JP5543432B2 - ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、後述する一般式（Ｉ）で表される新規なピリジンチオ誘導体又はその薬理学的に許容できる塩、及びそれを含有してなる医薬組成物に関する。

胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍はストレス、遺伝的素因、生活習慣などの因子が複雑に絡み合って発症する病気である。近年、その一因としてヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が注目されている。１９８３年にWarrenとMarshallが胃生検標本からラセン状の菌の分離培養に成功して以来、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃癌とヘリコバクター・ピロリとの関係について精力的な研究が行われた。その結果、ヘリコバクター・ピロリの感染率は、健常胃では陽性率が約４％であるのに対して、慢性胃炎では約８３％、胃潰瘍で約６９％、十二指腸潰瘍では約９２％、非潰瘍消化不良症候群では約５１％と高率であることが報告された(非特許文献１参照)。また、ヘリコバクター・ピロリの感染は胃癌の発生率とも強い関連性があり、ＷＨＯの国際がん研究機関では、１９９４年にヘリコバクター・ピロリを因果関係が強い発がん因子としている。
胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等に対する治療は、従来は胃酸の分泌を抑えるＨ_２ブロッカー、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）等の胃酸の分泌を抑制する薬及び粘膜保護薬等を用いた対症療法が主流であった。しかし、これらの薬で一時的に病変が治癒しても、治療を中止すると１年以内に約８０％が再発をするといわれている(非特許文献１参照)。一方、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）を除菌すると、一年間の再発率は十二指腸潰瘍で１０％以内、胃潰瘍においても明らかに低率であったと報告している(非特許文献２参照)。そこでプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）にアモキシシリンやクラリスロマイシン及びメトロニダゾール等の抗菌剤を同時に、１週間以上にわたり大量に投与する方法が普及している。しかし、抗菌剤の大量投与により、腸管内の有用菌も殺されてしまうことになる。その結果、軟便、下痢及び味覚異常、舌炎、口内炎や肝機能障害、肝機能異常、出血性腸炎等の副作用、さらにメチシリン耐性菌（ＭＲＳＡ）の出現を助長する可能性が危惧されることになる。

この様な背景のもとに、常用量でヘリコバクター・ピロリに対して十分な抗菌作用を示し安全性の高い薬剤の開発努力がなされてきた（例えば、特許文献１〜５参照）。
臨床において、抗生物質と同等のヘリコバクター・ピロリの除菌効果を発揮するためには、ヘリコバクター・ピロリに対して臨床で有効性を示す抗生物質等の抗ヘリコバクター・ピロリ活性と同等以上の活性を示す必要がある。即ち最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）が０．３μｇ／ｍｌより活性が強いことが望まれる。
また、特許文献６に記載されたグアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体のいくつかの化合物は抗ヘリコバクター・ピロリ活性はＭＩＣが１μｇ／ｍｌ未満である。しかし、この化合物は小腸、あるいは血中で、分解酵素により極めて急速に分解する性質を有している。この性質は特許文献７に述べられている「抗生物質や合成の抗菌剤は投与されると消化管を通り腸管から吸収されて血中に入るものや糞便と伴に排泄されるものなど代謝分布されるところ、薬物の腸管通過によって腸内に棲息している多くの菌が死滅する事になり、腸内細菌叢のバランスを崩す事になるので長期に亘る投与は避けなければならない。」との考えからヘリコバクター・ピロリへの選択性を腸、あるいは血中で分解するという代謝特性に求めてデザインされた化合物とされている。しかし腸や血中の代謝酵素及び腸内細菌には個人差や食事による変動が知られており、患者背景が多様な患者でこの様な代謝特性が安定して保証される可能性は高くはない。
ところで、抗潰瘍剤として有用なピリジン誘導体（特許文献８参照）、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用を示すピリジン誘導体（特許文献２参照）及び胃酸分泌抑制に使用するピリジン誘導体（特許文献９参照）が知られている。このようなピリジン誘導体としては、２−［｛４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾール及び２−［｛４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ］−１Ｈ−ベンツイミダゾールなどが特許文献５の中で、実施例２６及び実施例３４に抗潰瘍剤として有用と記載されている化合物であるが、その抗潰瘍作用に関する実験データの記載はなく、また、ヘリコバクター・ピロリに対する作用に関しては何らの記載も示唆もない。
また、本発明者らは、極めて抗ヘリコバクター・ピロリ活性の強いピリジルメチルチオ−１Ｈ−ベンツイミダゾール誘導体を見出してきた（特許文献１０参照）。
このような状況の下、抗潰瘍剤、胃酸分泌抑制剤、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を示すピリジン誘導体が検討された。しかしこれらの検討努力にもかかわらず有用な化合物の発見には至っていない。

一方、これらの１Ｈ−ベンツイミダゾール−２−チオ誘導体は、チオ尿素などを原料として容易に製造される２−メルカプト−１Ｈ−ベンツイミダゾール類を原料とすることにより容易に製造することができるが、２−メルカプトメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール誘導体は、全く異なる合成法によらなければならないことから、従来はあまり検討されていなかった。
例えば、ピリジン−２−イル−チオメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール構造を有する化合物をＣＡＳオンラインにより検索したところ、化合物のヒット数はわずかに１０件であった。そのうちの８化合物は、ベンズイミダゾールの窒素原子がベンゼンスルフニル化され、チオ基の硫黄原子がスルフィニル化された化合物であった。他の１化合物はピリジン環の４位に塩素原子が結合したものであった（非特許文献３参照）。残りの１化合物はピリジン環の４位がメトキシ基であるが、３位にシアノ基を有し、当該シアノ基を環化させてインデノフレオレノン環を合成する原料として使用されるものであった（非特許文献４参照）。
ヒットした１０化合物が記載されている文献は２件であり、これを非特許文献３及び４として示しておく。

特開平２−２０９８０９号公報 特開平３−１７３８１７号公報 特開平３−４８６８０号公報 特開平７−６９８８８号公報 特開平５−２４７０３５号公報 国際公開第９６／０６８２５号パンフレット 国際公開第９７／２３２０７号パンフレット 特開昭６１−５０９７９号公報 特開昭５８−３９６２２号公報 国際公開第２００８／０７５４６２号パンフレット

Martin J.Blaser,Clin.Infectious Disease, 15; 386-393, 1992 Graham D.Y., et al.,Ann.Intern.Med., 116;705-708, 1992 Ismail, M. M., et al., Chem. Papers (2004), 58(2), 117-125.(Chem. Abstr. 141:366111) Kaigorodoves, E. A., et al., Chem. Heter. Compd. (1997), 33(6), 752-753.(Chem. Abstr. 128:127976)

本発明は、強力でかつ選択的な抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する新たなタイプの化合物を提供することを目的としている。即ち、本発明は、新規なピリジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物、特にヘリコバクター・ピロリに対する選択的な抗菌活性を有する医薬組成物を提供する。

本発明者らは、ピリジン環と１Ｈ−ベンツイミダゾール環との架橋部分に着目して、当該架橋構造と抗ヘリコバクター・ピロリ活性との相関を検討してきたところ、驚くべきことに、メチレン基とチオ基が入れ替わった構造を有する化合物が極めて強力で、かつ選択的な抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有していることを見出した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、又はＣ_１−８のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−１２のアルキル基、又は−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^５はＣ_１−５のアルキレン基を表し、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）を表し、Ｚは水素原子、又はＣ_１−８のアルキル基を表す。）
で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩に関する。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物、より詳細には、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の感染症又はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の感染症又はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療するための有効成分としての前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩に関する。
また、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に感染した患者に、有効量の前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる医薬組成物を投与することからなる、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療する方法に関する。
さらに、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の感染症又はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療するための医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩の使用（ｕｓｅ）に関する。

