CZ288278B6 - Thiopyridines and process of their preparation - Google Patents
Thiopyridines and process of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288278B6 CZ288278B6 CZ19963625A CZ362596A CZ288278B6 CZ 288278 B6 CZ288278 B6 CZ 288278B6 CZ 19963625 A CZ19963625 A CZ 19963625A CZ 362596 A CZ362596 A CZ 362596A CZ 288278 B6 CZ288278 B6 CZ 288278B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- compounds
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Thiopyridiny a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které mohou být použity ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V evropské patentové přihlášce 150586 jsou popsány 2-(pyridylmethylthio- popř. -sulfinyl}benzimidazoly, které mezi jiným mohou být v poloze 4 molekuly substituovány alkylthio- nebo aiylthiozbytkem. Pro popsané sloučeniny je udáváno dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny. V mezinárodní patentové přihlášce W089/03830 je uvedeno, že tyto jakož i další strukturně podobné sloučeniny jsou vhodné pro léčení osteoporosy. V mezinárodní patentové přihlášce WO92/12976 jsou popsány určitým způsobem substituované 2-(pyridylmethylthiopopř. -sulfinyl)-benzimidazoly, které by měly být účinné proti bakteriím Helicobacter a z dalšího je zřejmé, že jsou vhodné pro prevenci a léčení celé řady chorob žaludku. V mezinárodní patentové přihlášce WO93/24480 jsou popsány určitým způsobem substituované 2-(pyridylmethylthio- popř. -sulfinyl)-benzimidazoly, které jsou účinné proti bakteriím Helicobacter.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří thiopyridiny obecného vzorce I
Kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, substituovaný skupinou R4, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di—1— 4C-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R14)R15,
R5 znamená vodík, 1-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol a oxadiazol,
R7 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R8 znamená vodík, 1-4C-alkyl, halogen nebo nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R14 znamená l-4C-alkyl a
R15 znamená l-4C-alkyl, n znamená číslo 0 nebo 1, m znamená číslo od 1 do 5 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli, přičemž vyloučeny jsou takové sloučeniny vzorce I, kde X znamená CH a současně
R1 znamená vodík,
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, a tetrazol a thiadiazol,
R8 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, a
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n a m mají výše uvedené významy.
l-4C-alkyl představuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.
l-4C-alkoxy znamená zbytek, který vedle atomu kyslíku obsahuje jeden z dříve uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklady je možno uvést methoxy- a ethoxyskupinu.
Halogen je ve smyslu předloženého vynálezu brom, chlor a fluor.
1- 4C-alkylkarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje jeden z již uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetylový zbytek.
2- 4C-alkenylkarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje 2-4Calkenylový zbytek, například propenyl nebo butenyl. Jako příklad je možno uvést akryloyl.
Halogen-l-4C-alkylkarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje halogenem substituovaný l-4C-alkylový zbytek. Příkladem je gama-chlorbutyryl.
N(R15)R16-l-4C-alkylkarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje -N(R15)R16 substituovaný 1—4C—alkyl. Jako příklad je možno uvést 3-dimethylaminopropionyl.
Di-l-4C-alkylkarbamoyl znamená zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahují di- 1-4Calkylaminoskupinu. Di-l-4C-alkylaminoskupina je skupina, která je substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými dříve uvedenými l-4C-alkylovými zbytky. Jako příklad je možno uvést dimethylamino-, diethylamino- a diisopropylaminoskupinu. Příklady di—1—4C— alkylkarboamoylových zbytků jsou dimethylkarbamoyl a diethylkarbamoyl.
l-4C-alkoxykarbonyl představuje zbytek, který vedle karbonylové skupiny obsahuje jeden z dříve uvedených l-4C-alkoxylových zbytků. Jako příklady je možno uvést methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl.
-2CZ 288278 B6
Jako příklady R4 substituovaný WC-alkylových zbytků je možno uvést 2-methoxykarbonylethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, karboxymethyl, 2-hydroxyethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, dimethylaminomethyl a 2-dimethylaminoethyl.
Substituenty R8 a R9 mohou být navázány v cyklech popř. bicyklech R6a a na každé myslitelné poloze.
Jako soli přicházejí pro sloučeniny vzorce I v úvahu všechny adiční soli s kyselinami. Zvláště vhodné jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických nebo organických kyselin běžně používaných v galenice. Farmakologicky nepřijatelné soli, které se mohou například nejprve vysrážet při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou pro odborníka známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli. Jako takové jsou vhodné ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli kyselin s kyselinami jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4hydroxybenzoyl)-benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina melinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, přičemž kyseliny při výrobě soli - vždy podle toho, zda se jedná o jedno nebo vícesytnou kyselinu a podle toho, jaká sůl je požadována se použijí v ekvimolámích nebo od nich odvozených poměrech množství.
