SK283268B6 - Tiopyridíny, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Tiopyridíny, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283268B6
SK283268B6 SK1577-96A SK157796A SK283268B6 SK 283268 B6 SK283268 B6 SK 283268B6 SK 157796 A SK157796 A SK 157796A SK 283268 B6 SK283268 B6 SK 283268B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
radical
methyl
formula
Prior art date
Application number
SK1577-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK157796A3 (en
Inventor
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Peter Zimmermann
Wolfgang Opferkuch
Bernhard Kohl
Gerhard Grundler
J�rg SENN-BILFINGER
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK157796A3 publication Critical patent/SK157796A3/sk
Publication of SK283268B6 publication Critical patent/SK283268B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Opisujú sa tiopyridíny vzorca (I), v ktorom sú substituenty a symboly určené v nárokoch vynálezu. Uvedené zlúčeniny sú vhodné na použitie pri kontrole, zvládaní baktérií Helicobacter.ŕ

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa týka tiopyridínov, ktoré sú použiteľné vo farmaceutickom priemysle ako účinné látky pri príprave liečiv, a tiež spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Prihláška európskeho patentu 150 586 zverejňuje 2-(pyridylmetyltio- a -sulfinyljbenzimidazoly, ktoré môžu byť v polohe 4 pyridínovej časti molekuly substituované, inter alia radikálmi alkyltio alebo aryltio. Pri opísaných zlúčeninách sa zaznamenáva dlhodobá inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny. V prihláške medzinárodného patentu W089/03830 sa uvádza, že uvedené zlúčeniny a ďalšie štruktúrne podobné zlúčeniny sa považujú za vhodné na liečbu osteoporózy. V medzinárodnej patentovej prihláške WO92/12976 sa opisujú 2-(pyridylmetyltio- a -sulfinyljbenzimidazoly, ktoré sú osobitným spôsobom substituované, a je uvedené, že sú účinné proti baktériám Helicobacter, a preto sú v uvedenej prihláške ďalej opisované ako vhodné na prevenciu a liečbu celého radu chorôb žalúdka. V medzinárodnej patentovej prihláške WO93/24480 sa opisujú ďalšie 2-(py-ridylmetyltio- a -sulfinyljbenzimidazoly, ktoré sú osobitným spôsobom substituované, a uvádza sa, že sú účinné proti baktériám Helicobacter.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tiopyridíny vzorca (I)
kde
R1 je vodík, l-4C-alkoxy alebo halogén,
R2 je vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy alebo halogén,
R3 je vodík, l-4C-alkyl, R4-substituovaný l-4C-aIkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogén-l-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 je hydroxyl, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo -N(R14)R15,
R5 je vodík, l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy,
R6 je radikál CmH2m-R6a,
R6a je mono- alebo di-l-4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, Ml-4C-alkyl-A-kyanoamidínový radikál, l-AM-4C-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, N-Ž-propinyl-Ä’-kyanoamidínový radikál, aminosulfonylamidínový radikál, alebo s R8- a R9-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z foránu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu a imidazopyridínu.
R7 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
R8 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, nitro, guanidínový radikál, karboxyl l-4C-alkoxykarbonyl, alebo RlO-substituovaný l-4C-alkyl,
R9 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, l-4C-alkoxy, alebo fluór,
RIO je hydroxyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo N(R11 )R12, v ktorom
Rll je 1 -4C-alkyl alebo -CO-R13 a R12 je l-4C-alkyl, alebo v ktorom
Rll a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál,
R13 je l-4C-alkyl, R14je l-4C-alkyla R15 je l-4C-alkyl, alebo v ktorých
R14 a R15 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, n je číslo 0 alebo 1, m je číslo od 1 do 4 a X je CH alebo N, a ich soli, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých X je CH a súčasne
R1 je vodík alebo l-4C-alkoxy,
R3 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
R6a je s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu,
R8 je vodík, l-4C-alkyl, guanidínový radikál, alebo s R10-substituovaný l-4C-alkyl,
R9 je vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, alebo fluór, RlOje hydroxyl, l-4C-alkoxy alebo -N(R11)R12 a R2, R5, R6, R7, R11, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
Zoskupenie l-4C-alkyl sú nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály, ktoré majú 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako príklady možno uviesť radikál butyl, izobutyl, sekundárny butyl, terciámy butyl, propyl, izopropyl, etyl a radikál metyl.
Zoskupenie l-4C-alkoxy je radikál, ktorý popri atóme kyslíka obsahuje jeden z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť radikál metoxy a radikál etoxy.
V súvislostiach tohto vynálezu halogén znamená bróm, chlór a najmä fluór.
Zoskupenie 1-4C-alkylkarbonyl je radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje jeden z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť acctylový radikál.
Zoskupenie 2-4C-alkenylkarbonyl je radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje 2-4C-alkenylový radikál, napríklad propenylový radikál alebo butenylový radikál. Ako príklad možno uviesť akryloylový radikál.
Zoskupenie halogén-l-4C-alkylkarbonyl je radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje halogénom substituovaný 1-4C-alkylový radikál. Ako príklad možno uviesť τ-chlórbutyrylový radikál.
Zoskupenie N(R15)R16-l-4C-alkylkarbonyl je radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje s -N(R15)R16 substituovaný l-4C-alkylový radikál. Ako príklad možno uviesť 3-dimetylaminopropionylový radikál.
Zoskupenie di-l-4C-alkylkarbamoyl je radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje di-l-4C-alkylamínový radikál. Tento di-l-4C-alkylamínový radikál je amínový radikál, ktorý' je substituovaný s dvoma rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi z uvedených l-4C-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť dietylamínový radikál a diizopropylamínový radikál. Ako príklady di-l-4C-alkylkarbamoylových radikálov možno uviesť dimetylkarbamoylový radikál a dietylkarbamoylový radikál.
Zoskupenie l-4C-alkylsulfonyl je radikál, ktorý' popri sulfonylovej skupine (-SO2-) obsahuje jeden z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť metylsulfonylový radikál.
Zoskupenie l-4C-alkoxykarbonyl je radikál, ktorý' popri karbonylovej skupine obsahuje jeden z uvedených 1-4C-alkoxy radikálov. Ako príklad možno uviesť metoxykarbonylový radikál a etoxykarbonylový radikál.
Ako príklad R4-substituovaných l-4C-alkylových radikálov možno uviesť radikály 2-metoxykarbonyletylový, 2-etoxykarbonylctylový, metoxykarbonylmetylový, karboxymetylový, 2-hydroxyetylový, metoxymetylový, 2-metoxyetylový, dimetylaminometylový a 2-dimetylaminoetylový radikál.
Zoskupenie l-7C-alkyl pre R6 je nerozvetvený alebo rozvetvený radikál, ktorý má 1 až 7 uhlíkových atómov. Ako príklady možno uviesť radikály heptylový, izoheptyl(2-metylhexyljový, hexylový, izohexyl(2-metylpentyl)ový, neohexyl-(2,2-dimetyl)ový, pentylový, izopentyl(3-metylbutyljový, neopentyl(2,2-dimetylpropyi)ový, butylový, izobutylový, sekundárny butylový, terciámy butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.
Zoskupenie 3-7C-cykloalkyl je cykloalkylový radikál, ktorý má 3 až 7 uhlíkových atómov, čo môže napríklad byť cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový, cyklohexylový a cykloheptylový radikál.
Zoskupenie 3-7C-alkenyl je nerozvetvený alebo rozvetvený radikál, ktorý má 3 až 7 uhlíkových atómov. Ako výhodné 3-7C-alkenylové radikály možno uviesť 2-butenylový, 3-butenylový, 1-propenylový a 2-propenylový (alylový) radikál.
Mono- a di- l-4C-alkylkarbamoylové radikály sú karbamoylové radikály (-CO-NH2), ktoré sú substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť metylkarbamoylový, izopropylkarbamoylový a dimetylkarbamoylový radikál.
Mono- a di- l-4C-alkyltiokarbamoylové radikály sú tiokarbamoylové radikály (-CS-NH2), ktoré sú substituované jedným alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi z uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť metyltiokarbamoylový, izopropyltiokarbamoylový a dimetyltiokarbamoylový radikál.
Ako príklad .¥-l-4C-alkyl-A''-kyanoamidínového radikálu možno bližšie uviesť A/-metyl-A-kyanoamidínovv radikál [-C(=NCN)-NH-CH3].
Ako príklad l-AM-4C-alky!amiiio-2-nitroetyIónového radikálu možno bližšie uviesť 1-X-metylamino-2-nitroetylénový radikál [-C(NCH3)=CHNO2].
Ako príklady cyklických alebo bicyklických radikálov R6a možno uviesť nasledujúce radikály: fenylový, 2-furylový, 3-furylový, 2-tienylový, 3-tienylový, 3-pyrolylový, 2-oxazolylový, 4-oxazolylový, 4-izooxazolylový, 5-izooxazolylový, 2-tiazolylový, 3-izotiazolylový, 2-imidazolylový, 3-pyrazolylový, 4-pyrazolylový, l,2,3-triazol-4-ylový, 1,2,5-tiadiazol-4-ylový, l,2,5-tiadiazol-4-yl-l-oxid, 1,2,4-tiazol-3-ylový, tetrazol-5-ylový, l,3,4-tiadiazol-2-ylový, 1,2,3-tiadiazol-4-ylový, l,2,5-tiadiazol-4-ylový, 1,2,5-tiadiazol-4-yl-1-oxidový, l,3,4-oxadiazol-2-ylový, 2-pyridylový, 4-pyridylový, 2-pyrimidinylový, l,3,4-triazin-2-ylový, 2-benzimidazolylový, 2-imidazopyridylový, 2-benzotiazolylový a 2-benzoxazolylový.
