NO312727B1 - Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier - Google Patents

Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier Download PDF

Info

Publication number
NO312727B1
NO312727B1 NO19965161A NO965161A NO312727B1 NO 312727 B1 NO312727 B1 NO 312727B1 NO 19965161 A NO19965161 A NO 19965161A NO 965161 A NO965161 A NO 965161A NO 312727 B1 NO312727 B1 NO 312727B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
hydrogen
nitro
Prior art date
Application number
NO19965161A
Other languages
English (en)
Other versions
NO965161L (no
NO965161D0 (no
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
Joerg Senn-Bilfinger
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of NO965161D0 publication Critical patent/NO965161D0/no
Publication of NO965161L publication Critical patent/NO965161L/no
Publication of NO312727B1 publication Critical patent/NO312727B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Det er beskrevet forbindelser med formel (I) hvor substituentene og symbolene har de i beskrivelsen angitte betydninger, som egner seg for bekjempelsen av helicobacter-bakterier.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som i den farmasøytiske industri skal anvendes som aktivstoffer ved fremstilling av legemidler.
Teknikkens stand
I den europeiske patentansøkning 150 586 er det beskrevet 2-(pyridylmetyltio- hhv. -sulf inyl)-benzimidazoler som i molekylets pyridindel kan være substituert i 4-stilling bl.a. ved alkyltio- eller aryltiorester. For de beskrevne forbindelser er det angitt en langvarig magesyresekresjonshemning. I den internasjonale patentansøkning WO89/0383 0 er det beskrevet at de samme forbindelser samt ytterligere strukturlignende forbindelser, egner seg til behandling av osteoporose. I den internasjonale patentansøkning W092/12976 beskrives det på en bestemt måte substituerte 2-(pyridylmetyltio- hhv. -sulfinyl) -benzimidazoler, som skal være virksomme mot helicobacterbakterier, og for hvilke det dessuten er åpenbart at de skal være egnet til å forhindre og behandle en hel rekke mage sykdommer. I den internasjonale patentansøkning WO93/24480 er det beskrevet ytterligere, på en bestemt måte substituerte 2- (pyridylmetyltio-hhv. -sulfinyl) -benzimidazoler, som skal være virksomme mot helicobacterbakterier.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Gjenstand for oppfinnelsen er forbindelser med formel I som angitt i krav 1 hvor
R3 betyr hydrogen, l-4C-alkyl, med R4 substituert 1-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkyl-sulfonyl,
R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy,
R6 betyr resten CmH2mR6a,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R7 betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy,
R14 betyr l-4C-alkyl og
R15 betyr l-4C-alkyl,
n betyr tallet 0 eller 1,
m betyr et tall fra 1 til 5 og
X betyr CH eller N,
samt saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket, hvor X betyr CH og samtidig
RI betyr hydrogen,
R3 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger. l-4C-alkyl står for rettkjedede eller forgrenede alkylres-ter med 1 til 4 karbonatorner. Eksempelvis skal det nevnes butyl-, isobutyl-, sec.-butyl-, tert.-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- eller metylresten. l-4C-alkoksy står for én rest som ved siden av oksygen-atomet inneholder en av de ovenfor nevnte l-4C-alkylrester.
Halogen ifølge foreliggende oppfinnelse er brom, klor og spesielt fluor.
1- 4C-alkylkarbonyl står for en rest som ved siden av karbonylgruppen inneholder en av de ovenfor angitte 1-4C-alkylrester. Som eksempel skal det nevnes acetylresten.
2- 4C-alkenylkarbonyl står for en rest som ved siden av karbonylgruppen inneholder en 2-4C-alkenylrest, f.eks. en propenylrest eller en butenylrest. Som eksempel skal det nevne s akryloy1resten.
Halogen-l-4C-alkylkarbonyl stor for en rest som ved siden av karbonylgruppen inneholder en halogensubstituert 1-4C-alkylrest. Som eksempel skal det nevnes y-klorbutyrylres-ten. l-4C-alkylsulfonyl står for en rest som ved siden av sulfo-nylgruppen (-S02-) inneholder en av de ovenfor angitte 1-4C-alkylrester. Som eksempel skal det nevnes metylsulfonyl-resten. l-4C-alkoksykarbonyl står for en rest som ved siden av karbonylgruppen inneholder en av de ovenfor angitte l-4C-al-koksyrester. Som eksempel skal det nevnes metoksykarbonyl-og etoksykarbonylresten.
Eksempelvis, med R4 substituerte l-4C-alkylrester skal det nevnes 2-metoksykarbonyletyl-, 2-etoksykarbonyletyl-, met-oksykarbonylme tyl - , karboksymetyl -, 2 - hydroksye tyl - , me t - oksymetyl-, 2-metoksyetyl-, dimetylaminometyl- og 2-metyl-aminoetylresten.