本発明をさらに詳細に説明すれば、以下のとおりとなる。
（１）次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、又はＣ_１−８のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−１２のアルキル基、又は−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^５はＣ_１−５のアルキレン基を表し、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）を表し、Ｚは水素原子、又はＣ_１−８のアルキル基を表す。）
で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（２）一般式（Ｉ）におけるＹが、水酸基、又はＣ_１−８のアルコキシ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０のアルキル基である前記（１）に記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（３）一般式（Ｉ）におけるＹが、−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^５はＣ_１−５のアルキレン基を表し、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）であって、Ｒ^５がエチレン基であり、Ｒ^６がフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基である前記（１）に記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（４）一般式（Ｉ）におけるＸが、−Ｏ−、又は−Ｓ−である前記（１）から（３）のいずれかに記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（５）一般式（Ｉ）におけるＲ_３、Ｒ_４が、それぞれ独立して水素原子、メチル基、又はメトキシ基である前記（１）から（４）のいずれかに記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（６）前記（１）から（５）のいずれかに記載されたピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
（７）医薬組成物が、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）による感染症を予防又は治療するためのものである前記（６）に記載の医薬組成物。
（８）医薬組成物が、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患の予防又は治療するためのものである前記（６）に記載の医薬組成物。
（９）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である前記（８）に記載の医薬組成物。
（１０）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に感染した患者に、有効量の前記（１）から（５）のいずれかに記載されたピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる医薬組成物を投与することからなる、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療する方法。
（１１）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である前記（１０）に記載の方法。
（１２）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の感染症又はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療するための医薬組成物を製造するための、前記（１）から（５）のいずれかに記載されたピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩の使用（ｕｓｅ）。
（１３）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である前記（１２）に記載の使用。
（１４）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）の感染症又はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患を予防又は治療するための有効成分としての前記（１）から（５）のいずれかに記載されたピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
（１５）ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である前記（１４）に記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。

本発明の新規なピリジンチオ誘導体又はその薬理学的に許容できる塩は、細菌類には作用しないで、ヘリコバクター・ピロリに対して選択的な抗菌作用を示し、長期間に亘る投与が可能なヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤として極めて有用なものである。本発明の化合物は、ヘリコバクター・ピロリに対するＭＩＣが０．００３μｇ／ｍＬにもなり、抗菌活性が極めて強く、ヘリコバクター・ピロリが関与する各種の疾患の予防や治療剤として有用である。
また、本発明のヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤は、Ｈ_２ブロッカーや、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）等の胃酸分泌抑制剤との併用も可能であり、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患などのヘリコバクター・ピロリが関与する各種の疾患の予防や治療剤として使用することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、ベンズイミダゾール環の２位が、酸素原子や硫黄原子などの異種原子となっておらず、当該２位が炭素原子となっていても、当該２位の炭素原子に４−置換−ピリジルチオ基が置換していれば、ヘリコバクター・ピロリに対する選択的かつ強力な抗菌活性を示すことを初めて見出したものである。したがって、本発明の２−（４’−置換−ピリジルチオ−メチル）−ベンズイミダゾール誘導体におけるピリジン環、ベンズイミダゾール環などの位置に結合している水素原子は、必要に応じて各種の置換基で置換されていてもよい。本発明の化合物において重要なことは、ベンズイミダゾール環の２位に、４−置換−ピリジルチオ−メチル基が置換していることである。

本発明のＣ_１−８のアルキル基としては、炭素数が１から８、好ましくは１から５、より好ましくは１から３の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）のＹにおけるＣ_１−１２のアルキル基としては、炭素数が１から１２、好ましくは１から１０、又は３から１２、より好ましくは３から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基などが挙げられる。好ましいＣ_１−１２のアルキル基としては、炭素数が１から１２、好ましくは１から１０、より好ましくは３から１０の直鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基などが挙げられる。
本発明のＣ_１−８のアルコキシ基としては、炭素数が１から８、好ましくは１から５、より好ましくは１から３の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基などが挙げられる。
本発明のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などのハロゲン原子が挙げられる。
本発明のＣ_１−５のアルキレン基としては、炭素数が１から５、好ましくは２から５、より好ましくは２から４の直鎖状又は分枝状のアルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基などが挙げられる。
本発明のｎは、オキシアルキレン基の繰り返し数を示し、１から１０の整数、好ましくは２から１０、より好ましくは２から５の整数が挙げられる。これらの整数は、必ずしも一定の数値でなくてもよく、例えば、ｎが２と３の混合物や、２から１０の混合物であってもよいが、一定の数値となっているものが好ましい。

本発明のアルキル基やアルコキシ基などは、任意の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、水酸基、前記したＣ_１−８のアルコキシ基、前記したハロゲン原子などが挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＲ_１、Ｒ_２としては、水素原子、又はＣ_１−８のアルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＲ_３、Ｒ_４としては、水素原子、又はＣ_１−８のアルキル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル基、メトキシ基などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＸとしては、酸素原子又は硫黄原子が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＹのひとつとしては、水酸基又はＣ_１−８のアルコキシ基で置換されていてもよいＣ_１−１２のアルキル基、より好ましくは直鎖状のＣ_１−１２のアルキル基、さらに好ましくは直鎖状のＣ_３−１２のアルキル基が挙げられる。置換基としてのＣ_１−８のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基やエトキシ基などのＣ_１−３のアルコキシ基が挙げられる。水酸基やＣ_１−８のアルコキシ基は、Ｃ_１−１２のアルキル基のいずれも位置に置換していてもよいが、好ましい置換位置としてはアルキル基の末端が挙げられる。したがって、好ましいＹとしては、Ｃ_１−１２のアルキル基、ω−ヒドロキシ−Ｃ_１−１２のアルキル基、ω−Ｃ_１−８のアルコキシ−Ｃ_１−１２のアルキル基が挙げられる。
また、本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＹの他のものとしては、−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^５はＣ_１−５のアルキレン基を表し、Ｒ^６は水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）で表される基が挙げられる。より好ましくは、−（ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６は水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは２から５の整数を表す。）で表される基が挙げられる。この場合の好ましいハロゲン原子としては、フッ素原子が挙げられ、その数としては１から６個、好ましくは１から３個が挙げられる。ハロゲン原子は、Ｃ_１−８のアルキル基のいずれの位置に置換していてもよいが、好ましい置換位置としてはアルキル基の末端が挙げられる。したがって、好ましいＲ^６としては、Ｃ_１−８のアルキル基、ω−モノ又はポリフルオロ−Ｃ_１−８のアルキル基、ω−ヒドロキシ−Ｃ_１−８のアルキル基が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）における好ましいＺとしては、水素原子が挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
また、本発明のピリジンチオ誘導体やその製薬学的に許容される塩は、水や有機溶媒などの溶媒和物であってもよい。好ましい溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。

本発明の具体的な化合物の例として、一般式（Ｉ）におけるＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、及びＺが水素原子で、Ｒ_３がメチル基である場合の化合物又はその製薬学的に許容される塩を次の表１に示す。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、後述する実施例に記載の方法に準じて製造することができる。これらの化合物は、次に示す方法により、

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、及びＹは前記したものを示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）
ピリジン−Ｎ−オキサイド誘導体（１）から１，２−ジヒドロピリジン−Ｎ−オキサイド−２−チオン誘導体（４）を製造し、次いでこれを次に示す方法により、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、Ｙ、及びＺは前記のものを示し、Ｌは脱離基を示す。）
２−置換メチル−ベンズイミダゾール誘導体（５）と反応させることにより製造することができる。
まず、ピリジン誘導体を公知の方法によりＮ−オキサイド（１）とし、これにＹ−ＸＨを反応させることにより、ピリジン環の４位に−Ｘ−Ｙが置換したピリジン誘導体（２）を製造する。この場合において、Ｘが酸素原子の原子の場合には、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、Ｙ−ＸＨを反応させて一段階で４−Ｘ−Ｙ置換体（２）とすることができるが、Ｘが硫黄原子の場合には、水硫化ナトリウムなどを用いて４−メルカプト体とした後、Ｙ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）のようなハロゲン化物を用いて４−Ｓ−Ｙ置換体とするのが好ましい。式（１）及びＹ−Ｈａｌにおける、ハロゲン原子としては、塩素原子が好ましい。