Substituenty R8 a R9 môžu byť viazané v ktorejkoľvek možnej polohe cyklických alebo bicyklických radikálov Róa. Ako príklady R8- a R9-substituovaných radikálov R6a možno uviesť: 4-metylfenylový radikál, 3-dimetylaminometylfenylový, 3-piperidinometylfenylový, 3-karboxy metylfenylový, 2-dimetylaminometyl-5-metyl-3-íurylový, l-metylpyrol-3-ylový, 4,5-dimetyloxazol-2-ylový, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylový, 4,5-dimetyltiazol-2-ylový, 4-metyl-5-karboxymetyltiazol-2-ylový, 1 -metylimidazol-2-ylový, 1 -metylpyrazol-3-ylový, 1 -(2-dimetylaminoetyl)-pyrazol-3-ylový, 5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylový, 1-metyl- 1,2,3-triazol-4-ylový, l-metyl-l,2,4-triazol-3-ylový, l-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,3-triazol-4-ylový, 1 -metyl-tetrazol-5-ylový,
1- (2-dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-ylový, 1-karboxymetyl-tetrazol-5-ylový, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylový, 5-trifluórmetyl-1,3,4-tiadiazol-2-ylový, 1 -(2-hydroxyetyl)tetrazol-5-ylový, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-2-ylový, 3-amino-l,2,4-triazol-5-ylový, 4-metyl-5-trifluórmetyl-l,2,4-triazol-3-yIový, 4-amino-pyrimidin-2-ylový, 3-metyl-2-furylový, 2-metyl-3-furylový, 5-metyl-2-furylový, 5-etyl-2-furylový, 3-metoxy-2-furylový, 5-dimetylaminometyl-2-fúrylový, 5-.V-morfolinometyl-2-furylový, 5-metoxymetyl-2-fúrylový, 5-hydroxymetyl-2-íurylový, 5-A-piperidinometyl-2-furylový, 5-chlór-2-furylový, 5-íluór-2-furylový. 5-metyl-2-tienylový, 5-chlór-2-tienylový, 3-metyl-2-tienylový, 3-amino-2-tienylový, 3-guanidino-2-tienylový, 3-metoxy-2-tienylový, 2-metyl-3-tienylový, 5-dimetylaminometyl-2-tienylový, 5-jV-morfolinometyl-2-tienylový, 5-metyl-2-pyrolylový, 2,5-dimetyl-l-pyrolylový, 1,5-dimetyl-2-pyrolylový, l-metyl-2-pyrolylový, 2-amino-4-tiazolylový, 2-metyl-4-tiazolylový, 2-amino-5-metyl-4-tiazolylový, 4-metyl-5-tiazolylový, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolylový, 2-guanidino-4-tiazolylový, 2-formylamino-4-tiazolylový, 2-A-morfolinometyl-4-tiazolylový, 4-metyl-5-oxazolylový, 3-guanidino-l-pyrazolylový, 3-guanidino-4-pyrazolylový, 2-metyl-4-imidazolylový, 5-metyl-4-imidazolylový, 2-metyl-l-imidazolylový, 4,5-dimetyl-2-imidazolylový, 4-hydroxymetyl-5-metyl-l-imidazolylový, 3-metyl-1-pyrazolylový, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ylový, 4-metoxy-2-pyridinylový, 4-metoxy-3-metyl-2-pyridinylový a 3,4-dimetoxypyridinylový radikál.
Možné radikály -CmH2m, ktoré sú substituované s Róa, sú nerozvetvené alebo rozvetvené radikály. Ako príklady možno uviesť radikály heptylový, izoheptyl(2-metylhcxyl)ový, hexylový, izohexyl(2-metylpentyl)ový, neohexyl(2,2-dimetylbutyl)ový, pentylový, izopentyl(3-metylbutyljový, neopentyl-(2,2-dimetylpropyl)ový, butylový, izobutylový, sekundárny butylový, terciámy butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál. Ako príklady radikálov -CmH2m-R6a možno uviesť nasledujúce radikály: 3-metyl-2-fiirylmetylový radikál, 3-metyl-2-fúryletylový, 2-furylmetylový, 2-furylmetylový, 2-furyletylový,
2- furylpropylový, 2-furylbutylový, 5-dimetylaminometyl-2-fúrylmetylový, 5-dimetylaminometyl-2-furyletylový, 5-dimetylaminometyl-2-furylpropylový, 2-metyl-3-furylmetylový, 2-metyl-3-furyletylový, 5-.V-morfolinometyl-2-furylmetylový, 5-A-morfolinometyl-2-furyletylový, 5-A-piperidinometyl-2-furylmetylový, 5-/V-piperidinometyl-2-furyletylový, 3-metoxy-2-furylmetylový, 3-metoxy-2-furyletylový, 3-amino-2-tienylmetylový, 3-amino-2-tienyletylový, 3-guanidino-2-tienylmetylový, 5-dimetylaminometyl-2-tienylmetylový, 5-A-morfolinometyl-2-tienylmetylový, 1 -metyl-2-pyrolylmetylový, 2-amino-4-tiazolylmetylový, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolylmetylový, 2-guanidino-4-tiazolylmetylový, 2-/V-morfoIinometyl-4-tiazolylmetylový, 5-metyl-4-imidazolylmetylový, 4-hydroxymetyl-5-metyl-1-imidazolylmetylový, 3-guanidino-2-tienyletylový, 5-dimetylaminometyl-2-tienyletylový, 5-/V-morfolinometyl-2-tienyletylový, l-metyl-2-pyrolyletylový, 2-amino-4-tiazolyletylový, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyletylový, 2-guanidino-4-tiazolyletylový, 2-/V-morfolinometyl-4-tiazolyletylový, 5-metyl-4-imidazolyletylový, 4-hydroxymetyl3
-5-metyl-1 -imidazolyletylový, 5-amino-( 1,2,4-tiadiazolyl-3-yl)-metylový, 5-amino-(l,2,4-tiadiazolyl-3-yl)-etylový, (1,2,5-tiadiazol-4-yl)-etylový, (1,2,5-diazol-4-yl)-propylový, 2-pyridyletylový, 2-pyridylpropylový, 4-pyridylpropylový, 4-pyridylmetylový, 5,6-dihydroxy-(l,3,4-triazin-2-yl)-metylový, 2-benzimidazolyletylový, 2-imidazopyridylmetylový, dimetyltiokarbamoylmetylový, dimetyltiokarbamoyletylový, izopropyltiokarbamoyletylový, rV-metyl-jV'-kyanoamidínmetylový [-CH2-C(=NCN)NH-CH3], N-metyl-rV'-kyanoamidínetylový [-CH2CH2-C(=NCN)NH-CH3], 3-/V-metylamino-4-nitro-but-3-en-l-ylový [-CH2CH2-C(NHCH3)=CHNO2], /V-2-propinyl-A'”-kyánamidínetylový [-CH2CH2-C(=NCH)NH-CH2C CH] a aminosulfonylamidínetylový radikál [-CH2CH2-C(NH2)=N-SO2-NH2].
Možné soli zlúčenín vzorca (I), v ktorom n je číslo 0, sú všetky adičné soli kyselín. Bližšie možno uviesť všetky farmakologicky prípustné soli anorganických a organických kyselín, bežne používané vo farmaceutických formuláciách. Soli, ktoré nie sú farmakologicky prípustné a ktoré sa pôvodne získajú ako produkty prípravy, napríklad v priebehu prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa premenia na farmakologicky prípustné soli postupmi, ktoré sú odborníkom všeobecne známe. Vhodné soli sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako napríklad je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, fosforečná kyselina, kyselina citrónová, D-glukónová kyselina, kyselina benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová kyselina, kyselina maslová, sulfosalicylová kyselina, kyselina maleínovú, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fúmárová, kyselina jantárová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová. Pri príprave solí sa kyseliny solí použijú v pomerných množstvách, ktoré sú ekvimolové, alebo od nich odvodené v závislosti od toho, aká soľ sa vyžaduje a od toho, či je kyselina jedno- alebo viacsýtna.