Som rester -CnH2m, som er substituert med R6a, kommer rett-kj.edede eller forgrenede rester på tale. Som eksempel skal det nevnes heptyl-, isoheptyl-(2-metylheksyl-) , heksyl-, isoheksyl- (2-metylpentyl-) , neoheksyl- (2,2-dimetylbutyl), pentyl-, isopentyl- (3-metylbutyl) , neopentyl-(2, 2-dime-tylpropyl-) , butyl-, isobutyl-, sec.-butyl-, tert.-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og metylresten. Som eksempel-vise rester -CmH2n-R6a skal det nevnes restene: 3-metyl-2-furylmetyl, 3-metyl-2-furyletyl, 2 - f urylmetyl, 2-furyletyl, 2 - f urylpropyl, 2 - f urylbutyl, 5-dimetylaminometyl-2-f urylmetyl, 5-dimetylaminometyl-2-furyl-etyl, 5-dimetylaminometyl-2-furyl-propyl, 2-metyl-3-furyl-metyl, 2-metyl-3-furyl-etyl, 5-N-morfolinometyl-2-furyl-metyl, 5-N-morfolino-metyl-2-furyl-etyl, 5-N-piperidinometyl-2-furyl-metyl, 5-N-piperidinometyl-2-furyletyl, 3-metoksy-2-furyl-metyl, 3-metoksy-2-furyletyl, 3-amino-2-tienyl-metyl, 3-amino-2-tie-nyletyl, 3-guanidin-2-tienylmetyl, 5-dimetylaminometyl-2-tienylmetyl, 5-N-morfolinometyl-2-tienyl-metyl, l-metyl-2-pyrrolylmetyl, 2-amino-4-tiazolyimetyl, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolylmetyl, 2-guanidin-4-tiazolyl-metyl, 2-N-mor-folinometyl-4-tiazolylmetyl, 5-metyl-4-imidazolylmetyl, 4-hydroksymetyl-5-metyl-1-imidazolylmetyl, 3-guanidin-2-tie-nyletyl, 5-dimetylaminometyl-2-tienyletyl, 5-N-morfolino-metyl-2-tienyletyl, 1-metyl-2-pyrrolyl-etyl, 2-amino-4-tiazolyl-etyl, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyletyl, 2-guanidin-4- tiazolyletyl, 2-N-morfolinometyl-4-tiazolyletyl, 5-metyl-4 - imidazolyletyl, 4 -hydroksymetyl - 5 -metyl -1 - imidazolyletyl, 5- amino(l,2,4-tiadiazol-3-yl)-metyl, 5-amino-(1,2,4-tiadi-azol-3-yl)-etyl, (1,2,5-tiadiazol-4-yl)-etyl, (1,2,5-tiadi-azol-4-yl)-propyl, 2-pyridyletyl, 2-pyridylpropyl, 4-pyridylpropyl, 4-pyridylmetyl, 5,6-dihydroksy-(1,3,4-triazin-2-yl)-metyl, 2-benzimidazolyl-etyl, 2-imidazopyridylmetyl, dimetyltiokarbamoylmetyl, dimetyltiokarbamoyletyl, isopro-pyltiokarbamoyletyl, N-metyl-N'-cyanamidinometyl [-CH2-C(=NCN)NH-CH3] , N-metyl-n1 -cyanamidinoetyl [-CH2CH2-C(=NCN)NH-CH3] , 3-N-metylamino-4-nitro-but-3-en-1-yl [-CH2CH2-C(NHCH3) =CHN02] , N-2-propinyl-N'-cyanamidinoetyl [-CH2CH2-C (=NCN)NH-CH2C=CH] og aminosulf onylamidino-etyl [-CH2CH2-C(NH2) =N-S02-NH2] .
Som salter for forbindelsene med formel I, hvor n er tallet 0, kommer alle syreaddisjonssalter i betraktning. Spesielt skal det nevnes de farmakologisk aksepterbare salter fra uorganiske og organiske syrer som vanligvis brukes i gale-nisk farmasi. Farmakologisk ikke aksepterbare salter som i første omgang kan dannes f.eks. ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i industriell målestokk som fremgangsmåteprodukter, overføres til farmakologisk aksepterbare salter ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Som sådanne egner seg vannoppløslige og vann-uoppløslige syreaddisjonssalter med syrer såsom f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovel-syre, eddiksyre, sitronsyre, D-glukonsyre, benzosyre, 2-(4-hydroksybenzoyl)-benzosyre, smørsyre, sulfosalicylsyre, ma-leinsyre, laurinsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, oksal-syre, vinsyre, embonsyre, stearinsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller 3-hydroksy-2-naftosyre, idet syrene ved saltfremstillingen - alt etter om det dreier seg om en én- eller flerbaset syre og alt etter hvilket salt som er ønsket - anvendes i et ekvimolart eller et derfra avvikende mengdeforhold.
For forbindelsene med formel I, hvor n er tallet 1 og/eller for forbindelser med karboksyrest, kommer med baser i betraktning. Som eksempler på basiske salter skal det nevnes litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesi-um-, titan-, ammonium-, meglumin- eller guanidinsalter, idet også her anvendes basene ved saltfremstillingen i et ekvimolart eller et derfra avvikende mengdeforhold.
En utforming av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvor X betyr CH.
En ytterligere utforming av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvor X betyr N.
En ytterligere utforming av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvor R3 betyr R4 substituert med l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-2-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkyl-karbamoyl eller l-4C-alkylsulfonyl.
En ytterligere utforming av oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvor X betyr CH og R3 betyr R4 substituert med l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkyl-sulfonyl.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor
R3 betyr hydrogen, l-4C-alkyl, med R4 substituert 1-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkylsulfonyl,
R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15,
R5 betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy,
R6 betyr resten CmH2m-R6a,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R14 betyr l-4C-alkyl og
R15 betyr l-4C-alkyl,
n betyr tallet 0 eller 1,
m betyr et tall fra 1 til 4, og
X betyr CH eller N,
og saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket hvor X betyr CH og samtidig
R3 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R6a betyr f uran eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor
R3 betyr hydrogen med R4 substituert l-4C-alkyl, 1-4C-a 1 kyl karbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkylsulfonyl,
R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy,
R6 betyr resten CmH2o-R6a,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R14 betyr l-4C-alkyl og
R15 betyr l-4C-alkyl,
n betyr tallet 0 eller 1
m betyr et tall fra 1 til 4 og
X betyr CH eller N,
og saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket, hvor X betyr CH og samtidig
R3 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor R3 betyr hydrogen med R4 substituert l-4C-alkyl eller 1-4C-alkylsulfonyl,
R4 betyr l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15,
R5 betyr l-4C-alkyl,
R6 betyr resten C^H^-RSa,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R7 betyr hydrogen,
R14 betyr l-4C-alkyl og
R15 betyr l-4C-alkyl,
n betyr tallet 0,
m betyr et tall fra 1 til 4, og
X betyr CH eller N,
samt saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket hvor X betyr CH og samtidig
R3 betyr hydrogen,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R2, R5, R6, R7, Ril, R12, R13, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
En utforming av de foretrukne forbindelser er slike hvor X betyr CH.
