PL182517B1 - Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter - Google Patents

Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter

Info

Publication number
PL182517B1
PL182517B1 PL95317615A PL31761595A PL182517B1 PL 182517 B1 PL182517 B1 PL 182517B1 PL 95317615 A PL95317615 A PL 95317615A PL 31761595 A PL31761595 A PL 31761595A PL 182517 B1 PL182517 B1 PL 182517B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
compounds
group
Prior art date
Application number
PL95317615A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317615A1 (en
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Jörg Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of PL317615A1 publication Critical patent/PL317615A1/xx
Publication of PL182517B1 publication Critical patent/PL182517B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 . Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter o wzorze 1, w którym: R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, (C 1 -C4)alkil, podstawiony przez R 4 (C 1-C4 )alkil, (C 1 -C4 )alkilokarbonyl, (C2 -C4 )alkenylokarbo- nyl, chlorowco-(C1 -C4)alkilokarbonyl, lub (C 1-C4)alkilosu- lfonyl, R4 oznacza grupe (C 1 -C4 )alkoksykarbonylowa lub N(R1 4 )R15 R5 oznacza atom wodoru, (C 1 -C4 )alkil lub (C1 -C4 )alko- ksyl, R6 oznacza reszte Cm H2 m -R6a , R6 a oznacza podstawiona przez R8 i R9 grupe cykliczna wybrana sposród grupy zlozonej z furanu, tiazolu i imidazo- lu, R7 oznacza wodór, R8 oznacza wodór, (C 1 -C4 )alkil, grupe nitro, R9 oznacza wodór, (C1 -C4 )alkil, R1 4 oznacza (C1 -C4 )alkil, R15 oznacza (C1 -C4 )alkil, m oznacza cyfre 1 -3, n oznacza cyfre 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wylaczone sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednoczesnie R 1 oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub (C 1 -C4 )alkil, R6 a oznacza podstawiona przez .......................... W ZÓ R 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter, to jest związki o wzorze 1, w którym:
Ri oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór, (CrC4)alkil, podstawiony przez R4 (C]-C4)alkil, (C]-C4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-iCj-C^alkilokarbonyl, lub (CrC4)alkilosulfonyl,
R4 oznacza grupę (Cj-C4)alkoksykarbonylową lub N(R14)R15,
R5 oznacza atom wodoru, (C]-C4)alkil lub (C|-C4)alkoksyl,
R$ oznacza resztę CmH2m-R6a,
R$a oznacza podstawioną przez R8 i R^ grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
R7 oznacza wodór,
R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, grupę nitro,
Rę oznacza wodór, (C,-C4)alkil,
R14oznacza (C|-C4)alkil, R15 oznacza (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie R] oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub (CrC4)alkil, R^oznacza podstawionąprzez R8 i R^ grupę cykliczną wybranąz grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
182 517
R8oznacza wodór, (CrC4)alkil, Ręoznacza wodór, (CrC4)alkil, a R2, R5, Rń, R7, Rj4, R]5, n i m mająwyżej podane znaczenie, (CrC4)alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla. Przykładami tych grup są: grupa butylowa, izo-butylowa, II-rzęd-butylowa, IIIrzęd-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa lub metylowa.
(C|-C4)alkoksyl oznacza grupę, która zawiera obok atomu tlenu powyżej omówioną grupę (Cj-C^alkilową.
Przykładami tych grup są: grupa metoksylowa i etoksylowa.
Pod pojęciem chlorowiec w niniejszym wynalazku należy rozumieć brom, chlor i zwłaszcza fluor.
Grupa (C]-C4)alkilokarbonylowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera wyżej wspomnianą grupę (CpC^alkilową. Przykładową jest grupa acetylowa.
Grupa (C2-C4)alkenylokarbonylowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera grupę (Cj-CJalkenylową przykładowo grupę propenylowąlub butenylową. Przykładową jest grupa akryloilowa.
Grupa chlorowco(C]-C4)alkilokarbonyIowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera podstawioną chlorowcem grupę (Cj-C4)alkilową. Przykładową jest grupa γ-chlorobutyrylowa. Grupa N(R14)R15(C1-C4)alkilokarbonylowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera podstawioną grupą N(RI4)R15 grupę (C]-C4)alkilową. Przykładową jest grupa 3-dimetyloaminopropionylowa.
Grupą di(C1-C4)alkiloaminowąjest reszta aminowa podstawiona dwiema takimi samymi lub różnymi wyżej wspomnianymi grupami (C|-C4)alkilowymi.
Przykładowymi sągrupy: dimetyloaminowa, dietyloaminowa lub diizopropyloaminowa.
Grupa (Cj-C4)alkilosulfonylowa oznacza grupę, która obok grupy sulfonylowej (SO2-) zawiera wyżej wspomnianą grupę (C]-C4)alkilową. Przykładową grupą jest grupa metylosulfonylowa. Grupa (C,-C4)alkoksykarbonylowa oznacza grupę, która obok grupy karbonylowej zawiera wyżej wspomnianą grupę (C]-C4)alkoksylową. Przykładową jest grupa metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa.
Korzystnymi grupami (CrC4)alkilowymi podstawionymi przez R4 są grupy 2-metoksykarbonyloetylowa, 2-etoksykarbonyloetylowa, metoksykarbonylometylowa, karboksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, metoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, dimetyloaminometylowa i 2-dimetyloaminoetylowa.
Jako reszty cykliczne R$a przykładowo mogą być wymienione: 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa, 3-izotiazolilowa, 2-imidazolilowa.
Podstawniki R8 i Rę mogą być w ugrupowaniu cyklicznym R^ związane w każdej możliwej pozycji.
Przykładami reszt R6a podstawionymi przez R8 lub R^ są: 4,5-dimetylo-tiazolo-2-yl, l-metylo-imidazolo-2-yl, 3-metylo-2-furyl, 2-metylo-3-furyl, 5-metylo-2-furyl, 5-etylo-2-fiiryl, 2-metylo-4-tiazolil, 4-metylo-5-tiazolil; 2-metylo-4-imidazolil, 5-metylo-4-imidazolil, 2-metylo-1 -imidazolil, 4,5-dimetylo-2-imidazolil.
Reszta -CmH2tn, która jest podstawiona przez R^ może być prostołańcuchową lub rozgałęziona. Przykładami tych reszt są: grupa heptylowa, izoheptylowa (2-metyloheksylowa), heksylowa, izoheksylowa (2-metylopentylowa), neoheksylowa (2,2-dimetylobutylowa), pentylowa, izopentylowa (3-metylobutylowa), neopentylowa (2,2-dimetylopropylowa), butylowa, izo-butylowa, II-rzęd-butylowa, III-rzęd-butylowa, propylowa, izopropylowa, etylowa i metylowa. Przykładami grup-C^H^-R^ są następujące grupy: 3-metylo-2-furylo-metyl, 3-metylo-2-furylo-etyl, 2-furylo-metyl, 2-furylo-etyl, 2-furylo-propyl, 2-furylo-butyl, 2-metylo-3-furylo-metyl, 2-metylo-3-furylo-etyl, 5-metylo-4-imidazolilo-etyl.