Pri zlúčeninách vzorca (I), v ktorých n je číslo 1 a/alebo pri zlúčeninách s karboxylovým radikálom, sú možné ako soli tiež soli so zásadami. Ako príklady solí zásad možno uviesť soli lítne, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, horečnaté, titaničité, amónne, meglumínové alebo guanidínové soli. Podobne ako pri príprave adičných solí kyselín, pri príprave solí so zásadami sa zásady použijú v pomeroch množstiev, zodpovedajúcich ekvimolovým pomerom, alebo od nich odvodeným pomerom.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom X je CH.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom X je N.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je R4-substituovaný l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogén-l-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom R6a je mono- alebo di-1 -4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, N-1-4C-alkyl-TV’-kyanoamidínový radikál, l-ŤV-l-4C-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, .'V-ž-propinyl-A'-kyanoamidový radikál, alebo aminosulfonylamidínový radikál.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom X je CH a R3 je R4-substituovaný 1-4C-alkylový, l-4C-alkylkarbonylový, 2-4C-alkenylkarbonylový, halogén-l-4C-alkylkarbonylový, N(R14)R15-1-4C-alkylkarbonylový, di-l-4C-alkylkarbamoylový alebo l-4C-alkylsulfonylový radikál.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom X je CH a R6a je mono- alebo di-1 -4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, N-l-4C-alkyl-A''-kyanoamidínový radikál, 1 -N-1 -4C-alkylamino-2-nitro-etylénový radikál, A'-2-propinyl-/V'-kyanoamidinový radikál alebo aminosulfonylamidínový radikál.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých
Rl je vodík, l-4C-alkoxy alebo halogén,
R2 je vodík, halogén,
R3 je vodík, R4-substituovaný l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogén-l-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 je karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R14)R15, R5 je l-4C-alkyl alebo l-4C-alkoxy,
R6 je radikál CraH2m-R6a,
R6a je mono- alebo di-l-4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, A'-l-4C-alkyl-;V'-kyanoamidínový radikál, l-'V-l-4C-alkylamino-2-nitroetylénovv radikál, alebo R8- a R9-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu a imidazopyridínu. R7 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
R8 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, nitro, guanidínový radikál, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo RlO-substituovaný l-4C-alkyl,
R9 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, alebo fluór,
RIO je hydroxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R11 )R12, v ktorom
RU je l-4C-alkyla
R12 je l-4C-alkyl, alebo vktorom
Rll a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál,
R14je l-4C-alkyla
R15 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorom
R14 a Rl 5 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, n je číslo 0 alebo 1, mje číslo od 1 do 4 a X je CH alebo N, a ich soli, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých
X je CH a súčasne
Rl je vodík, alebo l-4C-alkoxy,
R3 jc vodík,
Róaje s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu,
R8 je vodík, l-4C-alkyl, guanidínový radikál, alebo s R10substituovaný l-4C-alkyl,
R9je vodík, 1 -4C-alkyl, alebo fluór, RIO je hydroxyl, alebo -N(R11)R12 a
R2, R5, R6, R7, Rll, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých
Rl je vodík, l-4C-alkoxy alebo fluór,
R2 je vodík, fluór,
R3 je vodík, R4-substituovaný l-4C-alkyl, N(R14)R15-1-4C-alkylkarbonyl, di- 1 -4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
R4 je l-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R14)R15,
R5 je 1 -4C-alkyl,
R6 je radikál CmH2m-R6a,
R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pyridínu a triazínu. R7je vodík,
R8 je vodík, nitro, 1-4C-alkoxykarbonyl, alebo RlO-substituovaný l-2C-alkyl,
R9 j e vodík, alebo l-4C-alkyl,
RIO je 1-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R11)R12, v ktorom Rl 1 je l-4C-alkyl a
R12 je l-4C-alkyl, alebo v ktorom
Rll a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál,
R14je 1 -4C-alkyl a
R15 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorých
R14 a R15 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový· radikál, n je číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
X je CH alebo N, a ich solí, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých
X je CH a súčasne
Rl je vodík, alebo l-4C-alkoxy,
R3 je vodík,
R6a je s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pyridínu, R8 je vodík, alebo s RIO-substituovaný l-2C-alkyl, R9 je vodík, alebo 1 -4C-alkyl,
RIO je-N(R11)R12 a
R2, R5, R6, R7, Rll, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
Jedno uskutočnenie výhodných zlúčenín je také, v ktorom X je CH.
Iné uskutočnenie výhodných zlúčenín je také, v ktorom X je N.
Ďalšie uskutočnenie výhodných zlúčenín je také, v ktorom R3 je R4-substituovaný l-4C-alkyl, N(R14), R15-1-4C-alkylkarbonyl, di-1 -4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl.
Ďalšie uskutočnenie výhodných zlúčenín je také, v ktorom X je CH a R3 je R4-substituovaný l-4C-alkyl, N(R14), R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo 1 -4C-alkylsulfonyl.
Zvlášť výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú také, v ktorých Rl je vodík,
R2 je vodík,
R3 je vodík,
R5je l-4C-alkyl,
R6 je radikál CraH2m-R6a,
R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pyridínu a triazínu.
R7 je vodík,
R8 je nitro,
R9 je vodík, alebo l-4C-alkyl, n jc číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
X je CH alebo N, a ich soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých
Rl jc vodík,
R2 je vodík,
R3 je vodík,
R5je l-4C-alkyl,
R6 je radikál CmH2nl-R6a,
R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, imidazolu a tiazolu.
R7 je vodík,
R8 je nitro,
R9 je vodík, alebo l-4C-alkyl, n je číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
X je CH alebo N, a ich soli.
Príklady uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu sú obsiahnuté v nasledujúcich tabuľkách.
Tabuľka 1
Zlúčeniny vzorca (I) (pozri priložený 1. list Prehľadu vzorcov), kde X = N, R6 = CmH2m-R6a, n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií substituentov:
Rl R2 R3 R5 R6a R7 m
H H H H 2-furyl H 1
H H H H 2-tienyl H 1
H H H H 3-tienyl H 1
H H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 1
H H H H 5-dimetylammometyl-2-tienyl H 1
H H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H H 2-dimetylaminometyl4-tiazolyl H 1
11 H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H H H 4-metyl-5-oxazolyl H 1
H H H H 2-metyl-4-imidazoIyl H 1
H H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H H 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H OCH, H H 2-furyl H 1
H OCH, H H 2-tienyl H 1
H och. H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H OCH, H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H OCH, H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
H och3 II H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
H och3 H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H och. H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H och, H H 2-metyl-5-tiazolyl H 1
H och3 H H 4-metyl-5-oxazolyl H 1
H och3 H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H och. H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H h H CH3 2-furyl H 1
H H H CH3 2-tienyl H 1
H H H CH3 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H H H CH3 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H H CH3 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H l
H H H CH3 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H H CH3 2-formylamino-4-tiazoIyl H 1
H H H CH3 4-metyl-5-oxazoIyI H I
H H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H CH3 5-metyl-4-imidazo1yl H 1
H F H CH3 2-furyl H 1
F H H H 2-furyl H 1
F H H H 2-tienyl H 1
F H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
F H II II 5-dimctylaminometyl-2-tienyl H 1
F H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
F H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
F H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
F H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
F H H H 4-metyl-5-oxazolyl H 1
F H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1
F H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H F H OCH, 2-furyl H 1
H H H H 2-furyl H 2
H H H H 2-tienyl H 2 H OCH, H H 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2 F II H H 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2 H H H CH 3 5-chlór-2-tienyl H 2
H H II H 2-amino-4-tiazolyl H 2 H H H H 5-chlór-2-tienyl H 3
H H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2 H OCH, H H 5-chlór-2-tienyI H 3
H H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2 F H H H 5-chlór-2-tienyl H 3
H H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2 H H H CH, 5-chlór-2-tienyl H 3
H H H H 4-metyl-5-oxazolyl H 2 H H H H 2-metyl-5-nitro-Timidazolyl H 2
H H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2 H OCH3 H H 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2 F H H CH, 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 2
H OCH, H H 2-furyl H 2 H H H CH, 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 2
H och3 H H 2-tienyl H 2 H H H H 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl II 3
H OCH, H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2 H OCH, II H 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 3
H OCH, H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2 F H H CH3 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 3
II OCHj H H 2-amino-4-tiazolyl H 2 H H H CH3 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 3
H och, H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2 H H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H och3 H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2 H OCH, H H 5-nitro-1 -imidazolyl H 1 2
H och3 H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2 F H H CH3 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H OCH, H H 4-metyl-5-oxazolyl H 2 H H H CH, 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H OCH, H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2 H H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 3
H och3 H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2 H OCH, H H 5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H H CH, 2-furyl H 2 F H H CH , 5-nitro-l-imidazolyl F 1 3
H H H CHj 2-tienyl H 2 H H H CH 3 5-nitro-l-imidazolyl 11 3
H H H CH3 5-dimetvlaminometyl-2-furyl H 2
H H H CH, 5-dimctylammometyl-2-tienyl H 2
H H H CH, 2-amino-4-tiazolyl H 2 Tabuľka 2
H H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazo1yl H 2 Zlúčeniny vzorca (I) (pozri priložený 1. list Pre hľadti
H H H CHj 2-guanidino-4-tiazolyl H 2 vzorcov). kde X = CH. R3 = COCH,NfCHD,. R6 =
H H H H H H CH3 2-formylamino-4-tiazolyl CH, 4-metyl-5-oxazolyl H H 2 2 CmH2m-R6a, 1 n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií sub-
H H H CH3 2-metyl-4-imidazolyl H 2 sniueniov:
H H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 2
F H H H 2-furyl H 2-tienyl H 2 R1 R2 R5 R6a R7 m
F H H H 2
F H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2 H II H 2-furyl H 1
F H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2 H H H 2-tienyl H 1
F H H H 5-amino-4-tiazolyl H 2 H H H 3-tienyl H 1
F H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2 H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
F H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2 H H H 5 -pipertdinometyl-2-furyl H 1
F H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2 H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
F H H H 4-metyl-5-oxazolyl H 2 H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
F H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2 H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazoly1 H 1
F H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2 H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H och3 H H 3-tienyl H 1 H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H H CH3 3-tienyl H 1 H H H 4-metyl-5-tiazolyl II 1
F H H H 3-tienyl H 1 H H II 2-metyl-4-imidazolyl H 1
II H H H 3-tienyl H 2 H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H OCH, H H 3-tienyl H 2 H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H H CH3 3-tienyl H 2 H H CH, 2-furyl H 1
F H H H 3-tienyl H 2 H H CH, 2-tienyl H 1
H OCH, H H 5-piperidmometyl-2-furyl H 1 H H CH, 3-tienyl H 1
H H H CH3 5-piperidinometyl-2-furyl H 1 H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
F H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 1 H H CH, 5-piperidinometyl-2-fury1 H 1
H H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2 H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H OCH, H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2 H H CH, 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 2 H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
F H H H 5-piperidinometyl-2-furyl II 2 H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H OCH, H H 5-amino-l,2,4-tiadoazol-3-yl H 1 H H CH, 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H H CH, 5-amino-l,2,4-tiadoazol-3-yl H 1 H H CH, 4-metyl-5-tiazo1yl H 1