次いで、得られた４−Ｘ−Ｙ置換体（２）を無水酢酸などの存在下で転移させて、ジヒドロピリジン２−オン体（３）とし、これをローソン試薬（Lawesson's reagent）を用いて硫化させることにより、ジヒドロピリジン−２−チオン体（４）を製造することができる。
得られたジヒドロピリジン−２−チオン体（４）を、ベンズイミダゾール誘導体（５）と反応させることにより目的の一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。ベンズイミダゾール誘導体（５）における脱離基Ｌとしては、ハロゲン原子、特に塩素原子が好ましい。
これらの反応において、活性な官能基が存在する場合には、必要に応じて保護基で保護して反応を行うのが好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、ヒトなどの哺乳類に属する動物の体内において、ヘリコバクター・ピロリを除菌又は静菌することができ、抗ヘリコバクター・ピロリ剤として有効である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含有する薬剤は、ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患を予防又は治療するために有効である。本発明において「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」とは、生体内におけるヘリコバクター・ピロリの感染、生存または増殖により惹起又は悪化される疾患である。換言すれば、「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」はヘリコバクター・ピロリを除去することにより症状が改善され得る疾患である。このような疾患としては、例えば、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌（特に、早期胃癌の内視鏡切除後に生じる胃癌）等が挙げられる。「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」の他の例としては、ヘリコバクター・ピロリによる消化器癌や、膵炎が挙げられる。本発明の化合物又はその塩はヘリコバクター・ピロリによる消化器癌の進行を遅延又は阻止することができる。「ヘリコバクター・ピロリが関与する疾患」の他の例としては、ヘリコバクター・ピロリに起因する炎症性腸疾患が挙げられる。

本発明のヘリコバクター・ピロリが関与する疾患の予防剤や治療剤は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で使用することもできるが、通常は本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体、及び／又は添加剤を配合して医薬組成物として使用される。
本発明の医薬組成物は、予防や治療の目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、例えば、投与剤型としては散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられ、これらを経口投与又は非経口投与することができる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよい。例えば、賦形剤としては、コーンスターチ、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビット、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を使用できる。結合剤としては、水、エタノール、アラビアゴム、トラガン、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニールピロリドン等を使用できる。崩壊剤としては、ゼラチン末、結晶セルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、カンテン末、カルボキシメチルセルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を使用できる。滑沢剤としては、シリカ、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を使用できる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等の添加することを認められているものを使用できる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を使用できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよい。緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明の化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。

本発明の医薬組成物及び予防又は治療剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体又はその製薬学的に許容される塩に加えて、１種又は２種以上のデキストリンを更に含有することができる。本発明において使用することができるデキストリンとしては、例えば、α−デキストリン、β−デキストリン、γ−デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明の医薬組成物及び予防又は治療剤は、前記一般式（Ｉ）で表されるピリジンチオ誘導体又はその製薬学的に許容される塩に加えて、胃酸の分泌を抑制する医薬成分の１種又は２種以上を更に含有することができし、これを併用して使用することもできる。胃酸の分泌を抑制する医薬としては、Ｈ_２ブロッカー、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）等が挙げられる。本発明において使用することができるＨ_２ブロッカーとしては、例えば、ファモチジン、ラニチジン等が挙げられ、また、本発明において使用することができるプロトンポンプインヒビターとしては、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が、それぞれ挙げられるが、これらに限定されない。
上記のような組合せ製剤によれば、本発明の効果が更に高まることが期待される。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約１〜１２００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１２００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。

参考例１： ４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド１３０．６ｇ（０．９１０ｍｏｌ， １．０当量）と硫化水素ナトリウム三水塩３３０．０ｇ（３．７８８ｍｏｌ，４．２当量）を、エタノール２．１７Ｌに加え、還流下攪拌し５．５時間反応した。反応液を冷却後溶媒を減圧留去して得られた残渣に、水１．３１Ｌを加え溶解した。攪拌下溶解液に３５％塩酸３７９．２ｇ（３．６４ｍｏｌ，４．０当量）を徐々に加えることにより結晶が析出した。得られた結晶を濾取、減圧乾燥することにより、４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシド１２４．４ｇを得た（ＨＰＬＣ：９７．７Ａｒｅａ％，収率９６．９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：
0.94 (3H, t J=7 Hz) , 1.35-1.45 (4H, m) , 1.76-1.81(2H, m) ,
2.13 (3H, s) , 3.97 (2H, t J=6 Hz) , 4.71 (1H, d J=14 Hz) ,
4.82 (1H, d J=14 Hz) ,6.69 (1H, d J=6 Hz), 7.33-7.28 (2H, m),
7.63 (2H, m) ,8.30 (1H, d J=6 Hz)
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７（Ｍ^＋）

２−［［［４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
参考例１で製造した４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシド１２２．８ｇ（０．８７０ｍｏｌ，１．０当量）に３０％水酸化ナトリウム水溶液１７３．３ｇ（１．５当量）と１−クロロ−４−メトキシブタン１０６．７ｇ（１．０当量）およびエタノール１．８５Ｌを加え、攪拌下７時間還流した後に反応終了。冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去して得られた残渣に、水０．９３Ｌを加えた後、酢酸エチル１．５Ｌ、ついでジクロロメタン１．０Ｌ（ｘ２）により抽出した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を４０℃以下で減圧留去することにより、４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ−３−メチルピリジン−１−オキシド１８３．２ｇを得た。

（２）４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチルピリジン−１−オキシド１８１．０ｇ（０．７９６ｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸１７９６．８ｇ（１７．６０ｍｏｌ．２２．１当量）を加え加熱還流下１０時間攪拌下反応した。反応液は４０℃以下にて減圧下濃縮後、酢酸エチル１．５Ｌとメタノール０．２４Ｌを加え、更に、加熱還流下６時間２０分攪拌した。反応液は４０℃以下にて減圧下濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ−２−ケト−３−メチルピリジン１００．６ｇを油状物として得た。

（３）４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−２−ケトー３−メチルピリジン１００．０ｇ （０．４４０ｍｏｌ，１．０当量）にローソン試薬９６．３ｇ（０．２３８ｍｏｌ，１．１当量）及びトルエン０．７６Ｌを加え、加熱還流下１４時間攪拌した。反応液を冷却後、析出した固体をジクロロメタンで洗浄することにより４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオン１７．１ｇを得た。
（４）２−［［［４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ−３−メチルピリジン−２−チオン１０．０２ｇ（４１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール７．５０ｇ（４５．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液６．０ｇとエタノール３１５ｍＬの混液に加え、５０℃で６時間攪拌した。反応を完結させるために、さらに２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール１．４０ｇ（８．４ｍｍｏｌ，０．２当量）と３０％水酸化ナトリウム水溶液１．１ｇを追加し、更に５０℃で４時間攪拌し反応を終了した。反応液を減圧濃縮後、水２４０ｍＬを加え、ジクロロメタンにより３回（４７０ｍＬ，２００ｍＬ，２００ｍＬ）抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮することにより得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより目的の２−［［［４−［（４−メトキシ−ブチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶９．２３ｇを得た。
全収率は４．７％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．２％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
1.62-1.66 (4H, m ) , 2.21 (3H, s ) , 3.04-3.07 (2H, m ) ,
3.21 (3H, s ) 3.31-3.34 (2H, m ) , 4.94 (3H, s ) ,
7.09 (1H, d J=5.6 Hz ) , 7.50-7.55 (2H, m ) ,
7.74-7.79 (2H, m ) , 8.14 (1H, d J=5.6 Hz )
ＭＳ ｍ／ｚ：３７３（Ｍ^＋；遊離体）