En ytterligere utforming av de foretrukne forbindelser er slike hvor X betyr N.
En ytterligere utforming av de foretrukne forbindelser er slike hvor R3 betyr med R4 substituert l-4C-alkyl eller 1-4C-alkylsulfonyl.
En ytterligere utforming av de foretrukne forbindelser er slike hvor X betyr CH og R3 betyr med R4 substituert 1-4C-alkyl eller l-4C-alkylsulfonyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike, hvor
R3 betyr hydrogen,
R5 betyr l-4C-alkyl,
R6 betyr resten C^H^-RSa,
R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl,
R7 betyr hydrogen,
n betyr tallet 0,
m betyr et av tallene fra 1 til 4 og
X betyr CH eller N,
samt saltene derav.
Helt spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor
R3 betyr hydrogen,
R5- betyr l-4C-alkyl,
R6 betyr resten CmH2m-R6a,
R6a betyr furan,
R7 betyr hydrogen,
n betyr tallet 0,
m betyr CH eller N,
og saltene derav.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel I og saltene derav.
Fremgangsmåten er karakterisert ved at man
a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II som angitt i krav 9 hvor R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, med pikolinderivater III som angitt i krav 9 hvor R5, R6 og R7 har de ovenfor angitte betydninger og A er en
egnet avgangsgruppe, eller at man
b) omsetter benzimidazoler med formel IV som angitt i krav 9 hvor R3 og X har de ovenfor angitte betydninger og A
er en egnet avgangsgruppe med pyridiner med formel V som angitt i krav 9, hvor R5, R6 og R7 har de ovenfor angitte betydninger, eller at man
c) omsetter forbindelser med formel VI som angitt i krav 9 hvor R3, R5, R7, X og n har de ovenfor angitte betydninger og Hal er et halogenatom, med tiolen R6SH, og
(såfremt forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksiderer deretter de oppnådde 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetylsulfider med formel I med n=0, og/eller overfører deretter de oppnådde forbindelser, om ønsket, i saltene, og/eller overfører deretter de oppnådde salter, om ønsket, i de frie forbindelser.
Ved den ovenfor angitte omsetning kan forbindelsene II til VI.anvendes som sådanne eller eventuelt i form av deres salter.
Omsetningen av II med III skjer i egnede, fortrinnsvis po-lare protiske eller aprotiske oppløsningsmidler (såsom me-tanol, isopropanol, dimetylsulfoksid, aceton, dimetylforma-mid eller acetonitril) med tilsetning eller uten tilsetning av vann. Den gjennomføres f.eks. i nærvær av en protonakseptor. Dertil egner seg alkalimetallhydroksider, såsom natriumhydroksid, alkalimetallkarbonater, såsom kaliumkarbonat, eller tertiære aminer, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin. Alternativt kan omsetningen gjennomføres også uten protonakseptor, idet alt etter ut-gangsforbindelsenes art kan syreaddisjonssaltene først eventuelt separeres i spesielt ren form. Reaksjons tempe-raturen kan ligge mellom 0°C og 150°C, hvorved, i nærvær av protonakseptorer, temperaturer mellom 20 og 80°C, og uten protonakseptorer, mellom 60 og 120°C - spesielt koketempe-raturen av de anvendte oppløsningsmidler er foretrukket. Reaksjonstidene ligger mellom 0,5 og 12 timer.
Omsetningen av forbindelsene IV med forbindelsene V skjer i prinsipp analogt med omsetningen av forbindelsene II med forbindelsene III.
Omsetningen av forbindelsene VI med tiolene R6SH skjer på i og for seg kjent måte, slik den er kjent for fagmannen i forbindelse med fremstillingen av sulfider fra tioler og halogenerte aromater. Halogenatomet Hal er fortrinnsvis et kloratom.
Oksidasjonen av sulfidene (forbindelser med formel I med n=0) til sulf oksider (forbindelser med formel I med n=l) skjer under de betingelser som er kjent for fagmannen når det gjelder oksidasjon av sulfider til sulfoksider [sml. f .eks. J. Drabowicz og M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) eller E. Block i S.-Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, s. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Som oksidasjonsmiddel kommer alle de for oksidasjon av sulfider til sulf oksider vanligvis anvendte reagenser på tale, spesielt peroksysyrer, såsom f.eks. peroksyeddiksyre, trifluorperoksyeddiksyre, 3,5-dinitroperoksybenzosyre, peroksymaleinsyre, magnesiummo-noperoksiftalat eller fortrinnsvis m-klorperoksibenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (alt etter oksidasjonsmidlets reaktivitet og fortynningsgrad) mellom -70°C og koketempe-raturen av det anvendte oppløsningsmiddel, men fortrinnsvis mellom -3 0°C og +20°C. Også oksidasjonen med halogener hhv. med hypohalogenitter (f .eks. med vandig natriumhypo-klorittoppløsning) har vist seg som fordelaktig, som gjen-nomføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i inerte oppløs-ningsmidler, f.eks. aromatiske eller klorerte hydrokarbo-ner, såsom benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i estere eller etere, såsom eddiksyreetyl-ester, eddiksyreisopropylester eller dioksan, eller i al-koholer, fortrinnsvis isopropanol.
Sulfoksidene ifølge oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Alt etter substituentenes art, kan ytterligere kiralitetssentre foreligge i molekylet. Oppfinnelsen omfatter således såvel enantiomerene som diastereomerene samt deres blandinger og racemater. Enantiomerene kan på i og for seg kjent måte separeres (f.eks. ved fremstilling og separasjon av tilsvarende diatereoisomere forbindelser)
(sml. f.eks. WO92/08716).
Forbindelsene II er kjent fra f.eks. WO86/02646, EP 134 400 eller EP 127 763. Forbindelsene III kan fremstilles f.eks. slik som beskrevet i de etterfølgende eksempler.
Tiolene R6SH som er nødvendig ved fremstilling av III hhv. V, - kan fremstilles av f.eks. de tilsvarende halogenforbin-delser analogt med J.Med.Chem. 14 (1971) 349.
Forbindelsene IV, V og VI er likeledes kjent eller de kan fremstilles på analog måte Etter i og for seg kjente fremgangsmåter fra kjente utgangsforbindelser. Således oppnår man f.eks. forbindelser med formel VI ved omsetning av forbindelser med formel II med 4-halogenpyridiner tilsvarende forbindelser med formel III.
De etterfølgende eksempler skal forklare nærmere fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Spesielt tjener eksemplene også til å beskrive eksemplarisk fremstillingen av utvalgte utgangsforbindelser. Likeledes kan ytterligere forbindelser med formel I samt ytterligere utgangsforbindelser, hvis fremstilling ikke er beskrevet eksplisitt, fremstilles analogt eller på en for fagmannen kjent måte under anvendelse av vanlige fremgangsteknikker.
EKSEMPLER
Sluttprodukter
1. 2-{[[ 4-( 2- furylmetyltio)- 3- metyl- 2- pyridinyl] metyl] tio}- lH- imidazo- [ 2, 3- b]- pyridin
2-klormetyl-4- (2-furylmetyltio) -3-metyl-pyridin-hydroklorid røres sammen med 2-merkapto-lH-imidazo-[2,3-b]pyridin (1,05 ekvivalenter) og natronlut (2,2 ekvivalenter) i etanol/vann (1:1) ved 60°C i 20 timer, deretter avdestilleres etanol,
ekstraheres med etylacetat og kromatograferes på kiselgel (diklormetan/metanol 20:1 til 3:1). Etter krystallisasjon fra metanol/toluen oppnår man tittelforbindelsen; smp. 184-186°C; fargeløse krystaller; utbytte: 71 % teor. utb.
2. 2-{[[ 3- metyl- 4-[ 2-( 4- metyl- 5- tiazolyl)- etyltio] - 2-pyridinyl] metyl] tio}- lH- imidazo-[ 2, 3- b] - pyridin
Etter den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte oppnår man ved omsetning med 2-klormetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltio]-pyridinhydroklorid tittelforbindelsen; smp. 155°C (spaltning); utbytte: 38 % teor. utb.
3. 2-{[[ 4-( 2- furylmetyltio)- 3- metoksy- 2- pyridinyl]-metyl] tio}- lH- imidazo-[ 2, 3- b]- pyridin
Etter den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte oppnår man med 2-klormetyl-4- [2-furylmetyltio] -3-metoksy-pyridin-hydroklo-rid tittelf orbindelsen; smp. 170-172°C, utbytte: 69 % teor. utb.
4. 1-( 2- dimetylaminoetyl)- 2-{[[ 4-( 2- furylmetyltio)- 3-metyl- 2- pyridinyl] metyl] tio}- benzimidazol 2-{ [ [4- (2-furylmetyltio] -3-metyl-2-pyridinyl] metyl] tio}-1H-benzimidazol røres med 2-dimetylamino-etylklorid-hydroklo-rid (1,5 ekvivalenter), kaliumkarbonat (5 ekvivalenter) og kaliumjodid (0,05 ekvivalenter) i acetonitril i 24 timer ved 100°C, filtreres, inndampes på Rota, blandes med vann og ekstraheres med diklormetan. De blandede organiske faser vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten utkrystalliseres fra diklormetan/diisopropyleter. Man oppnår tittelforbindelsen som fargeløst pulver; smp. 87-89°C; utbytte: 74 % teor. utb.
5 . 1- ( 2- etoksykarbonyl- etyl) -2- { [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3-metyl- 2- pyridinyl] metyl] tio}- benzimidazol
Etter den i eksempel 4 beskrevne arbeidsmåte oppnår man ved omsetning med 3-brompropionsyreetylester tittelforbindelsen; smp. 84-85°C, utbytte: 84 % teor. utb.
6 . 2-{ [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metyl- 2- pyridinyl] metyl] tio}- lH- benzimidazol- 1- ( 2- karboksylato- etyl) - natrium
1- (2-etoksykarbonyl-etyl) -2-{ [ [4- (2-furylmetyltio) -3-metyl-2- pyridinyl]metyl-] tio}-lH-benzimidazol (1,0 g) røres i te-trahydrofuran (20 ml) med 2,2 ml IN natronlut i 4 dager ved 25°C. Man filtrerer fra utfelt faststoff, ettervasker med
tet rahydrof uran og tørker i vakuum. Man oppnår tittelf orbindelsen; smp. 143-134°C; utbytte: 77 % teor. utb.
7. l- acetyl- 2-{ [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metyl- 2- pyridinyl] metyl-] tio}- benzimidazol
2-{ [ [4- (2-furylmetyltio) -3-metyl-2-pyridinyl] metyl] tio-lH-benzimidazol (5,0 mmol) suspenderes i vannfritt diklormetan (50 ml), tilsettes trietylamin (11 mmol) og acetylklorid (8 mmol) og røres i 20 timer ved 20°C. Den klare reaksjons-oppløsning vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og bringes til
krystallisasjon ved tilsetning av diisopropyleter. Man oppnår tittelforbindelsen som fargeløst pulver; smp. 168-169°C (spaltning); utbytte: 97 % teor. utb.
8 . 1- akryloyl- l- { [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3 -metyl - 2 -pyr i - dinyl] metyl] - tio} benzimidazol
Etter den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte oppnår man ved omsetning med 3-klorpropionylklorid tittelforbindelsen; smp. 133-135°C (spaltning) ; utbytte: 87 % teor. utb.
9 . 1- ( 4- klorbutyroyl- 2-{ [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metyl- 2-pyridinyl] metyl] tiojbenzimidazol
Etter den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte oppnår man med 4-klor-smørsyreklorid tittelforbindelsen; smp. 168-170°C; utbytte: 96 % teor. utb.
10 . 2- { C [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metyl- 2- pyridinyl] metyl] tio}- 1- metylsulfonyl- benzimidazol
Etter den i eksempel 7 beskrevne arbeidsmåte oppnår man med metansulfonsyreklorid tittelforbindelsen som fargeløst pulver; smp. 163-164°C (spaltning) ; utbytte: 94 % teor. utb.
11. 2-{ [ [ 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metyl- 2- pyridinyl] metyl] sulfinyl}- lH- imidazo[ 2, 3- b]- pyridin
2-{ [ [4- (2-furylmetyltio) -3-metyl-2-pyridinyl] metyl] tio}-1H-imidazo[2,3-b]-pyridin (1,0 mmol) oppløses i dioksan (10 ml), tilsettes 2N natronlut (4,4 mmol) og ved 20°C tilsettes dråpevis natriumhypokloridoppløsning. Etter fullstendig omsetning tilsettes natriumtiosulfatoppløsning, dioksan avdestilleres, pH-verdien justeres til 8, ekstraheres med diklormetan, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, inndampes og utkrystalliseres fra diisopropyleter. Man oppnår tittelf orbindelsen som beigef arvet pulver; smp.
166-167oC (spaltning); utbytte: 37 % teor. utb.
12. 2-{ 3- metyl- 4-[ 3-( 2- metyl- 5- nitro- imidazol- 1- yl)-propyltio] - pyridin- 2- ylmetyltio} - lH- benzimidazol
1,1 g (3 mmol) 2-[4-(3-klor-propyltio)-3-metyl-pyridin-2-ylmetyltio]-lH-benzimidazol, 0,38 g ( 3mmol) 2-metyl-5-nitroimidazol, 2,07 g (15 mmol) kaliumkarbonat og en spar-kelspiss natriumjodid suspenderes i 15 ml acetonitril og
kokes i 40 timer ved tilbakeløp. Deretter inndampes i rota-sjons inndamper en og resten tas opp i 100 ml vann. Man eks-traherer 3 ganger med 50 ml diklormetan. De inndampede organiske faser vaskes 3 ganger med 20 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes over kiselgel med eddikester/- metanol/kons. ammoniakk = 89/10/1. Fra råproduktet som er oppnådd på denne måte, utkrystalliseres tittelforbindelsen under gnidning med diisopropyleter. Smp. 135°C (spaltning) ; utbytte 0,37 g (27 % teor. utb).
13-. 2-{3-metyl-4 - [ 3- ( 2- metyl- 5- nitro- imidazol- l- yl) - propyltio] - pyridin- 2- ylmetansulfinyl)- lH- benzimidazol
0,6 g (1,32 mmol) 2-[3-metyl-4-[3-(2-metyl-5-nitro-imi - dazol-l-yl)-propyltio]-pyridin-2-ylmetyltio}-lH-benzimi-dazol oppløses i en blanding av 30 ml dioksan og 0,9 ml (5,3 mmol) 6 N NaOH. 2 ml (4 mmol) natriumhypoklorid-oppløsning (12 %) tilsettes langsomt dråpevis. Etter avsluttet reaksjon trekkes dioksanet av på rotasjonsinn-damperen. Den tilbakeblivende vandige oppløsning nøytra-liseres med 2 M natriumdihydrogenfosfatoppløsning og ekstraheres deretter 4 ganger med diklormetan. De blandede
organiske faser vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes over kiselgel med eddikester/metanol/kons. ammoniakk = 75/20/5. Fra råproduktet som oppnås på denne måte, krystalliseres tittelforbindelsen ved gnidning med diiso-
propyleter. Smp. 64-66°C; utbytte 0,35 g (56 % teor. utb.).
Utgangsforbindelser
A. 2- klormetyl- 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metylpyridin- hydro-klorid
a) 2, 3-dimetyl-4- (2-furylmetyltio)pyridin-N-oksid
Til 50 ml tørt dioksan tilsettes porsjonsvis 6 g (60%) NaH,
dette røres i 15 minutter, i løpet av 20 minutter tilsettes 11,7 g (0,11 mol) 2-furylmetylmerkaptan og dette røres på nytt i 3 0 minutter til gassutviklingen er avsluttet. Deretter tilsettes dråpevis i løpet av 20 min. en oppløsning av 14,4 g (0,1 mol) 4-klor-2,3-dimetylpyridin-N-oksid i 100 ml dioksan, røres denne reaksjonsblanding i 1 time ved romtemperatur, deretter i 1 time ved 70°C og derpå i enda 1 time ved 100°C. Etter avsluttet omsetning avkjøles, for-tynnes med 500 ml vann og ekstraheres 4 ganger med 300 ml etylacetat. De blandede organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulf at, inndampes og krystalliseres ved tilsetning av diisopropyleter. Man oppnår 18,8 g (80 % teor. utb.) 2, 3-dimetyl-4- (2-furylmetyltio) -pyridin-N-ok-sid, smp. 111-112°C.
b) 2-acetoksymetyl-4- (2-furylmetyltio) -3-metylpyridin
18,0 g (0,77 mol) av produktet erholdt under a), oppvarmes
i 100 ml eddiksyreanhydrid (100°C) og røres i 2 timer. Etter inndampning i vakuum destilleres den brune, oljeak-tige rest i et kulerør-destillasjonsapparat. Man oppnår 17,0 g 2-acetoksymetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridin som omsettes videre direkte.
c) 4- (2-furylmetyltio) -2-hydroksymetyl-3-metylpyridin Produktet fra b) (17,0 g) oppvarmes i 100 ml 2 n natronlut og 100 ml isopropanol i 2 timer under omrøring ved tilbake-løpstemperatur, isopropanol avdestilleres og resten ekstraheres 3 ganger med 100 ml diklormetan. De blandede organiske faser vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat, inndampes i vakuum og krystalliseres fra litt toluen. Man oppnår 13,4 g (93 %) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin som kremfarvet faststoff, smp. 60-62°C.
d) 2-klormetyl-4- (2-furylmetyltio) -3-metylpyridin-hydro-klorid
10,0 g (0,042 mol) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin oppløses i diklormetan (100 ml) , tilsettes dråpevis 1,2 ekvivalenter tionylklorid ved romtemperatur, og røres i 20 timer ved romtemperatur. Man inndamper fullstendig og oppnår tittelforbindelsen som oljeaktig, langsomt krystalliserende rest som, om ønsket, også kan anvendes direkte som oppløsning i etanol ved omsetning med substituerte 2-merkaptobenzimidazoler. For rensning om-krystalliseres fra varm isopropanol under tilsetning av aktivkull. Man oppnår 9,0 g (74 % teor. utb.) av tittelforbindelsen som fargeløst krystallisat, smp. 159-161°C (spaltning).
B) 2- klormetyl- 3- metyl- 4- [ 2- ( 4- metyl- 5- tiazolyl) - etyltio] pyridin- hydroklorid
a) 2 , 3-dimetyl-4- [2- (4-metyl-5-tiazolyl) -etyltio] pyridin-oksid
Ifølge den i eksempel Aa) angitte arbeidsmåte oppnår man ved omsetning av 4-klor-2,3-dimetylpyridin-N-oksid med 5-(2-merkaptoetyl)-4-metyltiazol i nærvær av natriumhydrid 2,3-dimetyl-4- [2- (4-metyl-5-tiazolyl) -etyltio] -pyridin-N-oksid; smp. 135-137<>C (utbytte: 79 %) .
b) 2-acetoksymetyl-3-metyl-4- [2- (4-metyl-5-tiazolyl) -
etyltio]pyridin
Ifølge den i eksempel Ab) angitte arbeidsmåte oppnår man fra produkt Ba) 2-acetoksymetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltio]pyridin som gul olje som omsettes videre direkte.
c) 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltio]pyridin
Ifølge den under Ac) angitte arbeidsmåte oppnår man fra produkt Bb) tittelforbindelsen som omsettes videre direkte som råprodukt uten krystallisasjon.
d) 2-klormetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltio] pyridin-hydroklorid
Ifølge den under Ad) angitte arbeidsmåte oppnår man fra produkt Bc) tittelforbindelsen som oppløses som råprodukt i etanol og omsettes videre direkte.
C) 2- klormetyl- 4-{[( 5- dimetylaminometyl- 2- furyl) metyl] tio}- 3- metylpyridin- hydroklorid
a) 4-{ [ (5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl] tio}-2-hydroksymetyl-3-metylpyridin
1,5 g (6,4 mmol) 5-(2-furylmetyltio)-2-hydroksymetyl-3-metyl-pyridin (fremstilt ifølge eksempel Ac) oppløses i 40 ml acetonitril, blandes med 1,5 g (8,0 mmol) N,N-dimetyl-metylenimmonium-jodid og røres i 4 timer ved 80°C. Etter
avdestillering av acetonitrilet i vakuum blandes resten med vann (10 ml), justeres til pH 10 med natriumkarbonatoppløs-ning og ekstraheres med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og resten kromatograferes på kiselgel (diklormetan/metanol/trietylamin 4/1/0,1). Man oppnår 1,06
g (57 %) av tittelforbindelsen som gul olje.
H NMR (CDCI3) : ppm 2.13 (s, 3H) ; 2.25 (s, 6H) ; 3.42 (s,
2H); 4.19 (s, 2H); 4.68 (s, 2H); 6.10-6.19 (AB-system, 2H); 7.15 (d, J=5.4Hz, 1H) ; 8,23 (d, 1H) .
Etter oppløsning i dietyleter oppnår man ved tilsetning av eterisk saltsyre tittelforbindelsen som fargeløst hygrosko-pisk dihydroklorid. Spaltning fra 90°C.
b) 2-klormetyl-4-{ [ (5-dimetylaminometyl-2-furyl)me tyl]tio}-3-metylpyridin-dihydroklorid
Ifølge den i Ad) angitte arbeidsmåte oppnår man ut fra for-bindelsen i eksempel Ca tittelforbindelsen som råprodukt, som oppløses i etanol og omsettes videre direkte. Krystallisasjon fra isopropanol gir et krystallinsk fargeløst dihydroklorid; smp. fra 185°C (spaltning).
På analog måte slik som beskrevet f .eks. i eksemplene Aa) til Ad) oppnår man hydrokloridene med følgende forbindelser: 2-klormetyl-3-metyl-4-(2-tienylmetyltio)-pyridin, 2-klormetyl-3-metyl-4-(3-tienylmetyltio)-pyridin, 2-klormetyl-3-metoksy-4-(2-tienylmetyltio)-pyridin, 2-klormetyl-4-(2-tie-nylmetyltio) -pyridin, 2-klormetyl-4- (2-furylmetyltio) -pyridin, 2-klormetyl-4- [ (3,4-dimetoksy) -2-pyridinyl-metyl - tio)]-3-metylpyridin og 2-klormetyl-4-[2-pyridinyl-2-etyltio]-3-metylpyridin.
D. 2- klormetyl- 4- ( 2- furylmetyltio) - 3- metoksypyridin-hydroklorid
Etter den i Aa) til Ac) beskrevne arbeidsmåte oppnår man ut fra 4-klor-3-metoksy-2-metylpyridin-N-oksid mellomproduktet 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroksymetyl-3-metoksypyridin; smp.
56-58°C. Klorering med tionylklorid etter den i eksempel Ad) beskrevne arbeidsmåte gir tittelforbindelsen som beige-farvet pulver; smp. 135°C (spaltning).
Industriell anvendbarhet
Den utmerkede virksomhet av forbindelser med formel I og deres salter mot helicobacterbakterier tillater bruken av disse i humanmedisinen som virkestoffer ved behandlingen av sykdommer som skyldes helcobacterbakterier.
Således omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med formel I og deres farmakologisk aksepterbare salter ved fremstillingen av legemidler som anvendes ved bekjempelsen av slike sykdommer som skyldes helicobacterbakterier.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er legemidler for bekjempelsen av helicobacterbakterier, som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I og/eller deres farmakologisk aksepterbare salter.
Blant helicobacter-stammene som forbindelsene med formel I har vist seg å være virksomme mot, skal spesielt stammen helicobacter pylori nevnes.
Legemidlene fremstilles Etter fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Som legemidler anvendes de farmakologisk virksomme forbindelser med formel I og deres salter (=virkestoffer) enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpestoffer, f.eks. i form av tabletter, drageer, kapsler, emulsjoner, suspen-sjoner, geler eller oppløsninger, idet virkestoffinnholdet fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95 %.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede lege-middel formuleringene, er kjent for fagmannen. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoff bærere, kan f .eks. antioksidanter, disper-germidler, emulgatorer, skumdempningsmidler, smakskorrigen-tier, konserveringsmidler, oppløsningsfremmende midler, f arvestoff er eller permeasjonspromotorer og kompleksdannere (f.eks. cyklodekstriner) anvendes.
Virkestoffene kan appliseres f.eks. parenteralt (f.eks. in-travenøst) eller spesielt oralt.
Generelt administreres virkestoffene i humanmedisinen i en dagsdose på ca. 0,2 til 50, fortrinnsvis 1 til 30 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 2 til 6 enkeltdoser for å oppnå det ønskede resultat.
I denne sammenheng skal det nevnes spesielt at forbindelsene med formel I, hvor n er tallet 0, med hensyn til helicobacterbakterier har vist seg som virksomme allerede ved administrasjon av doser som ligger under de doser som måtte anvendes for å oppnå en, for terapeutiske formål tilstrek-kelig, magesyresekresjonshemning.
Forbindelser med formel I, hvor n er tallet 1, har ved siden av sin virksomhet mot helicobacterbakterie, også en utpreget magesyresekresjonshemmende virkning. På samme måte kan disse forbindelser også anvendes ved behandling av sykdommer som skyldes en øket magesyresekresjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i fik-sert eller fri kombinasjon sammen med en magesyre nøytrali-serende og/eller magesyresekresjonshemmende substans og/eller en for den klassiske bekjempelse av helicobacter-pyloriegnet substans.
Som magesyrenøytraliserende substanser skal det eksempelvis nevnes natriumhydrogenkarbonat eller andre antacida (såsom aluminiumhydroksid, magnesiumaluminat eller magaldrat) . Som magesyresekresjonshemmende substanser skal det eksempelvis nevnes H2-blokkere (f.eks. "Cimetidin", "Ranitidin"), H<+>/K<+->ATPase-hemmstoffer (f.eks. "Lansoprazol", "Omeprazol" eller spesielt "Pantoprazol") samt såkalte perifere antikolinergika (f.eks. "Pirenzepin", "Telenzenpin") .
Som for den klassiske bekjempelse av helicobacterpylori-egnede substanser skal det nevnes spesielt antimikrobielt virksomme substanser som f.eks. penicillin G, gentamycin, erythromycin, nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, metronidazol og spesielt amoxycillin, men også wismutsalter såsom f.eks. wismutcitrat.
Biologiske undersøkelser
Forbindelsene med formel I ble undersøkt med hensyn til deres virksomhet mot helicobacterpylori med forbilde i metodikken beskrevet av Tomoyuki Iwahi et al. (Ant imi - crobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) under anvendelse av "Columbia-agar" (Oxoid) og ved en vekstperiode på-4 dager. For de undersøkte forbindelser fremkom de i den etterfølgende tabell A angitte ca. MIC 50-verdier (de angitte numre for forbindelsene stemmer overens med eksem-pelnumrene i beskrivelsen).

Claims (10)

1. Forbindelser karakterisert ved at de har formel I: hvor R3 betyr hydrogen, l-4C-alkyl, med R4 substituert 1-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkyl-sulfonyl, R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy, R6 betyr resten CmH2mR6a, R6a betyr furan, eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R7- betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy, R14 betyr l-4C-alkyl og R15 betyr l-4C-alkyl, _n betyr tallet 0 eller 1, m betyr et tall fra 1 til 5 og X betyr CH eller N, samt saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket, hvor X betyr CH og samtidig RI betyr hydrogen, R3 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
2. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at X betyr N og de enkelte substituenter har samme betydning som i krav 1.
3 . Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at - X betyr CH og R3 betyr med R4 substituert l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl, eller l-4C-alkylsulfonyl.
4. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at R3 betyr hydrogen, l-4C-alkyl, med R4 substituert 1-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1-4C-alkylkarbonyl eller 1-4C-alkylsulfonyl, R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr hydrogen, l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy, R6 betyr resten CJI^-RSa, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R7 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, R14 betyr l-4C-alkyl og RI5 betyr l-4C-alkyl, n betyr tallet O eller 1, m betyr et tall fra 1 til 4, og X betyr CH eller N, og saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket hvor X betyr CH og samtidig RI betyr hydrogen, R3 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R2-, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
5. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at R3 betyr hydrogen, med R4 substituert l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl eller l-4C-alkylsulfonyl, R4 betyr karboksy, l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr l-4C-alkyl eller l-4C-alkoksy, R6 betyr resten CmH2m-R6a, R6a betyr furan, eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R7 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, R14 betyr l-4C-alkyl og RI5 betyr l-4C-alkyl, n betyr tallet 0 eller 1 m betry et tall fra 1 til 4 og X betyr CH eller N, og saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket, hvor X betyr CH og samtidig RI betyr hydrogen, R3 betyr hydrogen, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro eller l-4C-alkyl, R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
6.. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1, karakterisert ved at R3 betyr hydrogen, med R4 substituert l-4C-alkyl, eller 1-4 C-alkylsulfonyl, R4 betyr l-4C-alkoksykarbonyl eller -N(R14)R15, R5 betyr l-4C-alkyl, R6 betyr resten CmH2ni-R6a, R6a betyr furan, eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R7 betyr hydrogen, R8 betyr hydrogen, nitro, R9 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, R14 betyr l-4C-alkyl og R15 betyr l-4C-alkyl, n betyr tallet O, m betyr et tall fra 1 til 4, og X betyr CH eller N, samt saltene derav, idet slike forbindelser med formel I er utelukket hvor X betyr CH og samtidig RI betyr hydrogen, R3 betyr hydrogen, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor substituentene er nitro og l-4C-alkyl, R2, R5, R6, R7, R14, R15, n og m har en av de ovenfor angitte betydninger.
7. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at R3 betyr hydrogen, R5 betyr l-4C-alkyl, R6 betyr resten CmH2m-R6a, R6a betyr furan, eller disubstituert imidazol, hvor substituentene er nitro eller l-4C-alkyl, R7 betyr hydrogen, R8 betyr nitro, R9 betyr hydrogen eller l-4C-alkyl, n betyr tallet 0, m betyr et av tallene fra 1 til 4 og X betyr CH eller N, samt saltene derav.
8. Forbindelser med formel I som angitt i krav 1 karakterisert ved at betyr hydrogen, R5 betyr l-4C-alkyl, R6 betyr resten CmH2in-R6a, R6a betyr furan eller disubstituert imidazol hvor subst i-tuentene er nitro og l-4C-alkyl, R7 betyr hydrogen, n betyr tallet 0, - m betyr CH eller N, og saltene derav.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel I som angitt i krav 1 og saltene derav, karakterisert ved at man a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II, hvor R3 og X har de ovenfor angitte betydninger, med pikolinderivater III, hvor R5, R6 og R7 har de ovenfor angitte betydninger og A er en egnet avgangsgruppe, eller at man b) omsetter benzimidazoler med formel IV, hvor R3 og X har de ovenfor angitte betydninger og A er en egnet avgangsgruppe, med pyridiner med formel V, hvor R5, R6 og R7 har de ovenfor angitte betydninger, eller at man c) omsetter forbindelser med formel VI, na I hvor R3, R5, R7, X og n har de ovenfor angitte betydninger og Hal er et halogenatom, med tiolen R6SH, og (såfremt forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksiderer deretter de oppnådde 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetylsulfider med formel I med n=0, og/eller overfører deretter de oppnådde forbindelser, om ønsket, i saltene, og/eller overfører deretter de oppnådde salter, om ønsket, i de frie forbindelser.
10. Anvendelse av forbindelser med formel I som angitt i krav 1 og deres farmakologisk aksepterbare salter ved fremstilling av legemidler for bekjempelsen av helicobacterbakterier.
NO19965161A 1994-06-10 1996-12-03 Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier NO312727B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184694 1994-06-10
PCT/EP1995/002236 WO1995034553A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO965161D0 NO965161D0 (no) 1996-12-03
NO965161L NO965161L (no) 1997-02-05
NO312727B1 true NO312727B1 (no) 2002-06-24

Family

ID=4219985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19965161A NO312727B1 (no) 1994-06-10 1996-12-03 Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6107312A (no)
EP (1) EP0764160A1 (no)
JP (1) JPH10501253A (no)
CN (1) CN1070192C (no)
AU (1) AU698249B2 (no)
CA (1) CA2192206A1 (no)
CZ (1) CZ288278B6 (no)
FI (1) FI964908A (no)
HU (1) HUT76054A (no)
MX (1) MX9606295A (no)
NO (1) NO312727B1 (no)
NZ (1) NZ288608A (no)
PL (1) PL182517B1 (no)
RU (1) RU2142459C1 (no)
SK (1) SK283268B6 (no)
WO (1) WO1995034553A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050037A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
EP1587805B1 (en) * 2003-01-15 2009-04-22 Cipla Limited Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
RU2484089C1 (ru) * 2009-04-09 2013-06-10 Ариджен Фармасьютикалз, Инк. Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
EP0644191A1 (en) * 1992-06-01 1995-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
JP2671717B2 (ja) * 1992-06-25 1997-10-29 住友金属工業株式会社 方向性電磁鋼板の製造方法
JPH06100449A (ja) * 1992-09-18 1994-04-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
EP0673246A1 (de) * 1992-12-10 1995-09-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien
EP0683776B1 (de) * 1993-02-17 1999-04-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien

Also Published As

Publication number Publication date
SK157796A3 (en) 1997-07-09
AU698249B2 (en) 1998-10-29
PL317615A1 (en) 1997-04-14
NZ288608A (en) 1999-01-28
WO1995034553A1 (de) 1995-12-21
CZ288278B6 (en) 2001-05-16
CZ362596A3 (en) 1997-10-15
JPH10501253A (ja) 1998-02-03
SK283268B6 (sk) 2003-04-01
CN1070192C (zh) 2001-08-29
AU2790095A (en) 1996-01-05
EP0764160A1 (de) 1997-03-26
HU9603340D0 (en) 1997-02-28
FI964908A0 (fi) 1996-12-09
FI964908A (fi) 1996-12-09
CA2192206A1 (en) 1995-12-21
PL182517B1 (pl) 2002-01-31
CN1155284A (zh) 1997-07-23
MX9606295A (es) 1998-06-30
NO965161L (no) 1997-02-05
RU2142459C1 (ru) 1999-12-10
US6107312A (en) 2000-08-22
NO965161D0 (no) 1996-12-03
HUT76054A (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO823691L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.
NO841754L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye fluoralkoksyforbindelser
NO311618B1 (no) Substituerte aralkyltioalkyltiopyridin til bekjempelse av Helicobacter-bakterier
JPH09503000A (ja) 新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体
NO841755L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere
EP0262845A1 (en) Heterocyclic substituted azole derivatives
NO312727B1 (no) Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier
NO312729B1 (no) Imidazopyridaziner
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
RU2154062C2 (ru) Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства.
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
JPS60233070A (ja) イミダゾール誘導体
NZ524159A (en) Gem-substituted alpha v beta 3 integrin antagonists