F H H H 5-amino-l,2,4-tiadoazol-3-yl H 1 H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H H 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 2 H H CH, 5-metyl-4-imidazoly1 H 1
H OCH, H H 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 2 H H CH, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H H CHj 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 2 H H H 2-furyl H 2
F H H H 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 2 H H H 2-tienyl H 2
H H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 1 H H H 3-tienyl H 2
H H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 1 H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
F H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 1 H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2 H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H OCH, H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2 H H H 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H H CH3 4-metyl-5-tiazolyl H 2 H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
F H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2 H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H H H 5-chlór-2-tienyl H 1 H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H och3 H H 5-chlór-2-tienyl H 1 H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2
F H H H 5-chlór-2-tienyl H 1 H H H 2-metyI-4-imidazoIyl H 2
H H H CH, 5-chlór-2-tienyl H 1 H H H 5-metyl-4-imidazoIyl H 2
H H H H 5-chlór-2-tienyl H 2 H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H CHj 2-furyl H 2
H H CHj 2-tienyl H 2
H H CHj 3-tienyl H 2
H H ch3 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H CHj 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H ch. 5 -dimetylaminomety 1-2 -tienyl H 2
H H CHj 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H CHj 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H CHj 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H CHj 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H CHj 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H ch3 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H ch3 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CHj 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H H 5-chlór-2-tienyl H 1
H H CHj 5-chlór-2-tienyl H 1
H H H 5-chlór-2-tienyl H 2
II H ch3 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H CHj 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H h 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 3
H H ch3 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CHj 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H CHj 5-nitro-l-imidazolyl H 3
Tabuľka 3
Zlúčeniny vzorca (I) (pozri priložený 1. list Prehľadu vzorcov), kde X = CH, R3 = CH2CH2N(CH3)2, R6 = = CmH2m-R6a, n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií substituentov:
R1 R2 R5 R6a R7 m
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H CH3 2-furyl H 2
H H CH, 2-tienyl H 2
H H CHj 3-tienyl H 2
H H CHj 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H CHj 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H ch3 5~dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H ch3 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H ch3 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H CHj 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H ch3 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H ch3 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H CHj 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H ch3 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CHj 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H H 5-chlór-2-tienyl H 1
H H CHj 5-chlór-2-tienyl H 1
H H H 5-chlór-2-tienyl H 2
H H CHj 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CHj 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H CHj 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CH, 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H 5-nitro-l -imidazolyl H 3
H H CH, 5-ni tro-1 -imidazolyl H 3
Tabuľka 4
Zlúčeniny vzorca (I) (pozri priložený 1. list Prehľadu vzorcov), kde X = CH, R3 = SO2CH3, R6 = CmH2nl-R6a, n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií substituentov:
H H H 2-furyl H 1 i R1 R2 R5 R6a R7 m
H H H 3-tienyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1 H H H 2-furyl H 1
H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 1 H H H 2-tienyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1 H H H 3-tienyl H 1
H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1 H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1 H H H 5 -piperidinometyl -2-furyl H 1
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1 H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1 H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H 4-mctyl-5-tiazolyl H 1 H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1 H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1 H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1 H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H CHj 2-furyl H 1 H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CHj 2-tienyl H 1 H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CH, 3-tienyl H 1 H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1 H H CH, 2-furyl H 1
H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 1 H H CH, 2-tienyl H 1
H H CH3 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1 H H CH3 3-tienyl H 1
H H CHj 2-amino-4-tiazolyl H 1 H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
II H CH, 2-dimetylaminomety1-4-tíazolyl H 1 H H CHj 5-piperidinometyl-2-furyl H 1
H H CHj 2-guanidino-4-tiazolyl H 1 H H ch3 5 -di mety 1 amin ome ty 1 -2 -ti en y 1 H 1
H H CHj 2-formylamino-4-tiazolyl H 1 H H ch3 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 1 H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
H H CHj 2-metyl-4-imidazolyl H 1 H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 1 H H CH, 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H ch3 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1 H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H H 2-furyl H 2 H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H 2-tienyl H 2 H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H 3-tienyl H 2 H H CH, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2 H H H 2-furyl H 2
H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2 H H H 2-tienyl H 2
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2 H H H 3-tienyl H 2
H H H 2-amino-4-tiazolyl H 2 H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2 H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2 H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2 H H H 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H ch3 2-furyl H 2
H H CH, 2-tienyl H 2
H H CH, 3-tienyl H 2
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H CH, 2-amino-4-tiazolyl II 2
H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H CH, 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CH, 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H H 5-chlór-2-tienyl H l
H H CH, 5-chlór-2-tienyl H 1
H H H 5-chlór-2-tienyl H 2
II II CH, 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H CH, 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H CH, 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CH, 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H CH, 5-nitro-l-imidazolyl H 3
Tabuľka 5
Zlúčeniny vzorca (1) (pozri priložený 1. list Prehľadu vzorcov), kde X = CH, R3 = CH2CH2COOCH3, R6 = = CraH2m-R6a, n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií substituentov:
R1 R2 R5 R6a R7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 2-tienyl H 1
H H H 3-tienyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H H H 5-piperidinometyl-2 -furyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H H 2-fbrmylamino-4-tiazolyl H 1
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H 5-metyl-4-imidazo1yl H 1
H H H 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H CH, 2-furyl H 1
H H CH, 2-tienyl H l
H H CH, 3-tienyl H l
H H CH, 5-dimetylamincmetyl-2-furyl H 1
H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 1
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H CH, 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 2-dimety1aminomety1-4-tiazoly1 H 1
H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 2-formylamino-4-tiazoly1 H 1
H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CH, 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 2-tienyl H 2
H H H 3-tienyl H 2
H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H H 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazo1-3-yl H 2
H H CH, 2-furyl H 2
H H CH, 2-tienyl H 2
H H CH, 3-ticnyl H 2
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H CH, 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H CH, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H CH, 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CH, 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H H 5-chlór-2-tienyl H 1
H H CH, 5-chlór-2-tienyl H 1
H H H 5-chlór-2-tienyl H 2
H H CH, 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H CH, 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H CH, 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CH, 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H CH, 5-nitro-l -imidazolyl H 3
Tabuľka 6
Zlúčeniny vzorca (I) (pozri priložený 1. list Prehľadu vzorcov), kde X = CH, R3 = CO-N(CH3)2, R6 = CmH2m-R6a, n = 0 a podľa ďalej uvedených definícií substituentov:
R1 R2 R5 R6a R7 m
H H H 2-furyl H 1
H H H 2-tienyl H 1
H H H 3-tienyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-fury1 H 1
H H H 5-piperidinometyl-2-furyl H 1
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H H 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 1
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H CH, 2-furyl H 1
H H CH, 2-tienyl H 1
H H CH, 3-tienyl H 1
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 1
H H CH, 5-piperidinometyl-2-furyl H 1
H H CH, 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 1
H H CH, 2-amino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 2 -dimetylaminometyl -4-tiazol yl H 1
H H CH, 2-guanidino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 2-formylamino-4-tiazolyl H 1
H H CH, 4-metyl-5-tiazolyl H 1
H H CH, 2-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CH, 5-metyl-4-imidazolyl H 1
H H CH, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl H 1
H H H 2-furyl H 2
H H H 2-tienyl H 2
H H H 3-tienyl H 2
H H H 5-dimetylaminometyl-2-furyl H 2
H H H 5 -piperidinometyl -2 -furyl H 2
H H H 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H II H 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H H 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H H 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H H 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H H 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H H 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H CH, 2-furyl H 2
H H ch3 2-tienyl H 2
H H CHj 3-tienyl H 2
H H ch3 5-dimetylaminometyT2-furyl H 2
H H ch3 5-piperidinometyl-2-furyl H 2
H H CHj 5-dimetylaminometyl-2-tienyl H 2
H H CHj 2-amino-4-tiazolyl H 2
H H ch3 2-dimetylaminometyl-4-tiazolyl H 2
H H ch3 2-guanidino-4-tiazolyl H 2
H H CHj 2-formylamino-4-tiazolyl H 2
H H ch3 4-metyl-5-tiazolyl H 2
H H CHj 2-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CHj 5-metyl-4-imidazolyl H 2
H H CH, 5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl H 2
H H H 5-chlór-2-tienyl H 1
H H CHj 5-chlór-2-tienyl H 1
H H H 5-chlór-2-tienyl H 2
H H CHj 5-chlór-2-tienyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-1 -imidazolyl H 2
H H CHj 2-metyl-5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H H 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H CHj 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl H 3
H H H 5-nitro-l-imidazolyl H 2
H H CHj 5-nitro-l -imidazolyl H 2
H H H 5-nitro-1 -imidazolyl H 3
H H CHj 5-nitro-l-imidazolyl H 3
a soli zlúčenín, ktoré sa uvádzajú v uvedených tabuľkách.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) a ich solí.
Uvedený spôsob prípravy pozostáva z:
a) reakcie markaptobenzimidazolov vzorca (II)
U
v ktorom Rl, R2, R3 a X majú už uvedené významy, s pikolinovými derivátmi vzorca (III)
v ktorom R5, R6 a R7 majú uvedené významy, a A je vhodná vymeniteľná skupina, alebo
b) reakcie benzimidazolov vzorca (IV)
v ktorom Rl, R2, R3 a X majú uvedené významy, a A je vhodná vymeniteľná skupina, s pyridínmi vzorca (V)
5R6
v ktorom R5, R6 a R7 majú uvedené významy, alebo
c) reakcie zlúčenín vzorca (VI)
Rl v ktorom Rl, R2, R3, R5, R7, X a n majú uvedené významy a Hal je atóm halogénu, s tiolmi R6SH a (ak zlúčeniny vzorca (I), kde n = 1, sú vyžadovaným konečným produktom) následnou oxidáciou získaných 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetylsulfidov vzorca (I), kde n = 0, a/alebo, ak sa vyžaduje, následnou premenou výsledných zlúčenín na soli, a/alebo, ak sa vyžaduje, následne premenou výsledných solí na voľné zlúčeniny.