Pro sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu také soli s bázemi. Jako příklady bazických solí je možno uvést lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, hořečnaté, titanové, amonné, megluminové nebo guanidiniové soli, přičemž také zde při výrobě solí se baze použijí v ekvimolámím nebo od něj odvozeném množství.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde X znamená CH.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X znamená N.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R3 znamená R4 substituovaný 1-4Calkyl, 1—4C-alkylkarbonyI, 2^4C-alkenylkarbonyl, halogen-1—4C-alkylkarbonyl, N(R14)R151^4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl.
Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde R6 znamená mono- nebo di—1—4C— alkylkarbamoyl, N-1^4C-alkyl-N'-kyan-amidinovou skupinu, l-N-l-4C-alkylamino-2nitroethylenovou skupinu, N-2-propinyl-N'-kyan-amidinovou skupinu nebo aminosulfonylamidinovou skupinu.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X má význam CH a R3 znamená R4 substituovaný l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1^4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-^IC-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl.
Výhodným provedením výhodných sloučenin jsou ty, kde X znamená CH.
Dalším výhodným provedením výhodných sloučenin jsou ty, kde X znamená N.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty, kde R3 znamená R4 substituovaný 1-4Calkyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl.
Dalším provedením výhodných sloučenin jsou ty kde X znamená CH a R3, R4 substituovaný 1—4C—alkyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl.
-3CZ 288278 B6
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená R8 a R9 substituovaný cyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol a tetrazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, n znamená číslo 0, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli.
Zcela zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená R8 a R9 substituovaný cyklus, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen a thiazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, n znamená číslo 0, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli.
Další podstatou vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I a jejich solí.
Způsob se vyznačuje tím, že se
a) merkaptobenzimidazol vzorce II (viz připojený list vzorců I), kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam, nechá reagovat s pikolinderiváty III (viz připojený list vzorců I), kde R5, R6 a R7 mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo
b) že se benzimidazoly vzorce IV (viz připojený list vzorců II), kde Rl, R2 a R3 a X mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat s pyridiny vzorce V (viz připojený list vzorců II), kde R5, R6 a R7 mají výše uvedené významy nebo že se
c) sloučeniny vzorce VI (viz připojený list vzorců II), kde Rl, R2, R3, R5, R7, X a n mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, nechají reagovat se thioly vzorce R6SH a (v případě, že požadovanými konečnými produkty jsou sloučeniny vzorce I, kde n= 1), se potom získané sloučeniny 2-benzimidazolyl-2-pyridylmethyl-sulfidy vzorce I oxidují, a/nebo se získané sloučeniny popřípadě potom převedou na soli a/nebo se získané soli popřípadě potom převedou na volné sloučeniny.
-4CZ 288278 B6
U uvedených reakcí mohou být sloučeniny vzorce II až VI použity jako takové nebo popřípadě ve formě svých solí.
Reakce II se III se provádí ve vhodných, výhodně polárních protických nebo aprotických rozpouštědlech (jako je methanol, ethanol, isopropanol, dimethylsulfoxid, aceton, dimethylformamid nebo acetonitril) za přítomnosti nebo při uzavření přístupu vody. Provádí se například za přítomnosti protonakceptoru. Jako tento jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan draselný nebo terciární aminy jako pyridin, triethylamin nebo ethyldiisopropylamin. Alternativně může být reakce také provedena bez akceptoru kyseliny, přičemž - podle typu výchozích sloučenin - se popřípadě může oddělit adiční sůl s kyselinou ve zvláště čisté formě. Reakční teplota může ležet mezi 0 až 150 °C, přičemž za přítomnosti protonakceptorů jsou výhodné teploty mezi 20 až 80 °C a bez protonakceptorů mezi 60 až 120 °C - zejména teplota varu použitého rozpouštědla. Reakční doby jsou mezi 0,5 až 30 hodinami.
Reakce sloučenin IV se sloučeninami V se provádí v podstatě analogickým způsobem jako reakce sloučenin II se sloučeninou III.
Reakce sloučenin IV se thioly vzorce R6SH se provádí o sobě známým způsobem, jak je známo odborníkům pro výrobu sulfidů ze thiolů a halogenovaných aromatických látek. Atom halogenu Hal je výhodně atom chloru.
Oxidace sulfidů (sloučeniny vzorce I, kde n= 0) na sulfoxidy (sloučeniny vzorce I sn = 1) se provádí za podmínek, které jsou odborníkovi pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy známé (viz např. J. Drabovic a M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) nebo E. Block v S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Dodatek E, část 1, str. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980). Jako oxidační činidlo přicházejí v úvahu pro oxidaci sulfidů na sulfoxidy všechna běžně používaná činidla, zejména peroxykyseliny jako např. kyselina peroxyoctová, kyselina trifluorperoxyoctová, kyselina 3,5-dinitroperoxybenzoová, kyselina peroxymaleinová, magnesiummonoperoxyftalát nebo výhodně kyselina m-chlorperoxybenzoová.
