • the inventors found that the acid stable and helicopterpylori activity is strong at MIC of 0.1 g / m I or less and does not act on human resident bacteria.
  • Kobacter _ ⁇ Shows specific antibacterial activity against Helicobacter pylori and is effective against antibiotic-resistant bacteria such as clarithromycin, which is widely used for the eradication of Helicobacter _H.
  • a group of compounds having specific action and effects having gastric acid secretion inhibitory action has been found.
  • the present inventors have further found that the compound exhibits a sterilizing effect in a model animal infected with Helicobacter pylori in a single agent. Based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
  • R represents a linear alkyl group having 4 to 8 carbon atoms.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pyridine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more specifically represented by the general formula (I). And a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pyridine derivative thereof for producing a preparation for the prevention or treatment of a disease associated with Helicobacter pylori and / or a disease associated with gastric acid secretion.
  • a pyridine derivative represented by the above general formula (I) or a pyridine derivative thereof for producing a preparation for the prevention or treatment of a disease associated with Helicobacter pylori and / or a disease associated with gastric acid secretion.
  • pharmaceutically acceptable salts are examples of pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention is represented by the general formula (I) in a patient who is suffering from or is likely to suffer from a disease involving Helicobacter pylori and / or a disease involving gastric acid secretion.
  • the present invention also relates to a compound represented by the above general formula (I I I).
  • a pyridine derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the above diseases are gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, Gastric MA LT lymphoma, gastric hyperplasia polyp, Helicobacter _ ⁇ High gastrinemia caused by gastrinemia due to gastrointestinal cancer or vaginitis, Helicobacter _ ⁇ inflammatory bowel disease caused by Helicobacter pylori, or after endoscopic resection of early gastric cancer
  • the pharmaceutical composition according to the above (4) which is a stomach cancer.
  • composition according to any one of (3) to (5) which further comprises another gastric acid secretion inhibitor and / or an antibacterial agent as an active ingredient.
  • Helicopactor ⁇ The pyridine derivative according to (1) or (2) above or a pharmaceutical product thereof for producing a preparation for the prevention or treatment of a disease associated with Helicobacter pylori and / or a disease associated with gastric acid secretion Use of acceptable salts.
  • the above diseases are gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, gastric MA LT lymphoma, gastric hyperplasia polyp, Helicobacter _ ⁇ Gastrointestinal cancer or vaginitis caused by high gastrinemia due to Pylori _ ⁇ Use according to (7) above, which is an inflammatory bowel disease caused by H. pylori, or a gastric cancer after endoscopic resection of early gastric cancer.
  • Helicobacter _ The preparation for the prevention or treatment of diseases associated with Helicobacter pylori and / or diseases associated with gastric acid secretion further comprises other gastric acid secretion inhibitors and / or antibacterial agents as active ingredients Use according to (7) or (8) above.
  • the disease is gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, gastric MA LT lymphoma, gastric hyperplasia polyp, Helicobacter _ Helicobacter _ ⁇ Inflammatory bowel disease caused by pills, or gastric cancer after endoscopic resection of early gastric cancer
  • a pharmaceutical composition comprising the pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pile helicopter pylori agent comprising the pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a gastric acid secretion inhibitor comprising the pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a preventive or therapeutic agent for a disease or condition involving Helicopacter pylori and / or gastric acid secretion comprising the pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease or condition is gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, gastric MA LT lymphoma, gastric hyperplastic polyp, or endoscopic gastric cancer after early gastric cancer resection, The preventive or therapeutic agent according to 20).
  • a prophylactic or therapeutic agent for a disease or condition involving Helicopacter pylori comprising the novel pyridine derivative according to (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease or condition is gastrointestinal cancer or vaginitis caused by Helicobacter pylori hypergastrinemia, or helicobacter _ ⁇ inflammatory bowel disease caused by Helicobacter pylori (2 1) Or the preventive or therapeutic agent according to (2 2)
  • the pyridine derivative and the salt thereof of the present invention not only have an excellent pile helicobacter action, but also have an effect that is extremely stable to acids and is not decomposed in gastric acid.
  • it has gastric acid secretion inhibitory action, single agent has specific sterilization action against Helicobacter pylori, and various diseases related to Helicobacter-pylori and excessive gastric acid secretion Diseases such as gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, gastric MALT lymphoma, gastric hyperplastic polyp, gastric cancer after endoscopic resection of early gastric cancer, Helicobacter pylori It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for gastrointestinal cancer or vaginitis caused by, or for inflammatory bowel disease caused by Helicobacter pylori.
  • the pyridine derivatives and salts thereof of the present invention are particularly characterized in that they can be used as a prophylactic and / or therapeutic agent effective for these diseases as a single agent.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a stability test of a compound of the present invention and a compound of a comparative example in an acidic hydrochloric acid solution (pH 2).
  • the vertical axis in Fig. 1 shows stability (survival rate) (%), and the horizontal axis shows elapsed time (minutes).
  • FIG. 2 shows the antibacterial activity against Helicobacter pylori by the presence or absence of oxidation of the thioether group of the compound of the present invention and the compound of the comparative example and the difference in carbon number of the alkyl group in the 4-position alkoxy group of pyridine.
  • 3 is a graph showing the results of testing (MIC).
  • the vertical axis in Fig. 2 represents M I C ( ⁇ g / m L), and the horizontal axis represents the carbon number of the alkyl group.
  • the black circle in Fig. 2 dark blue in the original figure
  • the gray circle mark red in the original figure
  • the compound of the present invention exhibits strong antibacterial activity against clarithromycin-resistant and amoxicillin-insensitive strains ( (See Table 4), (5) Various compounds of the present invention No antibacterial activity is observed against gram-negative bacteria and gram-positive bacteria (see Table 5). (6) The compounds of the present invention exhibit gastric acid secretion inhibitory effects (see Table 7). It has a remarkable effect.
  • the compound of the present invention is equivalent to or more than the triple combination of omebrazole + amoxicillin + clarithromycin widely used in the world as a Helicobacter pylori eradication therapy.
  • the compounds are single agents that are as effective or better than these triple therapies.
  • these compounds exhibit specific antibacterial activity against Helicobacter _H. Pylori, also show antibacterial activity against insensitive or tolerant bacteria of amoxicillin and claris mouthmycin, and have gastric acid secretion inhibitory activity, acid It is extremely stable against gastric acid, is not decomposed even in stomach acid, and has an excellent clinical effect.
  • methylthio moiety is in the form of a thioether rather than an oxidized sulfinyl group, and that the 4-position alkoxy group of the pyridine ring is a specific alkyl group. It is due.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the present invention is a novel compound not described in any literature.
  • R in the general formula (I) of the present invention is a linear alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, preferably 5 to 7 carbon atoms.
  • the linear alkyl group in the present invention is preferably an n-alkyl group, but is _CH 2 _R ′ (wherein R ′ represents a linear alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, preferably 4 to 6 carbon atoms). Examples thereof include an alkyl group that is not branched in the middle of the alkoxy group.
  • Preferred alkyl groups include n_butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, etc. More preferred alkyl groups include n-pentyl group, n —Hexyl group, n-heptyl group.
  • preferred compounds in the present invention include
  • the pyridine derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the present invention includes a mercapto derivative represented by the formula (II) as a raw material compound, and a pyridyl represented by the general formula (III). It can be produced by reacting with a derivative.
  • X in the pyridyl derivative represented by the general formula (I I I) is not particularly limited as long as it is a leaving group, but a preferable leaving group is a halogen atom. Examples of halogen atoms include chlorine, bromine, and iodine.
  • the compound represented by the general formula (III) is a novel compound, and is useful as an intermediate in the production of the general formula (I) of the present invention. The compounds represented are provided.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • bases used in this reaction include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide, potassium carbonate, and sodium carbonate. And alkali metal carbonates and organic amines such as triethylamine.
  • the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, and dimethyl sulfoxide.
  • the amount of the base used in the above reaction is a little excessive than usual, but a large excess of base may be used. For example, about 2 to 10 equivalents, more preferably about 2 to 4 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent used, and more preferably about 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected, but is usually about 0.2 to 24 hours, more preferably about 0.5 to 2 hours, for example.
  • the target compound (I) produced by the above reaction can be isolated and purified by conventional means such as recrystallization and chromatography.
  • the pyridine derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt by a commonly used means.
  • salt examples include hydrochloride, bromate, iodate, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, and kenate.
  • the raw material compound represented by the general formula (III) used when the pyridine derivative represented by the general formula (I) of the present invention is produced can be produced by the following reaction steps. .
  • a chloro derivative (VI) is produced by reacting a nitro compound represented by the formula (IV) with concentrated hydrochloric acid, and an alcohol derivative ROH (V) in the presence of a base in the chloro derivative (VI). Can be reacted to obtain an alkoxy derivative represented by the formula (VII).
  • the base used at this time include alkali metals such as lithium, sodium, and potassium, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, t_butoxy potassium, propoxy sodium, and ethoxy sodium.
  • Alcohols such as sodium methoxide, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonated lithium, carbonates or bicarbonates of alkali metals such as sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydroxy hydroxide
  • metal hydroxides are as follows.
  • Solvents used in the reaction include lower alcohols represented by ROH, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, And ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • the reaction temperature is appropriately selected from ice cooling to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 48 hours.
  • the alkoxy derivative (VII) thus obtained is heated to about 80 to 120 ° C. in the presence of acetic anhydride alone or a mineral acid such as sulfuric acid or perchloric acid to give a general formula (VIII)
  • the 2-acetoxymethylviridine derivative represented by The reaction time is usually about 0.1 to 10 hours.
  • a 2-hydroxymethylpyridine derivative represented by I X) can be produced.
  • the alkali at this time include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • Examples of the solvent used include methanol, ethanol and water. The reaction time is about 0.1 to 2 hours.
  • the 2_halomethylpyridine derivative represented by the general formula (I I I) can be produced by halogenating the compound (I X) with a halogenating agent such as chlorinating agent such as thionyl chloride.
  • a halogenating agent such as chlorinating agent such as thionyl chloride.
  • the solvent used include black mouth form, dichloromethane, and tetrachloroethane.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to 80 ° C, and the reaction time is about 0.1 to 2 hours.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is stable against acid, and can eliminate or bacterioculate Helicobacter pylori in the body of an animal belonging to a mammal (typically a human). That is, the compound of the present invention or a salt thereof is effective as a pile helicopter l.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can suppress gastric acid secretion in an animal belonging to a mammal (typically a human). That is, the compound of the present invention or a salt thereof is also effective as a gastric acid secretion inhibitor.
  • the present invention also relates to the elimination or bacteriolysis of Helicobacter pylori in mammals. And / or a method of inhibiting gastric acid secretion, comprising administering an effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof to a mammal in need of the method.
  • the present invention also provides the use of the compound of the present invention or a salt thereof in the manufacture of a pile helicobacter_ ⁇ pylori and / or gastric acid secretion inhibitor.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient and having both an anti-helicopacter pylori action and a gastric acid secretion inhibitory action.
  • the compound of the present invention is a single agent and is characterized by having a helicopter pylori action and an inhibitory action on gastric acid secretion. Accordingly, it is preferable that the pharmaceutical composition contains only the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may further contain other gastric acid secretion inhibitor and / or antibacterial agent as an active ingredient.
  • Other gastric acid secretion inhibitors include H 2 blockers, proton pump inhibitors and the like.
  • H 2 blockers examples include cimetidine, famotidine, and ranitidine
  • proton pump inhibitors examples include lansoprazole and omebrazo. 1, rabebrazole, pantobrazole, etc., but are not limited thereto.
  • the drug containing the compound of the present invention or a salt thereof is used for preventing or treating a disease associated with Helicobacter pylori and / or gastric acid secretion (preferably Helicobacter _ pylori and gastric acid secretion). It is valid.
  • a disease involving Helicobacter _ H. pylori refers to a disease caused or exacerbated by infection, survival or proliferation of Helicobacter pylori in vivo.
  • Diseases involving gastric acid secretion refer to diseases caused or exacerbated by gastric acid secretion.
  • Such diseases include gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, non-ulcer dyspepsia syndrome, gastric MALT lymphoma, gastric hyperplasia polyp, Helicobacter pylori-induced gastrointestinal cancer or vaginitis Recopactor ⁇ Inflammatory bowel disease caused by H. pylori, gastric cancer after endoscopic resection of early gastric cancer, etc. Endoscopy of early gastric cancer Regarding gastric cancer after mirror resection, the carcinogenesis can be delayed or prevented by the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the drug containing the compound of the present invention or a salt thereof is also effective for preventing or treating a disease associated with Helicopacter pylori.
  • diseases include gastrointestinal cancer or vaginitis caused by hypergastrinemia caused by Helicobacter pylori, or inflammatory bowel disease caused by Helicobacter pylori.
  • the progression can be delayed or inhibited by the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a disease involving Helicobacter pylori and / or gastric acid secretion, wherein an effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof is administered to a mammal in need of the method.
  • a method comprising administering is provided.
  • the present invention also provides use of the compound of the present invention or a salt thereof in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving Helicobacter pylori and / or gastric acid secretion.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating a disease involving Helicopacter pylori, comprising administering an effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof to a mammal in need of the method. Provide a method.
  • the present invention also provides use of the compound of the present invention or a salt thereof in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease associated with Helicobacter pylori.
  • oral dosage forms for example, powders, Fine granules, granules, tablets, coated tablets and force pushells
  • oral liquid preparations eg dry syrups, syrups, oral solutions and elixirs
  • injections eg subcutaneous, intramuscular and intravenous injections
  • medicaments may appropriately contain pharmaceutically acceptable excipients, carriers and the like in addition to the active ingredients.
  • excipients include corn starch, lactose, sucrose, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, starch, Calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • binders are water, ethanol, gum arabic, tragacanth, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin Hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, etc. are used, and disintegrating agents include gelatin powder, crystalline cellulose Dry starch, sodium alginate, pectin, agar powder, carboxymethyl cellulose, sodium bicarbonate, carbonated calcium, calcium citrate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, etc.
  • talc Refined talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc., and those that are allowed to add titanium oxide, iron oxide, etc. as coloring agents, white sugar, orange as flavoring agents
  • coloring agents white sugar, orange as flavoring agents
  • examples include leather, citrate, and tartaric acid.
  • an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by a conventional method by adding a corrigent, buffer, stabilizer, flavor, etc. to the compound of the present invention.
  • a corrigent such as those listed above
  • the buffering agent may be sodium quenate
  • the stabilizer may be tragacanth, gum arabic, gelatin or the like.
  • a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous are added by a conventional method.
  • pH regulators and buffers in this case include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include hydrochloric acid pro-power-in, salt Examples include acid lidocaine.
  • the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the patient to which this is to be applied, its symptom, or its dosage form, but generally per dosage unit form. It is desirable that the dosage is about 1-1200 mg for oral preparations and about 0.1-500 mg for injections.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., but cannot generally be determined, but is usually about 0.1 to 5000 mg per day for an adult. Preferably, it may be 1 to 12 O Omg, which is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • Hydroxyacetic acid 55.0 g (5.0 eq.) was added to 2_9 g of 4_ethoxy-1,2,3-dimethylviridine_1-oxide, and reacted at 90 to 100 ° C. for 6 hours.
  • the concentrated residue obtained after distilling off acetic anhydride was purified by silica gel ram to give 28.2 g of 2-acetoxymethyl-1-3-methyl-4-ethoxy-pyridine as an oil.
  • 2-acetoxymethyl mono 3_methyl_ 4-ethoxy monopyridine 28.2 g was added dropwise to 25% aqueous sodium hydroxide solution, reacted at room temperature for 1 hour, diluted with toluene, then the toluene phase was washed with water, anhydrous magnesium sulfate After drying over, and concentrating to dryness, 2-hydroxymethyl-1-3-methyl-4-ethoxy-1-pyridine (10.7 g) was obtained as an oil.
  • Acetic anhydride 44.0 g (4.0 eq.) was added to 4_propoxy-1,3-dimethyldimethylidine_1-oxide 20.3 g and reacted at 90 ° C. for 4 hours.
  • the concentrated residue obtained after distilling off anhydrous acetic acid was purified by silica gel ram purification to obtain 27.8 g of 2-acetoxymethyl-1-3-methyl-4-propoxy-pyridine as an oil.
  • 4_Pentyloxy_2-acetoxymethyl-1-methylpyridine 22.0 g (0. 088 mo I, 1.0 eq.) was added dropwise to 25% aqueous sodium hydroxide solution, reacted at room temperature for 1 hour, diluted with toluene, Next, the toluene phase was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness to obtain 1_2 g of 4_pentyloxy_2-hydroxymethyl-3-methylpyridine (yield 60. 8%).
  • 4_decyloxy_2-acetoxymethyl-1-methylpyridine 18.6 g (0. 058mo I, 1.0 eq.) was added dropwise to a 20% aqueous sodium hydroxide solution (23 g) at 11-22 ° C. After reaction at room temperature for 1 hour, water (93 mL) was added, followed by extraction with toluene (1 30 mL). Wash the extract with water, anhydrous sulfur After drying with magnesium acid and concentrating to dryness, 20.6 g of 4_decyloxy-2-hydroxymethyl-1-methylpyridine was obtained as a brown oil.
  • 4-pentyloxy_2-hydroxymethyl-3-methylpyridine 11.0 g (0.054mo I, 1.0 eq.) Was dissolved in 620 ml L-form, 24.9 g (0. 281 mo I, 4 eq.) Was added dropwise at 22-30 ° C. Subsequently, the mixture was heated to reflux for 1 hour and then concentrated to obtain 4_pentyloxy-1-2_chloromethyl-1-3-methylpyridine as a brown oil.
  • the yellowish brown oily residue was dissolved in 25 O mL of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 1 O O mL of water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography and then concentrated to dryness to obtain 17.8 g of an orange oily substance. The orange oily substance was recrystallized with ethyl acetate (7 v o L) to obtain 8.7 g of colorless crystals (HPLC: 99.0 Area%, yield 38.7%).
  • 2-acetoxymethyl mono 3_methyl _4-ethoxy monopyridine 10.7 g is dissolved in black mouth form, 28.2 g (4 eq.) Of thionyl chloride is added, and the mixture is heated to reflux for 1 hour and concentrated. Dissolve the residue in methanol and add it in advance to 2_mercaptobenzimidazole 8.4 g (1 eq.), 28% sodium methoxide solution 7 1 mL, methanol 150 mL Heated to reflux. Methanol was distilled off, and ice and ethyl acetate were added to the residue, followed by suspension washing. The produced crystals were collected by filtration, dissolved in methanol, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 2-acetoxymethyl mono 3-methyl-4 propoxy monopyridine 11.0 g was dissolved in chloroform, added 30 g (4 eq.) Thionyl chloride, heated to reflux for 1 hour, and concentrated. It was dissolved in methanol, added in advance to 8.7 g (1 eq.) Of 2_mercaptobenzimidazole, 28 mL of sodium methoxide solution 73 mL, and methanol 30 OmL and heated to reflux for 1 hour. The methanol was distilled off, ice was added to the residue, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the orange oily residue was dissolved in 300 mL of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 150 mL of water. After adding 45 g of silica gel to the organic layer and stirring, the silica gel was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain 18.5 g of pale orange crystals. The pale orange crystals were recrystallized with ethyl acetate (to 10 V o) to obtain 9.7 g of pale orange crystals (HP LC: 99.6 A rea%, yield 47.1 / o). .
  • the aqueous layer from which the dichloromethane layer had been removed was added with 1 1.2 1 g of 10% aqueous ammonium acetate solution, adjusted to pH 10.4 9 and extracted with 50 mL of dichloromethane.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure at 40 ° C or lower, mixed with 1.35 g of acetone and 27.0 g of n-hexane, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain a gray-green amorphous powder.
  • Reference Example 8 ( ⁇ ) _ 2 _ [(4 _ n-heptyloxy _ 3 _methyl pyridi _2_yl) —methylsulfinyl] _ 1 H-benzimidazole 2-[(4-heptyloxy 3 _methylpyridine 1 2 _yl) monomethylthio] _ 1 H-benzimidazole Dissolve 1.00 g (2.7 mm o I, 1.0 eq.) In 7.6 mL of dichloromethane and cool to _20 ° C or less under nitrogen atmosphere.
  • m-chloroperbenzoic acid (0.61 g, 5.8 mmo I, 2.1 eq.) In dichloromethane 6.
  • OmL was added dropwise at -20 ° C or lower over 0.5 hours. The temperature was kept below _20 ° C and stirred for 40 minutes. After the liquid temperature reached 20 ° C., 6.0 g of 10% aqueous sodium hydroxide solution and 30 mL of water were added, and the aqueous layer was adjusted to pH 1 3.16. The aqueous layer from which the dichloromethane layer was removed was further washed with 12 mL of dichloromethane.
  • OMZ in the table represents omeprazole, L A Z represents lansoprazole, and R A Z represents rabebrazole.
  • Oxide of Example 1 is the compound shown in Reference Example 6
  • Oxide of Example 2 is the compound shown in Reference Example 7
  • Reference Example. 8 is a compound shown.
  • the vertical axis in Fig. 1 indicates stability (residual rate) (%), and the horizontal axis indicates elapsed time (minutes).
  • the black rhombus mark (original figure is amber) in Fig. 1 shows the case of the compound of Example 1
  • the black square mark (original figure is red) shows the case of the compound of Example 2
  • the white triangle mark (original figure is yellow) Indicates the case of the compound of Example 3
  • the gray background (original is blue) indicates the case of the compound of Reference Example 6
  • the black background (original is red) indicates that of the compound of Reference Example 7.
  • the black circle mark (original figure is red) indicates the case of the compound of Reference Example 8, the gray vertical line mark (original figure is blue) indicates the case of omebrazole (OMZ), and the upper black mark (original figure is amber) Indicates the case of lansoprazole (LAZ), and the upper gray mark (blue in the original figure) indicates the case of rabebrazole (RAZ).
  • the vertical axis in Fig. 2 represents MIC ( ⁇ g / m L), and the horizontal axis represents the carbon number of the alkyl group.
  • the black circle in Fig. 2 (dark blue in the original figure) shows the case of SH, and the gray circle (red in the original figure) shows the case of SO.
  • anti-HP activity is specifically enhanced in SH compounds with specific linear carbon numbers in the range of 2-9, especially in the range of 4-8. I understood it.
  • the activity was maximum at linear carbon numbers of 5, 6, and 7, indicating 0.1 gZm l.
  • the straight carbon number increases to 8 and 9, the helicobacter pylori action is attenuated.
  • the MIC is 0.3 and 1.0 gZm L, respectively, and the carbon number is 1 Compared to the cases of 1/10 and 1/3, respectively.
  • the anti-HP activity of the SO compound corresponding to Examples 1, 2, and 3 showing the largest anti-helicobacter pylori activity is Regardless of the prime number, they were all weak at 3.0 U g / m L.
  • the present invention was the first to find that the helicopterpylori activity fluctuates greatly depending on the carbon number of the linear alkyl group of the 4-position substituent of the pyridine ring. It has been found that it becomes maximal at chain carbon numbers of 5, 6, and 7 and does not simply depend on the number of carbon atoms. And the maximum value is about 30 times that of 1 or 10 carbon atoms. In addition, we were able to confirm the surprising result that it was about 30 times stronger than the corresponding SO compound.
  • AMPC amoxicillin
  • CAM clarithromycin
  • the compound of Comparative Example 1 is 2 _ [(4_isobutoxy_3-methylvinylidine_2_yl) methylthio] _1H-benzimidazole
  • the compound of Comparative Example 2 is 2 _ [(4 _Isobutoxy pyridine _ 2 _methyl) methylthio] _ 1 H-benzimidazole.
  • the antibacterial activity test of the compound of the present invention against Helicobacter pylori clarithromycin-resistant and amoxicillin-insensitive strains was carried out.
  • the antibacterial activity test of the compound of the present invention was carried out using Claris mouthmycin resistant strain and amoxicillin insensitive strain of Helicobacter _H. Pylori isolated in clinical. Each strain was subjected to an in vitro test on Columbia agar medium. Each specimen was dissolved in 1% DMSO solution. 3 7 ° C, pH 7.0 to The minimum growth inhibitory concentration (MIC, U g / m I) was determined on the 4th day.
  • MIC minimum growth inhibitory concentration
  • CAM represents clarithromycin
  • AMP C represents amoxicillin
  • the compounds of Examples 1, 2, and 3 showed strong antibacterial activity against the clarithromycin resistant strain and the amoxicillin insensitive strain.
  • Amoxicillin and Claris mouth mycin are widely used for the eradication therapy of Helicobacter pylori.
  • the number of clarithromycin resistant strains is increasing, so that the present invention is also effective against resistant bacteria. It was found that its clinical usefulness is extremely high.
  • Gram-negative bacteria include ⁇ ⁇ col i (AT CC 1 0536, AT CC 25 922), Klebsiel la pneumon ia (AT CC 1 003 1), Proteus vu I ga r is (AT CC 1 33 1 5), Pseudomonas aerug i nosa (AT CC 902 7) and Salmonel la typhi murium (AT CC 1 33 1 1), and Gram-positive bacteria include Staphylococcus aureus, MRSA (AT CC 3359 1), Staphylococcus epidermidis (AT CC 1 2228), Streptococcus p neumonia (AT CC 630 1), Mycobacter ium ranae (AT CC 110), and Enterococcus faecal is (VRE, AT CC 51 575).
  • AMPC Amoxicillin CAM: Clarithromycin
  • GEM Gentamicin
  • AMPC amoxicillin
  • CAM clarithromycin
  • GEM gentamicin
  • Helicopactor ⁇ Infects H. pylori experimentally with sand mice, The anti-ulcer action of the product and the eradication action of Helicopacter pylori were tested.
  • Helicobacter pylori ATCC 43504
  • the drug was administered twice a day for 2 weeks. Thereafter, the animals were fasted for 3 weeks, fasted for 18 hours, necropsied after laparotomy, and the degree of gastric ulcer and the number of Helicobacter pylori bacteria and the antibody titer of gastric mucosa were measured.
  • the compound of Comparative Example 1 is 2 _ [(4-Isobutoxy-1-methylpyridine_2_yl) methylthio] _1H-benzimidazole
  • the compound of Comparative Example 2 is 2 _ [(4 _Isobutoxy pyridine _ 2 _yl) methylthio] _ 1 H-benzimidazole.
  • OMZ indicates omeprazole
  • CAM indicates clarithromycin
  • AM PC indicates amoxicillin.
  • the compound of the present invention alone showed an anti-ulcer action and an antibacterial action against Helicobacter pylori in the same manner as the active control.
  • the compound of Example 1 suppressed the occurrence of ulcers even at a low dose of 1 O mg / kg, and exhibited a strong sterilizing action against Helicobacter pylori. This strongly indicated that this drug is extremely useful as a disinfectant for Helicobacter pylori in clinical practice.
  • the gastric acid secretion inhibitory action of the compound of the present invention was tested.
  • a group of 5 male SD rats (about 200 g) was used, each drug was dissolved in 0.5% C M C, and 3 O mg / kg of each drug was administered into the duodenum. From the day before the test substance was administered until the administration, the animals were fasted and pylorus ligation was performed. Four hours later, under etheric intoxication, the stomach was removed and the gastric juice volume and total acidity were measured according to standard methods.
  • Control drug cimetidine
  • control drug in Table 7 is cimetidine.
  • 0MZ omebrazole
  • LAZ lansoprazole
  • RAZ rabebrazole
  • AMPC Amoxicillin
  • CAM Clarithromycin
  • OMZ represents omebrazole
  • LAZ represents lansoprazole
  • RAZ represents rabeprazole
  • AM PC represents amoxicillin
  • CAM represents clarithromycin.
  • SO form sulfoxide compound
  • SH form thioether compound
  • the linear carbon number of R is 5, 6 , 7 has been shown to exhibit a specific Bacterial activity against a very strong pile.
  • these three types of compounds also demonstrated the sterilization effect of Helicobacter pylori in a single agent even in an in vivo infection model using sand mice.
  • the strength of the action was equivalent to or better than the combined use of omebrazole + amoxicillin + clarithromycin, which is widely used in the world as a sterilization therapy for Helicobacter _H. Pylori.
  • the compound of the present invention exhibits specific antibacterial activity against Helicobacter pylori, and also exhibits antibacterial activity against insensitive or resistant bacteria of amoxicillin and claris mouthmycin, and has gastric acid secretion inhibitory activity. confirmed.
  • Compound 1 (Compound prepared in Example 1) 5 0.0 mg Manni I 2 0.5 mg Hydroxypropyl Cell Mouth — 2.5 mg Crystalline Cellulose 1 0.0 mg Corn Starch 1 0.0 mg Cal Po carboxymethylcellulose ⁇ calcium 5. 0 mg talc 2. 0 mg magnesium stearate 0. in 2 mg above mix ratio in accordance with a conventional method, per tablet 1 0 O c formulation tablets were prepared in mg example 2 granules
  • a syrup was prepared according to a conventional method at the above blending ratio.
  • Compound 1 50 mg Famotidine 20mg Cyclodextrin 26mg
  • the present invention is stable against acid, has an antibacterial action against Helicobacter pylori, exhibits a sufficient antibacterial action with a single agent, does not act on enteric bacteria, and is resistant to antibacterial agents
  • the present invention provides a compound having antibacterial activity against bacteria and gastric acid secretion inhibitory activity, and a pharmaceutical composition using the same, and is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. Yes.

Abstract

　本発明は酸に対して安定で、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌作用を有し、単剤で十分な抗菌作用を示し、腸内細菌には作用せず、抗菌剤に対する耐性菌にも抗菌作用を有し、且つ胃酸分泌抑制作用を有する化合物、及びそれを用いた医薬組成物を提供する。 　本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数４から８、好ましくは５から７の直鎖アルキル基を表す。） で表される化合物又はその塩、及びそれを含有してなる医薬組成物に関する。

Description

明 細 書
胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコパクター■ ピロリ除菌剤 技術分野
[0001 ] 本発明は、 優れた胃酸分泌抑制作用を併せ持つへリコパクター■ ピロリ除 菌剤に関する。
背景技術
[0002] 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍はストレス、 遺伝的素因、 生活習慣などの因 子が複雑に絡み合って発症する病気である。 近年、 その主因の一つとしてへ リコバクタ _■ ピロリ菌 （H. py l or i ) が注目されている。 1 9 8 3年に!1!/3 6 nと Marsha l Iが胃生検標本からラセン状の菌の分離培養に成功して以来、 胃炎 、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍及び胃癌と本菌との関係について精力的な研究が行 われた。 その結果、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌 （H. py l or i ) の感染率は、 健 常胃では陽性率が約 4 %であるのに対して、 慢性胃炎では約 8 3 %、 胃潰瘍 で約 6 9 %、 十二指腸潰瘍では約 9 2 Q/ &、 非潰瘍消化不良症候群では約 5 1 %と高率であつたと報告されている （非特許文献 1参照） 。 また、 ヘリコバ クタ _■ ピロリ菌の感染は胃癌の発生率に強い関連性があり、 W H Oの国際 がん研究機関では、 1 9 9 4年にヘリコバクタ一■ ピロリ菌を因果関係が強 い発がん因子としている。
[0003] 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍等に対する治療は、 上腹部痛などの自覚症状 の改善及び胃潰瘍の治癒促進のため、 胃酸分泌を抑える H 2ブロッカー、 プ 口 トンポンプインヒビター等の胃酸分泌抑制剤及び粘膜保護剤を用いた対症 療法が主流であった。 しかし、 これらの薬で一時的に病変が治癒しても、 治 療を中止すると一年以内に約 8 0 %が再発をするといわれている （非特許文 献 1参照） 。 一方、 へリコパクター■ ピロリ菌を除菌すると、 一年間の再発 率は十二指腸潰瘍で 1 0 %以内であり、 また胃潰瘍においても低率であった と報告されている （非特許文献 2参照） 。
[0004] 現在、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌を除菌する方法としてプロ トンポンプィ ンヒビタ一 （P P I ) にァモキシシリン及びクラリスロマイシンなどの抗菌 剤を大量に 1週間以上にわたり併用し、 場合によってはメ トロニダゾールを これに加えるなどの治療が行われている。 し力、し、 抗菌剤の大量投与により 、 腸内の有用菌も殺菌されてしまい、 その結果、 軟便、 下痢及び味覚異常、 舌炎、 口内炎や肝機能異常、 出血性腸炎等の副作用、 さらにメタシリン耐性 菌 （M R S A ) の出現を助長する可能性が危惧されている。
[0005] 現在まで、 ピリジン誘導体においては潰瘍剤、 胃酸分泌抑制剤、 ヘリコバ クタ _■ ピロリ菌に対する抗菌剤等の多くの特許が出願されている （特許文 献 1〜8参照） 。 し力、し、 単剤で杭へリコバクタ _■ ピロリ作用及び胃酸分 泌抑制作用をバランスよく併せ持ちへリコパクター■ ピロリ菌の除菌ができ る化合物は見当たらない。
[0006] また、 インビトロで杭へリコパクター■ ピロリ作用及び胃酸分泌抑制作用 を有する化合物も見出されてきている （非特許文献 3参照） 。 しかし、 人の ヘリコバクタ一■ ピロリ菌の感染を反映するとされる砂ねずみを用いたヘリ コパクター■ ピロリ感染モデルでは有効性が確認できずその開発は断念され てきた。
[0007] 以上の様に多くの努力にも関わらず、 現在もへリコバクタ _■ ピロリ菌の 除菌には 3剤療法が広く行われている。 その理由は、 オメブラゾール、 ラン ソプラゾール、 ラベブラゾール等のプロ トンポンプインヒビタ一及びクラリ スロマイシンはいずれも酸に極めて不安定であり、 ァモキシシリンは酸性条 件下では抗菌活性を発揮しづらい事に起因する。 即ち腸溶製剤で投与された プロ トンポンプインヒビターにより胃酸を強力に抑制した状態で酸に不安定 な上記抗生物質を大量に投与する必要があった。
[0008] 特許文献 1 ：特開昭 6 1 - 5 0 9 7 9号公報
特許文献 2：特開平 3— 1 7 3 8 1 7号公報
特許文献 3：特開平 5— 2 4 7 0 3 5号公報
特許文献 4：特開昭 5 9— 1 8 1 2 7 7号公報
特許文献 5：特開平 7— 6 9 8 8 8号公報 特許文献 6：特開平 3 _ 48680号公報
特許文献 7：特開平 2— 209809号公報
特許文献 8：特開昭 58— 39622号公報
非特許文献 1 ： Martin J. Blaser,： CI in. Infectious Disease, 15 ;386-393, 199 2
非特許文献 2： Graham D. Y. et. a I . : Ann. I ntern. Med. , 116； 705-708, 1992 非特許文献 3 : Thomas G. Kuehler, et al. , J. Med. Chem. 1998, 41, 1777-178
8
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、 へリコパクター■ ピロリ菌の関連疾患の予防及び/又は治療に 有効であり、 しかもへリコバクタ _■ ピロリ菌に対して特異的に作用し、 腸 内細菌には作用せず、 かつ酸に対して安定であり、 胃酸分泌抑制作用を有す るへリコパクター■ ピロリ菌の関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与する 疾患の予防及び/又は治療をするための新規な医薬組成物、 及びその有効成 分として有用な化合物又はその塩を提供する。
課題を解決するための手段
[0010] 発明者らは以下の条件、
1 ) 酸に対して安定であること ； 2) ヘリコバクタ _■ ピロリ菌に対して 十分な抗菌作用を持つこと ； 3) ヘリコバクタ _■ ピロリ菌に対して特異的 に作用し、 腸内細菌には作用しないこと ； 4) ヘリコバクタ _■ ピロリ菌の 関連疾患治療に使用されている抗菌剤に対する耐性菌にも効果を示すこと ； 5) 胃酸分泌抑制作用があること； 6)へリコパクター■ ピロリ菌の感染モデ ル動物（Hirayama et al.； J. Gastroenterol. , 1996, 31, (Suppl.9), 24- 8)に おいて単剤で除菌効果を示すこと、
を満たす化合物を目指して探索を行ってきた。
その結果、 発明者らは酸に安定で杭へリコパクター■ ピロリ活性が M I C で 0. 1 g/m I以下と強く、 かつ人の常在細菌には作用しないで、 ヘリ コバクタ _■ ピロリ菌に対して特異的に抗菌作用を示し、 臨床的にヘリコバ クタ _■ ピロリ菌の除菌に広く使用されているクラリスロマイシン等の抗生 剤耐性菌に対しても有効性を示し、 且つ胃酸分泌抑制作用を併せ持つ特異的 な作用効果を奏する化合物群を見出した。 本発明者らはさらに当該化合物が 単剤でへリコパクター■ ピロリ菌の感染モデル動物で除菌効果を示すことを 見出した。 これらの知見に基づき本発明者らは本発明を完成した。
[001 1 ] 即ち、 本発明は一般式 （ I )
[0012] [化 1 ]
Figure imgf000005_0001
[0013] (式中、 Rは炭素数 4から 8の直鎖アルキル基を表す。 ）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
また、 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体又はその薬 学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、 より詳細には、 前記一般式 ( I ) で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、 及び製薬 学上許容される担体とを含有してなる医薬組成物に関する。
さらに本発明は、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃 酸分泌が関与する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための前記一般式 ( I ) で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用に関 する。
また、 本発明は、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃 酸分泌が関与する疾患にかかっている、 又は当該疾患にかかるおそれのある 患者に、 前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩の有効量を投与することからなる、 へリコパクター■ ピロリ菌が関 与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法に関 する。
さらに本発明は、 次の式 （ I I )
[0014] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0015] で表される化合物と、 次の一般式 （ I I I )
[0016] [化 3]
Figure imgf000006_0002
[0017] (式中、 Rは炭素数 4から 8の直鎖アルキル基を表し、 Xはハロゲン原子を 表す）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記一般式 （ I ) で表さ れるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。 また、 本発明は、 前記した一般式 （ I I I ) で表される化合物に関する。
[0018] 本発明をより詳細に説明すれば、 以下のとおりとなる。
(1 ) 前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容さ れる塩。
(2) 一般式 （ I ) における Rが、 炭素数 5から 7の直鎖アルキル基である 前記 （1 ) に記載のピリジン誘導体又はその塩。
(3) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容 される塩、 及び製薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
(4) 医薬組成物が、 へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は 胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療するためのものである前記 （3) に 記載の医薬組成物。
(5) 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 MA LTリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高 ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロリ に起因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記 （ 4) に記載の医薬組成物。
(6) 活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び/又は抗菌剤を更に含むでな る前記 （3) 〜 （5) のいずれかに記載の医薬組成物。
(7) へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与 する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための前記 （1 ) 又は （2) に 記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
(8) 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 MA LTリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高 ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロリ に起因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記 （ 7) に記載の使用。
(9) ヘリコバクタ _■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与 する疾患の予防又は治療用の製剤が、 活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及 び/又は抗菌剤を更に含むでなる前記 （7) 又は （8) に記載の使用。
(1 0) ヘリコバクタ _■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関 与する疾患にかかっている、 又は当該疾患にかかるおそれのある患者に、 前 記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩 の有効量を投与することからなる、 へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾 患及び/又は胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法。
(1 1 ) 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群 、 胃 MA LTリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる 高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロ リに起因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である前記
(1 0) に記載の方法。
(1 2) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩の有効量を投与と同時に、 さらに活性成分として他の胃酸分泌抑 制剤及び/又は抗菌剤を更に投与するものである前記 （1 0) 又は （1 1 ) に記載の方法。
(1 3) 前記式 （ I I ) で表される化合物と、 前記一般式 （ I I I ) で表さ れる化合物とを反応させることを特徴とする、 前記一般式 （ I ) で表される ピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
(1 4) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩を含む医薬組成物。
(1 5) へリコパクター■ ピロリを除菌又は静菌し、 且つ胃酸分泌を抑制す るための、 前記 （1 4) に記載の医薬組成物。
(1 6) 活性成分として前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又は その薬学的に許容される塩のみを含む、 前記 （1 4) 又は （1 5) に記載の 医薬組成物。
(1 7) 活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び/又は抗菌剤を更に含む、 前記 （1 4) 〜 （1 6) のいずれかに記載の医薬組成物。
(1 8) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩を含む、 杭へリコパクター■ ピロリ剤。
(1 9) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩を含む、 胃酸分泌抑制剤。
(20) 前記 （1 ) 又は （2) に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許 容される塩を含む、 へリコパクター■ ピロリ及び/又は胃酸分泌が関与する 疾患又は状態の予防又は治療剤。
(21 ) 前記疾患又は状態が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不 良症候群、 胃 MA LTリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 又は早期胃癌の内視鏡 切除後胃の癌である、 前記 （20) に記載の予防又は治療剤。
(22) 前記 （1 ) 又は （2) に記載の新規ピリジン誘導体又はその薬学的 に許容される塩を含む、 へリコパクター■ ピロリが関与する疾患又は状態の 予防又は治療剤。 ( 2 3 ) 前記疾患又は状態が、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガストリン 血症に起因する消化器癌又は塍炎、 或いはへリコバクタ _■ ピロリに起因す る炎症性腸疾患である、 前記 （2 1 ) 又は （2 2 ) に記載の予防又は治療剤 発明の効果
[0020] 本発明のピリジン誘導体及びその塩は優れた杭へリコバクタ _■ ピロリ菌 作用を有しているだけでなく、 酸に極めて安定であり胃酸中においても分解 されず有効性を有しており、 さらに、 胃酸分泌抑制作用を併せ持ち、 単剤で ヘリコバクタ _■ ピロリ菌に対する特異的な除菌作用を有し、 ヘリコバクタ -■ ピロリ菌が関与する各種の疾患や過剰な胃酸分泌に関連する各種の疾患 、 例えば、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 M A L Tリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌、 ヘリコバ クタ _■ ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 又はへリコパクター■ ピロリに起因する炎症性腸疾患などに対する予防及び /又は治療薬として有用である。
本発明のピリジン誘導体及びその塩は、 特に単剤でこれらの疾患に有効な 予防及び/又は治療薬として使用できることを特徴とするものである。
図面の簡単な説明
[0021 ] [図 1 ]図 1は、 本発明の化合物及び比較例の化合物の塩酸酸性溶液 （p H 2 ) における安定性の試験の結果を示すグラフである。 図 1の縦軸は安定性 （残 存率） （％) を示し、 横軸は経過時間 （分） を示す。
[図 2]図 2は、 本発明の化合物及び比較例の化合物のチォエーテル基の酸化の 有無及びピリジンの 4位のアルコキシ基におけるアルキル基の炭素数の相違 によるへリコバクタ _■ ピロリ菌に対する抗菌活性 （M I C ) を試験した結 果を示すグラフである。 図 2の縦軸は M I C ( μ g /m L ) を示し、 横軸は アルキル基の炭素数を示す。 図 2の黒丸印 （原図では紺色） は S H体の場合 を示し、 灰色丸印 （原図では赤色） は S O体の場合を示す。
発明を実施するための最良の形態 本発明者らは、 2 _ ( 4—アルコキシ _ 3 _メチルピリジン _ 2 _ィル一 メチルチオ） —ベンズィミダゾ一ル化合物及びそのスルフィニル誘導体につ いて詳細に検討してきたところ、 つぎのような知見を得た。 （1 ) スルフィ ニル誘導体ではへリコバクタ一■ ピロリ菌に対する活性はその M I Cが 3 . 0 g /m Lであり、 ある程度の活性はみられるが酸に対して極めて不安定 であること （表 1及び図 1参照） 、 （2 ) アルコキシ基の炭素数 4から 8の 場合、 好ましくは 5から 7の場合にはへリコバクタ _■ ピロリ菌に対する活 性が顕著に優れ、 M I Cが 1 / 3〜 1 / 1 0になること （表 2及び図 2参照 ) 、 ( 3 ) アルコキシ基のひ位の炭素原子が分岐鎖を形成している場合、 即 ちイソアルコキシ基となっている場合にはへリコバクタ一■ ピロリ菌に対す る活性が極めて低くなること （表 3及び表 6参照） 、 （4 ) 本発明の化合物 はクラリスロマイシン耐性株及びァモキシシリン非感受性株に対しても強い 抗菌活性を示すこと （表 4参照） 、 （5 ) 本発明の化合物は各種のグラム陰 性菌及びグラム陽性菌に対しては抗菌作用は認められないこと （表 5参照） 、 ( 6 ) 本発明の化合物は胃酸分泌抑制効果を示すこと （表 7参照） 、 とい う極めて顕著な作用効果を奏するものである。
そして、 この結果、 本発明の化合物は、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌の除菌 療法として世界で広く行われているオメブラゾール +ァモキシシリン +クラ リスロマイシンの 3剤併用と同等又はそれ以上であり、 特に本発明の化合物 は単剤でこれらの 3剤併用療法と同等又はそれ以上の有効性を有するもので ある。 さらにこれらの化合物はへリコバクタ _■ ピロリ菌に対して特異的な 抗菌活性を示し、 ァモキシシリン及びクラリス口マイシンの非感受性又は耐 性菌にも抗菌作用を示し、 且つ胃酸分泌抑制作用を持ち、 酸に対しても極め て安定であり胃酸中でも分解されず、 臨床上においても極めて優れた作用効 果を奏するものである。 そして、 これらの特徴的な作用効果は、 メチルチオ の部分が酸化された状態のスルフィニル基ではなくチォエーテルの形態であ ること、 及びピリジン環の 4位のアルコキシ基が特定のアルキル基であるこ とに起因するものである。 そして、 本発明の前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体又はその塩 は文献未記載の新規化合物である。
[0023] 本発明の前記一般式 （ I ) における Rとしては、 炭素数 4〜8, 好ましく は 5〜 7の直鎖アルキル基である。 本発明における直鎖アルキル基としては n—アルキル基が好ましいが、 _CH2_R' (式中、 R' は炭素数 3〜7、 好ましくは 4〜 6の直鎖アルキル基を示す。 ） であって、 アルコキシ基のひ 位において分岐していないアルキル基が挙げられる。 好ましい、 アルキル基 としては、 n _ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル 基、 n—ォクチル基などが挙げられ、 より好ましいアルキル基としては、 n —ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基が挙げられる。
[0024] より具体的には、 本発明における好ましい化合物としては、
2 - [ (4_ n _ブチルォキシ _3_メチルピリジン一 2_ィル） 一メチ ルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—ペンチルォキシ一 3_メチルピリジン一 2_ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—へキシルォキシ _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—ヘプチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—ォクチルォキシ一 3_メチルピリジン一 2_ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
が挙げられる。
[0025] さらに本発明のより好ましい化合物としては、
2 - [ (4_ n—ペンチルォキシ一 3_メチルピリジン一 2_ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—へキシルォキシ _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H一べンズィミダゾ一ル；
2 - [ (4_ n—ヘプチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル；
が挙げられる。
[0026] 本発明の前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体又はその塩は、 原料 化合物として前記式 （ I I ) で表されるメルカプト誘導体と、 前記一般式 （ I I I ) で表されるピリジル誘導体とを反応させることにより製造すること ができる。 前記一般式 （ I I I ) で表されるピリジル誘導体における Xは脱 離基であれば特に限定はないが、 好ましい脱離基としてはハロゲン原子が挙 げられる。 ハロゲン原子としては塩素、 臭素、 ヨウ素などが挙げられる。 一般式 （ I I I ) で表される化合物は新規な化合物であり、 本発明の一般 式 （ I ) を製造する際の中間体として有用なものであり、 本発明はかかる一 般式 （ I I I ) で表される化合物を提供するものである。
この反応は、 好ましくは塩基の存在下に行なわれる。 この反応で使用され る塩基としては、 たとえば水素化ナトリウム、 水素化カリウムのような水素 化アルカリ金属、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシドのようなナ トリウムアルコラ一ト、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムのようなアルカリ金 属の炭酸塩、 トリェチルァミンのような有機アミン類等が挙げられる。 また 反応に用いられる溶媒としては、 たとえばメタノール、 エタノールのような アルコール類やジメチルスルホキシド等が挙げられる。 上記反応に用いられ る塩基の量は、 通常等量よりやや過剰量であるが、 大過剰の塩基を用いても 良い。 例えば、 約 2ないし 1 0当量、 さらに好ましくは約 2ないし 4当量で ある。 反応温度としては、 通常約 0°Cから用いた溶媒の沸点付近までであり 、 さらに好ましくは約 20°Cから 80°C程度が挙げられる。 反応時間は、 適 宜選択することができるが、 通常は例えば、 約 0. 2から 24時間、 さらに 好ましくは 0. 5から 2時間程度である。
上記反応により生成した目的化合物 （ I ) は再結晶、 クロマトグラフィー 等の慣用の手段により単離、 精製することができる。
[0027] 本発明の前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体は、 通常用いられる 手段により薬理学的に許容される塩にすることができる。 このような塩とし ては、 たとえば塩酸塩、 臭素酸塩、 ヨウ素酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩 、 酢酸塩、 クェン酸塩などが挙げられる。
[0028] 本発明の前記一般式 （ I ) で表されるピリジン誘導体を製造する際に使用 される一般式 （ I I I ) で表される原料化合物は、 次に示す反応工程により 製造することができる。
[0029] [化 4] 1
Figure imgf000013_0001
[0030] まず、 式 （ I V) で示されるニトロ化合物に濃塩酸を反応させクロル誘導 体 （V I ) を製造し、 このクロル誘導体 （V I ) に塩基の存在下、 アルコ一 ル誘導体 ROH (V) を反応させることにより、 式 （V I I ) で表されるァ ルコキシ誘導体を得ることができる。 このときに使用される塩基としては、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金属、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、 t _ブトキシカリ ゥム、 プロポキシナトリウム、 エトキシナトリウム、 メ トキシナトリウムの ようなアルコラ一ト、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムのようなアル力金属の炭酸あるいは炭酸 水素塩、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムのような水酸化アル力リ金属等 が挙げられる。 反応に用いられる溶媒としては、 ROHで表される低級アル コールそのもののほか、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類や 、 アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類、 ァセトニトリル、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 反応温度は氷冷 下ないし溶媒の沸点付近までの適宜の温度が選ばれる。 反応時間は、 約 1な いし 48時間程度である。
このようにして得られたアルコキシ誘導体 （V I I ) を無水酢酸単独、 又 は硫酸、 過塩素酸等の鉱酸の存在下に約 80ないし 1 20°C程度に加熱する ことにより一般式 （V I I I ) で示される 2—ァセトキシメチルビリジン誘 導体が得られる。 反応時間は、 通常約 0. 1ないし 1 0時間程度である。
[0031] ついで、 化合物 （V I I I ) をアルカリ加水分解することにより一般式 （
I X) で示される 2—ヒドロキシメチルピリジン誘導体を製造することがで きる。 このときのアルカリとしては、 たとえば水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどが挙げられる。 用いられる溶媒 としては、 たとえばメタノール、 エタノール、 水などが挙げられる。 反応時 間は約 0. 1ないし 2時間程度である。
次いで化合物 （ I X) を塩化チォニルのような塩素化剤等のハロゲン化剤 でハロゲン化することにより一般式 （ I I I ) で示される 2 _ハロゲノメチ ルピリジン誘導体を製造することができる。 用いられる溶媒としてはたとえ ば、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 テトラクロロェタンなどが挙げられる 。 反応温度は通常約 20°Cないし 80°Cであり、 反応時間は約 0. 1ないし 2時間程度である。
[0032] 本発明の化合物又はその塩は、 酸に対して安定で、 哺乳類に属する動物 （ 典型的にはヒト） の体内においてもヘリコバクタ _■ ピロリ菌を除菌又は静 菌することができる。 すなわち、 本発明の化合物又はその塩は杭へリコパク タ一■ ピロリ斉 ljとして有効である。
また、 本発明の化合物又はその塩は上記作用に加えて、 哺乳類に属する動 物 （典型的にはヒト） において胃酸分泌を抑制することができる。 すなわち 、 本発明の化合物又はその塩は胃酸分泌抑制剤としても有効である。
本発明はまた、 哺乳動物においてへリコバクタ _■ ピロリを除菌又は静菌 する方法及び/又は胃酸分泌を抑制する方法であって、 本発明の化合物又は その塩の有効量を、 当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方 法を提供する。
本発明はまた、 杭へリコバクタ _■ ピロリ剤及び/又は胃酸分泌抑制剤の 製造における、 本発明の化合物又はその塩の使用を提供する。
[0033] 本発明はまた、 本発明の化合物又はその塩を活性成分として含有する、 抗 へリコパクター■ ピロリ作用と胃酸分泌抑制作用とを併せ持つ医薬組成物を 提供する。 本発明の化合物は単剤で杭へリコパクター■ ピロリ作用と胃酸分 泌抑制作用とを奏することを特徴とする。 従って、 前記医薬組成物は、 活性 成分として本発明の化合物又はその塩のみが含まれるものであることが好ま しい。 また、 前記医薬組成物は活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び/又 は抗菌剤を更に含むものであってもよい。 他の胃酸分泌抑制剤としては、 H 2ブロッカー、 プロ トンポンプインヒビタ一等が挙げられる。 本発明におい て使用することができる H 2ブロッカーとしては、 例えば、 シメチジン、 フ ァモチジン、 ラニチジン等が、 本発明において使用することができるプロ ト ンポンプインヒビタ一としては、 例えば、 ランソプラゾ一ル、 オメブラゾ一 ル、 ラベブラゾール、 パントブラゾール等が、 それぞれ挙げられるが、 これ らに限定されない。
[0034] 本発明の化合物又はその塩を含有する薬剤は、 へリコパクター■ ピロリ及 び/又は胃酸分泌 （好ましくはへリコバクタ _■ ピロリ及び胃酸分泌） が関 与する疾患を予防又は治療するために有効である。 ヘリコバクタ _■ ピロリ が関与する疾患とは、 生体内でのヘリコバクタ _■ ピロリの感染、 生存又は 増殖により惹起又は悪化される疾患を指す。 胃酸分泌が関与する疾患とは、 胃酸の分泌により惹起又は悪化される疾患を指す。 このような疾患としては 、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 M A L Tリンパ 腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガストリン血症に 起因する消化器癌若しくは塍炎、 へリコパクター■ ピロリに起因する炎症性 腸疾患、 早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌などが挙げられる。 早期胃癌の内視 鏡切除後胃の癌に関しては、 本発明の化合物又はその塩によりその発癌を遅 延又は阻止することができる。
[0035] 本発明の化合物又はその塩を含有する薬剤はまた、 へリコパクター■ ピロ リが関与する疾患を予防又は治療するために有効である。 このような疾患と しては、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガストリン血症に起因する消化器 癌又は塍炎、 或いはへリコバクタ _■ ピロリに起因する炎症性腸疾患が例示 できる。 消化器癌に関しては、 本発明の化合物又はその塩によりその進行を 遅延又は阻止することができる。
本発明はまた、 ヘリコバクタ _■ ピロリ及び/又は胃酸分泌が関与する疾 患を予防又は治療する方法であって、 本発明の化合物又はその塩の有効量を 、 当該方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。 本 発明はまた、 ヘリコバクタ _■ ピロリ及び/又は胃酸分泌が関与する疾患の 予防又は治療剤の製造における、 本発明の化合物又はその塩の使用を提供す る。
本発明はまた、 へリコパクター■ ピロリが関与する疾患を予防又は治療す る方法であって、 本発明の化合物又はその塩の有効量を、 当該方法を必要と する哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。 本発明はまた、 へリコ パクター■ ピロリが関与する疾患の予防又は治療剤の製造における、 本発明 の化合物又はその塩の使用を提供する。
[0036] 本発明の化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、 予防または 治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、 例えば、 投与剤型とし ては経口用固形製剤 （例えば散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤及び力 プセル剤） 、 経口用液体製剤 （例えばドライシロップ剤、 シロップ剤、 内服 液剤及びエリキシル剤） 、 注射剤 （例えば皮下、 筋肉内及び静脈内用注射剤 ) 等が挙げられる。 これらの医薬は活性成分に加えて、 薬学的に許容される 賦形剤、 担体等を適宜含有し得る。
[0037] 経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明化合物に賦形剤、 必要に応じて 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味■矯臭剤等を加えた後、 常法により 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そ のような添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されるものでよく、 例え ば、 賦形剤としては、 コーンスターチ、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 マン 二トール、 ソルビット、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては、 水、 エタノール、 アラビア ゴム、 トラガント、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース 、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 ェチルセル ロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビニルアルコール、 ポリビニ ルエーテル、 ポリビニールピロリ ドン等が用いられ、 崩壊剤としては、 ゼラ チン末、 結晶セルロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ぺクチン 、 カンテン末、 カルポキシメチルセルロース、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力 ルシゥム、 クェン酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モ ノグリセリ ド、 乳糖等を、 滑沢剤としては、 シリカ、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 着色剤としては、 酸化チタ ン、 酸化鉄等の添加することを認められているものを、 矯味 '矯臭剤として は白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
[0038] 経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物に矯味剤、 緩衝剤、 安定 化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等 を製造することができる。 この場合矯味■矯臭剤としては、 上記に挙げられ たものでよく、 緩衝剤としては、 クェン酸ナトリウム等が、 安定剤としては 、 トラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン等が挙げられる。
[0039] 注射剤を調製する場合は、 本発明化合物に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤 、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内および静脈内 用注射剤を製造することができる。 この場合の p H調節剤および緩衝剤とし ては、 クェン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げら れる。 安定化剤としては、 ピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコ一 ル酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻酔剤としては、 塩酸プロ力イン、 塩 酸リ ドカイン等が挙げられる。 等張化剤としては、 塩化ナトリウム、 ブドウ 糖等が例示できる。
[0040] 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、 これを適 用すべき患者やその症状により、 あるいはその剤形等により一定ではないが 、 一般に投与単位形態あたり、 経口剤では約 1〜 1 200 m g、 注射剤では 約 0. 1〜500mgとするのが望ましい。 また、 上記投与形態を有する薬 剤の 1 日あたりの投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異な り一概には決定できないが、 通常成人 1 日あたり約 0. 1〜 5000 m g、 好ましくは 1〜 1 2 O Om gとすればよく、 これを 1 日 1回または 2〜4回 程度に分けて投与するのが好ましい。
[0041] 次に、 本発明方法に用いられる原料化合物および本発明の化合物の製造方 法を、 それぞれ合成例および実施例により具体的に説明するが、 本発明はこ れらの具体例に限定されるものではない。
[0042] 実施例の化合物の H P L C分析は以下の条件により行った。
カラム I n e r t s i I ODS— 3 1 50 mm x 4. 6 mm
I D
溶離液 0. 05MKH 2 P04/ァセトニトリル =50/50 (
M / M )
流速 1. 0 m L/m i n .
カラム温度 40°C
注入量 2 L
検出波長 254 n m
[0043] 合成例 1 ： 4—メ トキシ一 2, 3_ジメチルビリジン一 1 _ォキシドの製 造
28%ナトリウムメ トキシド水溶液 4 1. 6 g (2. 0 e q . ) をジメチ ルスルホキシド 20 Om Lにより希釈した溶液に、 4—クロル— 2, 3—ジ メチルピリジン一 1—ォキシド 1 7. 0 gをジメチルスルホキシド （70 m L) に溶解した液を滴下した。 40〜 50°Cで 3時間反応後室温にて一夜 静置した。 反応液に水 1 5m Lを加え、 濃縮することにより黒色ペースト状 の残渣得、 次いで水 500 m Lに溶解後、 水溶液をク口口ホルム 670 m L により 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮乾 固することにより、 4—メ トキシ一 2, 3 _ジメチルビリジン一 1 _ォキシ ド 37. 2 gを得た。
[0044] 合成例 2 ： 2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピリジン の製造
4—メ トキシ一 2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 37. 2 gに無 水酢酸 55. 0 g (5. 0 e q . ) を加え 90〜 1 00°Cで 3時間反応させ た。 無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することに より、 2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピリジン 1 5. 8 gを油状物として得た。
[0045] 合成例 3 ： 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピリジン の製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピリジン 1 5. 8 g を 25%水酸化ナトリゥム水溶液に滴下し、 室温下で 1時間反応後トルエン で希釈、 次いでトルエン相を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾 固することにより、 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピ リジン 5. 7 gを油状物として得た。
[0046] 合成例 4 ： 4_エトキシ一2, 3_ジメチルビリジン一 1 _ォキシドの製 造
60%水素化ナトリウム 8. 6 g (2. 0 e q . ) をジメチルスルホキシ ド 20 Om Lにより希釈した溶液に、 無水エタノール 9. 9 g (2. 0 e q . ) を加え、 60°Cで 1時間反応させ、 30°Cまで冷却後 4—クロル— 2, 3_ジメチルビリジン一 1—ォキシド 1 7. 0 gをジメチルスルホキシド （ 7 Om L) に溶解した液を滴下した。 40〜 50°Cで 2時間反応後室温にて —夜静置した。 反応液に水 1 6mLを加え、 濃縮することにより黒色ペース ト状の残渣得、 次いで水 500 m Lに溶解後、 水溶液をク口口ホルム 670 mLにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮乾固し得られた残渣をシリカゲルカラム精製することにより、 4_エトキ シ一 2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 22. 9 gを得た。
[0047] 合成例 5 ： 2—ァセトキシメチル一 3_メチル _4_エトキシ一ピリジン の製造
4 _エトキシ一2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 22. 9 gに無 水酢酸 55. 0 g (5. 0 e q . ) を加え 90〜 1 00°Cで 6時間反応させ た。 無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することに より、 2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—ェトキシ一ピリジン 28. 2 gを油状物として得た。
[0048] 合成例 6 ： 2—ヒドロキシメチル一 3_メチル _4_エトキシ一ピリジン の製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—ェトキシ一ピリジン 28. 2 g を、 25%水酸化ナトリゥム水溶液に滴下し、 室温下で 1時間反応後トルェ ンで希釈、 次いでトルエン相を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 乾固することにより、 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチル _ 4—ェトキシ一 ピリジン 1 0. 7 gを油状物として得た。
[0049] 合成例 7 ： 4_プロポキシ一2, 3_ジメチルビリジン _ 1—ォキシドの 製造
60%水素化ナトリウム 8. 6 g (2. 0 e q . ) をジメチルスルホキシ ド 20 Om Lにより希釈した溶液に、 1 _プロパノール 1 3. 0 g (2. 0 e q . ) を加え、 60°Cで 1時間反応させ、 30 °Cまで冷却後 4—クロル— 2, 3_ジメチルビリジン一 1—ォキシド 1 7. O gをジメチルスルホキシ ド （ 70 m L ) に溶解した液を滴下した。 40〜 50 °Cで 3時間反応後室温 にて一夜静置した。 反応液に水 1 5m Lを加え、 濃縮することにより黒色べ ースト状の残渣得、 次いで水 500 m Lに溶解後、 水溶液をク口口ホルム 670mLにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮乾固し得られた残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4 _ プロポキシ _ 2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 20. 3 gを得た。
[0050] 合成例 8 ： 2—ァセトキシメチル一 3_メチル _4_プロポキシ一ピリジ ンの製造
4 _プロポキシ一2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 20. 3 gに 無水酢酸 44. 0 g (4. 0 e q. ) を加え 90°Cで 4時間反応させた。 無 水酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _プロポキシ一ピリジン 27. 8 g を油状物として得た。
[0051] 合成例 9 ： 2—ヒドロキシメチル一 3_メチル _4_プロポキシ一ピリジ ンの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _プロポキシ一ピリジン 27. 8 gを 25 %水酸化ナトリゥム水溶液に滴下し、 室温下で 1時間反応後トルェ ンで希釈、 次いでトルエン相を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 乾固することにより、 2—ヒドロキシメチル一 3_メチル _4_プロポキシ —ピリジン 1 1. 0 gを油状物として得た。
[0052] 合成例 1 0 : 4_ブトキシ一2, 3_ジメチルビリジン一 1—ォキシドの 製造
60%水素化ナトリウム 8. 6 g (2. 0 e q . ) をジメチルスルホキシ ド 20 Om Lにより希釈した溶液に、 1—ブタノ一ル 1 6. 0 g (2. 0 e q . ) を加え、 60°Cで 1時間反応させ、 30°Cまで冷却後 4—クロル— 2 , 3_ジメチルビリジン一 1—ォキシド 1 7. 0 gをジメチルスルホキシド (7 Om L) に溶解した液を滴下した。 40〜 50 °Cで 3時間反応後室温に て一夜静置した。 反応液に水 1 5m Lを加え、 濃縮することにより黒色べ一 スト状の残渣得、 次いで水 500 m Lに溶解後、 水溶液をク口口ホルム 67 0 m Lにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮乾固し得られた残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4 _ブト キシ一2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 20. 3 gを得た。
[0053] 合成例 1 1 ： 2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _ブトキシ一ピリジ ンの製造
4 _ブトキシ _ 2, 3 _ジメチルビリジン _ 1—ォキシド 24. 1 gに無 水酢酸 44. 0 g (4. 0 e q . ) を加え 90°Cで 4時間反応させた。 無水 酢酸を留去後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 2 —ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _ブトキシ一ピリジン 1 3. 4 gを油 状物として得た。
[0054] 合成例 1 2 ： 2—ヒドロキシメチル一 3_メチル _ 4 _ブトキシ一ピリジ ンの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _ブトキシ一ピリジン 1 3. 4 g を 25%水酸化ナトリゥム水溶液に滴下し、 室温下で 1時間反応後トルエン で希釈、 次いでトルエン相を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾 固することにより、 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチル _ 4 _ブトキシ一ピ リジン 8. 3 gを油状物として得た。
[0055] 合成例 1 3 : 4_ペンチルォキシ一 2, 3_ジメチルビリジン一 N—ォキ シドの製造
4—クロル一 2, 3_ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 7. 0 g (0. 1 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 6 g (0. 225mo I , 2 . 0 e q . ) および 1—ペンタノ一ル 1 9. 0 g (0. 22 m o I , 2. 0 e q. ) をトルエン 68 m Lに加え、 5時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液に水 1 5m L を加え、 濃縮することにより黒色ペースト状の残渣得 、 次いで水 500 m Lに溶解後、 水溶液をク口口ホルム 670m Lにより 3 回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮乾固するこ とにより、 4 _ペンチルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 28. 8 gを得た。
[0056] 合成例 1 4 ： 4 _ペンチルォキシ _ 2—ァセトキシメチル _ 3—メチルビ リジンの製造
4 _ペンチルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 26. 7 g (0. 1 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 44. 0 g (0. 43 m o I , 4. 0 e q . ) を加え 90〜 1 00°Cで 7時間反応させた。 無水酢酸を 留去後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより 4_ペン チルォキシ一 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 22. 0 gを油状 物として得た （収率 79. 6% ) 。
[0057] 合成例 1 5 ： 4 _ペンチルォキシ _2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリ ジンの製造
4 _ペンチルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 22. 0 g (0. 088 m o I , 1. 0 e q . ) を 25 %水酸化ナトリウム水溶液 に滴下し、 室温下 1時間反応後トルエンで希釈、 次いでトルエン相を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4 _ペンチルォ キシ _2—ヒドロキシメチル一 3_メチルピリジン 1 1. 2 gを油状物とし て得た （収率 60. 8%) 。
[0058] 合成例 1 6 : 4_へキシルォキシ一2, 3_ジメチルビリジン一 N—ォキ シドの製造
4—クロル一 2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 5. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) および 1—へキサノール 20. 4 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) をトルエン 64m Lに加え、 4時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液に 水 1 5m Lを加えた後、 濃塩酸 （8 m L) にて中和する。 次いでクロ口ホル ム 67 Om Lにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減圧濃縮乾固することにより、 4_へキシルォキシ一2, 3_ジメチルビ リジン一 N—ォキシド 33. 1 gを黒褐色油状物として得た。
[0059] 合成例 1 7 ： 4 _へキシルォキシ _ 2—ァセトキシメチル _ 3—メチルビ リジンの製造
4 _へキシルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 32. 6 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 40. 8 g (0. 4 m o I , 4. 0 e q. ) を加え 87〜93°Cで 5時間反応させた。 無水酢酸を留去後 得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4—へキシルォ キシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 7. 6 gを油状物とし て得た （収率 74. 3%) 。
[0060] 合成例 1 8 ： 4_へキシルォキシ _2—ヒドロキシメチル一 3—メチルビ リジンの製造
4 _へキシルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 7. 3 g (0. 065mo I , 1. 0 e q . ) を 25 %水酸化ナトリウム水溶液 に 5〜 22 °Cで滴下し、 室温下 1時間反応後ク口口ホルム抽出した。 抽出液 を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4_へ キシルォキシ一 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 2. 7 gを褐 色油状物として得た （収率 87. 6%) 。
[0061] 合成例 1 9 : 4_ヘプチルォキシ一 2, 3_ジメチルビリジン一 N—ォキ シドの製造
4—クロル一 2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 5. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) および 1—ヘプタノ一ル 23. 2 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) をトルエン 64m Lに加え、 3時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液に 水 1 5m Lを加えた後、 濃塩酸 （8 m L) にて中和する。 次いでクロ口ホル ム 67 Om Lにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減圧濃縮乾固することにより、 4 _ヘプチルォキシ一2, 3 _ジメチルビ リジン _N_ォキシド 37. 3 gを黒褐色油状物として得た。
[0062] 合成例 20 : 4_ヘプチルォキシ _2—ァセトキシメチル _3—メチルビ リジンの製造
4 _ヘプチルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 36. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 40. 8 g (0. 4 m o I , 4. 0 e q. ) を加え 87〜93°Cで 5時間反応させた。 無水酢酸を留去後 得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4—ヘプチルォ キシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 9. 5 gを油状物とし て得た （収率 69. 9%) 。 [0063] 合成例 21 ： 4_ヘプチルォキシ _2—ヒドロキシメチル _3—メチルビ リジンの製造
4 _ヘプチルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 9. 0 g (0. 068mo I , 1. 0 e q . ) を 25 %水酸化ナトリウム水溶液 に 1 3〜 25°Cで滴下し、 室温下 1時間反応後クロロホルム抽出した。 抽出 液を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4_ ヘプチルォキシ一 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 5. 0 gを 褐色油状物として得た （収率 92. 9%) 。
[0064] 合成例 22 : 4—ォクチルォキシ一 2, 3 _ジメチルビリジン一 N—ォキ シドの製造
4—クロル一 2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 5. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) および 1—ォクタノール 26. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) をトルエン 64m Lに加え、 3時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液に 水 1 5m Lを加えた後、 濃塩酸 （8 m L) にて中和する。 次いでクロ口ホル ム 67 Om Lにより 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減圧濃縮乾固することにより、 4—ォクチルォキシ一2, 3_ジメチルビ リジン _N_ォキシド 39. 2 gを黒褐色油状物として得た。
[0065] 合成例 23 : 4—ォクチルォキシ _2—ァセトキシメチル _3—メチルビ リジンの製造
4—ォクチルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 38. 7 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 40. 8 g (0. 4 m o I , 4. 0 e q. ) を加え 88〜92°Cで 5時間反応させた。 無水酢酸を留去後 得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4—ォクチルォ キシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 7. 6 gを油状物とし て得た （収率 60. 0%) 。
[0066] 合成例 24 : 4—ォクチルォキシ一 2—ヒドロキシメチル一 3—メチルビ リジンの製造 4—ォクチルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 7. 3 g (0. 059 m o I , 1. 0 e q . ) を 25 %水酸化ナトリウム水溶液 に 1 1〜 22°Cで滴下し、 室温下 1時間反応後クロロホルム抽出した。 抽出 液を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4_ ォクチルォキシ一 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 2. 2 gを 淡褐色油状物として得た （収率 82. 3%) 。
[0067] 合成例 25 : 4_ノニルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一 N _ォキシ ドの製造
4—クロル一 2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 5. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) および 1—ノナノ一ル 28. 9 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) を トルエン 64m Lに加え、 4時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液に水 1 60m Lを加えた後、 濃塩酸 （8. 5 g) にて中和する。 次いで酢酸ェチ ル 1 60m Lにより抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮乾固することにより、 4 _ノニルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン
_N—ォキシド 42. 4 gを黒褐色油状物として得た。
[0068] 合成例 26 : 4_ノニルォキシ _2—ァセトキシメチル一 3_メチルピリ ジンの製造
4 _ノニルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 4 1. 4 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 40. 8 g (0. 4mo I , 4 . 0 e q. ) を加え 88〜92°Cで 7時間反応させた。 無水酢酸を留去後得 られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4—ノニルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 6. 7 gを黒褐色油状物と して得た （2工程 t o t a I収率 54. 4%) 。
[0069] 合成例 27 : 4_ノニルォキシ _2—ヒドロキシメチル一 3_メチルピリ ジンの製造
4 _ノニルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 5. 4 g (0. 05mo I , 1. 0 e q . ) を 20 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 2 0. 0 g ) に 1 1〜 2 1 °Cで滴下し、 室温下 1時間反応後、 水 （ 77 m L ) と トルエン （1 28m L) により抽出した。 抽出液を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4_ノニルォキシ _2—ヒドロ キシメチル一 3 _メチルピリジン 1 6. 8 gを褐色油状物として得た。
[0070] 合成例 28 : 4_デシルォキシ一 2, 3_ジメチルビリジン _N_ォキシ ドの製造
4—クロル一 2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 1 5. 8 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) と苛性ソーダ 8. 0 g (0. 2 m o I , 2. 0 e q . ) および 1—デカノ一ル 28. 5 g (0. 1 8 m o I , 1. 8 e q . ) をトルエン 64m L に加え、 4時間加熱還流後室温まで冷却した。 反応液 に水 1 60m Lを加えた後、 濃塩酸 （7. 3 g) にて中和する。 次いで酢酸 ェチル 1 O Om Lにより抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 、 減圧濃縮乾固することにより、 4_デシルォキシ一2, 3—ジメチルピリ ジン _N_ォキシド 42. 2 gを黒褐色油状物として得た。
[0071] 合成例 29 : 4_デシルォキシ _2—ァセトキシメチル一 3_メチルピリ ジンの製造
4 _デシルォキシ一2, 3 _ジメチルビリジン一N—ォキシド 4 1. 2 g (0. 1 m o I , 1. 0 e q . ) に無水酢酸 40. 8 g (0. 4mo I , 4 . 0 e q. ) を加え 88〜92°Cで 8. 5時間反応させた。 無水酢酸を留去 後得られた濃縮残渣をシリ力ゲル力ラム精製することにより、 4 _デシルォ キシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 9. 8 gを黒褐色油状 物として得た （2工程 t o t a I収率 6 1. 7<½) 。
[0072] 合成例 30 : 4_デシルォキシ一 2—ヒドロキシメチル _3_メチルピリ ジンの製造
4 _デシルォキシ _ 2—ァセトキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 8. 6 g (0. 058mo I , 1. 0 e q . ) を 20 %水酸化ナトリウム水溶液 （ 23 g) に 1 1〜 22 °Cで滴下し、 室温下 1時間反応後、 水 （ 93 m L ) を 加えた後、 トルエン （1 30m L) により抽出した。 抽出液を水洗、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより、 4 _デシルォキシ— 2 —ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 20. 6 gを褐色油状物として得 た 。
実施例 1
以下、 本発明の実施例により本発明を具体的に説明する。
2 - [ (4_ n—ペンチルォキシ一 3_メチルピリジン一 2_ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
4 _ペンチルォキシ _ 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 1. 0 g (0. 054mo I , 1. 0 e q . ) をクロ口ホルム 620 m Lに溶解 し、 塩化チォニル 24. 9 g (0. 281 m o I , 4 e q . ) を 22〜 30 °Cで滴下した。 次いで、 1時間加熱還流した後濃縮することにより褐色油状 物として、 4 _ペンチルォキシ一 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジンを 得た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 7. 5 g (0. 052 m o I , 1. 0 e q . ) と、 28%ナトリウムメ トキシド溶液 61. 5 g (0. 31 9 m o I , 5. 8 e q . ) をメタノール 1 20 m Lに溶解撹拌した液に、 4_ペン チルォキシ一 2 _クロロメチル一 3—メチルピリジン全量をメタノ一ル 1 8 Om Lに溶解した液を 30°Cで加えた。 次いで、 1時間加熱還流し、 冷却後 メタノールを減圧乾固した。 黄褐色油状残渣を酢酸ェチル 25 OmLに溶解 後、 水 1 O OmLにより有機層を水洗した。 有機層は無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃 縮乾固することによりアモルファス固化体 6. 9 gを得た。 酢酸ェチル -へキサン混液で再結晶することにより無色結晶 4. 3 gを得た （ H P L C : 98. 5 A r e a %, 収率 1 0. 6。/o) 。
H - N M R (40 OMH z, C D C I 3) δ ：
0.94 (3H, t J=6 Hz ) , 1.37-1.48 (4H, m ) ,
1.80-1.86 (2H, m ) , 2.26 (3H, s ) ,
4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) , 7.17-7.18 (2H, m ) ,
7.53 (2H, m ) , 8.33 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.04 (1H, bs )
MS
Figure imgf000029_0001
z ： 341 (M + )
実施例 1
2 - [ (4 _ n—へキシルォキシ _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
4 _へキシルォキシ _ 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 2. 2 g (0. 055mo I , 1. 0 e q . ) をクロ口ホルム 620 m Lに溶解 し、 塩化チォニル 33. 4 g (0. 281 m o I , 5. 1 e q . ) を 23〜 29°Cで滴下した。 次いで、 1時間加熱還流した後濃縮することにより、 褐 色油状物として 4—へキシルォキシ一 2—ク口ロメチル一 3 _メチルピリジ ン 24. 7 gを得た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 7. 8 g (0. 052 m o I , 0. 9 5 e q . ) と、 28 %ナトリゥムメ トキシド溶液 61. 5 g (0. 31 9m o I , 5. 8 e q . ) をメタノール 360 m Lに溶解拡販した液に、 4_へ キシルォキシ一 2 _クロロメチル一 3—メチルピリジン全量をメタノ一ル 1 8 Om Lに溶解した液を 30°Cで加えた。 次いで、 30分間加熱還流し、 冷 却後メタノールを減圧乾固した。 黄褐色油状残渣を酢酸ェチル 200 m Lに 溶解後、 水 8 OmLにより有機層を水洗した。 有機層は無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後 濃縮乾固することにより、 橙色油状物質 1 5. 2 gを得た。 酢酸ェチル （5 v o l . ) で再結晶することにより無色結晶 5. O gを得た （H P LC : 9 9. 1 A r e a %, 収率 25. 5%) 。
H - N M R (40 OMH z, C D C I 3) δ ：
0.91 (3H, t J=7 Hz ) , 1.34-1.37 (4H, m ) ,
1.44-1.50 (2H, m ) , 1.79-1.86 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.15-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
M S
Figure imgf000030_0001
z ： 3 5 5 (M + )
実施例 3
2 - [ ( 4 _ n—ヘプチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
4 _ヘプチルォキシ _ 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 4. 5 g ( 0. 0 6 1 m o I , 1 . 0 e q . ) をクロ口ホルム 7 0 0 m Lに溶解 し、 塩化チォニル 3 7. 0 g ( 0. 3 1 1 m o I , 5. 1 e q . ) を 2 2〜 3 0°Cで滴下した。 次いで、 3 0分間加熱還流した後濃縮することにより、 黒色油状物として 4 _ヘプチルォキシ一 2—ク口ロメチル一 3 _メチルピリ ジン 2 8. 2 gを得た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 8. 7 g ( 0. 0 5 8 m o I , 0. 9 5 e q . ) と、 2 8 %ナトリウムメ トキシド溶液 6 8. 2 g ( 0. 3 5 4 m o I , 5. 8 e q . ) をメタノール 4 0 0 m Lに溶解撹拌した液に、 4 _へ プチルォキシ一 2—ク口ロメチル一 3 _メチルピリジン全量をメタノール 2 1 O m Lに溶解した液を 2 8°Cで加えた。 次いで、 1時間加熱還流し、 冷却 後メタノールを減圧乾固した。 黄褐色油状残渣を酢酸ェチル 2 5 O m Lに溶 解後、 水 1 O O m Lにより有機層を水洗した。 有機層は無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後 濃縮乾固することにより、 橙色油状物質 1 7. 8 gを得た。 橙色油状物質を 酢酸ェチル （7 v o L ) により再結晶することにより無色結晶 8. 7 gを 得た （ H P L C ： 9 9. 0 A r e a %, 収率 3 8. 7 %) 。
H - N M R ( 4 0 O M H z , C D C I 3) δ ：
0.90 (3H, t J=6 Hz ) , 1,29-1.40 (6H, m ) ,
1.44-1.51 (2H, m ) , 1.80-1.86 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) , 4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.15-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
M S
Figure imgf000031_0001
z ： 3 6 9 (M + )
実施例 4
[0076] 2 - [ ( 4 _ n—ブトキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メチル チォ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—ブトキシ一ピリジン 8. 3 gを クロ口ホルムに溶解し、 塩化チォニル 2 1 . 6 g ( 4 e q . ) を加え 1時間 加熱還流した後濃縮し、 残留物をメタノールに溶解し、 予め 2 _メルカプト ベンズィミダゾ一ル 6. 1 g ( 1 e q . ) 、 2 8 %ナトリゥムメ トキシド溶 液 2 3 0 m L、 メタノール 1 2 O m Lに加え、 1時間加熱還流した。 メタノ 一ルを留去し、 残渣に氷を加え酢酸ェチルで抽出後酢酸ェチル層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 次いで、 酢酸ェチル溶液を濃縮乾固し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、 黄色結晶 1 2. 2 gを得た。 結晶 1 2. 2 gを酢酸ェチル —へキサンにより再結 晶することにより無色結晶 4. 2 gを得た。 合計収率 1 0. 8 <½ ( H P L C による純度： 9 7. 0%) 。
H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C I 3) δ ：
0.99 (3Η, t J=7 Hz ) , 1.51-1.56 (2H, m ) ,
1.78-1.85 (2H, m ) , 2.26 (3H, s ) ,
4.03 (2H, t J=7 Hz ) , 4.37 (2H, s ) ,
6.74 (1H, d J=6 Hz ) , 7.17-7.19 (2H, m ) ,
7.54 (2H, m ) , 8.34 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.04 (1H, bs )
M S
Figure imgf000031_0002
z ： 3 2 7 (M + )
実施例 5
[0077] 2 - [ ( 4 _ n—ォクチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
4—ォクチルォキシ _ 2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 1 . 8 g ( 0. 0 4 7 m o I , 1 . 0 e q . ) をクロ口ホルム 6 0 0 m Lに溶解 し、 塩化チォニル 2 8. 6 g ( 0. 2 4 O m o I , 5. 1 e q . ) を 1 9〜 2 7°Cで滴下した。 次いで、 1時間加熱還流した後濃縮することにより、 黒 色油状物として 4—ォクチルォキシ一 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジ ン 2 3. 8 gを得た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 6. 7 g ( 0. 0 4 5 m o I , 0. 9 5 e q . ) と、 2 8 %ナトリウムメ トキシド溶液 5 2. 5 g ( 0. 2 7 3 m o I , 5. 8 e q . ) をメタノール 3 5 0 m Lに溶解撹拌した液に、 4—ォ クチルォキシ一 2 _クロロメチル一 3—メチルピリジン全量をメタノ一ル 1 8 0 m Lに溶解した液を 2 7 °Cで加えた。 次いで、 1時間加熱還流し、 冷却 後メタノールを減圧乾固した。 褐色油状残渣を酢酸ェチル 2 5 O m Lに溶解 後、 水 1 O O m Lにより有機層を水洗した。 有機層は無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製後濃 縮乾固することにより、 橙色油状物質 1 4. 9 gを得た。 橙色油状物質を酢 酸ェチル （5 v o に ) により再結晶することにより無色結晶 5. 8 gを得 た （ H P L C ： 9 8. 8 A r e a %, 収率 3 2. 2 %) 。
1 H - N M R ( 4 0 O M H z , C D C I 3) δ ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) , 1.79-1.85 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) ,
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
M S
Figure imgf000032_0001
z ： 3 8 3 (M + )
次に、 比較例となる化合物の製造例を参考例として示す。
参考例 1 ： 2 _ [ ( 4—メ トキシ _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—メ トキシ一ピリジン 5. 7 gを クロ口ホルムに溶解し、 塩化チォニル 1 8 g ( 4 e q . ) を加え 1時間加熱 還流した後濃縮し、 残留物をメタノールに溶解し、 予め 2 _メルカプトベン ズィミダゾ一ル 5. 3 g ( 1 e q . ) 、 2 8 %ナトリゥムメ トキシド溶液 4 5 m L、 メタノール 1 0 O m Lに加え、 1時間加熱還流した。 メタノールを 留去し、 残渣に氷と酢酸ェチルを加え、 懸濁洗浄した。 生成した結晶を濾取 後、 水により懸濁洗浄することにより、 無色結晶 7. 1 gを得た。 合計収率 2 0. 9 % ( H P L Cによる純度： 9 8. 2 %) 。
H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C I 3) δ ：
2.27 (3Η, s ) , 3.89 (3Η, s ) ,
4.40 (2Η, s ) , 6.76 (1Η, d J=6 Hz ) ,
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.44-7.63 (2H, m ) ,
8.36 (1H, d J=6 Hz ) , 12.96(1H, bs )
M S
Figure imgf000033_0001
z ： 2 8 5 (M + )
参考例 2 ： 2 - [ ( 4 _エトキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メ チルチオ] 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4—ェトキシ一ピリジン 1 0. 7 g をクロ口ホルムに溶解し、 塩化チォニル 2 8. 2 g ( 4 e q . ) を加え 1時 間加熱還流した後濃縮し、 残留物をメタノールに溶解し、 予め 2 _メルカプ トベンズイミダゾ一ル 8. 4 g ( 1 e q . ) 、 2 8 %ナトリウムメ トキシド 溶液 7 1 m L、 メタノール 1 5 0 m Lに加え、 1時間加熱還流した。 メタノ 一ルを留去し、 残渣に氷と酢酸ェチルを加え、 懸濁洗浄した。 生成した結晶 を濾取後、 メタノールに溶解し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 次いで 、 メタノール溶液を濃縮乾固しクロ口ホルムに溶解する。 クロ口ホルム層を 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固することにより得られたアモルファス 状の固体を酢酸ェチルにより懸濁洗浄することにより無色結晶 2. 8 gを得 た。 合計収率 7. 9 % ( H P L Cによる純度 9 8. 2 %) 。 H - N M R ( 4 0 O M H z , C D C I 3) δ
1.43 (3H, t J=7 Hz ) , 2.28 (3H, s ) ,
4.11 (2H, q J=7 Hz ) , 4.37 (2H, s ) ,
6.73 (1H, d J=6 Hz) , 7.16-7.20 (2H, m ) ,
7.44-7.63 (2H, m ) ,8.33 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.01 (1H, bs )
M S
Figure imgf000034_0001
z ： 2 9 9 (M + )
参考例 3 ： 2 - [ ( 4 _ n—プロポキシ _ 3 _メチルピリジン _ 2—ィル ) —メチルチオ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造
2—ァセトキシメチル一 3 _メチル _ 4 _プロポキシ一ピリジン 1 1 . 0 gをクロ口ホルムに溶解し、 塩化チォニル 3 0 g ( 4 e q . ) を加え 1時間 加熱還流した後濃縮し、 残留物をメタノールに溶解し、 予め 2 _メルカプト ベンズィミダゾ一ル 8. 7 g ( 1 e q . ) 、 2 8 %ナトリゥムメ トキシド溶 液 7 3 m L、 メタノール 3 0 O m Lに加え、 1時間加熱還流した。 メタノ一 ルを留去し、 残渣に氷を加え酢酸ェチルで抽出後酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 次いで、 酢酸ェチル溶液を濃縮乾固し、 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマト精製後濃縮乾固することにより、 黄色結晶 1 5. 5 gを得た。 黄色結晶を酢酸ェチルにより再結晶することにより無色結 晶 6. 3 gを得た。 合計収率 1 7 % ( H P L Cによる純度： 9 8. 1 %) 。 H - N M R ( 4 0 0 M H z , C D C I 3) δ ：
1.07 (3Η, t J=7 Hz ) , 1.83-1.89 (2H, m ) ,
2.27 (3H, s ) , 3.99 (2H, t J=7 Hz ) ,
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.17-7.20 (2H, m ) , 7.44-7.62 (2H, m ) ,
8.35 (1H, d J=6 Hz ) ,
13.02(1H, bs )
M S
Figure imgf000034_0002
z ： 3 1 3 (M + ) 参考例 4 ： 2- [ (4_ n _ノニルォキシ _ 3 _メチルピリジン _ 2—ィル ) —メチルチオ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造
4_ノニルォキシ _2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 6. 0 g (0. 05mo I , 1. 0 e q . ) を酢酸ェチル 32 Om Lに溶解し、 塩 化チォニル 6. 5 g (0. 055mo I , 1. 1 e q. ) を 8〜1 2 °Cで滴 下した。 次いで、 0. 5時間室温で反応した後、 7 <½重曹水 （200 g) を 加え p H 7. 5に調整する。 有機層は 5%重曹水 （1 60 g) により洗浄し 、 無水硫酸マグネシウム後減圧濃縮乾固することにより、 黒色油状物として 4 _ノニルォキシ _ 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジン 1 2. 8 gを得 た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 5. 7 g (0. 038 m o I , 0. 9 e q . ) と、 28 %ナトリウムメ トキシド溶液 9. 7 g (0. 0504mo I , 1. 2 e q. ) をメタノール 1 20 m Lに溶解撹拌した液に、 4—ノニ ルォキシ一 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジン 1 2. O gをメタノール 6 Om Lに溶解した液を 29 °Cで加えた。 次いで、 0. 5時間加熱還流し、 冷却後メタノールを減圧乾固した。 褐色油状残渣を酢酸ェチル 240 m Lに 溶解後、 水 1 2 OmLにより有機層を水洗した。 有機層にシリカゲル 36 g を添加撹拌し、 次いでシリカゲルを濾去した後、 濾液を減圧濃縮乾固するこ とにより、 淡緑褐色結晶 1 6. 4 gを得た。 淡緑褐色結晶を酢酸ェチル （1 0 V o に ) により再結晶することにより淡褐色結晶 5. 5 gを得た （H P L C ： 98. 8 A r e a %, 収率 32. 9 %) 。
H - N M R (40 OMH z, C D C I 3) δ ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) , 1.79-1.85 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) ,
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) ,
8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs ) MS m/z ： 397 (M + )
参考例 5 ： 2- [ (4 _ n—デシルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2—ィ ル） 一メチルチオ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造
4_デシルォキシ _2—ヒドロキシメチル一 3 _メチルピリジン 1 9. 8 g (0. 058 m o I , 1. 0 e q . ) を酢酸ェチル 300 m Lに溶解し、 塩化チォニル 7. 6 g (0. 064mo I , 1. 1 6 . ） を1 2〜1 8°〇 で滴下した。 次いで、 0. 5時間室温下反応した後、 7%重曹水 （220 g ) を加え p H 7. 5に調整する。 有機層は 5%重曹水 （1 60 g) により洗 浄し、 無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮乾固することにより、 黒色油状 物として 4 _デシルォキシ一 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジン 1 5. 8 gを得た。
2 _メルカプトべンズイミダゾ一ル 6. 8 g (0. 045mo I , 0. 9 e q . ) と、 28 %ナトリゥムメ トキシド溶液 1 1. 6 g (0. 06 m o I , 1. 2 e q. ) をメタノール 1 5 OmLに溶解撹拌した液に、 4_デシル ォキシ _ 2 _クロロメチル一 3 _メチルピリジン 1 5. O gをメタノール 7 5 m Lに溶解した液を 30°Cで加えた。 次いで、 0. 5時間加熱還流し、 冷 却後メタノールを減圧乾固した。 橙色油状残渣を酢酸ェチル 300 m Lに溶 解後、 水 1 50mLにより有機層を水洗した。 有機層にシリカゲル 45 gを 添加撹拌し、 次いでシリカゲルを濾去した後、 濾液を減圧濃縮乾固すること により、 淡橙色結晶 1 8. 5 gを得た。 淡橙色結晶を酢酸ェチル （ 1 0 V o に ) により再結晶することにより、 淡橙色結晶 9. 7 gを得た （H P LC : 99. 6 A r e a %, 収率 47. 1。/o) 。
H - N M R (40 OMH z, C D C I 3) δ ：
0.89 (3H, t J=6 Hz ) , 1.29-1.35 (8H, m ) ,
1.44-1.49 (2H, m ) , 1.79-1.85 (2H, m ) ,
2.26 (3H, s ) , 4.02 (2H, t J=6 Hz ) ,
4.37 (2H, s ) , 6.73 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.16-7.20 (2H, m ) , 7.45-7.62 (2H, m ) , 8.34 (1H, d J=6 Hz ) , 13.04 (1H, bs )
M S
Figure imgf000037_0001
z ： 4 1 1 (M + )
参考例 6 ： (±) _ 2 _ [ ( 4 _ n—ペンチルォキシ一 3 _メチルピリジ ン _ 2 _ィル） —メチルスルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造 2 - [ ( 4—ペンチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メチル チォ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル 3. 0 0 g ( 8. 8 mm o I , 1 . 0 e q . ) をジクロロメタン 2 4. 5 m Lに溶解し、 窒素雰囲気下 _ 1 0°C以下 に冷却する。 次いで m—クロ口過安息香酸 （8 5%純度） 2. 0 1 g ( 9. 9 mm o I , 1 . 1 e q . ) のジクロロメタン 1 9. 4 m L溶解液を一 1 0 °C以下で 1時間かけて滴下した。 一 1 0°C以下を保ち 2. 5時間攪拌した。 反応が完結していなかつたので、 m—クロ口過安息香酸 （8 5%純度） 0. 4 5 g ( 2. 2 mm o I , 0. 3 e q . ) のジクロロメタン 5. 0 m L溶解 液を— 1 0°C以下で追加し、 更に— 1 0°C以下で 1時間攪拌した。 液温が 2 0 °Cになつた後、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 9. 4 1 gと水 3 6 m Lを 加え、 水層を p H 1 3. 0 4に調整した。 ジクロロメタン層を除去した水層 は 1 0%酢酸アンモニゥム水溶液 1 1 . 2 1 gを加え、 p H 1 0. 4 9に調 整後ジクロロメタン 5 0 m Lで抽出した。 有機層を 4 0°C以下で減圧濃縮後 、 アセトン 1 . 3 5 gと、 n—へキサン 2 7. 0 gの混液を加え析出した固 体を濾取することにより、 灰緑色アモルファス粉末の （土） _ 2 _ [ ( 4 - ペンチルォキシ一 3 _メチルピリジン _ 2—ィル ） メチルスルフィニル] - 1 H—ベンズィミダゾ一ル 1 . 8 6 gを得た （H P L C : 9 7. 7 A r e a %, 収率 5 9. 2 %) 。
H - N M R ( 4 0 O M H z , C D C I 3) δ ：
0.94 (3H, t J=7 Hz ) , 1.35-1.45 (4H, m ) ,
1.76-1.81 (2H, m ) , 2.13 (3H, s ) ,
3.97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.71 (1H, d J=14 Hz ) ,
4.82 (1H, d J=14 Hz ) ,6.69 (1H, d J=6 Hz ) ,
7.33-7.28 (2H, m ) , 7.63 (2H, m ) , 8.30 (1H, d J=6 Hz )
M S
Figure imgf000038_0001
z ： 3 5 7 (M + )
[0084] 参考例 7 ： (±) _ 2 _ [ ( 4 _ n—へキシルォキシ _ 3 _メチルピリジ ン _ 2 _ィル） —メチルスルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造 2 - [ ( 4 _へキシルォキシ _ 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メチル チォ ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル 1 . 0 0 g ( 2. 8 mm o I , 1 . 0 e q . ) をジクロロメタン 7. 8 m Lに溶解し、 窒素雰囲気下 _ 1 8 °C以下 に冷却する。 次いで m_クロ口過安息香酸 （8 5%純度） 0. 6 3 g ( 3 . 1 mm o I , 1 . 1 e q . ) のジクロロメタン 6. 2 m L溶解液を一 1 8 °C以下で 0. 5時間かけて滴下した。 一 1 8 °C以下を保ち 1時間攪拌した。 液温が 2 0 °Cになつた後、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 4. 7 7 gと水 2 2 m Lを加え、 水層を p H 1 3. 1 1に調整した。 ジクロロメタン層を除去 した水層は 1 0%酢酸アンモニゥム水溶液 1 6. 5 6 gを加え、 p H 1 0. 4 7に調整後ジクロロメタン 3 O m Lで抽出した。 有機層を 4 0°C以下で減 圧濃縮することにより得られた濃縮物に n—へキサン 2 0 m Lを加え固化後 濾取することにより、 灰緑色アモルファス粉末の （土） _ 2 _ [ ( 4—へキ シルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メチルスルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル 0. 5 3 8 gを得た （H P L C ： 9 7. 3 A r e a %, 収率 5 1 . 5%) 。
H - N M R ( 4 0 O M H z , C D C I 3) δ ：
0.91 (3H, t J=7 Hz ) , 1.32-1.47 (6H, m ) ,
1.75-1.82 (2H, m ) , 2.16 (3H, s ) ,
3.97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.70 (1H, d J=14 Hz ) ,
4.82 (1H, d J=14 Hz ) , 6.70 (1H, d J=6 Hz ) , 7.29-7.33 (2H, m ) , 7.63 (2H, m ) ,
8.30 (1H, d J=6 Hz )
M S
Figure imgf000038_0002
z ： 3 7 1 (M + )
[0085] 参考例 8 ： (±) _ 2 _ [ ( 4 _ n—ヘプチルォキシ _ 3 _メチルピリジ ン _2_ィル） —メチルスルフィニル] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ルの製造 2 - [ (4—ヘプチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2 _ィル） 一メチル チォ] _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル 1. 00 g (2. 7 mm o I , 1. 0 e q. ) をジクロロメタン 7. 6mLに溶解し、 窒素雰囲気下 _20°C以下に 冷却する。 次いで m—クロ口過安息香酸 0. 61 g (5. 8mmo I , 2. 1 e q . ) のジクロロメタン 6. Om L溶解液を _ 20°C以下で 0. 5時間 かけて滴下した。 _20°C以下を保ち 40分間攪拌した。 液温が 20°Cにな つた後、 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液 6. 0 gと水 30 m Lを加え、 水層 を p H 1 3. 1 6に調整した。 ジクロロメタン層を除去した水層は更に、 ジ クロロメタン 1 2mLにより洗浄した。 次いで、 新しくジクロロメタン 30 mLを加えた後、 1 0%酢酸アンモニゥム水溶液 9. 42 gを加え、 水層の 1~1を 1"11 0. 44に調整した。 有機層は水 1 2m Lで洗浄後、 40°C以 下で減圧濃縮することにより得られた濃縮物に n—へキサン 20 m Lを加え 固化後、 濾取することにより、 灰緑色アモルファス粉末の （土） _2_ [ ( 4 _ヘプチルォキシ一 3 _メチルピリジン一 2—ィル） 一メチルスルフィ二 ル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ル 0. 729 gを得た （H P L C ： 97. 4 A r e a%, 収率 69. 8%) 。
1 H - N M R (40 OMH z, C D C I 3) δ
0. 94 (3H, t J=6 Hz ) , 1,35-1.45 (4H, m ) ,
1. 76- -1.81 (2H, m ) , 2.13 (3H, s ) ,
3. 97 (2H, t J=6 Hz ) , 4.70 (1H, d J=14 Hz )
4. 82 (1H, d J=14 Hz ) ,6.69 (1H, d J=6 Hz )
7. 28- -7.33 (2H, m ) , 7.63 (2H, m ) ,
8. 30 (1H, d J=6 Hz )
MS 1 nノ 385 (M + )
安定性試験
チォエーテル化合物 （以下、 S H体という。 ） 及びスルホキシド化合物 （ 以下、 SO体という。 ） の p H 2. 0での安定性試験を実施した。 (方法） 実施例 1〜 3、 及び参考例 6〜 8 (実施例 1〜 3のスルフィニル 体） で製造した各検体を、 0. 5又は 1. Ommo I /Lの H C I にて p H 2に調整した溶液中 （37°C) で所定の時間経過させた後に、 トリェチルァ ミンにて p H 8とした後に H P L C分析を行い、 残存率を算出した。
結果を塩酸酸性溶液 （P H 2) 中の安定性として表 1、 及び図 1に示した
[0087] [表 1] 酸に対する安定性
Figure imgf000040_0001
0MZ: オメプラゾ一ル、 LAZ: ランソプラゾール RAZ: ラベブラゾール
[0088] 表中の OMZはオメプラゾ一ルを示し、 L A Zはランソプラゾールを示し 、 R A Zはラベブラゾ一ルを示す。 「実施例 1の酸化物」 は参考例 6に示さ れる化合物であり、 「実施例 2の酸化物」 は参考例 7に示される化合物であ り、 「実施例 3の酸化物」 は参考例 8に示される化合物である。
図 1の縦軸は安定性 （残存率） （％) を示し、 横軸は経過時間 （分） を示 す。 図 1中の黒菱形印 （原図は紺色） は実施例 1の化合物の場合を示し、 黒 四角印 （原図は赤色） は実施例 2の化合物の場合を示し、 白三角印 （原図は 黄色） は実施例 3の化合物の場合を示し、 灰色バッ印 （原図は青色） は参考 例 6の化合物の場合を示し、 黒バッ印 （原図は赤色） は参考例 7の化合物の 場合を示し、 黒丸印 （原図は赤色） は参考例 8の化合物の場合を示し、 灰色 縦線印 （原図は青色） はオメブラゾール （OMZ) の場合を示し、 黒上太印 (原図は紺色） はランソプラゾール （LAZ) の場合を示し、 灰色上太印 （ 原図は青色） はラベブラゾール （RAZ) の場合を、 それぞれ示す。
[0089] 本試験の結果、 S H化合物である実施例 1、 2、 及び 3の化合物はいずれ も酸に対して安定で、 30分、 2時間後の残存率はいずれも 1 00%である のに対して、 実施例 1、 2、 及び 3の S H部位が酸化された SO体の化合物 、 即ち参考例 6、 7、 及び 8のいずれの化合物も酸に対してきわめて不安定 であり、 30分、 2時間後の残存率はいずれも 0%であった。 また、 現在広 く世界で使用されているプロ トンポンプ阻害剤であるオメブラゾール、 ラン ソプラゾール、 ラベブラゾールはいずれも SO体化合物であり、 酸に対して 不安定で 30分、 2時間後の残存率はいずれも 0%であった。 以上のことよ り、 意外にも本発明の S H体の化合物は酸に対して安定であることがわかつ た。
[0090] 薬理試験例 1
抗菌力試験
ピリジン環の 4位の置換基の直鎖アルキル基の炭素数により抗へリコバク ター■ ピロリ活性に差があるかどうかを試験した。
(方法）
ヘリコバクタ一■ ピロリ菌は、 標準株である AT CC 43504を用い てコロンビア寒天培地にて、 インビトロ試験を実施した。 各々の検体は 1 %
DM SO液に溶解し、 37°C、 p H 7. 0にて 3日間培養した。 4日目に 最小発育阻止濃度 （M I C, U g/m I ) を求めた。
結果を表 2、 及び図 2に示した。
[0091] ほ 2] 炭素数と抗へリコパクター ' ピロリ活性
Figure imgf000042_0001
図 2の縦軸は M I C (μ g/m L) を示し、 横軸はアルキル基の炭素数を 示す。 図 2の黒丸印 （原図では紺色） は S H体の場合を示し、 灰色丸印 （原 図では赤色） は SO体の場合を示す。
本試験の結果， 表 2、 図 2から明らかなように S H体化合物においては特 定の直鎖炭素数が 2〜 9の範囲、 特に 4〜 8の範囲で特異的に抗 H P活性は 強くなることがわかった。 そして、 その活性は直鎖炭素数 5、 6、 7で最大 となり 0. 1 gZm l を示した。 さらに直鎖炭素数が 8、 9と大きくなる と杭へリコバクタ _■ ピロリ作用が減弱するが、 その場合であっても M I C は各々 0. 3、 1. 0 gZm Lであり、 炭素数が 1の場合に比べると各々 1 /1 0、 1 /3であった。 一方、 この最大の抗へリコバクタ一 . ピロリ活 性を示す実施例 1、 2、 及び 3に対応する S O体化合物の抗 H P活性は、 炭 素数に関係無くいずれも 3. 0 U g/m Lと弱かった。
このように、 ピリジン環の 4位の置換基の直鎖アルキル基の炭素数により 杭へリコパクター■ ピロリ活性は大きく変動することを、 本発明は初めて見 出したものであり、 しかもその変動は直鎖炭素数 5、 6、 7のところで極大 となり、 単純に炭素数に依存するものではないことを見出した。 そして、 そ の極大値は、 炭素数が 1や 1 0の場合に比べて約 30倍にもなつているので ある。 また、 対応する SO体の化合物に比べも約 30倍も強くなつていると いう驚くべき結果となることを確認することができた。
[0093] 薬理試験例 2
(方法）
ヘリコバクタ一 . ピロリ菌は、 標準菌株である AT CC 43504、 A T CC 43629、 AT CC 43570を用いてコロンビア寒天培地に て、 インビトロ試験を実施した。 37°C, p H 7. 0にて 3日間培養した。 4日目に最小発育阻止濃度 （M I C, U g/m I ) を求めた。 各々の検体は 1 % DMSO液に溶解した。 さらに、 抗生物質の対照薬としてァモキシシ リン、 及びクラリスロマイシンを用いた。 また、 Thomas C. Kuehler (J. Med. Ch em.1998,41, 1777-1788)の文献にある化合物 (比較例 1 ) 及び特許文献 2にあ る化合物 （比較例 2) を合成して比較した。
結果を表 3 (チォエーテル誘導体の杭へリコパクター■ ピロリ活性 （M l C ： U g/m I ) ) に示す。
[0094]
ほ 3]
テル誘導体の抗ヘリコパクター ' ピロリ活性 (MIC： μ g/ml)
Figure imgf000044_0001
[0095] 表 3中の、 A M P Cはァモキシシリンを示し、 C A Mはクラリスロマイシ ンを示す。 また、 比較例 1の化合物は 2 _ [ ( 4 _イソブトキシ _ 3—メチ ルビリジン _ 2 _ィル） メチルチオ] _ 1 H—ベンツイミダゾ一ルであり、 比較例 2の化合物は 2 _ [ ( 4 _イソブトキシ一ピリジン _ 2 _ィル） メチ ルチオ] _ 1 H—ベンツイミダゾ一ルである。
[0096] 本試験の結果、 実施例 1、 2、 及び 3の化合物は、 へリコパクター■ ピロ リ菌の標準株、 臨床で分離した株のそれぞれに対して強い抗菌活性が認めら れた。 また、 比較例に比べて、 杭へリコバクタ _■ ピロリ菌活性は明らかに 強く、 抗菌剤であるァモキシシリンゃクラリス口マイシンと同等の杭へリコ パクター■ ピロリ菌活性を示すことが判明した。
[0097] 薬理試験例 3
ヘリコバクタ一■ ピロリ菌のクラリスロマイシン耐性株及びァモキシシリ ン非感受性株に対する本発明の化合物の抗菌力試験を実施した。
(方法）
臨床で分離されたへリコバクタ _■ ピロリ菌のクラリス口マイシン耐性株 及びァモキシシリン非感受性株を用いて本発明の化合物の抗菌力試験を実施 した。 それぞれの株についてコロンビア寒天培地にて、 インビトロ試験を実 施した。 各々の検体は 1 % D M S O液に溶解した。 3 7 °C, p H 7 . 0に て 3日間培養し、 4日目に最小発育阻止濃度 （M I C, U g/m I ) を求め た。
結果を次の表 4 (チォエーテル誘導体のへリコバクタ _■ ピロリ耐性菌に 対する効果 （M I C ： g/m I ) ) に示す。
[0098] [表 4] チォエーテル誘導体のヘリコパクター · ピロリ耐性菌に対する効果 (MIC: g/ml)
Figure imgf000045_0001
CAM: クラリスロマイシン AMPC: ァモキシシリン
[0099] 表 4中の、 CAMはクラリスロマイシンを示し、 AMP Cはァモキシシリ ンを示す。
以上の結果より、 実施例 1、 2、 及び 3の化合物はクラリスロマイシン耐 性株及びァモキシシリン非感受性株に対して強い抗菌活性を示した。 現在、 ヘリコバクタ一■ ピロリ菌の除菌療法にァモキシシリン及びクラリス口マイ シンが広く使用され、 特にクラリスロマイシン耐性株が増加していることよ り、 本発明は耐性菌に対しても有効であり、 その臨床的有用性も極めて高い ことがわかった。
[0100] 薬理試験例 4
本発明の化合物のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する抗菌試験を実施 した。 (方法）
グラム陰性菌としては、 Ε· col i (AT CC 1 0536、 AT CC 25 922) 、 Klebsiel la pneumon ia (AT CC 1 003 1 ) 、 Proteus vu I ga r is (AT CC 1 33 1 5) 、 Pseudomonas aerug i nosa (AT CC 902 7) 、 及び Salmonel la typhi murium (AT CC 1 33 1 1 ) を用い、 グラ ム陽性菌としては、 Staphylococcus aureus, MRSA (AT CC 3359 1 ) 、 Staphylococcus epidermidis (AT CC 1 2228) 、 Streptococcus p neumon ia (AT CC 630 1 ) 、 Mycobacter i um ranae (AT CC 1 1 0 ) 、 及び Enterococcus faecal is (VRE, AT CC 5 1 575) を用いた 。 各種細菌は通常の方法で 37 °C、 20〜48時間培養し、 最小発育阻止濃 度 （M I C, U g/m I ) を求めた。 各々の検体は 1 % DM SO液に溶解 した。 さらに、 抗生物質の対照薬としてァモキシシリン、 クラリスロマイシ ンおよびゲンタマイシンを用いた。
結果を表 5 (チォエーテル導体のグラム陰性菌、 グラム陽性菌に対する効 果 （M I C ： g/m I ) ) に示す。
ほ 5] チォエーテル導体のグラム陰性菌、 グラム陽性菌に対する効果 (MIC： μ g/ml)
Figure imgf000047_0001
AMPC :ァモキシシリン CAM: クラリスロマイシン GEM : ゲンタマイシン
[0102] 表 5中の、 A M P Cはァモキシシリンを示し、 C A Mはクラリスロマイシ ンを示し、 G E Mはゲンタマイシンを示す。
この試験の結果、 本発明の化合物はいずれも各種グラム陰性菌及びグラム 陽性菌には抗菌作用は認められなかった。 一方、 ァモキシシリン、 クラリス ロマイシン、 ゲンタマイシンは各種グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して 強い抗菌作用を示した。 これらの事より、 本発明の化合物は腸内菌には影響 を及ぼさないことが示された。
[0103] 薬理試験例 5
へリコパクター■ ピロリ菌を砂ねずみに実験的に感染させ、 本発明の化合 物の抗潰瘍作用及びへリコパクター■ ピロリ菌の除菌作用を試験した。
(方法）
各群 5匹の砂ねずみ （30〜40 g) 雄にヘリコバクタ一 . ピロリ菌 （A TCC 43504) を 1. 6 X 1 07C FU/0. 5m l /マウスに経口接 種して 1週間飼育後、 薬物を 1 日 2回 2週間投与した。 その後、 3週間飼育 後 1 8時間絶食して開腹後剖検し、 胃潰瘍の程度及び胃粘膜のへリコバクタ _■ ピロリ菌の菌数及び抗体価を測定した。
結果を表 6 (H. p y I o r i感染マウスにおける抗潰瘍作用及び除菌作 用） に示す。
[0104] [表 6]
H. pylori感染マウスにおける抗潰瘍作用及び除菌作用
Figure imgf000048_0001
比較例 1： 2- [ (4-イソフ"トキシ- 3 -メチルビリシ"ン -2-ィル）メ けォ]- 1H-へ"ンッイミタ"ソ"ール
比較例 2： 2- [(4-イソフ'、トキシ-ピリシ'ンー 2—ィル）メチ;けォ]— 1H-へ"ンツイミタ"ソ '一/レ
[0105] 表 6中の、 比較例 1の化合物は 2 _ [ (4—イソブトキシ一 3—メチルビ リジン _2_ィル） メチルチオ] _ 1 H—ベンツイミダゾ一ルであり、 比較 例 2の化合物は 2 _ [ ( 4 _イソブトキシ一ピリジン _ 2 _ィル） メチルチ ォ] _ 1 H—ベンツイミダゾ一ルである。 また、 OMZはオメプラゾ一ルを 示し、 CAMはクラリスロマイシンを示し、 AM P Cはァモキシシリンを示 す。 以上の結果から明らかなように胃酸分泌抑制剤であるオメブラゾール、 抗 菌剤であるクラリスロマイシン、 及びァモキシシリン並びに比較例の化合物 単独ではへリコパクター■ ピロリ菌の感染モデルでは抗潰瘍作用及び除菌作 用は認められなかった。 一方、 アクティブコントロールである 3剤併用 （ォ メプラゾール、 クラリスロマイシン、 ァモキシシリン） では明らかに抗潰瘍 作用及びへリコバクタ _■ ピロリ菌の除菌作用が認められた。 このことから 本発明の化合物は単独で、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌の除菌療法として現在 臨床で広く行われている 3剤併用療法に匹敵する有効性を有するものである ことがわかった。
本実験の結果、 本発明の化合物は単独でアクティブコントロールと同様に 抗潰瘍作用及びへリコパクター■ ピロリ菌の除菌作用を示した。 特に実施例 1の化合物は 1 O m g / k gの低投与量においても潰瘍の発生を抑制し、 且 つ強いへリコバクタ _■ ピロリ菌の除菌作用を示した。 このことから本剤が 臨床においてへリコバクタ一■ ピロリ菌の除菌剤として極めて有用であるこ とが強く示された。
[0106] 薬理試験例 6
本発明の化合物の胃酸分泌抑制作用を試験した。
(方法）
S D系ラット雄 （約 2 0 0 g ) の一群 5匹を用い、 各薬剤を 0 . 5 % C M Cに溶解して各薬剤とも 3 O m g / k gを十二指腸投与した。 被験物質の投 与前日から投与まで一晚絶食し、 幽門結さつを行った。 4時間後エーテル麻 酔下、 胃を摘出し定法に従い胃液量、 総酸度を測定した。
結果を表 7 (新規ピリジン誘導体の胃酸分泌抑制作用 （平均％) ) に示す
[0107] ほ 7]
新規ピリジン誘導体の胃酸分泌抑制作用 （平均％)
Figure imgf000050_0001
対照薬：シメチジン
[0108] 表 7中の対照薬はシメチジンである。
以上の結果、 本発明の化合物はいずれも胃酸分泌抑制効果を示し、 その強 さはシメチジンとほぼ同等であった。
[0109] 以上の安定性試験、 及び薬理試験例の結果をまとめたものを、 次の表 8 ( まとめ） に示す。
[0110] [表 8]
表 8. まとめ
Figure imgf000050_0002
0MZ: オメブラゾール、 LAZ: ランソプラゾール RAZ: ラベブラゾール
AMPC: ァモキシシリン、 CAM: クラリスロマイシン
[0111] 表 8中の、 OMZはオメブラゾールを示し、 L A Zはランソプラゾールを 示し、 R A Zはラベプラゾ一ルを示し、 AM P Cはァモキシシリンを示し、 CAMはクラリスロマイシンを示す。 以上のことから、 S O体 （スルホキシド体化合物） は極めて酸に不安定で あるに対し、 S H体 （チォエーテル体化合物） が酸に安定であること、 つい で Rの直鎖炭素数が 5、 6、 7が特異的に極めて強い杭へリコバクタ一 . ピ 口リ菌活性を示すことが明らかにされた。 さらにこれらの 3種類の化合物は 砂ねずみを用いたインビポの感染モデルでも、 単剤でヘリコバクタ _■ ピロ リ菌の除菌作用を示した。 その作用の強さはへリコバクタ _■ ピロリ菌の除 菌療法として世界で広く行われているオメブラゾール +ァモキシシリン +ク ラリスロマイシンの 3剤併用と同等以上であった。 さらに本発明の化合物は ヘリコバクタ _■ ピロリ菌に対して特異的な抗菌活性を示し、 ァモキシシリ ン及びクラリス口マイシンの非感受性又は耐性菌にも抗菌作用を示し、 且つ 胃酸分泌抑制作用を持つことを確認された。
次に本発明の化合物を用いた製剤例を示す。
製剤例 1 錠剤
化合物 1 (実施例 1で製造した化合物） 5 0 . 0 m g マンニ I ル 2 0 . 5 m g ハイ ドロキシプロピルセル口- —ス 2 . 5 m g 結晶セルロース 1 0 . 0 m g コーンスターチ 1 0 . 0 m g カルポキシメチルセルロース ■カルシウム 5 . 0 m g タルク 2 . 0 m g ステアリン酸マグネシウム 0 . 2 m g 上記配合割合で、 常法に従い、 1錠当たり 1 0 O m gの錠剤を調製した c 製剤例 2 顆粒剤
化合物 2 (実施例 2で製造した化合物） 3 0 0 m g
乳糖 5 4 0 m g
トウモロコシデンプン 1 0 0 m g
ハイ ドロキシプロピルセルロース 5 0 m g
タルク 1 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い、 1包当たり 1 00 Omgの顆粒剤を調製し た。
[0114] 製剤例 3 カプセル剤
化合物 1 5 0 m g 乳糖 1 5 m g トウモロコシデンプン 2 5 m g 微結晶セルロース 5 m g ステアリン酸マグネシウム 1. 5 m g 上記配合割合で、 常法に従し 1カプセル当たり 96. 5m gのカプセル 剤を調製した。
[0115] 製剤例 4 注射剤
化合物 1 1 00 m g 塩化ナトリウム 3. 5 m g 注射用蒸留水
( 1アンプル当たり 2m l )
上記配合割合で、 常法に従し 注射剤を調製した c
[0116] 製剤例 5 シロップ剤
化合物 1 200 m g 精製白糖 6. 0 g パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5 m g パラヒドロキシ安息香酸ブチル 5 m g 香料
着色料
精製水
上記配合割合で、 常法に従い、 シロップ剤を調製した。
[0117] 製剤例 6 錠剤
化合物 1 50 m g ファモチジン 20mg シクロデキストリン 26mg
微結晶セルロース 5m g
ハイ ドロキシプロピルセルロース 5mg
タゾレク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 2m g
上記配合割合で、 常法に従い、 1錠当たり 1 20 mgの錠剤を調製した 産業上の利用可能性
本発明は、 酸に対して安定で、 ヘリコバクタ _■ ピロリ菌に対して抗菌作 用を有し、 単剤で十分な抗菌作用を示し、 腸内細菌には作用せず、 抗菌剤に 対する耐性菌にも抗菌作用を有し、 且つ胃酸分泌抑制作用を有する化合物、 及びそれを用いた医薬組成物を提供するものであり、 製薬産業などにおいて 有用であり産業上の利用可能性を有している。

Claims

請求の範囲
[1 ] 一般式 （ I )
[化 5]
( I )
Figure imgf000054_0001
H
(式中、 Rは炭素数 4から 8の直鎖アルキル基を表す。 ）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
[2] 一般式 （ I ) における Rが、 炭素数 5から 7の直鎖アルキル基である請求 項 1に記載のピリジン誘導体又はその塩。
[3] 請求項 1又は 2に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、 及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[4] 医薬組成物が、 へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸 分泌が関与する疾患を予防又は治療するためのものである請求項 3に記載の 医薬組成物。
[5] 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 M A L Tリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガス トリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロリに起 因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項 4に 記載の医薬組成物。
[6] 活性成分として他の胃酸分泌抑制剤及び/又は抗菌剤を更に含むでなる請 求項 3〜 5のいずれかに記載の医薬組成物。
[7] へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与する 疾患の予防又は治療用の製剤を製造するための請求項 1又は 2に記載のピリ ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
[8] 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 M A L Tリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガス トリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロリに起 因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項 7に 記載の使用。
[9] へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は胃酸分泌が関与する 疾患にかかっている、 又は当該疾患にかかるおそれのある患者に、 請求項 1 又は 2に記載のピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を投 与することからなる、 へリコパクター■ ピロリ菌が関与する疾患及び/又は 胃酸分泌が関与する疾患を予防又は治療する方法。
[10] 前記疾患が、 胃炎、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 非潰瘍消化不良症候群、 胃 M A L Tリンパ腫、 胃過形成ポリープ、 ヘリコバクタ _■ ピロリによる高ガス トリン血症に起因する消化器癌若しくは塍炎、 ヘリコバクタ _■ ピロリに起 因する炎症性腸疾患、 又は早期胃癌の内視鏡切除後胃の癌である請求項 9に 記載の方法。
[1 1 ] 式 （ I I )
[化 6]
| Γ SH ( Π )
Η
[化 7]
Figure imgf000055_0001
(式中、 Rは炭素数 4から 8の直鎖アルキル基を表し、 Xはハロゲン原子を 表す。 ）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式 （ I ) [化 8]
Figure imgf000056_0001
H
(式中、 Rは炭素数 4から 8の直鎖アルキル基を表す。 ）
で表されるピリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
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