Pri príprave zlúčenín vzorca (I) sa v opísaných reakciách môžu použiť uvedené zlúčeniny II až VI samy osebe, alebo, ak je to vhodné, vo forme solí.
Reakcia zlúčeniny, ktorá má vzorec (II), so zlúčeninou, ktorá má vzorec (III), sa vykoná vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne v polárnych aprotických alebo protických rozpúšťadlách (ako sú metanol, etanol, izopropanol, dimetylsulfoxid, acetón, dimetylformamid alebo acetonitril), s prídavkom alebo s vylúčením vody. Reakcia sa uskutoční napríklad v prítomnosti akceptora protónov. Vhodné akceptory protónov sú hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan draselný, alebo terciárne amíny, ako sú pyridín, trietanolamín alebo etyldiizopropylamín. Voliteľne sa reakcia môže tiež uskutočniť bez akceptora protónov. Ak je vhodné, potom sa v takom prípade a v závislosti od druhu východiskových zlúčenín môžu najprv oddeliť adičné soli v osobitne čistom stave. Reakčná teplota môže byť medzi 0 °C a 150 °C, v prítomnosti akceptorov protónov je výhodná reakčná teplota medzi 20 °C a 80 °C, bez prítomnosti akceptorov protónov je výhodná teplota medzi 60 °C a 120 °C, výhodne teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakčné doby sú medzi 0,5 a 12 hodinami.
Reakcia zlúčenín IV so zlúčeninami V sa vykoná v podstate rovnakým spôsobom, ako reakcia zlúčenín II so zlúčeninami III.
Reakcia zlúčenín VI s tiolmi R6SH sa vykoná spôsobom všeobecne známym odborníkom, skúseným v oblasti prípravy sulfidov z tiolov a halogénovaných aromatických zlúčenín. Halogénový atóm Hal je výhodne atóm chlóru.
Uvedená oxidácia sulfidov (zlúčenín vzorca (I), v ktorých n = 0) na sulfoxidy (zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n = 1) sa vykoná v podmienkach dobre známych odborníkom v oblasti oxidácie sulfidov na sulfoxidy [v tejto súvislosti porovnaj napríklad Drabowicz J. a Mikolajczyk M., Organic Preparations and Procedures Int. 14(1-2), 45 až 89 (1982), alebo Block E. v: Patai S., The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, časť 1, strany 539 až 608, John Wiley & Sons (Interscience Publication), 1980]. Použiteľné oxidačné činidlá sú všetky činidlá, ktoré sa zvyčajne používajú pri oxidácii sulfidov na sulfoxidy, bližšie peroxykyseliny, ako je napríklad peroxyoctová kyselina, trifluórperoxyoctová kyselina, 3,5-dinitroperoxybenzoová kyselina, peroxymaleínová kyselina, monoperoxyftalát horečnatý, alebo výhodne m-chlórperoxybenzoová kyselina.
Reakčná teplota je medzi -70 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla (v závislosti od reaktivity oxidačného činidla a stupňa zriedenia); výhodne je reakčná teplota medzi -30 °C a +20 °C. Ako vhodný spôsob oxidácie sa tiež ukázala oxidácia halogénmi alebo hypohalitmi (napríklad vodným roztokom chlómanu sodného), ktorá sa výhodne vykonáva pri teplotách medzi 0 °C a 50 °C. Reakcia sa výhodne vykoná v prostredí inertných rozpúšťadiel, napríklad v prostredí aromatických alebo chlórovaných uhľovodíkov, ako je benzén, toluén, metylénchlorid alebo chloroform, výhodne v prostredí esterov alebo éterov, ako je octan etylnatý, octan izopropylnatý alebo dioxán, alebo v prostredí alkoholov, výhodne v prostredí izopropanolu.
Uvedené sulfoxidy podľa tohto vynálezu sú opticky aktívne zlúčeniny. V závislosti od druhu substituentov môžu byť v molekulách prítomné ďalšie chirálne centrá. Preto tento vynález zahŕňa tak enantioméry, ako aj diastereoméry, ich zmesi a racemáty. Enantioméry sa môžu izolovať všeobecne známym spôsobom (napríklad prípravou a oddelovaním zodpovedajúcich diastereomémych zlúčenín; porovnaj napríklad WO92/08716).
Zlúčeniny II sú známe, napríklad, z WO86/02646, EP 134 400 alebo z EP 127 763. Uvedené zlúčeniny III sa môžu pripraviť, napríklad tak, ako sa uvádza v ďalej uvedených príkladoch.
Tioly R6SH, potrebné na prípravu zlúčenín III a V sa môžu pripraviť napríklad z príslušných halogénzlúčenín podobne, ako sa uvádza v J. Med. Chem. 14, 349(1971).
Podobne aj zlúčeniny IV, V a VI sú známe, alebo sa môžu pripraviť spôsobmi všeobecne známymi zo známych východiskových zlúčenín. Napríklad, zlúčeniny vzorca (VI) sa získajú reakciou zlúčenín vzorca (II) s 4-halogénpyridínmi, ktoré zodpovedajú zlúčeninám vzorca (III).
Ďalej uvedené príklady slúžia na podrobnejšie objasnenie postupu prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu. Ako príklady sa ďalej uvádzajú tiež prípravy niektorých vybraných východiskových zlúčenín. Ďalšie zlúčeniny vzorca (I) a ďalšie východiskové zlúčeniny, ktorých prípravy sa tu osobitne neuvádzajú, môžu sa pripraviť obdobne podobným spôsobom, alebo spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom, s využitím bežne používaných preparačných techník.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
Príklad 1
2-{[[4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio}-lH-imidazo-[2,3-b]-pyridín
Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridínu sa miešal spolu s 2-merkapto-lH-imidazo[2,3-b]-pyridínom (po 1,05 ekvivalentov) a s roztokom hydroxidu sodného (2,2 ekvivalentov) v prostredí etanolu/vody (1 : 1) pri 60 °C počas 20 hodín. Etanol sa potom oddestiloval, zmes sa extrahovala 2 1 octanu etylnatého a produkt sa chromatografoval na silikagéli (prostredie metylénchlorid/metanol 20 : 1 až 3 : 1). Po kryštalizácii z prostredia metanolu/toluénu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 184 až 186 °C ako bezfarebná kryštalická látka s výťažkom 71 % teoretického výťažku.
Príklad 2
2-{[[3-Metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyltio]-2-pyridinyl]-metyl]tio}-lH-imidazo-[2,3-b]-pyridín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom, opísaným v príklade 1, pričom sa nechal reagovať hydrochlorid 2-chlórmetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltioj-pyridínu. Teplota topenia produktu bola 155 °C (s rozkladom), výťažok 38 % teoretického výťažku.
Príklad 3
2- {[[4-(2-Furylmetyltio)-3-metoxy-2-pyridinyl]metyl]tio}-1 H-imidazo-[2,3-b]-pyridín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom, opísaným v príklade 1, pričom sa nechal reagovať hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metoxypyridínu. Produkt tvoril sivý prášok. Teplota topenia produktu bola 170 °C až 172 °C, výťažok 69 % teoretického výťažku.
Príklad 4
-(2-Dimetylaminoetyl)-2- {[ [4-(2-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl]-tio}-benzimidazol
2- {[ [4-(2-F urylmetyltio)-3 -metyl-2-pyridinyl]metyl] tio} -lH-benzimidazol sa miešal s hydrochloridom 2-dimetylaminoetylchloridu (po 1,5 ekvivalentov), ďalej s uhličitanom draselným (5 ekvivalentov) a jodidom draselným (0,05 ekvialentu) v acetonitrile pri 100 °C počas 24 hodín. Zmes sa potom odfiltrovala, filtrát sa skoncentroval v rotačnej odparke, k zvyšku po odparení sa pridala voda a zmes sa extrahovala metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, sušili a skoncentrovali. Zvyšok sa kryštalizoval z prostredia metylénchloridu/-diizopropy-léteru. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako bezfarebný prášok s teplotou topenia 87 až 89 °C s výťažkom 74 % teoretického výťažku.
Príklad 5 l-(2-Etoxykarbonyletyl)-2-{[[4-(2-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio}-benzimidazol
Rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 4, sa z
3- brómpropionátu etylnatého pripravila v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá mala teplotu topenia 84 až 85 °C. Výťažok 84 % teoretického výťažku.
Príklad 6
Sodná soľ 2-{[[4-(2-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyljtio} -1 H-benzimidazol-1 -(2-karboxylátoetyl)u l-(2-Etoxykarbonyletyl)-2-{[[4-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio}-lH-benzimidazol (1,0 g) sa miešal v prostredí tetrahydrofuránu (20 ml) s 2,2 ml IM roztoku hydroxidu sodného pri 25 °C počas 4 dní. Vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala, premyla tetrahydrofuránom a sušila sa vo vákuu. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 143 až 145 °C vo výťažku 77 % z teoretického výťažku.