２−［［［４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造

（１）４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
参考例１で製造した４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシド５９．８５ｇ（０．４２４ｍｏｌ，１．０当量）に３０％水酸化ナトリウム水溶液８８．７ｇ（１．６当量）と８−ブロモ−１−オクタノール８８．７ｇ（１．０当量）、及びエタノール０．９Ｌを加え、攪拌下５時間還流した後に反応終了。冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去して得られた残渣に、水０．７６Ｌ、次いで酢酸エチル１．５Ｌ、を加え、析出物を濾取、減圧乾燥することにより、４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−１−オキシド１０３．６ｇを得た。

（２）４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−１−オキシド９７．４３ｇ（０．３６２ｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸５５．０ｇ（１５．２当量）を加え、攪拌下７時間還流させた。無水酢酸を留去後、酢酸エチル５２０ｍＬとメタノール６９ｍＬを加え、更に攪拌下、５時間３０分還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジン４６．２４ｇを油状物として得た。
（３）４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジン４６．１３ｇ（０．１４８ｍｏｌ，１．０当量）にローソン試薬３２．５ｇ（０．０８０ｍｏｌ，１．１当量）、及びトルエン２５５ｍＬを加え、加熱還流下１２時間攪拌した。反応液を冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去し、次いで、水６００ｍＬを加えジクロロメタン６０００ｍＬにより抽出した。得られた有機層を合わせ、水６００ｍＬで３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。４０℃以下で溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオン８．４０ｇを得た。

（４）２−［［［４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−［（８−アセトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオン８．４０ｇ（２５．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール４．３２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を３０％水酸化ナトリウム水溶液３．２０ｇとエタノール１９２ｍＬの混液に加え、５０℃で２時間３０分攪拌した。反応が完結していなかったので、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール０．７６ｇ（４．６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）と３０％水酸化ナトリウム水溶液０．５６ｇを追加し、更に５０℃で１時間反応した。反応を完結させるため再度２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール１．５３ｇ（９．２ｍｍｏｌ，０．４ｅｑ．）と３０％水酸化ナトリウム水溶液１．１５ｇを追加し、２０℃で１３時間攪拌した。反応液に３０％水酸化ナトリウム水溶液３．２１ｇを追加し、更に２０℃で１０時間攪拌し、析出物をアセトン水から再結晶することにより、目的の２−［［［４−［（８−ヒドロキシ−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無色結晶６．４５ｇを得た。
全収率は３．９％で、ＨＰＬＣによる純度は９８．４％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
1.41-1.26 (10H, m ) , 1.63 (2H, m ) , 2.17 (3H, s ) ,
3.04 (2H, t, J=7.2Hz ) , 3.37-3.34 (2H, m ) , 4.34 (1H, bs ),
4.66 (2H, s ) , 7.08 (1H, d J=5.6 Hz ) , 7.12-7.15 (2H, m ),
7.48 (2H, bs ) ,8.25 (1H, d J=5.6 Hz ) , 12.25 (1H, bs )
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１５（Ｍ^＋）

２−［［［４−［（８−メトキシ−１−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
参考例１で製造した４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシド１．６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）に３０％水酸化ナトリウム水溶液２．２５ｇ（１．５当量）と８−クロロ−１−メトキシオクタン１．９３ｇ（１．０当量）、及びエタノール３０ｍＬを加え、攪拌１９時間還流した後に反応終了。冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧濃縮して得られた残渣に、水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル４００ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を４０℃以下で溶媒を減圧留去することにより、４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ−３−メチルピリジン−１−オキシド２．３６ｇを油状物として得た。

（２）４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ−３−メチルピリジン−１−オキシド２．３６ｇ（８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸１９．４ｇ（２２．９当量）を加え、攪拌下２８時間還流させた。無水酢酸を留去後、酢酸エチル１８ｍＬとメタノール２．５ｍＬを加え、更に攪拌下、１１時間還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．４１ｇ を油状物として得た。
（３）４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．４０ｇ（４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）にローソン試薬１．１０ｇ（２．７ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びトルエン１０ｍＬを加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応液を冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオン０．１８ｇを得た。

（４）２−［［［４−［（８−メトキシ−１−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−３−メチルピリジン−２−チオン１１１．６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール ８４．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０６８ｍＬとエタノール３ｍＬの混液に加え、５０℃で５時間攪拌した。反応が完結していなかったので、さらに２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール１３．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ，０．２当量）と３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０１１ｍＬを追加し、更に５０℃で１４時間３０分反応した。反応液に水６ｍＬを加え、ジクロルメタン１８ｍＬで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮することにより得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［［４−［（８−メトキシ−オクチル）チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶６６．５ｍｇを得た。
全収率は２．３％で、ＨＰＬＣによる純度は９７．３％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
1.42-1.22(10H, m ) , 1.61 (2H, m J=6.8Hz ) , 2.21 (3H, s ) ,
3.02 (2H,t J=7.2Hz ) , 3.19 (3H, s ) , 3.27 (2H, t J=6.8Hz ) ,
4.92 (2H, s ) , 7.08 (1H, d J=5.6 Hz ) , 7.50-7.54 (2H, m ) ,
7.73-7.78 (2H, m ) ,8.12 (1H, d J=5.2 Hz )
ＭＳ ｍ／ｚ： ４２９（Ｍ^＋：遊離体）

２−［［（４−ｎ−プロポキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−プロポキシ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
窒素気流下、１−プロパノール１２．５ｇ（２０８ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＳＯ２００ｍＬの混合液を５０℃に加熱攪拌下６０％水素化ナトリウム８．３２ｇ（２０８ｍｍｏｌ，２．０当量）を１時間かけて添加した。添加終了後、５３〜５７℃で１時間加熱攪拌した後、４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド１５．０ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで、４４〜４６℃で更に３時間加熱攪拌後、水１５ｍＬを加えた後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に水４００ｍＬを加えた後、ジクロロメタン５００ｍＬ、及び４００ｍＬにより抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより４−プロポキシ−３−メチルピリジン−１−オキシド２４．１ｇを得た。

（２）４−プロポキシ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−プロポキシ−３−メチルピリジン−１−オキシド２４．０ｇ（１４３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸２３３．６ｇ（２．２９ｍｏｌ，１６当量）を加え１１０〜１１２℃で８時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル２４４ｍＬとメタノール３１ｍＬを加え、更に攪拌下、２時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去する。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−プロポキシ−２−ケト−３−メチルピリジン９．６７ｇを油状物として得た。
（３）４−プロポキシ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−プロポキシ−２−ケト−３−メチルピリジン９．０ｇ（５３．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）にローソン試薬１１．８ｇ（２９．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）およびトルエン９３ｍＬを加え、加熱還流下９時間攪拌した。反応液に更にローソン試薬１．３ｇ（３．２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を追加し１０時間還流下反応した。反応液を冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−プロポキシ−３−メチルピリジン−２−チオン０．３９ｇを得た。

（４）２−［［（４−ｎ−プロポキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−プロポキシ−３−メチルピリジン−２−チオン３７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール３７０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液２９７ｍｇとエタノール１６ｍＬの混液に加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水２６ｍＬを加え、ジクロルメタン１１２ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮することにより得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［（４−プロポキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶４３１ｍｇを得た。
全収率は０．１４％で、ＨＰＬＣによる純度は９８．７％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
1.09 (3H, t J=7.2 Hz) , 1.90-1.99 (2H, m) , 2.40 (3H, s) ,
4.22 (2H, t J=6.4 Hz) , 5.46 (2H, s) , 7.11 (1H, d J=6.8 Hz),
7.48-7.53 (2H, m) , 7.79-7.83 (2H, m) , 8.55 (1H, d J=6.8 Hz)
ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３（Ｍ^＋：遊離体）

２−［［（４−チオメチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−メチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド５．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）とナトリウムチオメトキシド２．４ｇ（３４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びエタノール７４ｍＬの混合溶液を加熱還流下５時間攪拌した。次いで、ナトリウムチオメトキシド１．２ｇ（１７ｍｍｏｌ，０．５当量）を追加し、更に１時間加熱還流下反応後室温まで冷却した。反応液を４０℃で減圧濃縮後、水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３７ｍＬで２回、さらにジクロロメタン４０ｍＬ及び５０ｍＬでそれぞれ２回抽出した。併せた抽出層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより４−メチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド４．９ｇを固体として得た。

（２）４−メチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−メチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド４．７ｇ（３０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）と無水酢酸６８．０ｇ（６６６ｍｍｏｌ，２２当量）を加え１０７〜１１５℃で２０時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル６３ｍＬとメタノール８．４ｍＬを加え、更に攪拌下、３時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去する。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−メチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン３．６２ｇを油状物として得た。
（３）４−メチルチオ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−メチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン３．４ｇ（２１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬４．８ｇ（１１．９ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びトルエン３８ｍＬを加え、加熱還流下１１時間攪拌した。反応液を冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−メチルチオ−３−メチルピリジン−２−チオン１．３３ｇを固体として得た。

（４）２−［［（４−チオメチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−メチルチオ−３−メチルピリジン−２−チオン１．２９ｇ（７．５ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール１．３８ｇ（８．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液１．１０ｇとエタノール１００ｍＬの混液に加え、５０℃で２時間攪拌した。反応が完結していなかったので、さらに２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール２５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ，０．２０当量）を加え、５０℃で１時間攪拌した。次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液０．２０ｇを追加し、更に５０℃で３０分反応した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水９４ｍＬを加え、ジクロルメタン３００ｍＬおよび１００ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮することにより得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［（４−チオメチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶６２ｍｇを得た。
全収率は０．６２％で、ＨＰＬＣによる純度は９７．８％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
2.22 (3H, s ) , 4.91 (2H, s ) , 7.04 (1H, d J=5.6 Hz ) ,
7.50-7.54 (2H, m), 7.72-7.77 (2H, m), 8.14 (1H, d J=5.6 Hz)
ＭＳ ｍ／ｚ： ３０１（Ｍ^＋：遊離体）

２−［［（４−チオプロピル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造の製造

（１）４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロル−３−メチルピリジン−１−オキシド５．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）と３０％苛性ソーダ水溶液７．０ｇ（５２．５ｍｍｏｌ，１．５当量）、及び１−プロパンチオール２．７ｇ（３５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をエタノール７４ｍＬに加え、７２〜７３℃で１時間３０分加熱攪拌下反応した。反応が完結していなかったので、さらに１−プロパンチオール０．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ，０．２当量）と３０％苛性ソーダ水溶液１．４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ，０．３当量）を追加し、更に２〜７３℃で１時間３０分加熱攪拌下反応した。３０℃まで冷却後溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３７ｍＬで２回、３０ｍＬで２回で計４回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド６．２５ｇを固体として得た。
（２）４−プロピルチオ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド６．０５ｇ（３３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸４０．８ｇ（７３０ｍｍｏｌ，２２当量）を加え１０８〜１１０℃で１８時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル６９ｍＬとメタノール９．５ｍＬを加え、更に攪拌下、２時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去する。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−プロピルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン３．５ｇを油状物として得た。

（３）４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−プロピルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン０．７ｇ（３．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬０．８３ｇ（１１．９ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトルエン６．６ｍＬを加え、加熱還流下１１時間攪拌した。反応液を冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製後、１−ヘキサン２ｍＬを加え３回洗浄することにより、４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−２−チオン０．０８１ｇを固体として得た。
同様の方法により、より大量の目的物を製造した。
４−プロピルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン２．８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬３．３ｇ（８．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトルエン２６ｍＬを加え、加熱還流下７時３０分間攪拌した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた残渣に、ジクロロメタンン５０ｍＬを添加し不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮することにより得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−プロピルチオ−３−メチルピリジン−２−チオン０．２９ｇを固体として得た。

（４）２−［［（４−チオプロピル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−チオプロピル−３−メチルピリジン−２−チオン３７０ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液３２０ｍｇとエタノール２４ｍＬの混液に加え、５０℃で２時間攪拌した。反応が完結していなかったので、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール６２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ，０．５当量）と３０％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｇを追加し、更に５０℃で３時間反応した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水３９ｍＬを加え、ジクロルメタン１００ｍＬと６８ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮することにより得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、２−［［（４−プロポキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶９３ｍｇを得た。
全収率は０．７９％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．５％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
0.99 (3H, t J=7.2 Hz) , 1.61-1.66 (2H, m) , 2.22 (3H, s) ,
3.02 (2H, t J=7.2 Hz) , 4.92 (2H, s) , 7.09 (1H, d J=5.6 Hz),
7.50-7.55 (2H, m) , 7.73-7.78 (2H, m) ,8.12 (1H, d J=5.6 Hz)
ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ^＋：遊離体）

２−［［（４−チオペンチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造

（１）４−ペンチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
窒素気流下、１−ペンタンチオール ３．６３ｇ（３４．８ｍｍｏｌ，１．０当量） 、エタノール７４ｍＬと３０％苛性ソーダ水溶液７．０ｇ（５２．５ｍｍｏｌ，１．５当量）の混合物を１時間加熱還流攪拌した。３０℃まで冷却後、４−クロル−３−メチルピリジン−１−オキシド５．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、再び１時間加熱攪拌した。室温まで冷却し溶媒を減圧留去後、濃縮残渣に水２０ｍＬを加えた後、酢酸エチル２０ｍＬおよび３７ｍＬで計２回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾固することにより４−ペンチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド６．０ｇを油状物として得た。

（２）４−ペンチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−ペンチルチオ−３−メチルピリジン−１−オキシド７．８ｇ（３６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸７８．２ｇ（７６６ｍｍｏｌ，２１当量）を加え１０８〜１１１℃で１５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル７８ｍＬとメタノール１０．４ｍＬを加え、更に攪拌下、３時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去する。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ペンチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン２．６１ｇを油状物として得た。
（３）４−ペンチルチオ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−ペンチルチオ−２−ケト−３−メチルピリジン０．５４ｇ（２．６ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬０．５６ｇ（１．４ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトルエン ５ｍＬを加え、加熱還流下９時間攪拌した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去後の濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ペンチルチオ−３−メチルピリジン−２−チオン０．３４３ｇを粉末固体として得た。

（４）２−［［（４−チオペンチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−チオペンチル−３−メチルピリジン−２−チオン３３０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール３０４ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液２４３ｍｇとエタノール１３ｍＬの混液に加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水２１ｍＬを加え、ジクロルメタン９１ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮精製することにより、目的の２−［［（４−チオペンチル−３−メチル−２−ピリジル）チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無色結晶２２２ｍｇを得た。
全収率は６．８％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．６％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：
0.93 (3H, t J=7.2 Hz) , 1.35-1.51 (4H, m) , 1.71-1.78 (2H, m),
2.25 (3H, s ) , 2.97 (2H, t J=7.6 Hz ) , 4.57 (2H, s ) ,
6.96 (1H, d J=5.6 Hz ) , 7.18-7.23 (2H, m ) , 7.35 (1H, bs ),
7.72 (1H, bs ) , 8.33 (1H, d J=5.6 Hz ) , 10.90 (1H, bs ) ,
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７ （Ｍ^＋：遊離体）

２−［［４−［［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）エトキシ］−エチル］チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
参考例１で製造した４−メルカプト−３−メチルピリジン−１−オキシド２０．０２ｇ（１４１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に水酸化ナトリウム８．７１ｇ（２１７．８ｍｍｏｌ，１．５当量）、水８．７１ｍＬと１−クロロ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］エタン３１．１８ｇ（１５０．９ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びエタノール３００ｍＬを加え、攪拌下８時間還流した後に反応終了。冷却後、４０℃以下で溶媒を減圧留去して得られた残渣に、水８０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３００ｍＬ により抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を４０℃以下で減圧留去することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−１−オキシド４６．０１ｇを油状物として得た。

（２）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−１−オキシド４５．７３ｇ（１４６．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸３２４ｇ（３．２ｍｏｌ，２２当量）を加え１００℃で１５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍＬとメタノール４０ｍＬを加え、更に攪拌下、２時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去する。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−２−ケト−３−メチルピリジン１８．５０ｇを油状物として得た。
（３）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−２−ケト−３−メチルピリジン１８．０３ｇ（５７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬１２．５７ｇ（３１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）、及びトルエン１００ｍＬを加え、加熱還流下８時間攪拌した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去後の濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−２−チオン４．９０ｇを褐色粉末として得た。

（４）２−［［４−［［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）エトキシ］−エチル］チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）エチル］チオ−３−メチルピリジン−２−チオン４．０８ｇ（１２．５ｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール２．２０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液５７０ｍｇとエタノール５０ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水１００ｍＬを加え、ジクロルメタン３００ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［４−［［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）エトキシ］−エチル］チオ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶４．６３ｇを得た。
全収率は１１．０％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．１％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
2.22 (3H, s) , 3.26 (2H, t J=6.2 Hz) , 3.50-3.60 (2H, m) ,
3.66 (2H, t J=6.3 Hz ) , 3.69-3.71 (2H, m ) ,
4.06 (2H, q J=9.3 Hz), 4.94 (2H, s), 7.14 (1H, d J=5.1 Hz),
7.50-7.55 (2H, m ) , 7.74-7.80 (2H, m ) ,
8.14 (1H, d J=5.2 Hz ) , 15.2 (1H, bs )
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５７ （Ｍ^＋ ：遊離体）

２−［［４−［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル−チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド１７．０１ｇ（１１８．５ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム９．７７ｇ（２４４ｍｍｏｌ，２．１当量）と２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ］−エタノール４４．５８ｇ（２３７ｍｍｏｌ，２．０当量）、及びトルエン８０ｍＬを加え、攪拌下６時間還流した後に反応終了。冷却後、水１４０ｍＬと濃塩酸１１．８４ｇを加え、酢酸エチル２８０ｍＬにより抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド４８．９０ｇを油状物として得た。

（２）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド４８．６９ｇ（１６４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸３２４ｇ（３．２ｍｏｌ，１９当量）を加え１００℃で１１時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍＬとメタノール４０ｍＬを加え、更に攪拌下、３０分間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン８．７０ｇを油状物として得た。
（３）４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ］チオ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エトキシ）−エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン８．６０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬６．２５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ，１．２当量）およびトルエン５０ｍＬを加え、加熱還流下１１時間攪拌した。３０℃まで冷却後、反応液にローソン試薬６．１５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を追加し、更に加熱還流下１１時間反応した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ）エトキシ］チオ−３−メチルピリジン−２−チオン１．４０ｇを粉末として得た。

（４）２−［［４−［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル−チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン４．０８ｇ（１２．５ｍｏｌ，１．０当量）と、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール２．２０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液５７０ｍｇとエタノール５０ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、水１００ｍＬを加え、ジクロルメタン３００ｍＬで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［４−［２−［２−（２，２，２−トリフロオロエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル−チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶４．６３ｇを得た。
全収率は３．０％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．１％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
2.12 (3H, s ) , 3.62-3.66 (2H, m ) 3.70-3.74 (2H, m ) ,
3.76-3.80 (2H, m), 4.07 (2H, q J=9.3 Hz), 4.19-4.23 (2H, m),
4.94 (2H, s ) , 6.92 (1H, d J=5.9 Hz ) , 7.50-7.56 (2H, m ) ,
7.74-7.79 (2H, m ) ,8.19 (1H, d J=5.9 Hz ) , 15.2 (1H, bs )
ＭＳ ｍ／ｚ： ４５７ （Ｍ^＋：遊離体）

２−［［（４−ペンチルオキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド１２．０４ｇ（８３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム６．７９ｇ（１７０ｍｍｏｌ，２．０当量）と１−ペンタノール１４．７６ｇ（１６７ｍｍｏｌ，２．０当量）、及びトルエン５８ｍＬを加え、攪拌下５時間還流した後に反応終了。冷却後、水９７ｍＬと濃塩酸７．２４ｇを加え、酢酸エチル９８ｍＬにより抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−１−オキシド１７．５６ｇを油状物として得た。

（２）４−ペンチルオキシ−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−１−オキシド１７．５６ｇ（８９．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸２４８ｇ（２．４３ｍｏｌ，２７当量）を加え１０５〜１１０℃で９時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル２３０ｍＬとメタノール３４．５ｍＬを加え、更に攪拌下、８時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ペンチルオキシ−２−ケト−３−メチルピリジン８．７０ｇを油状物として得た。
（３）４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−ペンチルオキシ−２−ケト−３−メチルピリジン５．８ｇ（２９．７ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬６．１８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトルエン５２ｍＬを加え、加熱還流下１１時間３０分攪拌した。３０℃まで冷却後、反応液にローソン試薬６．１８ｇ（１５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を追加し、更に加熱還流下１６時間３０分反応した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−チオン０．３３８ｇを粉末として得た。

（４）２−［［（４−ペンチルオキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−ペンチルオキシ−３−メチルピリジン−２−チオン３３８ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール３６２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液０．２９０ｍＬとエタノール１２ｍＬの混液に加え、５０℃で４時間３０分攪拌した。反応液に水１９ｍＬを加え、ジクロルメタン８４ｍＬおよび２０ｍＬで順次抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［（４−ペンチルオキシ−３−メチル−２−ピリジル）チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶１３４．８ｍｇを得た。
全収率は０．６４％で、ＨＰＬＣによる純度は９７．４％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
0.89 (3H, t J=7.6 Hz ) , 1.29-1.42 (4H, m ) ,
1.73 (2H, m J=6.8 Hz ) , 2.11 (3H, s ) ,
4.06 (2H, t J=6.4 Hz ) , 4.93 (2H, s ) ,
6.89 (1H, d J=6.0 Hz ) , 7.50-7.55 (2H, m ) ,
7.74-7.79 (2H, m ) , 8.17 (1H, d J=5.6 Hz )
ＭＳ ｍ／ｚ： ３４１ （Ｍ^＋：遊離体）

２−［［４−（３−エトキシ−１−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造

（１）４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド３．５２ｇ（２４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム２．０ｇ（５０ｍｍｏｌ，２．０当量）と３−エトキシ−１−プロパノール４．８０ｇ（４６．１ｍｍｏｌ，１．９当量）およびトルエン１７ｍＬを加え、攪拌下４時間還流した後に反応終了。冷却後、水３０ｍＬと濃塩酸１．７ｇを加え、酢酸エチル５０ｍＬとジクロロメタン３０ｍＬによりそれぞれ２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド５．６ｇを油状物として得た。

（２）４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド５．５ｇ（２６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸６４．９ｇ（６３６ｍｍｏｌ，２４当量）を加え１１８℃で４時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル６０ｍＬとメタノール９ｍＬを加え、更に攪拌下、２時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．７４ｇを油状物として得た。
（３）４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジ−２−チオンの製造
４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．６７ｇ（７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬１．６０ｇ（４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びトルエン１３ｍＬを加え、加熱還流下１４時間３０分攪拌した。３０℃まで冷却後、反応液にローソン試薬１．５４ｇ（３．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を追加し、更に加熱還流下１０時間反応した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジ−２−チオン０．４４ｇを粉末として得た。

（４）２−［［４−（３−エトキシ−１−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−［（３−エトキシ−１−プロピル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン４２０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール ３５０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液２７６ｍｇとエタノール１４ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、反応液に水２３ｍＬを加え、ジクロルメタン（１００ｍＬ，３０ｍＬｘ２）で順次抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製することにより、目的の２−［［４−（３−エトキシ−１−プロポキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール２２０ｍｇを得た。
全収率は２．９％で、ＨＰＬＣによる純度は９８．６％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：
1.10 (3H, t J=7.2 Hz ) , 1.93-1.99 (2H, m ) ,
2.07 (3H, s ) , 3.42 (2H, q J=7.2 Hz ) ,
3.51 (2H, t J=6.4 Hz ) , 4.20 (2H, t J=6.0 Hz ) ,
4.66 (2H, s ) , 6.88 (1H, d J=6.0 Hz ) , 7.12-7.15 (2H, m ) ,
7.42-7.54 (2H, m ) ,8.27 (1H, d J=6.0 Hz )
ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７ （Ｍ^＋）

２−［［［４−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド３．５０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム１．９７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ，２．０当量）と２−（２−メトキシエトキシ）エタノール５．８６ｇ（４８．８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトルエン１６ｍＬを加え、攪拌下５時間還流した後に反応終了。冷却後、水２８ｍＬと濃塩酸０．９０ｇを加え、酢酸エチル３１ｍＬで抽出後更にジクロロメタン６０ｍＬ（ｘ２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド５．９１を油状物として得た。

（２）４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド ５．８４ｇ（２５．７ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸７５．６ｇ（７４１ｍｍｏｌ，１６８当量）を加え１００〜１１３℃で５時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル７０ｍＬとメタノール１５ｍＬを加え、更に攪拌下、３時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．３５ｇを油状物として得た。
（３）４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．３３ｇ（５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬１．３０ｇ（３．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトルエン１１ｍＬを加え、加熱還流下１２時間攪拌した。３０℃まで冷却後、反応液にローソン試薬１．３２ｇ（３．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を追加し、更に加熱還流下１０時間反応した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン８７．１ｍｇを粉末として得た。

（４）２−［［［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル ］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン８０．９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール６３．５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）を３０％水酸化ナトリウム水溶液 ０．０５１ｍＬとエタノール３ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間３０分攪拌した。反応液に水６ｍＬを加え、ジクロルメタン（３０ｍＬで１回，１２ｍＬで２回）で順次抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−３−メチル−２−ピリジル ］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の無色結晶７７．５ｍｇを得た。
全収率は０．８７％で、ＨＰＬＣによる純度は９８．２％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
2.12 (3H, s) , 3.44 (2H, t J=4.8 Hz) , 3.59 (2H, t J=4.8 Hz),
3.75 (2H, t J=4.4 Hz), 4.18 (2H, t J=4.4 Hz), 4.92 (2H, s),
6.89 (1H, d J=6.0 Hz), 7.51-7.55 (2H, m), 7.74-7.78 (2H, m),
8.15 (1H, d J=5.6 Hz)
ＭＳ ｍ／ｚ： ３７３ （Ｍ^＋：遊離体）

２−［［［４−（８−ヒドロキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造

（１）４−［（８−ヒドロキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド１０．００ｇ（６９．７ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム５．６０ｇ（１４０ｍｍｏｌ，２．０当量）と１，８−オクタンジオール２０．５ｇ（１４０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトルエン４６ｍＬを加え、攪拌下５時間３０分還流した後に反応終了。冷却後、水８０ｍＬと濃塩酸５．０ｇを加え、その後、３０％水酸化ナトリウム水溶液１．８ｇを加えた後、酢酸エチル１００ｍＬで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−［（８−ヒドロキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド２０．８ｇを油状物として得た。

（２）４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（８−ヒドロキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド２０．４ｇ（６９．１ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸１８９．４ｇ（１．８５５ｍｏｌ，２７当量）を加え１１７℃で７時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル１７５ｍＬとメタノール２６ｍＬを加え、更に攪拌下、５時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン１．６３ｇを油状物として得た。
（３）４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン １．６０ｇ（５．４ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬１．１０ｇ（２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、及びトルエン９．４ｍＬを加え、加熱還流下１４時間３０分攪拌した。反応が完結しなかったので反応の進行を調べながら、反応液にローソン試薬を順次合計３回追加した。追加１回目［ローソン試薬１．１０ｇ（２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、加熱還流下８時間反応］、追加２回目［ローソン試薬０．４４ｇ（１．１ｍｍｏｌ，０．４当量）、加熱還流下３時間３０分反応］、追加３回目［ローソン試薬０．４４ｇ（１．１ｍｍｏｌ，０．４当量）、加熱還流下１５時間反応］、を添加した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン０．１８５ｇを粉末として得た。

（４）２−［［４−（８−ヒドロキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
４−［（８−アセトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン１８０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール９６．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．０５１ｍＬとエタノール４．４ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応が完結していなかったので、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液０．２８９ｍＬを追加し、更に２０℃で１４時間反応した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、反応液に水７ｍＬを加え、ジクロルメタン（３０ｍＬ，１２ｍＬｘ２）で順次抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール、ｎ−ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルで結晶化することにより、目的の２−［［４−（８−ヒドロキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの無色結晶７５．５ｍｇを得た。
全収率は０．３４％で、ＨＰＬＣによる純度は９９．４％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：
1.28-1.42 (10H, m ) , 1.69-1.76 (2H, m ) ,2.07 (3H, s ) ,
3.31-3.38 (2H, m ) , 4.06 (2H, t J=6.4 Hz ) , 4.66 (2H, s ) ,
6.87 (1H, d J=6.0 Hz ) , 7.11-7.15 (2H, m ) , 7.48(2H, bs ) ,
8.26(1H, d J=5.6 Hz ) , 12.23 (1H, bs )
ＭＳ ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ^＋）

２−［［［４−（８−メトキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］ チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造

（１）４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
４−クロロ−３−メチルピリジン−１−オキシド８．６ｇ（５９．９ｍｍｏｌ，１．０当量）水酸化ナトリウム４．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ，２．０当量）と８−メトキシ−１−オクタノール３３．０ｇ（２０５．９ｍｍｏｌ，３．４当量）およびトルエン６０ｍＬを加え、攪拌下６時間還流した後に反応終了。冷却後、水１００ｍＬと濃塩酸７．３５ｇを加え、その後、３０％水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｇを加えた後、酢酸エチルで３回（１５０ｍＬで１回，１００ｍＬで２回）抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、４０℃以下で溶媒を減圧乾燥することにより、４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド２６．０２ｇを油状物として得た。

（２）４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジンの製造
４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−１−オキシド２６．０２ｇ（９７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）に無水酢酸１６１．７８ｇ（１．５８５ｍｏｌ，１６当量）を加え１１０℃で６時間反応させた。無水酢酸を留去後得られた濃縮残渣に酢酸エチル１６２ｍＬとメタノール３０ｍＬを加え、更に攪拌下、３時間還流した。反応液を冷却後４０℃以下で溶媒を減圧留去後得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン２．１８ｇを油状物として得た。
（３）４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオンの製造
４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−２−ケト−３−メチルピリジン２．１ｇ（７．９ｍｍｏｌ，１．０当量）をローソン試薬１．５９ｇ（３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトルエン１４ｍＬを加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応が完結しなかったので反応の進行を調べながら、反応液にローソン試薬を順次合計２回追加した。追加１回目［ローソン試薬０．９５ｇ（２．３ｍｍｏｌ，０．６当量）、加熱還流下１時間反応］、追加２回目［ローソン試薬０．９５ｇ（２．３ｍｍｏｌ，０．６当量）、加熱還流下３時間３０分反応］を添加した。反応液を冷却し、４０℃以下で溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラム精製することにより、４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン０．５６５ｇを粉末として得た。

（４）２−［［４−（８−メトキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
４−［（８−メトキシ−１−オクチル）オキシ］−３−メチルピリジン−２−チオン５６５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）と２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール ３６３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，１．１当量）を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．０９ｍＬとエタノール１５．２ｍＬの混液に加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を４０℃以下で減圧濃縮後、反応液に水２４ｍＬを加え、ジクロルメタン１０６ｍＬおよび５３ｍＬで順次抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製した。クロマト後の目的画分を濃縮後、得られた残渣をエタノール性塩酸で結晶化することにより、目的の２−［［４−（８−メトキシ−１−オクチルオキシ）−３−メチル−２−ピリジル］チオ］−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩の結晶１６８ｍｇを得た。
全収率は０．６５％で、ＨＰＬＣによる純度は９４．７％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：
1.29-1.47 (10H, m ) , 1.71-1.72 (2H, m ) , 2.11 (3H, s ) ,
3.20 (3H, s ) , 4.05-4.06 (2H, m ) , 4.90 (2H, s ) ,
6.85-6.86 (1H, m ) ，7.52-7.53 (2H, m ) ,
7.74-7.76(2H, m ) , 8.13-14 (1H, m )
ＭＳ ｍ／ｚ： ４１３ （Ｍ^＋：遊離体）

薬理試験例１
抗菌力試験
実施例１から１４で製造した化合物についてヘリコバクター・ピロリ（H.Pylori）に対する抗菌試験を行った。
ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）は、標準菌株であるＡＴＣＣ４３５０４を用いて、コロンビア寒天培地にて、インビトロ（in vitro）で試験を実施した。３７℃、ｐＨ７．０で３日間培養した。４日目に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めた。各検体は１％ＤＭＳＯに溶解して使用した。抗菌剤の対照薬としてアムピシリン（ＡＭＰＣ）、クラリトロマイシン（ＣＡＭ）、及びゲンタマイシン（ＧＥＭ）を用いた。また、比較のための細菌類としては、グラム陰性菌としては、E.coli(ATCC 10536、ATCC 25922), Klebsiella pneumonia(ATCC 10031), Proteus vulgaris(ATCC 13315), Pseudomonas aeruginosa(ATCC 9027), 及びSalmonella typhimurium(ATCC 13311)を用い、グラム陽性菌としては、Staphylococcus aureus,MRSA(ATCC 33591), Staphylococcus epidermidis(ATCC 12228), Streptococcus pneumonia(ATCC 6301), Mycobacterium ranae(ATCC 110), 及びEnterococcus faecalis(VRE, ATCC 51575)を用いた。
試験の結果を次の表２及び表３に示す。

各表中の数値は、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を示す。１００＜は１００μｇ／ｍｌにおいても抗菌活性を示さなかったことを示す。
表２及び３の結果から明らかなように、本発明の新規ピリジンチオ誘導体はヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に対して強い抗菌活性を示した。実施例１、２、１３、１４の化合物のＭＩＣは０．０３μｇ／ｍｌ以下で、特に実施例２、１３の化合物は極めて抗菌作用が強く、そのＭＩＣは０．００３μｇであった。
そして、これらの本発明の化合物のいずれもが、グラム陰性菌やグラム陽性菌などの細菌類に対しては、そのＭＩＣは１００μｇ／ｍｌ以上であり抗菌活性を示さず、本発明の化合物がヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に対して選択的かつ特異的に作用することがわかった。
一方、対照薬として用いたゲンタマイシン（ＧＥＭ）は、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に対してＭＩＣは０．３μｇ／ｍｌであったが、各種グラム陰性、グラム陽性菌に対して、そのＭＩＣは０．１〜１．０μｇ／ｍｌであった。また、アモキシシリン（ＡＭＰＣ）やクラリトロマイシン（ＣＡＭ）も同様であった。

製剤例１ 錠剤
実施例２の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ６５．５ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ２．５ｍｇ
結晶セルロース １０．０ｍｇ
コーンスターチ １０．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロース・カルシウム ５．０ｍｇ
タルク ２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり１４５．２ｍｇの錠剤を調製する。

製剤例２ 顆粒剤
実施例４の化合物 ３００ｍｇ
乳糖 ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製する。

本発明のピリジンチオ誘導体及びその薬理学的に許容できる塩は、通常の細菌類には作用しないで、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）に対して選択的に強い抗菌作用を示し、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する各種の疾患に治療や予防において極めて有用である。

Claims (9)

1. 次の一般式（Ｉ）、
   

   

   
   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−８のアルキル基、又はＣ_１−８のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ^６（式中、Ｒ^５はＣ_１−５のアルキレン基を表し、Ｒ^６は水酸基、Ｃ_１−８のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）を表し、Ｚは水素原子、又はＣ_１−８のアルキル基を表す。）
   で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
2. 一般式（Ｉ）におけるＹが、−（Ｒ^５−Ｏ）_ｎ−Ｒ ^６ であって、Ｒ^５がエチレン基であり、Ｒ^６がフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−８のアルキル基である請求項１に記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
3. 一般式（Ｉ）におけるＸが、−Ｏ−、又は−Ｓ−である請求項１又は２に記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
4. 次の一般式（Ｉ）、
   

   

   
   （式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ _３ 、Ｒ _４ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、又はＣ _１−８ のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは水酸基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ _１−１２ のアルキル基を表し、Ｚは水素原子、又はＣ _１−８ のアルキル基を表す。）
   で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
5. 一般式（Ｉ）におけるＲ_３、Ｒ_４が、それぞれ独立して水素原子、メチル基、又はメトキシ基である請求項１から４のいずれかに記載のピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩。
6. 請求項１から５のいずれかに記載されたピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
7. 次の一般式（Ｉ）、
   

   

   
   （式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ _３ 、Ｒ _４ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、又はＣ _１−８ のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは水酸基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ _１−１２ のアルキル基、又は−（Ｒ ^５ −Ｏ） _ｎ −Ｒ ^６ （式中、Ｒ ^５ はＣ _１−５ のアルキレン基を表し、Ｒ ^６ は水酸基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ _１−８ のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）を表し、Ｚは水素原子、又はＣ _１−８ のアルキル基を表す。）
   で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩、及び製薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物であって、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）による感染症を予防又は治療するためのものである、医薬組成物。
8. 次の一般式（Ｉ）、
   

   

   
   （式中、Ｒ _１ 、Ｒ _２ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ _３ 、Ｒ _４ はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ _１−８ のアルキル基、又はＣ _１−８ のアルコキシ基を表し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−を表し、Ｙは水酸基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ _１−１２ のアルキル基、又は−（Ｒ ^５ −Ｏ） _ｎ −Ｒ ^６ （式中、Ｒ ^５ はＣ _１−５ のアルキレン基を表し、Ｒ ^６ は水酸基、Ｃ _１−８ のアルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ _１−８ のアルキル基を表し、ｎは１から１０の整数を表す。）を表し、Ｚは水素原子、又はＣ _１−８ のアルキル基を表す。）
   で表されるピリジンチオ誘導体、又はその薬理学的に許容できる塩、及び製薬上許容される担体とを含有してなる、ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患の予防又は治療するためのヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）除菌又は静菌剤。
9. ヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）が関与する疾患が、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍消化不良症候群、胃ＭＡＬＴリンパ腫、胃過形成ポリープ、胃癌、消化器癌、膵炎、又は炎症性腸疾患である請求項８に記載のヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）除菌又は静菌剤。