Reakční teplota se pohybuje (vždy podle reaktivity oxidačního činidla a stupně ředění) mezi 70 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, výhodně však mezi -30 °C až +20 °C. Jako výhodná se ukázala také oxidace halogeny popř. hypohalogenity (např. s vodným roztokem hypochloritu sodného), která se výhodně provádí při teplotách mezi 0 až 50 °C. Reakce se výhodně provádí v inertních rozpouštědlech např. aromatických nebo chlorovaných uhlovodících jako je benzen, toluen, dichlormethan nebo chloroform, výhodně v esterech nebo etherech jako je ethylacetát, isopropylacetát nebo dioxan, nebo v alkoholech, výhodně isopropanolu.
Sulfoxidy podle vynálezu jsou opticky aktivní sloučeniny. Podle typu substituentů mohou být v molekule přítomna ještě další centra chirality. Vynález tak proto zahrnuje jak enantiomery a diastereomery tak také jejich směsi a racemáty. Enantiomery mohou být odděleny o sobě známým způsobem (například výrobou a dělením odpovídajících diastereomemích sloučenin) (viz např. WO92/08716).
Sloučeniny II jsou známé např. zWO86/02646, EP 134400 nebo EP 127763. Sloučeniny III mohou být vyrobeny například tak, jak je popsáno v následujících příkladech.
Pro výrobu III popř. IV potřebné thioly R6SH mohou např. být vyrobeny zodpovídajících halogenových sloučenin analogicky J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
Sloučeniny IV, V a VI jsou o sobě známé nebo mohou být vyrobeny o sobě známým způsobem ze známých výchozích sloučenin. Získají se tak například sloučeniny vzorce VI reakcí sloučenin vzorce II se 4-halogenpyridiny, odpovídajícími sloučeninám vzorce III.
-5CZ 288278 Β6
Následující příklady slouží k bližšímu osvětlení výroby sloučenin podle vynálezu. Zejména příklady slouží také k exemplárnímu popisu výchozích sloučenin. Další sloučeniny vzorce I jakož i další výchozí sloučeniny, jejichž výroba není explicitně popsána, mohou být vyrobeny analogicky nebo způsoby známými odborníkům v oboru za použití běžných technik provedení. Zkratka TM znamená teplotu místnosti, h znamená hodinu(y), t.t. teplotu tání, rozkl. rozklad.
Příklady provedení vynálezu
Konečné produkty
I · 2-{ [[4—(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l H-imidazo-[2,3bj-pyridin
2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-pyridin-hydrochlorid se míchá spolu se
2-merkapto-lH-imidazo-[2,3-b]-pyridinem (1,05 ekvivalentů) a hydroxidem sodným (2,2 ekvivalentu) v ethanolu/vodě (1:1) při 60 °C 20 h, potom se ethanol oddestiluje, extrahuje se ethylacetátem a chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol 20:1 až 3:1). Po krystalizaci z methanolu/toluenu se získá titulní sloučenina; t.t. 184 až 196 °C; bezbarvé krystaly, výtěžek 71 % teorie.
2. 2-{[[3-Methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-2-pyridinyl]methyl]thio}-
H-imidazo-[2,3-b]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá reakcí se 2-chlormethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl5-thiazolyl)-ethylthio]pyridin-hydrochloridu titulní sloučenina; t.t. 155 °C (rozkl.); výt.: 38% teorie.
3. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-3-methoxy-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-imidazo-[2,3-
b]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu 1 se získá se
2-chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methoxy-pyridin-hydrochloridem titulní sloučenina, šedý prášek; t.t. 170 až 172 °C, výt. 69 % teorie.
4. l-(2-Dimethylaminoethyl)-2-{ [[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2pyridinyl]methyl]thio}-benzimidazol
2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol se míchá se
2-dimethylamino-ethylchlorid-hydrochloridem (1,5 ekvivalentu), uhličitanem draselným (5 ekvivalentů) a jodidem draselným (0,05 ekvivalentu) v acetonitrilu 24 h při 100 °C, filtruje odpaří na rotační odparce, smísí s vodou a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří. Zbytek se kiystaluje z dichlormethanu/diisopropyletheru. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvý prášek; t.t. 87 až 89 °C; výt. 74 % teorie.
-6CZ 288278 B6
5. l-(2-Ethoxykarbonyl-ethyl)-2-{[[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 4 se získá reakcí s ethylesterem kyseliny 4-brompropionové titulní sloučenina; t.t. 84 až 85 °C; výt. 84 % teorie.
6. 2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol-
-(karboxy lato-ethyl)-natrium
-(2-Ethoxykarbonyl-ethyl)-2- {[ [4-(2-furylmethyl th io)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio} lH-benzimidazol (1,0 g) se míchá v tetrahydrofuranu se 2,2 ml IN hydroxidu sodného 4 dny při 25 °C. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrahydrofuranem a suší za vakua. Získá se titulní sloučenina; t.t. 143 až 145 °C; výtěžek 77 % teorie.
7. l-Acetyl-2-{[[4-(2-furylmethylthio}-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}benzimidazol
2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-benzimidazol (5,0 mmol) se suspenduje v bezvodém dichlormethanu (50 ml), přidá se triethylamin (11 mmol) a acetylchlorid (8 mmol) a 20 h se míchá při 20 °C. Čirý reakční roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří a přivede ke krystalizaci přídavkem diisopropyletheru. Získá se titulní sloučenina jako bezbarvý prášek; t.t. 168 až 169 °C (rozkl.); výt.: 97 % teorie.
8. l-Akryloyl-2-{[[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyI]methyl]thio}benzimidazol
Způsob popsaným v příkladu 7 se získá reakcí se 3-chlorproponylchloridem titulní sloučenina; t.t. 133 až 135 °C (rozkl.); výt.: 87 % teorie.
9. l-n-Butyroyl-2-{[[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}benzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá s chloridem 4-chlormáselné kyseliny titulní sloučenina; t.t. 168 až 170 °C; výt. 96 % teorie.
10. 2-{ [[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-l-methylsulfonylbenzimidazol
Způsobem popsaným v příkladu 7 se získá s chloridem kyseliny methansulfonové titulní sloučenina jako bezbarvý prášek; t.t. 163 až 164 °C (rozkl.); výt. 94 % teorie.
11. 2-{[[4-(2-furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfmyl}-lH-imidazo[2,3-
b]-pyridin
2-{[[4-(2-Furylmethylthio)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio}-lH-imidazo[2,3-b]-pyridin (1,0 mmol) se rozpustí v dioxanu (10 ml), přidá se 2N hydroxid sodný (4,4 mmol) a při 20 °C se přikape roztok hypochloritu sodného. Po úplné reakci se přidá roztok thiosíranu sodného, dioxan se oddestiluje, pH se upraví na hodnotu 8, extrahuje se dichlormethanem, organické fáze se suší
-7CZ 288278 B6 nad síranem hořečnatým, odpaří se a krystalují z diisopropyletheru. Získá se titulní sloučenina jako béžový prášek; t.t. 166 až 167 °C (rozkl.); výt.: 37 % teorie.
12. 2-{3-Methyl-4-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propyIthio]-pyridin-2yl]methylthio}-l H-benzimidazol
1,1 g (3 mmol)
2-[4-(3-chlor-propylthio)-3-methyl-pyridin-2-ylmethylthio]-l H-benzimidazol, 0,38 g (3 mmol) 2-methyl-5-nitroimidazolu, 2,07 g (15 mmol) uhličitanu draselného a na špičku špachtle jodidu sodného se suspenduje v 15 ml acetonitrilu a 40 h se vaří pod refluxem. Potom se odpaří na rotační odparce a zbytek se vyjme do 100 ml vody. Extrahuje se 3krát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí 3krát 20 ml vody. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel s ethylacetátem/methanolem/konc.amoniakem = 89/10/1. Z takto získaného surového produktu krystaluje titulní sloučenina při rozetření s diisopropyletherem. T.t. 135 °C (rozkl); výt. 0,37 g (27 % teorie).
13. 2-{3-Methyl-4-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propylthio]-pyridin-2yljmethylsulfinyl }-l H-benzimidazol
0,6 g (1,32 mmol) 2-{3-methyl-4-[3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yl)-propylthio]-pyridin25 2-yl]methylthio}-lH-benzimidazolu se rozpustí ve směsi ze 30 ml dioxanu a 0,9 ml (5,3 mmol) 6N NaOH. Pomalu se přikapou 2 ml (4 mmol) roztoku hypochloritu sodného (12%). Po ukončení reakce se dioxan odtáhne na rotační odparce. Zbylý vodný roztok se neutralizuje 2M roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného a pak se extrahuje 4krát dichlorrnethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel s ethylacetátem/methanolem/konc. amoniakem = 75/20/5. Z tímto způsobem získaného surového produktu krystaluje titulní sloučenina při rozetření s diisopropyletherem. T.t. 64 až 66 °C; výt. 0,35 g (56 % teorie).
Výchozí sloučeniny
A. 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-4-(2-furylmethylthio)-pyridin-N-oxid
K 50 ml sušeného dioxanu se přidá 6 g (60%) NaH po částech, míchá se 15 min, během 20 min. se přidá 11,7 g (0,11 mol) 2-furylmethylmerkaptanu a znovu se 30 min. míchá až do ukončení vývoje plynu. Pak se přikape během 20 min. roztok 14,4 g (0,1 mol) 4-chlor-2,345 dimethylpyridin-N-oxidu ve 100 ml dioxanu, reakční směs se míchá 1 h při TM, potom 1 h při 70 °C a pak ještě 1 h při 100 °C. Po ukončení reakci se směs nechá vychladnout, zředí se 500 ml vody a extrahuje se 4krát vždy 300 ml ethylacetátu. Spojené organické frakce se promyjí vodou, suší se nad síranem hořečnatým, odpaří a krystalují přídavkem diisopropyletheru. Získá se 18,8 g (80 % teorie) 2,3-dimethyl-4-(2-furylmethylthio)-pyridin-N-oxidu o t.t. 111 až 112 °C.
b) 2-Acetoxymethyl-4-(2-fuiylmethylthio)-3-methylpyridin
18,0 g (0,77 mol) produktu získaného pod a) se zahřeje ve 100 ml anhydridu kyseliny octové (100 °C) a 2 h se míchá. Po odpaření ve vakuu se destiluje hnědý, olejovitý zbytek v destilačním
-8CZ 288278 B6 zařízení „Kugelrohr“. Získá se 17,0 g 2-acetoxymethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyridinu, který přímo reaguje dále.
c) 4-(2-Furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin
Produkt z b) (17,0 g) se zahřívá ve 100 ml 2N hydroxidu sodného a 100 ml isopropanolu 2 h za míchání na teplotu refluxu, isopropanol se oddestiluje a zbytek se extrahuje 3krát vždy se 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší nad uhličitanem draselným, odpaří ve vakuu a krystaluje z malého množství toluenu. Získá se 13,4 g (93%) 4—(2— furylmethy!thio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridinu jako krémově zbarvené pevné látky o t.t. 60 až 62 °C.
d) 2-Chlormethyl-4-(2-fuiylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid
10,0 g (0,042 mol)
4-(2-furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methylpyridinu se rozpustí v dichlormethanu (100 ml), při TM se přikape 1,2 ekvivalentu thionylchloridu a 20 h se míchá při TM. Zcela se odpaří a získá se titulní sloučenina jako olejovitý, pozvolna kystalující zbytek, který může být použit popřípadě také jako roztok v ethanolu přímo k reakci se substituovanými 2-merkaptoimidazoly. Pro čištění se rekrystaluje z horkého isopropanolu za přídavku aktivního uhlí. Získá se 9,0 g (74 % teorie) titulní sloučeniny jako bezbarvého krystalizátu o t.t. 159 až 161 °C (rozkl.).
B) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl}-ethylthio]pyridin-hydrochlorid
a) 2,3-Dimethyl-2-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin-N-oxid
Způsobem popsaným v příkladu Aa) se získá reakcí 4-chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxidu se 5(2-merkaptoethyl)-4- se 5-(2-merkaptoethyl)-4-methylthiazolem za přítomnosti hydridu sodného 2,3-dimethyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin-N-oxid; t.t. 135 až 137 °C (výtěžek 79 %).
b) 2-Acetoxymethyl-3-methyW-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu Ab) se získá z produktu Ba) 2-acetoxymethyl-3-methyl-4-[2(4-methyl-5-thiazolyl)-ethylthio]-pyridin jako žlutý olej, který přímo reaguje dále.
c) 2-Hydroxymethyl-3-methyl—4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethylthio]-pyridin
Způsobem popsaným v příkladu Ac) se získá z produktu Bb) titulní sloučenina, která jako surový produkt bez krystalizace přímo reaguje dále.
d) 2-Chlormethyl-3-methyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethylthio]-pyridin-hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu Ad) se získá z produktu Bc) titulní sloučenina, která se jako surový produkt rozpustí v ethanolu a přímo reaguje dále.
C) 2-Chlormethyl—4-{[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)-methyl]thio}-3-methylpyridin-hydrochlorid
a) 4-{[(5-Dimethylamínomethyl-2-furyI)methyl]thio}-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin
1,5 g(6,4 mmol)
-9CZ 288278 B6
5-(2-furylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-inethyl-pyridinu (vyrobený podle příkladu Bc) se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu, smíchá s 1,5 g (8,0 mmol)
Ν,Ν-dimethyl-methylenimoniumjodidu a 4 h míchá při 80 °C. Po oddestilování acetonitrilu ve vakuu se zbytek smísí s vodou (10 ml), pH se upraví roztokem uhličitanu sodného na hodnotu 10 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad uhličitanem draselným, odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol/triethylamin 4/1/0,1). Získá se 1,06 g (57 %) titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
io
HNMR (CDCh): ppm 2,13 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 3,42 (s, 2H); 4,19 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,106,19 (AB-System, 2H); 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 8,23 (d, 1H).
Po rozpuštěni v diethyletheru se získá přídavkem etherické kyseliny chlorovodíkové titulní 15 sloučenina jako bezbarvý hygroskopický dihydrochlorid. Rozkl. při 90 °C.
b) 2-Chlormethyl-4-{[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methyl]thio}-3-methylpyridindihydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladu Ad) se získá při použití sloučeniny z přikladu Ca) titulní sloučenina jako surový produkt, který se rozpustí v ethanolu a přímo reaguje dále. Krystalizací z isopropanolu se získá krystalický, bezbarvý dihydrochlorid; t.t. při 185 °C (rozkl.).
Analogickým způsobem - jako například v příkladech Aa) až Ad) - se získají hydrochloridy 25 následujících sloučenin:
2-chlormethyl-3-methyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin, 2-chlormethyl-3-methyl-4-(3-thienylmethylthio)-pyridin, 2-chlormethyl-3-methoxy-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin,
2-chlormethyl-4-(2-thienylmethylthio)-pyridin, 2-chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-pyridin, 2-chlormethyl-4-[(3,4-dimethoxy)-2-pyridinyl-methylthio)]-3-methylpyridin a 2-chlormethyl-4-[2-pyridinyl-2-ethylthio]-3-methylpyridin.
D) 2-Chlormethyl-4-(2-fuiylmethylthio)-3-methoxypyridin-hydrochlorid
Způsobem popsaným v příkladech Aa) až Ac) se získá při použití 4-chlor-3-methoxy-2methylpyridin-N-oxidu meziprodukt 4-(2-fúrylmethylthio)-2-hydroxymethyl-3-methoxy40 pyridin; t.t. 56 až 58 °C. Chlorací se thionylchloridem se získá titulní sloučenina jako béžový prášek; t.t. 135 °C (rozkl.).
Hospodářská využitelnost
Vynikající účinnost sloučenin vzorce I a jejich solí proti Helicobacter-bakteriím umožňuje jejich použití v humánní medicíně jako účinných látek pro léčení chorob, které spočívají na Helicobacter-bakteriích.
Další podstatou vynálezu je proto způsob léčení savců, zejména lidí, kteří jsou postiženi chorobami, které spočívají na Helicobacter-bakteriích. Způsob se vyznačuje tím, že se nemocnému jednotlivci podá terapeuticky účinné a farmakologicky smáčitelné množství jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
-10CZ 288278 B6
Podstatou vynálezu jsou mimoto sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli pro použití při léčení chorob, které spočívají na Helicobacter-bakteriích.
Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin vzorce I a jejich farmakologicky přijatelných solí při výrobě léčiv, která se používají pro potírání takových chorob, které spočívají na Helicobacterbakteriích.
Další podstatou vynálezu jsou léčiva pro potírání Helicobacter-bakterií, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.
Z Helicobacter-kmenů, proti kterým se sloučeniny vzorce I prokázaly být účinné, je zejména třeba uvést kmen Helicobacter pylori.
Léčiva se vyrábějí o sobě známým, odborníkovi zřejmým způsobem. Jako léčivo se podávají farmakologicky účinné sloučeniny vzorce I a jejich soli (= účinné látky) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami např. ve formě tablet, dražé, kapslí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí výhodně mezi 0,1 a 95%.
Jaké pomocné látky jsou pro požadované formulace léčiv vhodné, je pro odborníka na základě jeho odborných znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, látek, tvořících gely, látek napomáhajících tabletování a jiných nosičů účinné látky mohou být například použity antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, přísady, upravující chuť, konzervační činidla, činidla, usnadňující rozpouštění, barviva nebo promotory permeace a komplexační činidla (např. cyklodextrin).
Účinné látky mohou být například aplikovány parenterálně (např. intravenozně) nebo zejména orálně.
Obecně se v humánní medicíně podávají účinné látky v denní dávce asi 0,2 až 50, výhodně 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více, výhodně 2 až 6 jednotlivých dávek, pro dosažení požadovaného účinku.
V této souvislosti je třeba uvést jako vynálezecký aspekt zejména to, že sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená číslo 0, jsou proti Helicobacter-bakteriím účinné již při podání takových dávek, které jsou pod dávkami, které se musí podávat k dosažení potlačení sekrece žaludeční kyseliny, vyžadované z terapeutických účelů.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých n znamená číslo 1, vykazují - vedle své účinnosti proti Helicobacter-bakteriím - také vynikající účinnost při potlačování sekrece žaludeční kyseliny. Proto mohou tyto sloučeniny být také použity k léčení takových chorob, které jsou založeny na zvýšené sekreci žaludeční kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány ve fixní nebo volné kombinaci spolu se složkou, neutralizující žaludeční kyselinu a/nebo potlačující sekreci žaludeční kyseliny a/nebo se substancí vhodnou pro klasické potírání Helicobacter pylori.
Jako substance, neutralizující žaludeční kyselinu je možno například uvést hydrogenuhličitan sodný nebo jiná antacida (jako hydroxid hlinitý, hlinitan hořečnatý nebo magaldrat). Jako substance, potlačující sekreci žaludeční kyseliny je možno uvést například Hr-blokátory (např. cimetidin, ranitidin), HTlC-ATP-asu potlačující látky (např. lansoprazol, omeprazol nebo zejména pentoprazol) jakož i takzvaná periferní anticholinergika (např. pirenzepin, telenzepin).
Jako pro klasické potírání Helicobacter pylori vhodné substance je možno uvést zejména antimikrobiálně účinné substance jako například penicilín G, gentamycin, erythromycin,
-11CZ 288278 B6 nitrofurazon, tinidazol, nitrofurantoin, furazolidon, mentronidazol a zejména amoxycilin, nebo ale také sole vismutu jako např. citrát vismutu.
Biologické výzkumy
Sloučeniny vzorce I byly pokud jde o jejich účinnost proti Helicobacter pylori zkoušeny na svoji účinnost podle metodiky popsané Tomoyuki Iwahi-m a spol. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) za použití Columbia-agaru (Oxoid) a při růstové periodě 4 dny. Pro zkoušené sloučeniny jsou v následující tabulce A uvedeny přibližně MIC 50-hodnoty (udávaná čísla sloučenin souhlasí s číslováním příkladů v popise).
Claims (11)
1. Thiopyridiny obecného vzorce I (I) kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný skupinou R4, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di—1— 4C-alkylkarbamoyl nebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R14)R15,
R5 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
-12CZ 288278 B6
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinami R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol a oxadiazol,
R7 znamená vodík, I-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl, halogen nebo nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R14 znamená 1-4C-alkyl a
R15 znamená l-4C-alkyl, n znamená číslo 0 nebo 1, m znamená číslo od 1 do 5 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli, přičemž vyloučeny jsou takové sloučeniny vzorce I, kde X znamená CH a současně
R1 znamená vodík,
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, pyrrol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, a tetrazol a thiadiazol,
R8 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, a
R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n a m mají výše uvedené významy.
2. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená N.
3. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X znamená CH a R3 znamená 1-4Calkyl, substituovaný skupinou R4, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-1—4Calkylkarbonyl nebo l-4C-alkylsulfonyl.
4. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný skupinou R4, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyI, halogen-l-4C-alkylkarbonyl nebo 1-4C-alkylsulfonyl,
R4 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R14)R15,
R5 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol, oxadiazol,
R7 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo nitro,
R9 znamená vodík nebo 1—4C—alkyl,
R14 znamená l-4C-alkyl a
R15 znamená l-4C-alkyl, n znamená číslo 0 nebo 1, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli, přičemž vyloučeny jsou takové sloučeniny vzorce I, kde X znamená CH a současně
R1 znamená vodík,
R3 znamená vodík, nebo l-4C-alkyl,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický nebo
-13CZ 288278 B6 bicyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol nebo thiadiazol,
R8 znamená vodík nebo 1—4C--alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, a
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n a m mají výše uvedené významy.
5. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, R4 substituovaný l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogen-l-4C-alkylkarbonyl nebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 znamená karboxy, l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R14)R15,
R5 znamená l-4C-alkyl nebo l-4C-alkoxy,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, isothiazol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiadiazol a oxadiazol,
R7 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R8 znamená vodík, l-4C-alkyl nebo nitro,
R9 znamená vodík nebo 1—4C-alkyl,
R14 znamená l-4C-alkyl a
R15 znamená l-4C-alkyl, n znamená číslo 0 nebo 1, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli, přičemž vyloučeny jsou takové sloučeniny vzorce I, kde X znamená CH a současně
R1 znamená vodík
R3 znamená vodík,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, triazol, tetrazol a thiadiazol,
R8 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, a
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n a m mají výše uvedené významy.
6. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík, l-4C-alkyl, substituovaný skupinou R4 nebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 znamená l-4C-alkoxykarbonyl nebo -N(R14)R15,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená zbytek CmH2tn-R6a.
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol a tetrazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená vodík nebo nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl,
R14 znamená l-4C-alkyl a
R15 znamená l-4C-alkyl, n znamená číslo 0, m znamená číslo od 1 do 3 a
X znamená CH nebo N,
-14CZ 288278 B6 a jejich soli, přičemž vyloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I, kde X znamená CH a současně
R1 znamená vodík
R3 znamená vodík,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol atetrazol,
R8 znamená vodík,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, a
R2, R5, R6, R7, R14, R15, n a m mají výše uvedené významy.
7. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, thiofen, thiazol, imidazol, triazol a tetrazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo 1^4C-alkyl, n znamená číslo 0, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli.
8. Thiopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
Rl znamená vodík,
R2 znamená vodík,
R3 znamená vodík,
R5 znamená l-4C-alkyl,
R6 znamená zbytek CmH2m-R6a,
R6a znamená skupinou R8 a R9 substituovaný cyklický zbytek, který je zvolen ze skupiny, zahrnující furan, imidazol a thiazol,
R7 znamená vodík,
R8 znamená nitro,
R9 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, n znamená číslo 0, m znamená číslo od 1 do 4 a
X znamená CH nebo N, a jejich soli.
9. Způsob výroby thiopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že se
a) merkaptobenzimidazol vzorce II kde Rl, R2, R3 a X mají výše uvedený význam, nechá reagovat spikolinovým derivátem 10 vzorce III kde R5, R6 a R7 mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se
b) benzimidazoly vzorce IV (IV)
-16CZ 288278 B6 kde Rl, R3, R3 a X mají výše uvedené významy a A představuje vhodnou odštěpitelnou skupinu, nechají reagovat s pyridiny vzorce V, (V) kde R5, R6 a R7 mají výše uvedené významy nebo se
c) sloučeniny vzorce VI, (VI) kde Rl, R2, R3, R5, R7, X a n mají výše uvedené významy a Hal znamená atom halogenu, nechají reagovat s thioly vzorce R6SH a v případě, že požadovanými konečnými produkty jsou sloučeniny vzorce I, kde n=l, se získané 2-benzimidazolyl-2-pyridylmethylsulfidy vzorce I oxidují, a/nebo se získané sloučeniny popřípadě převedou na sole a/nebo se získané sole popřípadě převedou na volné sloučeniny.
10. Thiopyridiny podle nároku 1 vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro použití k potírání bakterií Helicobacter.
11. Použití thiopyridinů podle nároku 1 vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání bakterií Helicobacter
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH184694 | 1994-06-10 | ||
| PCT/EP1995/002236 WO1995034553A1 (de) | 1994-06-10 | 1995-06-09 | Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ362596A3 CZ362596A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ288278B6 true CZ288278B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=4219985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963625A CZ288278B6 (en) | 1994-06-10 | 1995-06-09 | Thiopyridines and process of their preparation |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107312A (cs) |
| EP (1) | EP0764160A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10501253A (cs) |
| CN (1) | CN1070192C (cs) |
| AU (1) | AU698249B2 (cs) |
| CA (1) | CA2192206A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288278B6 (cs) |
| FI (1) | FI964908A (cs) |
| HU (1) | HUT76054A (cs) |
| MX (1) | MX9606295A (cs) |
| NO (1) | NO312727B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ288608A (cs) |
| PL (1) | PL182517B1 (cs) |
| RU (1) | RU2142459C1 (cs) |
| SK (1) | SK283268B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995034553A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050037A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| EP1587805B1 (en) * | 2003-01-15 | 2009-04-22 | Cipla Limited | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby |
| RU2484089C1 (ru) * | 2009-04-09 | 2013-06-10 | Ариджен Фармасьютикалз, Инк. | Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori |
| RU2449805C1 (ru) | 2011-01-27 | 2012-05-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" | Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| KR890000387B1 (ko) * | 1984-09-24 | 1989-03-16 | 디 엎존 캄파니 | 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법 |
| EP0644191A1 (en) * | 1992-06-01 | 1995-03-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and medicinal use thereof |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| JP2671717B2 (ja) * | 1992-06-25 | 1997-10-29 | 住友金属工業株式会社 | 方向性電磁鋼板の製造方法 |
| JPH06100449A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗菌剤 |
| EP0673246A1 (de) * | 1992-12-10 | 1995-09-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien |
| EP0683776B1 (de) * | 1993-02-17 | 1999-04-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien |
-
1995
- 1995-06-09 CN CN95194563A patent/CN1070192C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-09 US US08/750,792 patent/US6107312A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-09 CZ CZ19963625A patent/CZ288278B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 EP EP95923287A patent/EP0764160A1/de not_active Withdrawn
- 1995-06-09 NZ NZ288608A patent/NZ288608A/xx unknown
- 1995-06-09 RU RU97100643/04A patent/RU2142459C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-09 HU HU9603340A patent/HUT76054A/hu unknown
- 1995-06-09 AU AU27900/95A patent/AU698249B2/en not_active Ceased
- 1995-06-09 PL PL95317615A patent/PL182517B1/pl unknown
- 1995-06-09 WO PCT/EP1995/002236 patent/WO1995034553A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-06-09 CA CA002192206A patent/CA2192206A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-09 SK SK1577-96A patent/SK283268B6/sk unknown
- 1995-06-09 JP JP8501597A patent/JPH10501253A/ja not_active Ceased
-
1996
- 1996-12-03 NO NO19965161A patent/NO312727B1/no unknown
- 1996-12-09 FI FI964908A patent/FI964908A/fi unknown
- 1996-12-10 MX MX9606295A patent/MX9606295A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK157796A3 (en) | 1997-07-09 |
| AU698249B2 (en) | 1998-10-29 |
| PL317615A1 (en) | 1997-04-14 |
| NZ288608A (en) | 1999-01-28 |
| WO1995034553A1 (de) | 1995-12-21 |
| CZ362596A3 (en) | 1997-10-15 |
| JPH10501253A (ja) | 1998-02-03 |
| SK283268B6 (sk) | 2003-04-01 |
| CN1070192C (zh) | 2001-08-29 |
| AU2790095A (en) | 1996-01-05 |
| EP0764160A1 (de) | 1997-03-26 |
| HU9603340D0 (en) | 1997-02-28 |
| FI964908A0 (fi) | 1996-12-09 |
| FI964908A (fi) | 1996-12-09 |
| CA2192206A1 (en) | 1995-12-21 |
| PL182517B1 (pl) | 2002-01-31 |
| CN1155284A (zh) | 1997-07-23 |
| MX9606295A (es) | 1998-06-30 |
| NO965161L (no) | 1997-02-05 |
| RU2142459C1 (ru) | 1999-12-10 |
| US6107312A (en) | 2000-08-22 |
| NO965161D0 (no) | 1996-12-03 |
| HUT76054A (en) | 1997-06-30 |
| NO312727B1 (no) | 2002-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU697572B2 (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| AU702609B2 (en) | Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria | |
| US5587389A (en) | Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria | |
| CZ288278B6 (en) | Thiopyridines and process of their preparation | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| RU2154062C2 (ru) | Замещенные арилтиоалкилтиопиридины, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ получения лекарственного средства. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030609 |