Príklad 7 l-Acetyl-2-{[[4-(2-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl] tio} -benzimidazol
2-{[[4-Furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio}-lH-benzimidazol (5 mmolov) sa suspendoval v bezvodom metylénchloride (50 ml), pridal sa trietylamín (11 mmolov) a acetylchlorid (8 mmolov) a zmes sa miešala pri 20 °C počas 20 hodín. Číry reakčný roztok sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného vo vode, sušil nad síranom horečnatým a skoncentroval sa. Zvyšok sa po pridaní diizopropyléteru nechal kryštalizovať. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako bezfarebný prášok s teplotou topenia 168 až 169 °C (s rozkladom). Výťažok bol 97 % teoretického výťažku.
Príklad 8 l-Akryloyl-2-{[[4-(2-furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl]tio} -benzimidazol
Rovnakým postupom, ako sa uvádza v príklade 7, sa z
3- chlórpropionylchloridu [sŕc] pripravila v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 133 až 135 °C (s rozkladom). Výťažok bol 87 % teoretického výťažku.
Príklad 9
1- n-Butyroyl-2-{[[4-(2-fúrylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl]tio}-benzimidazol
Rovnakým postupom, ako sa uvádza v príklade 7 sa z
4- chlórbutyrylchloridu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina s teplotou topenia 168 až 170 °C. Výťažok bol 96 % teoretického výťažku.
Príklad 10
2- j [[4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-metyl]tio} -1 -metylsulfonyl-benzimidazol
Rovnakým postupom, ako sa uvádza v príklade 7, sa z metánsulfonylchloridu pripravila v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného prášku s teplotou topenia 163 až 164 °C (s rozkladom). Výťažok bol 94 % teoretického výťažku.
Príklad 11 2-{[[4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]-sulfinyl}-lH-imidazo[2,3-b]-pyridín
2-{[[4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-pyridinyl]metyltio}-lH-imidazo[2,3-b]-pyridín (1,0 mmol) sa rozpustil v dioxáne (10 ml). Pridal sa 2M roztok hydroxidu sodného (4,4 mmoly) a po kvapkách sa pri 20 °C pridal roztok chlórnanu sodného. Po ukončení reakcie sa pridal roztok tiosíranu sodného, dioxán sa oddestiloval, pH hodnota sa nastavila na 8, zmes sa extrahovala metylénchloridom, organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Zvyšok sa kryštalizoval z prostredia diizopropyléteru. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala vo forme béžového prášku s teplotou topenia 166 °C až 167 °C (s rozkladom) a vo výťažku 37 % teoretického výťažku.
Príklad 12 2-{3-Metyl-4-[3-(2-metyl-5-nitroimidazol-l-yl)propyltio]-pyridin-2-ylmetyltio} -1 H-benzimidazol
1,1 g (3 mmoly) 2-[4-(3-chlórpropyltio)-3-metylpyridin-2-ylmetyltio]-lH-bcnzimiazolu, 0,38 g (3 mmoly) 2-metyl-5-nitroimidazolu, 2,07 g (15 mmolov) uhličitanu draselného a na špičku lyžičky jodidu sodného sa suspendovali v 15 ml acetonitrilu. Suspenzia sa varila pod spätným chladičom počas 40 hodín. Potom sa skoncentrovala v rotačnej odparke a zvyšok sa vybral do 100 ml vody. Zmes sa 3-krát extrahovala vždy po 50 ml metylénchloridu. Spo jené organické vrstvy sa 3-krát premyli s 20 ml vody. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, preflltrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa chrmatografoval na géli kyseliny kremičitej v prostredí octanu etylnatého/mctanolu/koncentrovaného roztoku amoniaku = 89/10/1. Zo získaného surového produktu sa v nadpise uvedená zlúčenina kryštalizovala rozotieraním s diizopropyléterom. Teplota topenia produktu bola 135 °C (s rozkladom), výťažok bol 0,37 g (27 % teoretického výťažku).
Príklad 13 2-{3-Metyl-4-[3-(2-metyl-5-mtroimidazol-l-yl)propyltio]-pyridin-2-ylmetánsulfinyl}-lH-benzimidazol
0,6 g (1,32 mmolov) 2-{3-metyl-4-[3-(2-metyl-5-nitroimidazol-1 -yl)-propyltio]pyridin-2-ylmetyltio} -1H-benzimidazolu sa rozpustí v zmesi 30 ml dioxánu a 0,9 ml (5,3 mmolov) 6 M roztoku NaOH. Po kvapkách sa zvoľna pridáva 2 ml (4 mmoly) roztoku chlórnanu [sŕc] sodného (12 %-ného). Po ukončení reakcie sa odstráni dioxán v rotačnej odparke. Ostávajúci vodný roztok sa neutralizuje 2 M roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a potom sa
4-krát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, sfiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v prostredí octanu etylnatého/metanolu/koncentrovaného roztoku amoniaku = 75/20/5. Rozotieraním s diizopropyléterom sa z takto získaného surového produktu kryštalizuje zlúčenina uvedená v nadpise. Teplota topenia produktu je 64 až 66 °C, výťažok bol 0,35 g (56 % teoretického výťažku).
Východiskové zlúčeniny
A. Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridínu
a) 2,3-Dimctyl-4-(2-furylmctyltio)pyridín-iV-oxid g (60 %-ného) hydridu sodného sa po častiach pridalo k 50 ml suchého dioxánu. Zmes sa miešala 15 minút. V priebehu ďalších 20 minút sa pridalo 11,7 g (0,11 molov) 2-furylmetylmerkaptánu a zmes sa znova miešala ďalších 30 minút až sa skončil vývoj plynu. Potom sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridal roztok 14,4 g (0,1 molu) 4-chlór-2,3-dimetylpyridín-A-oxidu v 100 ml dioxánu. Reakčná zmes sa potom pri teplote miestnosti miešala počas 1 hodiny, následne 1 hodinu pri 70 °C a potom pri 100 °C ďalšiu 1 hodinu. Keď reakcia skončila, zmes sa nechala vychladnúť, zriedila sa 500 ml vody a 4-krát sa extrahovala vždy s 300 ml octanu etylnatého. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Po pridaní diizopropyléteru sa zvyšok kryštalizoval, čím sa získalo 18,8 g (80 % teoretického výťažku) 2,3-dimetyl-4-(2-furylmetyltio)-pyridín-/V-oxidu s teplotou topenia 111 až 112 °C.
b) 2-acetoxymetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridín
18,0 g (0,77 molu) produktu získaného v bode a) sa zahrievalo (100 °C) a miešalo počas 2 hodín v 100 ml anhydridu kyseliny octovej. Po skoncentrovaní vo vákuu sa hnedý olejovitý zvyšok destiloval v guľôčkovej rúrkovej destilačnej aparatúre. Získalo sa 17,0 g 2-acetoxymetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridínu, ktorý sa priamo použil v ďalšom postupe.
c) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroxymetyl-3-metylpyridín
Produkt získaný v bode b) (17,0 g) sa zahrieval pri teplote refluxu za miešania v 100 ml 2 M roztoku hydroxi du sodného a spolu s 100 ml izopropanolu počas 2 hodín. Potom sa izopropanol oddestiloval a zvyšok sa 3-krát extrahoval vždy so 100 ml metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, sušili nad uhličitanom draselným a skoncentrovali sa vo vákuu. Po pridaní malého množstva toluénu sa zvyšok kryštalizoval vo forme krémovo sfrabeného prášku s výťažkom 13,4 g (93 % teoretického výťažku) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroxymetyl-3metylpyridínu s teplotou topenia 60 až 62 °C.
d) Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridínu
10,0 g (0,042 molu) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroxymetyl-3-metylpyridínu sa rozpustilo v metylénchloride (100 ml), po kvapkách a za miešania sa pri teplote miestnosti pridalo 1,2 ekvivalentu tionylchloridu. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Zmes sa celkom skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme olejovitého zvyšku, ktorý postupne kryštalizoval. Ak sa vyžaduje, môže sa zvyšok použiť vo forme etanolového roztoku priamo na reakciu so substituovanými 2-merkaptobenzimidazolmi. Na získanie čistého produktu sa zvyšok rekryštalizuje z horúceho izopropanolu po prídavku aktívneho uhlia, Získalo sa 9,0 g (74 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 159 až 161 °C (s rozkladom).
B. Hydrochlorid 2-chlórmetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltio]pyridínu
a) 2,3-Dimetyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyltio]pyridín-/V-oxid /V-Oxid 2,3-dimetyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltioj-pyridínu sa získal reakciou 4-chlór-2,3-dimetylpyridin-N-oxidu s 5-(2-merkaptoetyl)-4-metyltiazolom za prítomnosti hydridu sodného rovnakým postupom, ako sa opísal v príklade Aa). Teplota topenia produktu bola 135 až 137 °C a výťažok bol 79 % teoretického výťažku.
b) 2-Acetoxymetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyltioj-pyridin
2-Acetoxymetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)-etyltiojpyridín sa získal z produktu z bodu Bb) rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade Ab). Produkt tvoril žltý olej, ktorý sa priamo použil na ďalšiu reakciu.
c) 2-Hydroxymetyl-3-metyl-4-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyltio]-pyridín
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala z produktu Bb) rovnakým postupom, ako sa uvádza v bode Ac), a môže sa ako surový produkt nechať bez kryštalizácie ďalej priamo reagovať.
d) Hydrochlorid 2-chlórmety 1-3 -mety l-4-[2-(4-mety 1-5-tiazolyl)-etyltio]pyridínu
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala z produktu Bc) rovnakým postupom, ako sa uvádza v bode Ad), a môže sa v ďalšom postupe prípravy nechať priamo reagovať ako roztok surového produktu v etanole.
C) Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-{[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl]tio} -3 -metylpyridínu
a) 4-{[(5-Dimetylaminometyl-2-furyl)metyl]tio}-2-hydroxymetyl-3-metylpyridín
1,5 g (6,4 mmolov) 4-(2-furylmetyltio)-2-hydroxymetyl-3-metylpyridínu (pripraveného v zhode s príkladom Ac) sa rozpustí v 40 ml acetonitrilu, pridá sa 1,5 g (8 mmolov) NN-dimetylmetyléniminiumjodidu a zmes sa mieša pri 80 °C počas 4 hodín. Po oddestilovaní acetonitrilu vo vákuu sa k zvyšku pridá voda (10 ml), roztokom uhličitanu sodného sa nastaví pH na hodnotu 10 a zmes sa extrahuje octanom etylnatým (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia nad uhličitanom draselným a skoncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (prostredie metylénchloridu/-metanolu/trietylamínu = = 4/1/0,1). Získalo sa 1,06 g (57 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja.
H NMR (CDClj): ppm 2,13 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 3,42 (s, 2H); 4,19 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,10 až 6,19 (AB systém, 2H); 7,15 (d, J = 5,4 Hz, IH); 8,23 (d, IH).
Po rozpustení produktu v dietyléteri a po pridaní éterového roztoku chlorovodíka sa získa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme dihydrochloridu, ktorý tvorí bezfarebnú hygroskopickú zlúčeninu, ktorá sa od 90 °C rozkladá.
b) Dihydrochlorid 2-chlórmetyl-4-{[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl] tio} -3 -metylpyridínu
V nadpise uvedená zlúčenina sa ako surový produkt pripraví zo zlúčeniny z príkladu Ca) rovnakým postupom, ako sa uvádza v Ad). Surový produkt rozpustený v etanole sa použije priamo na ďalšiu reakciu. Kryštalizácia z izopropanolu poskytuje bezfarebný kryštalický dihydrochlorid s teplotou topenia od 185 °C (s rozkladom).
Obdobným spôsobom, napríklad postupmi opísanými v príkladoch Aa) až Ad) sa získajú hydrochloridy ďalej uvedených zlúčenín, napríklad: 2-chlórmetyl-3-metyl-4-(2-tienylmetyltio)-pyridínu, 2-chlórmetyl-3 -mety 1-4-(3 -tieny lmetyltio)pyridínu, 2-chlórmetyl-3-metoxy-4-(2-tienylmetyltio)pyridínu, 2-chlórmetyl-4-(2-tienylmetyltio)pyridínu, 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)pyridínu, 2-chlórmetyl-4- [(3,4-dimetoxy)-2-pyridiny lmety ltio] -3-metylpyridínu, a 2-chlórmetyl-4-[2-pyridinyl-2-etyltio]-3-metylpyridínu.
D) Hydrochlorid 2-chlórmelyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metoxypyridínu
Vychádzajúc zo 4-chlór-3-metoxy-2-metylpyridín-N-oxidu a s použitím postupu, opísaného v |.v/e] Aa) až Ac), sa získa medziprodukt 4-(2-furylmctyltio)-2-hydroxymctyl-3-metoxypyridín s teplotou topenia 56 až 58 °C. Chlórovanie tionylchloridom, postupom opísaným v príklade Ad), poskytuje v nadpise uvedenú zlúčeninu vo forme béžového prášku s teplotou topenia 135 °C (s rozkladom).
Využitie zlúčenín podľa tohto vynálezu
Výnimočná účinnosť zlúčenín vzorca (I) a ich solí proti baktériám umožňuje ich využitie v humánnej medicíne ako účinnej látky na liečbu chorôb spôsobených baktériami Helicobacter.
Preto sa tento vynález tiež vzťahuje na spôsob liečby cicavcov, bližšie ľudí, ktorí trpia chorobami súvisiacimi s baktériami Helicobacter. Uvedený spôsob zahŕňa podávanie chorým jedincom terapeuticky účinného a farmakalogicky prípustného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich farmakologicky prípustných solí.
Tento vynález sa ďalej týka zlúčenín vzorca (1) a ich farmakologicky prípustných solí na použitie pri liečbe chorôb súvisiacich s baktériami Helicobacter.
SK 283268 Β6
Vynález sa tiež vzťahuje na použitie zlúčenín vzorca (I) a ich farmakologicky prípustných solí na prípravu liečiv, ktoré sa použijú na potláčanie chorôb súvisiacich s baktériami Helicobacter.
Vynález sa tiež vzťahuje na liečivá, potláčajúce baktérie Helicobacter, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) alebo/a ich farmakologicky prípustné soli.
Z kmeňov baktérií Helicobacter, proti ktorým sa zlúčeniny vzorca (I) ukázali ako účinné, možno uviesť najmä kmeň Helicobacter pylori.
Uvedené liečivá sa pripravujú postupmi známymi per se, ktoré sú odborníkom dobre známe. Farmakologicky účinné zlúčeniny vzorca (I) a ich soli (= účinné zlúčeniny) sa použijú ako liečivá samy osebe, alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými prísadami a/alebo pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov; obsah aktívnej zlúčeniny je výhodne medzi 0,1 a 95 %.
Odborníkovi v danej oblasti sú dobre známe pomocné látky, ktoré sú vhodné na vyžadované liekové formy. Popri rozpúšťadlách, gélotvorných látkach, tabletovacích pomocných látok a ostatných nosičov účinnej zlúčeniny možno použiť napríklad antioxidanty, dispergátory, emulgátory, odpeňovače, chuťové korekčné prísady, konzervačné látky, solubilizátory, farbivá alebo látky na podporu vstrebávania a komplexotvorné látky (napríklad cyklodextríny).
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať napríklad parenterálne (napríklad intravenózne), alebo najmä orálne.
Aby sa dosiahli vyžadované výsledky, účinné zlúčeniny sa v humánnej medicíne vo všeobecnosti podávajú v denných dávkach asi od 0,2 do 50, výhodne 1 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti, ak je vhodné vo forme niekoľkých, výhodne 2 až 6 jednotlivých dávkach.
V tejto súvislosti treba najmä spomenúť ako jeden z aspektov tohto vynálezu, že uvedené zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je číslo 0, sa ukázali byť účinné proti baktériám Helicobacter, aj keď sú podávané v dávkach menších ako dávky, ktoré by sa museli použiť na dosiahnutie potlačenia sekrécie žalúdočnej kyseliny, ktoré je postačujúce na terapeutické účely.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých n je číslo 1, majú tiež, popri ich účinnosti proti baktériám Helicobacter výrazný inhibičný vplyv na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Podľa toho sa môžu tieto zlúčeniny použiť na liečbu takých chorôb, ktoré sú v spojitosti so zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať v určitej alebo voľne zvolenej kombinácii s látkou, ktorá neutralizuje žalúdočnú kyselinu a/alebo potláča sekréciu žalúdočnej kyseliny, a/alebo s látkou, ktorá je vhodná na zvládnutie Helicobacter pylori bežným spôsobom.
Ako príklady látok, ktoré neutralizujú žalúdočnú kyselinu, možno uviesť hydrogenuhličitan sodný alebo ďalšie antacída (ako je hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý či Magaldrát). Ako príklady látok, ktoré potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny, možno uviesť H2-blokery (napríklad cimetidín alebo ranitidín, H+/K+-ATPázové inhibítory (napríklad lansoprazol, omeprazol alebo najmä pantoprazol), a takzvané periferálne anticholinergická (napríklad pirenzepín alebo telenzenpín).
Ako látky, vhodné na potláčanie Helicobacter pylori bežným spôsobom, možno uviesť najmä antimikrobiálne účinné látky, ako sú napríklad penicilín G, gentamycin, erytromycín, nitrofurazón, tinidazol, nitrofurantoín, furazolidon, metronidazol, osobitne amoxycilín, alebo ešte bizmutové soli, ako je napríklad citran bizmutitý.
Biologické štúdie
Zlúčeniny vzorca (I) sa vyšetrovali vzhľadom na ich úČinnosť proti baktériám Helicobacter pylori spôsobom, opísaným v práci Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, strany 490 až 496) s použitím kolumbijského agaru (Oxoidu) a s kultivačnou periódou 4 dní. Približné hodnoty MIC 50, uvedené v nasledujúcej tabuľke A (uvedené čísla zlúčenín súhlasia s číslami príkladov v opise vynálezu) sú výsledkami skúšok skúmaných zlúčenín.