Solami związków o wzorze 1, w którym n=0 są wszystkie sole addycyjne z kwasami.
Szczególnie korzystne są farmakologicznie dopuszczalne sole stosowanych w lekach galenowych kwasów organicznych i nieorganicznych.
182 517
Niedopuszczalne farmakologicznie sole, które np. mogą najpierw tworzyć się jako produkty sposobu wytwarzania według wynalazku w skali przemysłowej sąprzez fachowców w znany sposób przeprowadzane w farmakologicznie dopuszczalne sole. Jako farmakologicznie dopuszczalne sole odpowiednimi są rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami, przy czym jako kwasy stosuje się kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, azotowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, D-glukonowy, benzoesowy, 2-(4-hydroksybenzoilojbenzoesowy, masłowy, sulfosalicylowy, maleinowy, laurynowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, szczawiowy, winowy, embonowy, stearynowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosowane przy wytwarzaniu soli są stosowane w ilości równomolowej lub w ilości odbiegającej od ilości równomolowej w zależności od tego czy stosuje się kwasy jedno- lub wielozasadowe i w zależności od rodzaju pożądanej soli.
W przypadku związków o wzorze 1, w którym n=l i/lub związków zawierających grupę karboksylową w rachubę wchodzą również sole z zasadami. Przykładami tych soli zasadowych są sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe, magnezowe, tytanowe, amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym także przy wytwarzaniu tych soli zasadowych zasadę stosuje się w ilości równomolowej lub w ilości od niej odbiegającej. Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym X oznacza N oraz związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH a R3 oznacza podstawiony przez R4 (CpC^alkil, (C]-C4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C|-C4)alkilokarbonyl, (CpCJalkilosulfonyl.
Szczególnie korzystnymi związkami sązwiązki o wzorze 1, w którym R] oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór, (C|-C4)alkil, podstawiony przez R4 (C]-C4)alkil, (C]-C4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(Cj-C4)alkilokarbonyl, lub (C]-C4)alkilosulfonyl,
R4 oznacza grupę (CpCJalkoksykarbonylową, lub N(R|4)R1S,
R5 oznacza (C]-C4)alkil lub (C]-C4)alkoksyl,
R^ oznacza grupę C(nH2m-R6a, R^ oznacza podstawioną przez R8 i Rę grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
R7 oznacza wodór,
Rg oznacza wodór, (C rC4)alkil, grupę nitro,
Rę oznacza wodór, (C1-C4)alkil,
R j 4 oznacza (C! -C4)alkil, R! 5 oznacza (C t -C4)alki 1, m oznacza cyfrę 1 -3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w których X oznacza CH i jednocześnie R, oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R6a oznacza podstawionąprzez R8 i Rę grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z furanu, tiazolu, imidazolu,
R8 oznacza wodór, (C 1-C4)alkil,
Rę oznacza wodór (Cj-C4)alkil, a R2, R5, R^, R7, R14, R15, n i m mają wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystnymi związkami sązwiązki o wzorze 1, w którym R] oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór, podstawiony przez R4 (CrC4)alkil, (CrC4)alkilokarbonyl,
R4 oznacza grupę (Ćj-C4)alkoksykarbonylową lub N(R14)R15, R5 oznacza (C]-C4)alkil,
R6 oznacza grupę CmH2m-R6a, R^ oznacza podstawioną przez R8 i R9 grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu, imidazolu,
R7 oznacza wodór, R8 oznacza wodór, grupę nitro, R^ oznacza wodór, (CrC4)alkil,
R14 oznacza (C j-C4)alkil, R15 oznacza (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie Rj oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R^ oznacza podstawionąprzez R8 i Rp grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z furanu, tiazolu, imidazolu,
R8 oznacza wodór, R^ oznacza wodór, (CrC4)alkil, a R2, R5, R6, R7, R14, R15, n i m mająwyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystnymi związkami sązwiązki o wzorze 1, w którym:
182 517
R1 oznacza wodór,
R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór,
R5 oznacza (Cj-C4)alkil, 1^ oznacza resztę CmH2m-R^a, R6a oznacza podstawioną przez R8 i R$ grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu, imidazolu,
R7 oznacza wodór, R8 oznacza grupę nitro, R9 oznacza wodór lub (CrC4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0, X oznacza CH lub N i ich sole.
Dalszymi szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i R3 oznacza podstawiony przez R4(C,-C4)alkil, N(R14)R15-(C]-C4)alkilokarbonyl, di(C]-C4)alkilokarbamoil lub (C]-C4)alkilosulfonyl.
Szczególnie korzystnymi związkami są również związki o wzorze 1, w którym:
R] oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R5 oznacza (C]-C4)alkil,
R6 oznacza resztę CmH2m-R6a, R6a oznacza podstawioną przez R8 i Rę grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu, imidazolu,
R7 oznacza wodór, R8 oznacza grupę nitro, Rg oznacza wodór lub (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0, X oznacza CH lub N i ich sole oraz szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym:
R] oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, R5 oznacza (C3 -C4)alkil, R6 oznacza resztę CmH2m-R6a, Rća oznacza podstawioną przez R8 i R<) grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, lub imidazolu, R7 oznacza wodór, R8 oznacza grupę nitro, R9 oznacza wodór lub (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 1 -3, n oznacza cyfrę 0, X oznacza CH lub N i ich sole.
Przykładowe związki według wynalazku przedstawiają następujące tabele:
Tabela 1
Związki o wzorze 1, w którym X=N, R^=grupa CmH2m-R6a, n=0, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
Ri Rr r3 r5 R«, r7 m
H H H H 2-furyl H 1
H H H H 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H H 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H H ch3 2-furyl H 1
H H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H H H 2-furyl H 2
H H H H 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H H 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H ch3 2-furyl H 2
H H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H H 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H H H 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H ch3 2-mety lo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H H 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H H H 5-nitro-l-imidazolil H 3
H H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 3
182 517
Tabela 2
Związki o wzorze 1, w którym X=CH, R3=COCH2N(CH3)2, Ró= CmH2m-R6a, n=0, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
Ri r2 r5 Róa r7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 2-furyl H 1
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 2-furyl H 2
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H ch3 5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 3
H H ch3 5-nitro-1-imidazolil H 3
. Tabela 3
Związki o wzorze 1, w którym X=CH, R3=CH2CH2N(CH3)2, Ró= CmH2m-Róa, n=0, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
R. r2 r5 R«. r7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 5-metylo-4- imidazolil H 1
H H ch3 2-furyl H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 2-furyl H 2
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 3
H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 3
182 517
Tabela 4
Związki o wzorze 1, w którym X=CH, R3=SO2CH35 R^= CmH2nrRóa, n=0, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenia
Ri R2 r5 Róa r7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 2-furyl H 1
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 2-furyl H 2
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H ch3 5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 3
H H ch3 5-nitro-1 -imidazolil H 3
Tabela 5
Związki o wzorze 1, w którym X=CH, R3=CH2CH2COOCH3, Ró= CmbbnrRóa, n=0, a pozostałe podstawniki mają poniżej podane znaczenie
R, r2 Rs R«a r7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 2-tienyl H 1
H H H 3-tienyl H 1
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 2-furyl H 1
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 1
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 1
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H H 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 2-furyl H 2
H H ch3 4-metylo-5-tiazolil H 2
H H ch3 2-metylo-4-imidazolil H 2
H H ch3 5-metylo-4-imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 2
H H H 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H ch3 2-metylo-5-nitro-1 -imidazolil H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 2
H H H 5-nitro-1-imidazolil H 3
H H ch3 5-nitro-l-imidazolil H 3
182 517 i sole związków przedstawionych w tabelach.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków i ich soli o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na:
a) reakcji merkaptobenzimidazolu o wzorze 2, w którym Rb R2, R3 i X mająwyżej podane znaczenia z pochodnymi pikoiiny o wzorze ogólnym 3, w którym R5, R6, R7, mająwyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną lub
b) reakcji benzimidazolu o wzorze 4, w którym Rb R2, R3 i X mająwyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną z pirydyną o wzorze 5, w którym R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenia lub
c) reakcji związku o wzorze 6, w którym Rb R2, R3, R5, R7, X i n mająwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlorowca z tiolem o wzorze R^SH i (gdy wytworzone związki o wzorze 1, w którym n=l są pożądanymi produktami reakcji) w końcu otrzymane 2-benzimidazolilo-2-pirydylometylo-siarczki o wzorze ogólnym 1, w którym n=0 utlenia się i/lub o ile jest to pożądane, wytworzone związki przeprowadza się w sole i/lub związki w postaci soli, o ile jest to pożądane przeprowadza się w związki w wolnej postaci.
W przedstawionych powyższych reakcjach związki o wzorach 2 do 6 mogą być stosowane jako takie lub ewentualnie w postaci ich soli.
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzona jest w odpowiednim, zwłaszcza polarnym, protonowym lub aprotonowym rozpuszczalniku (jak metanol, izopropanol, dimetylosulfotlenek, aceton, dimetyloformamid lub acetonitryl) w obecności wody lub z wykluczeniem wody. Reakcję tę przeprowadza się przykładowo w obecności akceptora protonów. Odpowiednimi są wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu lub III-rzęd. aminy, takie jak pirydyna, trietyloamina lub etylodiizopropyloamina.
Alternatywnie można reakcję prowadzić również bez akceptora protonów, przy czym w zależności od rodzaju substratów - w danym przypadku najpierw wydziela się sole addycyjne z kwasami w szczególnie czystej postaci. Temperatura reakcji leży w zakresie 0°C - 150°C, przy czym korzystnąjest temperatura pomiędzy 20°C - 80°C w przypadku obecności akceptora protonów i pomiędzy 60°C - 120°C w przypadku prowadzenia reakcji bez akceptora - zwłaszcza temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi 0,5 -12 godzin.
Reakcja związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 prowadzona jest w podobny sposób jak reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3.
Reakcja związku o wzorze 6 z tiolem o wzorze R6SH prowadzona jest w sposób znany jako taki, jaki znany jest fachowcom przy wytwarzaniu siarczków z tioli i chlorowcowanych aromatów. Atom chlorowca Hal oznacza korzystnie atom chloru.
Utlenianie siarczków (związki o wzorze 1, w którym n=0) do sulfotlenków (związki o wzorze 1, w którym n= 1) następuje w warunkach znanych fachowcom dla procesu utleniania siarczków do sulfbtlenków[patrz np. B.J.Drabowicz i M.Mikołajczyk Organie preparations and procedures int 14(1-2),45-89(1982) lub E.Blockin S.Patai The Chemistry ofFunctional Groups, Supplement E.Part 1, s. 539-608, John Wilej and Sons (Interscience Publication), 1980].
Jako środki utleniające mogą być stosowane wszystkie środki stosowane w podobnych reakcjach utleniania siarczków do sulfotlenków, zwłaszcza nadtlenokwasy jak np: kwas nadtlenooctowy, trójfluoronadtlenooctowy, 3,5-dwunitronadtlenobenzoesowy, nadtlenomaleinowy, nadtlenoftalan magnezu lub zwłaszcza kwas m-chloronadtlenobenzoesowy. Temperatura reakcji wynosi (w zależności od reaktywności środka utleniającego i stopnia rozcieńczenia) od -70°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, jednakże korzystnie od - 30°C do +20°C. Korzystną okazała się reakcja utleniania chlorowcem względnie solami kwasów podchlorowcowych (np: wodnym roztworem podchloryny sodu), którą przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0°-50°Ć. Reakcję przeprowadza się celowo w obojętnym rozpuszczalniku np. aromatycznych lub chlorowanych węglowodorach jak: benzen, toluen, dichlorometan, lub chlo
182 517 roform, zwłaszcza w estrach lub eterach, takich jak: ester etylowy kwasu octowego, izopropylowy ester kwasu octowego lub dioksan lub w alkoholach, zwłaszcza w izopropanolu.
Sulfotlenki według wynalazku sązwiązkami optycznie czynnymi. W zależności od rodzaju podstawników mogą posiadać dalsze centra chiralne w cząsteczce.
Wynalazek obejmuje dlatego zarówno enancjomery i diastereomery, jak również ich mieszaniny i racematy. Enancjomery mogąbyć rozdzielane w znany sposób (przykładowo przez wytwarzanie i rozdzielanie odpowiednich diastereomerycznych związków) (patrz np. WO 92/08716).
Związki o wzorze 2 znane są z publikacji WO 86/02646, EP134400 lub EP 127763.
Związki o wzorze 3 mogąbyć wytwarzane przykładowo, tak jak opisano w przedstawionych przykładach.
Tiole R^SH stosowane do wytwarzania związków o wzorze 3 względnie 5 mogąbyć wytwarzane np. z odpowiednich związków chlorowcowych analogicznie do sposobów omówionych w J. Med. Chem. 14(1971)349. Związki o wzorach 4, 5 i 6 są znane lub mogą być wytwarzane w analogiczny sposób do znanych sposobów wykorzystujących znane substraty. Tak otrzymuje się np. związki o wzorze 6 w reakcji związków o wzorze 2 z 4-chlorowcopirydynami odpowiadającymi związkom o wzorze 3.
Następujące przykłady służą do bliższego objaśnienia wytwarzania związków według wynalazku. Przykłady służą również zwłaszcza do przykładowego zobrazowania sposobów wytwarzania wybranych substratów.
Związki o wzorze 1, jak również substraty stosowane w procesie, których sposób wytwarzania nie został bezpośrednio opisany, mogąbyć wytwarzane w sposób analogiczny lub sposobami znanymi fachowcom przy wykorzystaniu podobnych technik wytwarzania.
Przykłady
Produkty końcowe
Przykład 1.2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-imidazo-[2,3-b]pirydyna
Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-3-metylopirydyny miesza się razem z 2-merkapto-lH-immidazo-[2,3-b] pirydyną(l,05 równoważnika) i ługiem sodowym (2,2 równoważniki) w roztworze etanol/woda (1:1) w temperaturze 60°C w ciągu 20 godzin.
Następnie oddestylowuje się etanol, ekstrahuje octanem etylu i chromatografuje na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 20:1 do 3:1). Po krystalizacji z metanolu/toluenu otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia 184°C-186°C. Wydajność wynosi 71% wydajności teoretycznej.
Przykład II. 2-{[[3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio]-2-pirydynylo]metylo] tio} -1 H-imidazo-[2,3-b]pirydyna.
Sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się w reakcji z chlorowodorkiem 2-chlorometylo-3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio]-pirydyny związek tytułowy. Temperatura topnienia 155°C (rozkład). Wydajność wynosi 38% wydajności teoretycznej.
Przykład ΠΙ. 2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metoksy-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-imidazo-[2,3-b]pirydyny
Sposobem opisanym w przykładzie I otrzymuje się w reakcji z chlorowodorkiem 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-3-metoksy-pirydyny związek tytułowy w postaci szarego proszku. Temperatura topnienia 170-172°C. Wydajność wynosi 69% wydajności teoretycznej.
Przykład IV. l-(2-dimetyloaminoetylo)-2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -benzimidazol.
2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-benzimidazol miesza się z chlorowodorkiem chlorku 2-dimetyloaminoetylowego (1,5 równoważnika), węglanem potasu (5 równoważników) i jodkiem potasu (0,05 równoważnika) w acetonitrylu w temperaturze 100°C, w czasie 24 godzin, odfiltrowywuje, zatęża, łączy się z wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą suszy i zatęża. Pozostałość krystalizuje się
182 517 z dichlorometanu/diizopropyloeteru. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia 87-89°C. Wydajność wynosi 74% wydajności teoretycznej.
Przykład V. l-(2-etoksykarbonyloetylo)-2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo] metylo] tio} -benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie IV otrzymuje się w reakcji z estrem etylowym kwasu 3-bromopropionowego, tytułowy związek. Temperatura topnienia 84-85°C. Wydajność wynosi 84% wydajności teoretycznej.
Przykład VI. Sól sodowa estru etylowego kwasu 2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio} -1 H-benzimidazolo-1 -(2-karboksylowego).
l-(2-etoksykarbonyloetylo)-2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-benzimidazol (1,0 g) miesza się w tetrahydrofuranie (20 ml) z 2,2 ml 1 N ługu sodowego w temperaturze 25°C, w czasie 4 dni. Odfiltrowywuje się wydzieloną substancję stałą przemywa się tetrahydrofuranem i suszy w próżni. Otrzymuje się związek tytułowy. Temperatura topnienia 143-145°C. Wydajność wynosi 77% wydajności teoretycznej.
Przykład VII. l-acetylo-2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-benzimidazol.
5,0 mMoli 2- {[[4-(2-fiirylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-1 H-benzimidazolu suspenduje się w 50 ml bezwodnego dichlorometanu. Dodaje się trietyloaminę (11 mMol) i chlorek acetylu (8 mMol) i miesza się całość 20 godzin w temperaturze 20°. Klarowny roztwór reakcyjny przemywa się roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i doprowadza do krystalizacji przez dodatek diizopropyloeteru. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia 168-169°C (rozkład). Wydajność wynosi 97% wydajności teoretycznej.
Przykład VIII. l-akryloilo-2-{[[4-(2-fiirylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo] tio } -benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie VII otrzymuje się w reakcji z chlorkiem 3-chloropropionylu tytułowy związek. Temperatura topnienia 133-135°C (rozkład). Wydajność wynosi 87% wydajności teoretycznej.
Przykład IX. l-n-chlorobutyroilo-2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo] mety lo] tio} -benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie VII otrzymuje się w reakcji z chlorkiem kwasu 4-chloromasłowego tytułowy związek. Temperatura topnienia 168-170°C. Wydajność wynosi 96% wydajności teoretycznej.
Przykład X.2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-l-metylo-sulfonylo-benzimidazol.
Sposobem opisanym w przykładzie VII otrzymuje się w reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowego tytułowy związek w postaci bezbarwnego proszku. Temperatura topnienia 163-164°C (rozkład). Wydajność wynosi 94% wydajności teoretycznej.
Przykład XI. 2-{[[4-(2-furylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]sulfmylo} -1 H-imidazo-[2,3-b]pirydyna.
2-{[[4-(2-fhrylometylotio)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]tio}-lH-imidazo-[2,3-b]pirydynę (1,0 mMol) rozpuszcza się w dioksanie (10 ml), dodaje się 2 N ług sodowy (4,4 mMol) i wkrapla w temperaturze 20°C roztwór podchlorynu sodu. Po całkowitym przereagowaniu dodaje się roztwór siarczanu sodu, oddestylowuje się dioksan, nastawia się wartość pH na 8, ekstrahuje dichlorometanem. Fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, zatęża i krystalizuje się z diizopropyloeteru. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci beżowego proszku. Temperatura topnienia 166-167°C (rozkład). Wydajność wynosi 37% wydajności teoretycznej.
Przykład XII. 2-{3-metylo-4-[3-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-propylotio]pirydyno-2-ylometylotio} -1 H-benzimidazol.
1,1 g (3 mMol) 2-[4-(3-chloro-propylotio)-3-metylo-pirydyno-2-ylometylotio]-lH-benzimidazolu, 0,38 g (3 mMol) 2-metylo-5-nitroimidazolu, 2,07 g (15 mMol) węglanu potasu i jo
182 517 dek sodu w ilości jak na końcu łopatki suspenduje się w 15 ml acetonitrylu i gotuje 40 godzin pod chłodnicązwrotną. W końcu zatęża się w wyparce rotacyjnej i pozostałość łączy ze 100 ml wody.
Ekstrahuje się 3-krotnie każdorazowo 50 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 3-krotnie 20 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, odfiItrowywuje i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylu/metanolem/ stężonym amoniakiem=89/10/l. Z otrzymanego tym sposobem surowego produktu krystalizuje tytułowy związek przy rozcieraniu z diizopropyloeterem. Temperatura topnienia 135°C (rozkład). Wydajność wynosi 0,37 g (27% wydajności teoretycznej).
Przykład XIII. 2-{3-metylo-4-[3-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-propylotio] pirydyno-2-ylo-metanosulfinylo} -1 H-benzimidazol.
0,6 g (1,32 mMol) 2-{3-metylo-4-[3-(2-metylo-5-nitro-imidazol-l-ylo)-propylotio]pirydyno-2-ylometylotio}-lH-benzimidazolu rozpuszcza się w mieszaninie złożonej z 30 ml dioksanu i 0,9 ml (5,3 mMol) 6 N NaOH.
Następnie wkrapla się powoli 2 ml (4 mMol) roztworu podchlorynu sodu (12%). Po zakończeniu reakcji odparowywuje się dioksan w wyparce rotacyjnej. Pozostały wodny roztwór neutralizuje się 2 M roztworem dwuwodorofosforanu sodu i następnie ekstrahuje 4 razy dichlorometanem. Połączone fazy organiczne myje się wodą, organiczną fazę suszy się nad siarczanem magnezu, odfiltrowywuje i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym octanem etylu/metanolem/ stężonym amoniakiem=75/20/5.
Z otrzymanego tym sposobem surowego produktu otrzymuje się tytułowy związek przy rozcieraniu z diizopropyloeterem. Temperatura topnienia 64-66°C. Wydajność wynosi 0,35 g (56% wydajności teoretycznej).
ZWIĄZKI WYJŚCIOWE - SUBSTRATY
A. Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-3-metylopirydyny.
a) N-tlenek 2,3-dimetylo-4-(2-finylometylotio)pirydyny
Do 50 ml osuszanego dioksanu dodaje się porcjami 6 g (60%) NaH i miesza 15 min. Doprowadza się 11,7 g (0,11 Mol) 2-furylometylomerkaptanu w ciągu 20 minut i ponownie miesza 30 min aż do zakończenia wydzielania się gazu. Następnie wkrapla się w ciągu 20 min roztwór 14,4 g (0,1 Mol) N-tlenku 4-chloro-2,3-dimetylopirydyny w 100 ml dioksanu, miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, następnie 1 godzinę w temperaturze 70°C i w końcu jeszcze 1 godzinę w temperaturze 100°C.
Po zakończonej reakcji mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza 500 ml wody i ekstrahuje 4-krotnie każdorazowo 300 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne myje się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, zatęża i krystalizuje z diizoetyloeteru. Otrzymuje się 18,8 g (80% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 111-112°C.
b) 2-acetoksymetylo-4-(2-furylometylotio)-3-metylopirydyna
18,0 g (0,77 Mol) otrzymanego w punkcie a) produktu ogrzewa się w 100 ml bezwodnika kwasu octowego 2 godziny w 100°C. Po zatężeniu pod próżniądestyluje się brązową, oleistą pozostałość w kulkowej rurowej aparaturze do destylacji. Otrzymuje się 17,0 g 2-acetoksymetylo-4-(2-furylometylotio)-3-metylopirydyny, którą stosuje się bezpośrednio do dalszej reakcji.
c) 4-(2-furylometylotio)-2-hydroksymetylo-3-metylopirydyny
Produkt z punktu b) (17,0 g) ogrzewa się w 100 ml 2 n ługu sodowego i 100 ml izopropanolu w czasie 2 godzin, mieszając, w temperaturze refluksu. Izopropanol oddestylowywuje się, a pozostałość ekstrahuje się 3-krotnie każdorazowo 100 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, suszy się nad węglanem potasu, zatęża w próżni i krystalizuje się z niewielkiej ilości toluenu. Otrzymuje się 13,4 g (93%) 4-(2-furylometylotio)-2-hydroksymetylo-3-metylopirydyny w postaci stałej substancji o barwie kremowej, o temperaturze topnienia 60-62°C.
d) Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-3 -metylopirydyny
10,0 g (0,042 Mol) związku otrzymanego w punkcie c) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml), wkrapla się 1,2 równoważnika chlorku tionylu w temperaturze pokojowej i miesza 20 godzin w temperaturze pokojowej. Zatęża się całkowicie i otrzymuje się tytułowy związek w po
182 517 staci oleistej, stopniowo krystalizującej pozostałości, którą w pożądanym przypadku można zastosować bezpośrednio w postaci roztworu w etanolu do reakcji z podstawionym 2-merkaptobenzimidazolem.
W celu oczyszczenia substancja ta jest przekrystalizowywana z gorącego izopropanolu z dodatkiem węgla aktywnego. Otrzymuje się 9,0 g (74% wydajności teoretycznej) tytułowego związku w postaci bezbarwnej stałej substancji o temperaturze topnienia 159-161 °C (rozkład).
B) . Chlorowodorek 2-chlorometylo-3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio]pirydyny
a) Tlenek 2,3-dimetylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio]pirydyny
Sposobem opisanym w przykładzie Aa) otrzymuje się w reakcji N-tlenku 4-chloro-2,3-dimetylopirydyny z 5-(2-merkaptoetylo)-4-metylotiazolem w obecności wodorku sodu tytułowy związek. Temperatura topnienia 135-137°C (wydajność wynosi 79%).
b) 2-acetoksymetylo-3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo-etylotio] pirydyna
Sposobem opisanym w przykładzie Ab) w reakcji z produktem opisanym w przykładzie Ba) otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju, który poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji.
c) 2-hydroksymetylo-3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio] pirydyna
Sposobem opisanym w przykładzie Ac) w reakcji z produktem opisanym w przykładzie Bb) otrzymuje się związek tytułowy, który w postaci surowego produktu, bez krystalizacji poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji.
d) chlorowodorek 2-chlorometylo-3-metylo-4-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)-etylotio]pirydyny
Sposobem opisanym w przykładzie Ad) w reakcji z produktem opisanym w przykładzie Bc) otrzymuje się tytułowy związek, który w postaci surowego produktu rozpuszcza się w etanolu i poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji.
C) Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-{[(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)metylo]tio} -3-metylopirydyny
a) 4- {[(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)metylo]tio} -2-hydroksymetylo-3-metylopirydyna
1,5 g (6,4 mmol) 5-(2-furylometylotio)-2-hydroksymetylo-3-metylopirydyny (otrzymanej według przykładu Ac) rozpuszcza się w 40 ml acetonitrylu, łączy z 1,5 g (8,0 mmol) jodku N, N-dimetylometylenoimoniowego i miesza w temperaturze 80°C w czasie 4 godzin. Po oddestylowaniu acetonitrylu w próżni, pozostałość łączy się z wodą(l 0 ml), nastawia się pH roztworu na pH 10 za pomocą roztworu węglanu sodu i ekstrahuje się octanem etylu (3x20 ml). Połączone organiczne fazy myje się wodą, suszy się nad węglanem potasu, zatęża, a pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol/trietyloamina 4/1/0,1). Otrzymuje się 1,06 g (57%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
H NMR (CDCL3): ppm 2,13 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 3,42 (s, 2H); 4,19 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,10-6,19 (AB-System, 2H); 7,15 (d, J=5,4 Hz, 1H); 8,23 (d, 1H).
Po rozpuszczeniu w dietyloeterze otrzymuje się po dodaniu eteratu kwasu solnego, związek tytułowy w postaci bezbarwnego, higroskopijnego dichlorowodorku. Rozkład od 90°C.
b) Dichlorowodorek 2-chlorometylo-4- {[(5-dimetyloaminometylo-2-furylo)metylo]tio} -3-metylopirydyny
Sposobem opisanym w przykładzie Ad), stosując związek z przykładu Ca) otrzymuje się tytułowy związek w postaci surowego produktu, który rozpuszcza się w etanolu i stosuje się bezpośrednio do dalszej reakcji. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje się krystaliczny, bezbarwny dichlorowodorek. Temperatura topnienia od 185°C (rozkład).
Analogicznymi sposobami do sposobów opisanych w przykładach Aa) do Ad) wytworzono chlorowodorki następujących związków:
2-chlorometylo-3-metylo-4-(2-tienylometylotio)-pirydyny 2-chlorometylo-3-metylo-4-(3-tienylometylotio)-pirydyny 2-chlorometylo-3-metoksy-4-(2-tienylometylotio)-pirydyny 2-chlorometylo-4-(2-tienylometylotio)-pirydyny 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-pirydyny
182 517
2-chlorometylo-4-[(3,4-dimetoksy)-2-pirydynylometylotio)]-3-metylopirydyny 2-chlorometylo-4-(2-pirydynylo-2-etylotio)-3-metylopirydyny.
D) Chlorowodorek 2-chlorometylo-4-(2-furylometylotio)-3 -metoksypirydyny
Sposobem opisanym w przykładzie Aa) do Ac), stosując N-tlenek 4-chloro-3-metoksy-2-metylopirydyny otrzymuje się 4-(-2-furylometylotio)-2-hydroksymetylo-3-metoksypirydynę o temperaturze topnienia 56-58°C jako produkt przejściowy. W reakcji chlorowania chlorkiem tionylu, sposobem opisanym w przykładzie Ad otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 135°C (rozkład).
MOŻLIWOŚĆ PRZEMYSŁOWEGO ZASTOSOWANIA ZWIĄZKÓW O WZORZE 1
Doskonała skuteczność związków o wzorze 1 i ich soli przeciwko bakteriom Helicobacter umożliwia ich stosowanie w medycynie jako substancji czynnej do leczenia schorzeń wywołanych przez bakterie Helicobacter.
Sposób leczenia ssaków, zwłaszcza ludzi chorych na choroby wywołane przez Helicobacter na tym, że chorym indywiduom podaje się terapeutycznie skuteczną i farmakologicznie dopuszczalną ilość jednego lub kilku związków o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.
Przedmiotem wynalazku są poza tym związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole do zastosowania przy leczeniu chorób wywołanych Helicobacter. Związki o wzorze 1 i jego farmakologicznie dopuszczalne sole są stosowane do wytwarzania środków leczniczych do zwalczania chorób wywołanych przez bakterie Helicobacter. Sposób wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bakterii Helicobacter charakteryzuje się tym, że miesza się skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze 1 i/lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z dopuszczalnymi farmakologicznie substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami. Dalszym przedmiotem wynalazku są środki lecznicze do zwalczania bakterii Helicobacter, charakteryzujące się tym, że zawierają skuteczną ilość substancji czynnej o wzorze ogólnym 1 i/lub ich soli farmakologicznie dopuszczalnych ewentualnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami. Z podstawowych bakterii Helicobacter, przeciwko którym skuteczne są związki o wzorze 1, należy wymienić Helicobacter pylori.
Środki lecznicze wytwarza się sposobami znanymi fachowcom.
Jako środki lecznicze stosuje się farmakologicznie skuteczne związki o wzorze 1 i ich sole (stanowiąone substancję czynną) jako takie lub korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi np. w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, emulsji, suspensji, żelu lub roztworów, przy czym korzystna zawartość substancji czynnej wynosi 0,1 -95%. Óczywistym jest dla fachowca, jakie substancje pomocnicze są odpowiednie dla pożądanej formy leku. Obok rozpuszczalników, środków żelujących, substancji pomocniczych w tabletkach i innych nośników substancji czynnej mogą być stosowane antyutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki odpieniające, środki korygujące smak, środki konserwujące, współrozpuszczalniki, środki barwiące lub promotory przenikalności lub środki kompleksujące (np. cyklodekstryna). Substancje czynne mogą być aplikowane przykładowo pozajelitowo np. dożylnie lub zwłaszcza doustnie. Zazwyczaj w medycynie ludzkiej, substancja czynna stosowana jest w ilości 0,2-50, zwłaszcza 1-30 mg/kg wagi ciała, ewentualnie w postaci większych, zwłaszcza 2-6 pojedynczych dawek do uzyskania żądanego efektu. W przypadku omawianym głównym aspektem wynalazku jest to, że związki o wzorze 1, w którym n=0 są już skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter przy podaniu dawki, leżącej poniżej dawki, która musiałaby być użyta aby uzyskać terapeutyczny efekt, tzn. zahamowanie wydzielania soku żołądkowego. Związki o wzorze 1, w których n=l posiadają obok ich skuteczności przeciwko bakteriom Helicobacter, także bardzo znaczną właściwość hamowania wydzielania kwasu żołądkowego. W związku z tym, związki te mogą być stosowane do leczenia takich schorzeń, które polegają na wzmożonym wydzielaniu kwasów żołądkowych.
Związki według wynalazku mogą być stosowane także w stałych lub różnych kombinacjach razem z substancjami neutralizującymi kwasy żołądkowe i/lub z substancjami hamującymi
182 517 wydzielanie kwasów żołądkowych i/lub z klasycznymi substancjami zwalczającymi Helicobacter pylori.
Jako substancje neutralizujące kwasy żołądkowe mogą być przykładowo wymienione: kwaśny węglan sodu lub inne tego typu substancje, jak wodorotlenek aluminium, glinian magnezu lub magaldrat.
Jako substancje hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych można wymienić przykładowo H2-blokery (np. cimetydyna, ranitydyna), substancje hamujące H+/K+-ATPazę (np. lansoprazol, omeprazol lub zwłaszcza pantoprazol) jak również substancje antycholinergiczne (np. pirenzepina, telenzenpina). Jako klasyczne substancje odpowiednie do zwalczania Helicobacter pylori należy wymienić substancje o działaniu antybakteryjnym, jaknp. penicylina G, gentamycyna, erytromycyna, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoina, furazolidon, metronidazol i szczególnie amoxycilina lub także sole bizmutu, jak np. cytrynian bizmutu.
BADANIA BIOLOGICZNE
Związki o wzorze 1 badano odnośnie ich skuteczności w stosunku do Helicobacterpylori w oparciu o opisaną metodę Tomoyuki Iwahi i inni (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) z zastosowaniem agaru Columbia (oxoil) i w 4 dniowym okresie wzrostu.
Dla badanych związków podano wartość ca. MIC-50 w załączonej poniższej tabeli A (podane numery związków odpowiadają numerom przykładów z opisu).
Tabela A
Związek nr ca. MIC 50 pg/ml
1 2 4 7 8 9 10 11 12 13 o,l 1,0 1,0 0,5 0,1 0,1 0,5 0,5 0,5 0,5
182 517
WIZOR 3
182 517
R3 r24 X Xa / X N
R1
WZÓR 4
SR6 hs-ch2 N
WZÓR 5
WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter o wzorze 1, w którym:
    Rj oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór, (CpCJalkil, podstawiony przez R4 (CrC4)alkil, (CrC4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C,-C4)alkilokarbonyl, lub (CrC4)alkilosulfonyl,
    R4 oznacza grupę (CrC4)alkoksykarbonylową lub N(R14)R15,
    R5 oznacza atom wodoru, (CrC4)alkil lub (C]-C4)alkoksyl,
    R6 oznacza resztę CmH2m-R6a,
    R6a oznacza podstawioną przez R8 i Rq grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, grupę nitro,
    Rg oznacza wodór, (Cj-C4)alkil,
    R14 oznacza (CrC4)alkil, R1S oznacza (CrC4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie Rj oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub (C^CJalkil, R6a oznacza podstawioną przez
    R8 i Rg grupę cykliczną wybraną z grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
    R8 oznacza wodór, (C,-C4)alkil, Rg oznacza wodór, (C,-C4)alkil, a R2, R5, R6, R7, R14, R15, n i m mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza N.
  3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym X oznacza CH i R3 oznacza podstawiony przez R4(CrC4)alkil, (C]-C4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C]-C4)alkilokarbonyl, lub (C]-C4)alkilosulfonyl.
  4. 4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym R, oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór, podstawiony przez R4 (C]-C4)alkil, (CrC4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C]-C4)alkilokarbonyl, lub (C]-C4)alkilosulfonyl,
    R4 oznacza grupę (CrC4)alkoksykarbonylową łub N(R14)R15,
    R5 oznacza (CrC4)alkil lub (C]-C4)alkoksyl,
    R6 oznacza grupę CmH2m-R6a, R^ oznacza podstawioną przez R8 i Rg grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z fhranu, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór, R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, grupę nitro, Rg oznacza wodór, (C,-C4)alkil,
    R14oznacza (CpC^alkil, R15 oznacza (C]-C4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie R] oznacza wodór, R3 oznacza wodór, Ria oznacza podstawionąprzez R8 i Rg grupę cykliczną,wybraną z grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
    R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, Rg oznacza wodór, (CrC4)alkil, aR2, R5, R6, R7, R14, R15, n i m mają wyżej podane znaczenie.
  5. 5. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    R1 oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, podstawiony przez R4 (CrC4)alkil, lub (C]-C4)alkilosulfonyl,
    R4 oznacza grupę (C|-C4)alkoksykarbonylową lub N(RI4)R15,
    R5 oznacza (C|-C4)alkil, R6 oznacza resztę CmH2m-R6a, R6a oznacza podstawioną przez R8 i Rg grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór, R8 oznacza wodór, grupę nitro, Rg oznacza wodór lub (C j-C4)alkil,
    R] 4 oznacza (C] -C4)alkil, R! 5 oznacza (C ] -C4)alkil, m oznacza cyfrę 1 -3, n oznacza cyfrę 0, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza
    182 517
    CH i jednocześnie oznacza wodór, R3 oznacza wodór, Rńa oznacza podstawioną przez R8 i R9 grupę cykliczną, wybraną z grupy złożonej z furami, tiazolu i imidazolu,
    R8 oznacza wodór, R$oznacza wodór, (C,-C4)alkil, a R2, R5, R^, R7, Ri4, R15, n i m mająwyżej podane znaczenie.
  6. 6. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym:
    R] oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór,
    R5 oznacza (CrC4)alkil, R6 oznacza resztę CmH2m-R6a, R6a oznacza podstawioną przez R8 i R^ grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z furami, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór, R8 oznacza grupę nitro, R9 oznacza wodór lub (CrC4)alkil, m oznacza cyfrę 1-3, n oznacza cyfrę 0, X oznacza CH lub N i ich sole.
  7. 7. Sposób wytwarzania tiopirydyn do zwalczania bakterii Helicobacter o wzorze 1, w którym:
    Rj oznacza wodór, R2 oznacza wodór,
    R3 oznacza wodór, (CrC4)alkil, podstawiony przez R4 (CrC4)alkil, (CI-C4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C]-C4)alkilokarbonyl, lub (C^CJalkilosulfonyl,
    R4 oznacza grupę (C,-C4)alkoksykarbonyIową lub N(R14)R15,
    R5 oznacza atom wodoru, (Cj-C4)alkil lub (C]-C4)alkoksyl,
    R6 oznacza resztę CmH2m-R6a,
    R6a oznacza podstawioną przez R8 i R9 grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z fiiranu, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, (C]-C4)alkil, grupę nitro,
    R9 oznacza wodór, (C]-C4)alkil,
    R14 oznacza (CrC4)alkil, R15 oznacza (CrC4)alkil, m oznacza cyfrę 1 -3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone są związki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie R1 oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub (C]-C4)alkil, R^ oznacza podstawionąprzez R8 i R9 grupę cyklicznąwybranąz grupy złożonej z furami, tiazolu i imidazolu,
    Rg oznacza wodór, (CrC4)alkil, Rp oznacza wodór, (CrC4)alkil, a R2, R5, R6, R7) R14, R15, n i m mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że
    a) poddaje się reakcji merkaptobenzimidazol o wzorze 2, w którym Rb R2, R3 i X mają wyżej podane znaczenia z pochodnymi pikoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R5, Ró, R7, mają wyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną lub
    b) poddaje się reakcji benzimidazol o wzorze 4, w którym Rb R2, R3 i Xmają wyżej podane znaczenia, a A oznacza odpowiednią grupę odszczepialną z pirydyną o wzorze 5, w którym R5, R^ i R7 mają wyżej podane znaczenia lub
    c) poddaje się reakcji związek o wzorze 6, w którym Rb R2, R3, R5, R7, X i n mająwyżej podane znaczenia, a Hal oznacza atom chlorowca z tiolem o wzorze R6SH i (gdy wytworzone związki o wzorze 1, w którym n=l są pożądanymi produktami reakcji) w końcu otrzymane 2-benzimidazolilo-2-piiydylometylosiarczki o wzorze ogólnym 1, w którym n=0 utlenia się i/lub o ile jest to pożądane, wytworzone związki przeprowadza się w sole i/lub związki w postaci soli, o ile jest to pożądane przeprowadza się w związki w wolnej postaci.
  8. 8. Środek leczniczy do zwalczania bakterii Helicobacter, znamienny tym, że zawiera skutecznąilość substancji czynnej o wzorze 1, w którym R, oznacza wodór, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, (C|-C4)alkil, podstawiony przez R4 (CrC4)alkil, (CrC4)alkilokarbonyl, (C2-C4)alkenylokarbonyl, chlorowco-(C1-C4)alkilokarbonyl, lub (C]-C4)alkilosulfonyl,
    R4 oznacza grupę (C|-C4)alkoksykarbonylową lub N(R14)R15,
    R5 oznacza atom wodoru, (C1-C4)alkil lub (CrC4)alkoksyl,
    R6 oznacza resztę CmH2m-R6a,
    R^a oznacza podstawioną przez R8 i Rę grupę cykliczną wybraną spośród grupy złożonej z fiiranu, tiazolu i imidazolu,
    R7 oznacza wodór,
    R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, grupę nitro,
    R^ oznacza wodór, (C]-C4)alkil,
    182 517
    R14 oznacza (CrC4)alkil, R15 oznacza (CrC4)alkil, m oznacza cyfrę 1 -3, n oznacza cyfrę 0 lub 1, X oznacza CH lub N i ich sole, przy czym wyłączone sązwiązki o wzorze 1, w którym X oznacza CH i jednocześnie R, oznacza wodór, R3 oznacza wodór lub (CrC4)alkil, R^a oznacza podstawionąprzez R8 i R9 grupę cykliczną wybraną z grupy złożonej z furanu, tiazolu i imidazolu,
    R8 oznacza wodór, (CrC4)alkil, R9 oznacza wodór, (CrC4)alkil, a R2, R5, R6, R7, R14, R15, n i m mająwyżej podane znaczenie, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ewentualnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
    * * *
    Dziedzina zastosowania wynalazku.
    Wynalazek dotyczy związków, które powinny być stosowane jako substancje czynne w procesie wytwarzania leków, w przemyśle farmaceutycznym.
    Stan techniki.
    W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 150586 ujawniono 2-(pirydylometylotio-względnie-sulfinylo)benzimidazole, które w pirydynowej części cząsteczki, w pozycji 4 mogą być podstawione między innymi podstawnikami alkilotio- lub arylotio. Opisane związki wykazują własności długotrwałego hamowania wydzielania soku żołądkowego.
    W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 89/03830 opisano, że powyższe związki, jak również dalsze strukturalnie zbliżone związki odpowiednie są do leczenia osteoporozy.
    W międzynarodowym zgłoszeniu WO92/12976 opisano odpowiednio podstawione 2-(pirydylometylotio-względnie-sulfmylo)benzimidazole, skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter i ujawniono, że związki te nadają się do zapobiegania i leczenia szeregu schorzeń żołądka.
    W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/24480 opisano odpowiednio podstawione 2-(pirydylometylotio-względnie-sulfmylo)benzimidazole, skuteczne przeciwko bakteriom Helicobacter.
    Związki te zawierają charakterystyczne ugrupowania w pozycji 4-pierścienia pirydyny. Rodnik -S- w pozycji 4 połączony jest zawsze z podstawnikiem zawierającym nasycony układ heterocykliczny. Ujawniono tu różne heterocykliczne nasycone, niearomatyczne układy (takie jakm.in. 1-pirolidynyl, piperydynyl, 1-piperazynyl, morfolino-, tiomorfolino-, izoindolin-2-ylo itp.), a więc układy pierścieniowe zawierające zawsze atom azotu, nie zawierające natomiast podwójnego wiązania (również w przypadku skondensowanego pierścienia benzenowego jak np. tetrahydrochinolina i tetrahydroizochinolina).
PL95317615A 1994-06-10 1995-06-09 Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter PL182517B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184694 1994-06-10
PCT/EP1995/002236 WO1995034553A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317615A1 PL317615A1 (en) 1997-04-14
PL182517B1 true PL182517B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=4219985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95317615A PL182517B1 (pl) 1994-06-10 1995-06-09 Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6107312A (pl)
EP (1) EP0764160A1 (pl)
JP (1) JPH10501253A (pl)
CN (1) CN1070192C (pl)
AU (1) AU698249B2 (pl)
CA (1) CA2192206A1 (pl)
CZ (1) CZ288278B6 (pl)
FI (1) FI964908A0 (pl)
HU (1) HUT76054A (pl)
MX (1) MX9606295A (pl)
NO (1) NO312727B1 (pl)
NZ (1) NZ288608A (pl)
PL (1) PL182517B1 (pl)
RU (1) RU2142459C1 (pl)
SK (1) SK283268B6 (pl)
WO (1) WO1995034553A1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537336A (ja) * 1999-02-26 2002-11-05 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
DE602004020730D1 (de) * 2003-01-15 2009-06-04 Cipla Ltd Pharmazeutisches verfahren und damit hergestellte verbindungen
EP2420500A4 (en) * 2009-04-09 2012-09-05 Arigen Pharmaceuticals Inc PYRIDINTHIODERIVATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND WITH ANTI-HELIDOBACTER PYLORI EFFECT
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
WO1993024480A1 (en) * 1992-06-01 1993-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
JP2671717B2 (ja) * 1992-06-25 1997-10-29 住友金属工業株式会社 方向性電磁鋼板の製造方法
JPH06100449A (ja) * 1992-09-18 1994-04-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
EP0673246A1 (de) * 1992-12-10 1995-09-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien
ES2132384T3 (es) * 1993-02-17 1999-08-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Heteroaril alquil tiopiridina sustituida para la lucha contra bacterias helicobacter.

Also Published As

Publication number Publication date
FI964908A (fi) 1996-12-09
NO965161D0 (no) 1996-12-03
MX9606295A (es) 1998-06-30
CZ288278B6 (en) 2001-05-16
SK283268B6 (sk) 2003-04-01
SK157796A3 (en) 1997-07-09
CN1155284A (zh) 1997-07-23
RU2142459C1 (ru) 1999-12-10
JPH10501253A (ja) 1998-02-03
CA2192206A1 (en) 1995-12-21
HUT76054A (en) 1997-06-30
US6107312A (en) 2000-08-22
CN1070192C (zh) 2001-08-29
NO312727B1 (no) 2002-06-24
CZ362596A3 (en) 1997-10-15
AU698249B2 (en) 1998-10-29
HU9603340D0 (en) 1997-02-28
NZ288608A (en) 1999-01-28
EP0764160A1 (de) 1997-03-26
FI964908A0 (fi) 1996-12-09
AU2790095A (en) 1996-01-05
NO965161L (no) 1997-02-05
WO1995034553A1 (de) 1995-12-21
PL317615A1 (en) 1997-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005316511B2 (en) Compounds and compositions as modulators of steroidal receptors and calcium channel activities
RU2139286C1 (ru) Замещенные арилалкилтиоалкилтиопиридины для борьбы с бактериями helicobacter
RU2149872C1 (ru) Пиридилтиосоединения для борьбы с бактериями helicobacter
JP2679745B2 (ja) アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
PL182517B1 (pl) Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
RU2154062C2 (ru) Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
WO1996000224A1 (de) 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien
MXPA97000524A (en) Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac
OA16903A (en) Substituted 4 - phenyl - pyridines for the treatment of NK-1 receptor related diseases.