Tabuľka A
Zlúčenina číslo cca MIC 50. (tie.mľ1)
1 0,1
7 0,5
8 0,1
9 0,1
10 0,5
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tiopyridíny vzorca (I) kde
    RI je vodík, l-4C-alkoxy alebo halogén,
    R2 je vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy alebo halogén,
    R3 je vodík, l-4C-alkyl, R4-substituovaný l-4C-alkyl, 1-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogén-1-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
    R4 je hydroxyl, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo -N(R14)R15,
    R5 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo 1 -4C-alkoxy,
    R6 je radikál CmH2m-R6a,
    R6a je mono- alebo di-l-4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, /V-MC-alkyl-N'-kyanoamidínový radikál, l-AM-4C-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, iV-2-propinyl-,V'-k_vanoamidínový radikál, aminosulfonylamidínový radikál, alebo s R8- a R9-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridinu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu a imidazopyridínu,
    R7je vodík alebo l-4C-alkyl,
    R8 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, nitro, guanidínový radikál, karboxyl 1-4C-alkoxykarbonyl, alebo RlO-substituovaný 1 -4C-alkyl,
    R9 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, l-4C-alkoxy, alebo fluór,
    RIO je hydroxyl, l-4C-alkoxy, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl alebo N(R11 )R12, v ktorom
    RI 1 je l-4C-alkyl alebo -CO-R13 a
    R12 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorom
    Rl 1 a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú pipcridínový alebo morfolínový radikál,
    R13je 1-4C-alkyl,
    R14je 1-4C-alkyl a
    R15 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorých
    R14 a R15 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, n je číslo 0 alebo 1, m je číslo od 1 do 4 a
    X je CH alebo N, a ich soli, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých
    X je CH a súčasne
    Rl je vodík alebo l-4C-alkoxy,
    R3 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
    Rôaje s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu,
    R8 je vodík, l-4C-alkyl, guanidínový radikál, alebo s R10-substituovaný l-4C-alkyl,
    R9 je vodík, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxy, alebo fluór, RIO je hydroxyl, l-4C-alkoxy alebo -N(R11)R12 a
    R2, R5, R6, R7, Rl 1, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
  2. 2. Tiopyridíny vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    Rl je vodík, l-4C-alkoxy alebo halogén,
    R2 je vodík alebo halogén,
    R3 je vodík, R4-substituovaný l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl, 2-4C-alkenylkarbonyl, halogén-1-4C-alkylkarbonyl, N(R14)R15-l-4C-alkylkarbonyl, di-1-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
    R4 je karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R14)R15, R5 je 1 -4C-alkyl alebo 1 -4C-alkoxy,
    R6 je radikál CmH2m-R6a,
    R6a je mono- alebo di-l-4C-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, .V-l-4C-alkyl-A-kyanoamidínový radikál, l-,'V-l-4C-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, alebo R8- a R9-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu a imidazopyridínu, R7 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
    R8 je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, nitro, guanidínový radikál, karboxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo RlO-substituovaný l-4C-alkyl,
    R9je vodík, l-4C-alkyl, hydroxyl, alebo fluór,
    RIO je hydroxyl, l-4C-alkoxykarbonyl, alebo -N(R11)R12, v ktorom
    Rl 1 je l-4C-alkyl a
    R12 je l-4C-alkyl, alebo v ktorom
    Rll a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál,
    R14 je l-4C-alkyl a
    Rl 5 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorom
    R14 a R15 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, n je číslo 0 alebo 1, m je číslo od 1 do 4 a X je CH alebo N, a ich soli, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých
    X je CH a súčasne
    Rl je vodík alebo l-4C-alkoxy,
    R3 je vodík,
    R6a je s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu a pyrimidínu,
    R8 je vodík, 1 -4C-alkyl, guanidínový radikál, alebo s RIO-substituovaný l-4C-alkyl,
    R9 je vodík, l-4C-alkyl alebo fluór,
    RIO jehydroxyl alebo -N(R11)R12 a
    R2, R5, R6, R7, Rll, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
  3. 3. Tiopyridíny vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    Rl je vodík, l-4C-alkoxy alebo fluór,
    R2 je vodík alebo fluór,
    R3 je vodík, R4-substituovaný l-4C-alkyl, N(R14)R15-1-4C-alkylkarbonyl, di-l-4C-alkylkarbamoyl alebo l-4C-alkylsulfonyl,
    R4 je l-4C-alkoxykarbonyl alebo -N(R14)R15,
    R5je l-4C-alkyl,
    R6 je radikál -CmH2m-R6a,
    R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pyridínu a triazínu, R7 je vodík,
    R8 je vodík, nitro, l-4C-alkoxykarbonyl alebo RlO-substituovaný l-2C-alkyl,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RIO je 1-4C-alkoxykarbonyl alebo -N(R11 )R12, v ktorom
    Rl 1 je 1 -4C-alkyl a
    R12 je l-4C-alkyl, alebo v ktorom
    Rll a R12 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál,
    R14 je l-4C-alkyl a
    R15 je 1 -4C-alkyl, alebo v ktorej
    R14 a R15 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, n je číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
    X je CH alebo N, a ich soli, s výnimkou takých zlúčenín vzorca (I), v ktorých
    X je CH a súčasne
    Rl je vodík alebo l-4C-alkoxy,
    R3 je vodík,
    R6aje s R8- a R9- substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu a pyridínu,
    R8 je vodík alebo s RIO-substituovaný 1 -2C-alkyl,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl,
    RlÔje-N(Rll)R12a
    R2, R5, R6, R7, Rll, R12, R13, R14, R15, n a m majú jeden z uvedených významov.
  4. 4. Tiopyridíny vzorca (1) podľa nároku 1, kde
    Rl je vodík,
    R2 je vodík,
    R3 je vodík,
    R5je l-4C-alkyl,
    R6 je radikál CmH2m-R6a,
    R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, pyridínu a triazínu, R7 je vodík,
    R8 je nitro,
    R9 je vodík alebo 1 -4C-alkyl, n je číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
    X je CH alebo N, a ich soli.
  5. 5. Tiopyridiny vzorca (I) podľa nároku 1, kde RI je vodík,
    R2 je vodík,
    R3 je vodík,
    R5je l-4C-alkyl,
    R6 je radikál CmH2m-R6a,
    R6a je R8- a R9-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z furánu, imidazolu a tiazolu,
    R7 je vodík,
    R8 je nitro,
    R9 je vodík alebo l-4C-alkyl, n je číslo 0, m je číslo od 1 do 4 a
    X je CH alebo N, a ich soli.
  6. 6. Spôsob výroby tiopyridínov vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) reakcie merkaptobenzimidazolu vzorca (II)
    Rl v ktorom Rl, R2, R3, R5, R7, X a n majú významy uvedené v nároku 1, a Hal je atóm halogénu, s tiolom R6SH, a ak zlúčenina vzorca (I), kde n = 1, je vyžadovaným konečným produktom, následnou oxidáciou získaného 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetylsulfídu vzorca (I), kde n = 0, a/alebo, ak sa vyžaduje, následnou premenou výslednej zlúčeniny na soľ, a/alebo, ak sa vyžaduje, následne premenou výslednej soli na voľnú zlúčeninu.
  7. 7. Použitie tiopyridínov vzorca (I) podľa nároku 1 a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na potláčanie baktérii Helicobacter.
    Koniec dokumentu v ktorom Rl, R2, R3 a X majú významy uvedené v nároku
    1, s pikolínovým derivátom vzorca (III) v ktorom R5, R6 a R7 majú významy uvedené v nároku 1, a A je vhodná vymeniteľná skupina, alebo
    b) reakcie benzimidazolu vzorca (IV) <3 v ktorom Rl, R2, R3 a X majú významy uvedené v nároku 1, a A je vhodná vymeniteľná skupina, s pyridínom, ktorý má vzorec (V) v ktorom R5, R6 a R7 majú významy uvedené v nároku 1, alebo
    c) reakcie zlúčeniny vzorca (VI)
SK1577-96A 1994-06-10 1995-06-09 Tiopyridíny, spôsob ich výroby a ich použitie SK283268B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH184694 1994-06-10
PCT/EP1995/002236 WO1995034553A1 (de) 1994-06-10 1995-06-09 Thiopyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157796A3 SK157796A3 (en) 1997-07-09
SK283268B6 true SK283268B6 (sk) 2003-04-01

Family

ID=4219985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1577-96A SK283268B6 (sk) 1994-06-10 1995-06-09 Tiopyridíny, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6107312A (sk)
EP (1) EP0764160A1 (sk)
JP (1) JPH10501253A (sk)
CN (1) CN1070192C (sk)
AU (1) AU698249B2 (sk)
CA (1) CA2192206A1 (sk)
CZ (1) CZ288278B6 (sk)
FI (1) FI964908A (sk)
HU (1) HUT76054A (sk)
MX (1) MX9606295A (sk)
NO (1) NO312727B1 (sk)
NZ (1) NZ288608A (sk)
PL (1) PL182517B1 (sk)
RU (1) RU2142459C1 (sk)
SK (1) SK283268B6 (sk)
WO (1) WO1995034553A1 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050037A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
US7439367B2 (en) * 2003-01-15 2008-10-21 Cipla Limited Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
WO2010116740A1 (ja) * 2009-04-09 2010-10-14 アリジェン製薬株式会社 ピリジンチオ誘導体及びそれを含有する抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する医薬組成物
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
EP0644191A1 (en) * 1992-06-01 1995-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
JP2671717B2 (ja) * 1992-06-25 1997-10-29 住友金属工業株式会社 方向性電磁鋼板の製造方法
JPH06100449A (ja) * 1992-09-18 1994-04-12 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
EP0673246A1 (de) * 1992-12-10 1995-09-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien
EP0683776B1 (de) * 1993-02-17 1999-04-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995034553A1 (de) 1995-12-21
HUT76054A (en) 1997-06-30
PL317615A1 (en) 1997-04-14
EP0764160A1 (de) 1997-03-26
PL182517B1 (pl) 2002-01-31
CZ288278B6 (en) 2001-05-16
AU2790095A (en) 1996-01-05
NO965161D0 (no) 1996-12-03
SK157796A3 (en) 1997-07-09
JPH10501253A (ja) 1998-02-03
AU698249B2 (en) 1998-10-29
RU2142459C1 (ru) 1999-12-10
FI964908A0 (fi) 1996-12-09
HU9603340D0 (en) 1997-02-28
CA2192206A1 (en) 1995-12-21
MX9606295A (es) 1998-06-30
NO965161L (no) 1997-02-05
NO312727B1 (no) 2002-06-24
US6107312A (en) 2000-08-22
FI964908A (fi) 1996-12-09
CN1070192C (zh) 2001-08-29
NZ288608A (en) 1999-01-28
CN1155284A (zh) 1997-07-23
CZ362596A3 (en) 1997-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US6162809A (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
US5587389A (en) Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
US5773451A (en) Substituted arylthioalkylthiopyridines
WO1996000224A1 (de) 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien