CN1070192C - 杀灭螺杆菌用的硫代吡啶 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)所示的化合物，其中各取代基及符号的含义如说明书中所述，该化合物适用于杀灭螺旋杆菌。
Description
发明领域
本发明涉及一类可在制药工业中作为生物活性物质，用来制备药物的化合物。
发明背景
欧洲专利申请EP 150 586中公开了2-(吡啶基甲基硫代-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，该化合物分子中吡啶部分的4-位上还可被烷基硫代基或芳基硫代基所取代。该申请指出了所述的这种化合物具有一种长时间持续的抑制胃酸分泌作用。-据国际专利申请WO 89/03830中记载，同样的这些化合物以及结构相似的其他化合物，应能适用于治疗骨质疏松症。-国际专利申请WO 92/12967中，记载了以特定方式取代、应能有效地杀灭螺杆菌的2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑，并对这些化合物还公开了它们应能适于防、治整系列胃病。-国际专利申请WO 93/24480中，记载了以特定方式取代、能有效地杀灭螺杆菌的其他2-(吡啶基甲硫基-或-亚磺酰基)-苯并咪唑。
发明详述
本发明的主题是通式Ⅰ所示的化合物(见通式附页Ⅰ)及其盐，式中，R1 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基；R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-链烯基、由R8和R9取代的苯
基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1,2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪
唑啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、
吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡
啶、苯并噻唑和苯并噁唑；R7 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者-N(R11)R12；R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，
其中R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至7的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R3 为氢或1-4C-烷基；R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环基团
选自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的
1-4C-烷基或-N(R11)R12；R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为氢、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
1-4C-烷基系指具1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，可列举的有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基系指除氧原子外，还含上述1-4C-烷基的基团。例如，可列举的有甲氧基和乙氧基。
按照本发明，卤素为溴、氯，尤其为氟。
1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷基的基团。可举的例子有乙酰基。
2-4C-链烯基羰基，系指除羰基外还含有诸如丙烯基或丁烯基之类2-4C-链烯基的基团。可举的例子有丙烯酰基。
卤代-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有卤代-1-4C-烷基的基团。可举的例子有γ-氯丁酰基。
N(R15)R16-1-4C-烷基羰基，系指除羰基外还含有-N(R15)R16所取代1-4C-烷基的基团。可举的例子有3-二甲基氨基-丙酰基。
二-1-4C-烷基氨基甲酰基，系指除羰基外还含有双-1-4C-烷基氨基的基团。二-1-4C-烷基氨基是由两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基。可举的例子有二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。可举的二-1-4C-烷基氨基甲酰基例子有二甲基氨基甲酰基及二乙基氨基甲酰基。
1-4C-烷基磺酰基，系指除磺酰基(-SO2-)外还含有上述1-4C-烷基的基团。可举的例子有甲基磺酰基。
1-4C-烷氧基羰基，系指除羰基外还含有上述1-4C-烷氧基的基团。可列举的例子有甲氧基羰基和乙氧基羰基。
举例来说，由R4取代的1-4C-烷基，可列举的有2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、羧基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、二甲基氨基甲基及2-二甲基氨基乙基。
R6所代表的1-7C-烷基系指具有1至7个碳原子的直链或支链烷基。可列举的例子有庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、新己基-(2,2-二甲基丁基-)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基-)、新己基-(2,2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基及甲基。
3-7C-环烷基系指具有3至7个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
3-7C-链烯基具有3至7个碳原子的直链或支链链烯基。可列举的优选3-7C-链烯基有2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基及2-丙烯基(烯丙基)。
一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的氨基甲酰基(-CO-NH2)。可举的例子有甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基及二甲基氨基甲酰基。
一-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基或二-1-4C-烷基硫代氨基甲酰基，是由一个或两个相同或不同的上述1-4C-烷基取代的硫代氨基甲酰基(-CS-NH2)。可举的例子有甲基硫代氨基甲酰基、异丙基硫代氨基甲酰基及二甲基硫代氨基甲酰基。
N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基，可举的例子尤其为N-甲基-N′-氰基-脒基[-C(=NCN)-NH-CH3]。
1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1,2-亚乙基，可举的例子尤其为1-N-1-4C-甲基氨基-2-硝基-1,2-亚乙基[-C(NHCH3)=CHNO2]。
可作为单环基团或双环基团R6a提及的有：苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡咯基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1,2,3,-三唑-4-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1,2,5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,5-噻二唑-4-基、1,2,5-噻二唑-4-基-1-氧化物、1,3,4-噁二唑-2-基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、1,3,4-三嗪-2-基、2-苯并咪唑基、2-咪唑并吡啶基、2-苯并噻唑基及2-苯并噁唑基。
取代基R8和R9可分别连在单环和双环的任何想象中可能的位置上。由R8和R9取代的R6a基团，可作为典例列举的有：4-甲基苯基、3-二甲基氨基甲基苯基、3-哌啶子基甲基苯基、3-羧基甲基苯基、2-二甲基氨基甲基-5-甲基-3-呋喃基、1-甲基吡咯-3-基、4,5-二甲基噁唑-2-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、4-甲基-5-羧基甲基-噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(2-甲基氨基乙基)-吡唑-3-基、5-甲基-1,3,4-噁唑-2-基、1-甲基-1,2,3-三唑4-基、1-甲基-1,2,4-三唑-3-基、1-(2-二甲基氨基乙基)-1,2,3-三唑-4-基、1-甲基四唑-5-基、1-(2-二甲基氨基乙基)四唑-5-基、1-羧基甲基-四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、1-(2-羟基乙基)-四唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基、3-氨基-1,2,4-三唑-5-基、4-甲基-5-三氟甲基-1,2,4-三唑-3-基、4-氨基-嘧啶-2-基、3-甲基-2-呋喃基、2-甲基-3-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、3-甲氧基-2-呋喃基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基、5-甲氧基甲基-2-呋喃基、5-羟基甲基-2-呋喃基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基、5-氯-2-呋喃基、5-氟-2-呋喃基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、3-氨基-2-噻吩基、3-胍基-2-噻吩基、3-甲氧基-2-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-吡咯基、2,5-二甲基-1-吡咯基、1,5-二甲基-2-吡咯基、1-甲基-2-吡咯基、2-氨基-4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-氨基-5-甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基、2-胍基-4-噻唑基、2-甲酰基氨基-4-噻唑基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基、4-甲基-5-噁唑基、3-胍基-1-吡唑基、3-胍基-4-吡唑基、2-甲基-4-咪唑基、5-甲基-4-咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、4,5,-二甲基-2-咪唑基、4-羟基甲基-5-甲基-1-咪唑基、3-甲基-1-吡唑基、5-氨基-1,2,4,-噻二唑-3-基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基及3,4-二甲氧基吡啶基。
R6a取代的-CmH2m基团，可采用直链或支链基团。可作为例子列举的有：庚基、异庚基-(2-甲基己基)、己基、异己基-(2-甲基戊基)、新己基-(2,2-二甲基丁基)、戊基、异戊基-(3-甲基丁基)、新戊基-(2,2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基及甲基。作为-CmH2m-R6a基团，可作为例子列举的有：3-甲基-2-呋喃基-甲基、3-甲基-2-呋喃基-乙基、2-呋喃基-甲基、2-呋喃基-乙基、2-呋喃基-丙基、2-呋喃基-丁基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-甲基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基-丙基、2-甲基-3-呋喃基-甲基、2-甲基-3-呋喃基-乙基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基-甲基、5-N-吗啉代甲基-2-呋喃基-乙基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基-甲基、5-N-哌啶子基甲基-2-呋喃基-乙基、3-甲氧基-2-呋喃基-甲基、3-甲氧基-2-呋喃基-乙基、3-氨基-2-噻吩基-甲基、3-氨基-2-噻吩基-乙基、3-胍基-2-噻吩基-甲基、5-二-甲基氨基甲基-2-噻吩基-甲基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基-甲基、1-甲基-2-吡咯基-甲基、2-氨基-4-噻唑基-甲基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-甲基、2-胍基-4-噻唑基-甲基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基-甲基、5-甲基-4-咪唑基-甲基、4-羟基甲基-5-甲基-1-咪唑基-甲基、3-胍基-2-噻吩基-乙基、5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基-乙基、5-N-吗啉代甲基-2-噻吩基-乙基、1-甲基-2-吡咯基-乙基、2-氨基-4-噻唑基-乙基、2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基-乙基、2-胍基-4-噻唑基-乙基、2-N-吗啉代甲基-4-噻唑基-乙基、5-甲基-4-咪唑基-乙基、4-羟基甲基-5-甲基-1-咪唑基-乙基、5-氨基-(1,2,4-噻二唑-3-基)-甲基、5-氨基-(1,2,4-噻二唑-3-基)-乙基、(1,2,5-噻二唑-4-基)-乙基、(1,2,5-噻二唑-4-基)-丙基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基-丙基、4-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、5,6-二羟基-(1,3,4-三嗪-2-基)-甲基、2-苯并咪唑基-乙基、2-咪唑并吡啶基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-甲基、二甲基硫代氨基甲酰基-乙基、异丙基硫代氨基甲酰基-乙基、N-甲基-N′-氰基-脒基-甲基[-CH2-C(=NCN)NH-CH3]、N-甲基-N＇-氰基-脒基-乙基[-CH2-CH2-C(=NCN)NH-CH]、3-N-甲基氨基--4-硝基-丁-3-烯-1-基[-CH2CH2-C(NHCH3)=CHNO2]、N-2-丙炔基-N＇-氰基脒基-乙基[-CH2-CH2-C(=NCN)NH-CH2C≡CH]以及氨基磺酰基脒基-乙基[-CH2CH2-C(NH2)=N-SO2-NH2]。
对于通式Ⅰ所示、其中n为0的化合物的盐，所有酸加成盐都在考虑之列。特别要提及的是盖伦氏制药学上常用无机酸和有机酸的药理学可耐受盐。药理学非耐受盐，例如在以工业规模制备本发明化合物时，能首先以中间产物形式产生的盐，可用专业人员已知的方法转化成药理学可耐受盐。用诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯)-苯甲酸、酪酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、乙二酸、酒石酸、恩贝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸之类酸，生成的水溶性酸加成盐或水不溶性酸加成盐均适宜作药理学可耐受盐，而且在制备这些盐时，-视所涉及的酸是否为一元酸或多元酸而定，并视所需生成的盐而定，-以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用这些酸。
对于通式Ⅰ所示、其中n为1的化合物及/或对于具有羧基基团的化合物来说，碱性盐也属药理学可耐受盐之列。作为碱性盐例子可予提及的有锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲基葡胺盐(Megluminsalz)或胍盐，而且在此情况下，制备盐时，碱也以等摩尔的量比或以偏离等摩尔的量比来使用。
本发明的一个发展是通式Ⅰ所示、式中X为CH的各化合物。
本发明的另一个发展是通式Ⅰ所示、式中X为N的各化合物。
本发明的另一个发展是通式Ⅰ所示、式中R3为由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基的各化合物。
本发明的另一个发展是通式Ⅰ所示、式中R6a为一个一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1,2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
本发明的另一个发展是通式Ⅰ所示、式中X为CH、R3为由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或1-4C-烷基磺酰基的各化合物。
本发明的另一个发展是通式Ⅰ所示、式中X为CH、R6a为一个一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1,2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基的化合物。
须予以强调的式Ⅰ所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰
基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1,2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、
吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑并吡啶；R7 为氢或1-4C-烷基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、14C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R13 为1-4C-烷基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或1-4C-烷氧基；R3 为氢或1-4C-烷基；R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
尤须予以强调的式Ⅰ所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物；R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢或卤素；R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、2-4C-链烯基羰
基、卤代-1-4C-烷基羰基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-
烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1,2-
亚乙基或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选
自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、
噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑和咪唑
并吡啶；R7 为氢或1-4C-烷基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基、
或R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11 与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或1-4C-烷氧基；R3 为氢；R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、唑唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基或氟；R10 为羟基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
优选的式Ⅰ所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：R1 为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2 为氢或氟；R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 1-4C-烷基；R6 由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪；R7 为氢；R8 为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或由R10取代的1-2C-烷基；R9 为氢或1-4C-烷基；R10 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或1-4C-烷氧基；R3 为氢；R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、咪唑、三唑、四唑和吡啶；R8 为氢或由R10取代的1-2C-烷基；R9 为氢或1-4C-烷基；R10 为-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为N的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中R3系由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基的那些化合物。
优选化合物的一种发展，是其中X为CH，且R3系由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷基羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基的那些化合物。
尤其优选的式Ⅰ所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物：R1 为氢；R2 为氢；R3 为氢；R5 1-4C-烷基；R6 为CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪；R7 为氢；R8 为硝基；R9 为氢或1-4C-烷基；n 为0的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N。
最为优选的式Ⅰ所示化合物及其盐，是其中各取代基定义如下的那些化合物；R1 为氢；R2 为氢；R3 为氢；R5 1-4C-烷基；R6 为CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自呋喃、咪唑和
噻唑；R7 为氢；R8 为硝基；R9 为氢或1-4C-烷基；n 为0的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N。
本发明的典例性化合物列于下列各表：
表1
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=N、R6=CmH2m-R6a、n=0，以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R3 R5 R6a R7mH H H H 2-呋喃基 H1H H H H 2-噻吩基 H1H H H H 3-噻吩基 H1H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H1H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H OCH3H H 2-呋喃基 H1H OCH3H H 2-噻吩基 H1H OCH3H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H OCH3H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H OCH3H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H OCH3H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H OCH3H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H OCH3H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H OCH3H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H OCH3H H 4-甲基-5-噁唑基 H1H OCH3H H 2-甲基-4-咪唑基 H1
表1(续)R1 R2 R3 R5 R6a R7mH OCH3H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H CH3 2-呋喃基 H1H H H CH3 2-噻吩基 H1H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H1H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H1H F H CH3 2-呋喃基 H1F H H H 2-呋喃基 H1F H H H 2-噻吩基 H1F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1F H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H1F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H F H OCH32-呋喃基 H1H H H H 2-呋喃基 H2H H H H 2-噻吩基 H2H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2
表1(续)R1 R2 R3 R5 R6a R7mH H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H H 4-甲基-5-噁唑基 H2H H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H OCH3H H 2-呋喃基 H2H OCH3H H 2-噻吩基 H2H OCH3H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基H2H OCH3H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基H2H OCH3H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H OCH3H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基H2H OCH3H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H OCH3H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H OCH3H H 4-甲基-5-噁唑基 H2H OCH3H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H OCH3H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H CH3 2-呋喃基 H2H H H CH3 2-噻吩基 H2H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基H2H H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基H2H H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基H2H H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H CH3 4-甲基-5-噁唑基 H2H H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H2F H H H 2-呋喃基 H2F H H H 2-噻吩基 H2F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基H2F H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基H2F H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2F H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基H2
表1(续)R1 R2 R3 R5 R6a R7mF H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2F H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2F H H H 4-甲基-5-噁唑基 H2F H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2F H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H OCH3H H 3-噻吩基 H1H H H CH3 3-噻吩基 H1F H H H 3-噻吩基 H1H H H H 3-噻吩基 H2H OCH3H H 3-噻吩基 H2H H H CH3 3-噻吩基 H2F H H H 3-噻吩基 H2H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H OCH3H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2F H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H OCH3H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1F H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H OCH3H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2F H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H1F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2H OCH3H H 4-甲基-5-噻唑基 H2H H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H2F H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2
表1(续)R1 R2 R3 R5 R6a R7mH H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H1F H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H1H H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H2F H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H2H H H H 5-氯-2-噻吩基 H3H OCH3H H 5-氯-2-噻吩基 H3F H H H 5-氯-2-噻吩基 H3H H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H3H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H OCH3H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3F H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H2F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H OCH3H H 5-硝基-1-咪唑基 H3F H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H3
表2
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=CH、R3=COCH2N(CH3)2、R6=CmH2m-R6a、n=0以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-呋喃基 H1H H H 2-噻吩基 H1H H H 3-噻吩基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H 4-甲基-5-噁唑基 H1H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H CH3 2-呋喃基 H1H H CH3 2-噻吩基 H1H H CH3 3-噻吩基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-哌啶子基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H1H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H1
表2(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H CH35-甲基-4-咪唑基 H1H H CH35-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H 2-呋喃基 H2H H H 2-噻吩基 H2H H H 3-噻吩基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H 4-甲基-5-噁唑基 H2H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H CH32-呋喃基 H2H H CH32-噻吩基 H2H H CH33-噻吩基 H2H H CH35-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H CH35-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H CH35-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H CH32-氨基-4-噻唑基 H2H H CH32-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H CH32-胍基-4-噻唑基 H2H H CH32-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H CH34-甲基-5-噻唑基 H2H H CH32-甲基-4-咪唑基 H2H H CH35-甲基-4-咪唑基 H2H H CH35-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H CH35-氯-2-噻吩基 H1
表2(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H3
表3
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=CH、R3=CH2CH2N(CH3)2、R6=CmH2m-R6a、n=0以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-呋喃基 H1H H H 2-噻吩基 H1H H H 3-噻吩基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1
表3(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H CH32-呋喃基 H1H H CH32-噻吩基 H1H H CH33-噻吩基 H1H H CH35-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH35-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H CH35-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H CH32-氨基-4-噻唑基 H1H H CH32-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H CH32-胍基-4-噻唑基 H1H H CH32-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H CH34-甲基-5-噻唑基 H1H H CH32-甲基-4-咪唑基 H1H H CH35-甲基-4-咪唑基 H1H H CH35-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H 2-呋喃基 H2H H H 2-噻吩基 H2H H H 3-噻吩基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2
表3(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H CH32-呋喃基 H1H H CH32-噻吩基 H1H H CH33-噻吩基 H1H H CH35-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH35-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H CH35-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H CH32-氨基-4-噻唑基 H2H H CH32-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H CH32-胍基-4-噻唑基 H2H H CH32-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H CH34-甲基-5-噻唑基 H2H H CH32-甲基-4-咪唑基 H2H H CH35-甲基-4-咪唑基 H2H H CH35-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H CH35-氯-2-噻吩基 H1H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H CH35-氯-2-噻吩基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH32-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH35-硝基-1-咪唑基 H2H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH35-硝基-1-咪唑基 H3
表4
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=CH、R3=SO2CH3、R6=CmH2m-R6a、n=0以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-呋喃基 H1H H H 2-噻吩基 H1H H H 3-噻吩基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H CH3 2-呋喃基 H1H H CH3 2-噻吩基 H1H H CH3 3-噻吩基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H1
表4(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H 2-呋喃基 H2H H H 2-噻吩基 H2H H H 3-噻吩基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H CH3 2-呋喃基 H2H H CH3 2-噻吩基 H2H H CH3 3-噻吩基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H2H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H2H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H2H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2
表4(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H1H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H3
表5
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=CH、R3=CH2CH2COOCH3、R6=CmH2m-R6a、n=0、以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-呋喃基 H1H H H 2-噻吩基 H1H H H 3-噻吩基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1
表5(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H CH3 2-呋喃基 H1H H CH3 2-噻吩基 H1H H CH3 3-噻吩基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H1H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H 2-呋喃基 H2H H H 2-噻吩基 H2H H H 3-噻吩基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2
表5(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H CH3 2-呋喃基 H2H H CH3 2-噻吩基 H2H H CH3 3-噻吩基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H2H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H2H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H2H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H1H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H3
表6
通式Ⅰ(见通式附页Ⅰ)所示、其中X=CH、R3=CO-N(CH3)2、R6=CmH2m-R6a、n=0以及下列取代基含义的化合物：R1 R2 R5 R6a R7mH H H 2-呋喃基 H1H H H 2-噻吩基 H1H H H 3-噻吩基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H H 2-氨基-4-噻唑基 H1H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H H 2-胍基-4-噻唑基 H1H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H H 4-甲基-5-噻唑基 H1H H H 2-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-甲基-4-咪唑基 H1H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H CH3 2-呋喃基 H1H H CH3 2-噻吩基 H1H H CH3 3-噻吩基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H1H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H1H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H1H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H1H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H1
表6(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H1H H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H1H H H 2-呋喃基 H2H H H 2-噻吩基 H2H H H 3-噻吩基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H H 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H H 2-氨基-4-噻唑基 H2H H H 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H H 2-胍基-4-噻唑基 H2H H H 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H H 4-甲基-5-噻唑基 H2H H H 2-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-甲基-4-咪唑基 H2H H H 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H CH3 2-呋喃基 H2H H CH3 2-噻吩基 H2H H CH3 3-噻吩基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-哌啶子基甲基-2-呋喃基 H2H H CH3 5-二甲基氨基甲基-2-噻吩基 H2H H CH3 2-氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-二甲基氨基甲基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-胍基-4-噻唑基 H2H H CH3 2-甲酰基氨基-4-噻唑基 H2H H CH3 4-甲基-5-噻唑基 H2H H CH3 2-甲基-4-咪唑基 H2H H CH3 5-甲基-4-咪唑基 H2
表6(续)R1 R2 R5 R6a R7mH H CH3 5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基 H2H H H 5-氯-2-噻吩基 H1H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H1H H H 5-氯-2-噻吩基 H2H H CH3 5-氯-2-噻吩基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基 H3H H H 5-硝基-1-咪唑基 H2H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H2H H H 5-硝基-1-咪唑基 H3H H CH3 5-硝基-1-咪唑基 H3以及上列各表中所列化合物的盐。
本发明的另一个主题，是通式Ⅰ所示化合物及其盐的制备方法。
该方法的特征在于，
a)使通式Ⅱ(见通式附页Ⅰ)所示，其中R1、R2、R3和X的含义同上所述的巯基苯并咪唑，与通式Ⅲ(见通式附页Ⅰ)所示，其中R5、R6和R7的含义同上所述且A为一个相宜离去基团的甲基吡啶衍生物进行反应，或者
b)使通式Ⅳ(见通式附页Ⅱ)所示，其中R1、R2、R3及X的含义同上所述且A为一个相宜离去基团的苯并咪唑，与通式Ⅴ(见通式附页Ⅱ)所示，其中R5、R6及R7的含义同上所述的吡啶进行反应，或者
c)使通式Ⅵ(见通式附页Ⅱ)所示，其中R1、R2、R3、R5、R7、X和n的含义同上所述且Hal为一个卤原子的化合物，与硫醇R6SH进行反应，以及(如若通式Ⅰ所示，其中n=1的化合物是所需的最终产物)紧接着，将所得通式Ⅰ所示、n=0的2-苯并咪唑基-2-吡啶基甲基-硫化物进行氧化，及/或紧接着，在需要时将所得化合物转化成盐及/或紧接着，在需要时将所得盐转化成游离化合物。
在上述诸反应中，化合物Ⅱ至Ⅵ可使用所述化合物本身，或在必要时，以其盐的形式来使用。
Ⅱ与Ⅲ的反应，在相宜的、优选为极性质子传递溶剂或非质子传递溶剂(例如，甲醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中，在添加或除去水的条件下进行。举例来说，此反应可在质子受体存在下进行。适合用作质子受体的有碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱金属碳酸盐如碳酸钾，或者叔胺如吡啶、三乙胺或乙基二异丙胺。作为选择，此反应也可不用质子受体来进行，此时-视原料化合物的情况而定-必要时可先将酸加成盐以特别纯的形式分离出来。反应温度可在0-150℃之间，其中，有质子受体存在时，温度在20-80℃之间，而在无质子受体存在时，温度在60-120℃之间-尤其在所用溶剂的沸点温度下。反应时间在0.5-12小时之间。
化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的反应，原则上以相似于化合物Ⅱ与化合物Ⅲ之间反应的方式进行。
化合物Ⅵ与硫醇R6SH的反应，以本身已知的方法，例如用硫醇和卤代芳烃制备硫化物时为专业人员所已知的方法来进行。所述卤原子Hal优先为氯原子。
将硫化物(通式Ⅰ所示、n=0的化合物)氧化成亚砜(通式Ⅰ所示、n=1的化合物)的反应，在将硫化物氧化成亚砜时专业人员常用的条件下进行[参见如J.Drabowicz及M.Mikolajczyk,Organic preparations andprocedures int.14(1-2),45-89(1982)或者E.Block in S.Patai,TheChemistry of Functional Groups,Supplement E.Part 1,第539-608页,JohnWiley and Sons(Interscience Publication),1980]。氧化剂可考虑采用所有通常用来将硫化物氧化成亚砜的反应剂，尤其是过氧酸如过氧乙酸、三氟过氧乙酸、3,5-二硝基过氧苯甲酸、过氧马来酸、一过氧邻苯二甲酸镁或优选为间氯过氧苯甲酸。
反应温度(视氧化剂的反应活性和稀释度而定)在-70℃和所用溶剂沸点之间，但优选在-30℃和+20℃之间。事实证明，用卤素或用次卤酸盐(例如用次氯酸钠水溶液)来进行氧化也是有利的，此时氧化宜于0℃与50℃之间进行。此反应宜于惰性溶剂，例如芳烃或卤代烃如苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿中，优选于酯或醚如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二噁烷中或者于醇中，优选于异丙醇中进行。
本发明的亚砜为旋光化合物。视取代基的种类而定，分子中还能有其它手性中心。因此，本发明不仅包括对映体和非对映体，而且也包括它们的混合物和外消旋物。对映体可用本身已知的方法(例如经制备并分离相应的非对映体化合物)来分离(例如，参见WO92/08716)。
化合物Ⅱ已由例如WO86/02646、EP 134 400或EP 127 763已知。化合物Ⅲ举例来说，可按下列各实施例中所述来制备。
制备化合物Ⅲ或Ⅴ所需的硫醇R6SH，举例来说，可用相应的卤素化合物作原料，以相似于J.Med.Chem.14(1971)第349页中所述的方法来制备。
化合物Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ，同样是已知的化合物，或者它们可按本身已知的方法由已知的原料化合物以相似方法来制备。如此，譬如使通式Ⅱ所示化合物与相应于通式Ⅲ所示的相应化合物4-卤代吡啶进行反应，即可制得通式Ⅵ所示的化合物。
下述各实施例用来详细阐明本发明化合物的制备。这些实施例尤其还用来示范性说明所选原料化合物的制备。同样，其他未明确说明其制备方法的通式Ⅰ所示化合物和原料化合物也可以相似的方法，或者以专业人员本就相信的方法，运用常规的加工工艺来制备。缩写词RT代表室温，h代表小时，Schmp.代表熔点，Zers.代表分解。
实施例
终产物
1．2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并-[2,3-b]吡啶
在60℃下，将2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-吡啶氯化物连同2-巯基-1H-咪唑并-[2,3-b]-吡啶(1.05当量)和氢氧化钠水溶液(2.2当量)一起在乙醇/水(1∶1)中搅拌20h，紧接着馏除乙醇，用乙酸乙酯萃取，并在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇20∶1至3∶1)。在甲醇/甲苯中结晶后，得到标题所述化合物；Schmp.:184-186℃；无色结晶；收率：理论值的71％。
2．2-{[[3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并-[2,3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；Schmp.:155℃(分解)；收率：理论值的38％。
3．2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-1H-咪唑并-[2,3-b]-吡啶
按实施例1中所述的操作步骤，经与2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-吡啶基-盐酸盐反应，制得标题所述的化合物；灰色粉末；Schmp.:170-172℃；收率：理论值的69％。
4．1-(2-二甲基氨基乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑
于100℃下，将2([[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑连同2-二甲基氨基-乙基氯-盐酸盐(1.5当量)、碳酸钾(5当量)及碘化钾(0.05当量)一起在乙腈中于100℃搅拌24h，过滤，在旋转式薄膜蒸发器中浓缩，掺加水，并用二氯甲烷萃取。将汇集后的有机相用水洗涤，干燥并浓缩。使残留物在二氯甲烷/二异丙基醚中结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.:87-89℃；收率：理论值的74％。
5．1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-苯并咪唑
按实施例4中所述的操作步骤，经与3-溴代丙酸乙酯反应，制得标题所述的化合物；Schmp.:84-85℃；收率：理论值的84％。
6．2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基]-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑-1-(2-羧酸盐(/酯)基-乙基)-钠
于25℃下，将1-(2-乙氧基羰基-乙基)-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(1.0g)同2.2ml 1N氢氧化钠水溶液一起在四氢呋喃(20ml)中搅拌4天；滤出所沉淀的固态物，再用四氢呋喃洗涤并进行真空干燥。得标题所述化合物；Schmp.:143-145℃；收率：理论值的77％。
7．1-乙酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-苯并咪唑
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(5.0mMol)悬浮于无水二氯甲烷(50ml)中，添加三乙胺(11mMol)和乙酰氯(8mMol)，并在20℃下搅拌20h。用碳酸氢钠溶液和水洗涤澄清透明的反应溶液，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异丙基醚使之结晶。制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.:168-169℃；收率：理论值的97％。
8．1-丙烯酰-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，经与3-氯丙酰氯反应，制得标题所述化合物；Schmp.:133-135℃(Zers.)；收率：理论值的87％。
9．1-n-丁酰基-2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用4-氯丁酰氟制得标题所述化合物；Schmp.:168-170℃；收率：理论值的96％。
10．2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1-甲基磺酰基-苯并咪唑
按实施例7中所述的操作步骤，用甲磺酰氯制得无色粉末状标题所述化合物；Schmp.:163-164℃(Zers.)；收率：理论值的94％。
11．2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[2,3-b]-吡啶
将2-{[[4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫基}-1H-咪唑并[2,3-b]-吡啶(1.0mMol)溶于二噁烷(10ml)，加入2N的氢氧化钠水溶液(4.4mMol)，并在20℃下滴加次氯酸钠溶液。反应完全后，添加硫代硫酸钠溶液，馏除二噁烷，将pH值调至8，用二氯甲烷萃取，有机相用硫酸镁脱水，浓缩，并使之在二异丙基醚中结晶。制得米色粉末状标题所述化合物；熔点：166-167℃(Zers.)；收率：理论值的37％。
12．2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑
将1.1g(3mMol)2-[4-(3-氯代丙硫基)-3-甲基-吡啶-2-基甲硫基]-1H-苯并咪唑、0.38g(3mMol)2-甲基-5-硝基咪唑、2.07g(15mMol)碳酸钾及一刮勺尖的碘化钠悬浮于15ml乙腈中，并回流煮沸40h。紧接着，在旋转式薄膜蒸发器中进行浓缩，并将残留物溶于100ml水中。各用50ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相各用20ml水洗涤3次。有机相用硫酸镁脱水、过滤、并浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=89/10/1进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制得的粗产物中结晶出标题所述化合物；熔点：135℃(Zers.)；收率：0.37g(理论值的27％)。
13．2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑
将0.6g(1.32mMol)2-{3-甲基-4-[3-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-丙硫基]-吡啶-2-基甲硫基}-1H-苯并咪唑溶解于一种由30ml二噁烷和0.9ml(5.3mMol)6N NaOH组成的混合物中。缓缓滴加2ml(4mMol)次氯酸钠溶液(12％)。反应结束后，在旋转式薄膜蒸发器中馏除二噁烷。剩下的水溶液用2M磷酸二氢钠溶液进行中和，并紧接着用二氯甲烷萃取4次。汇合后的有机相用水洗涤。用硫酸镁对有机相进行脱水、过滤、并予以浓缩。在硅胶上，对残留物用乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=75/20/5进行色谱分离。用二异丙基醚进行研制，在以此方法制得的粗产物中结晶出标题所述化合物；Schmp.:64-66℃；收率：0.35g(理论值的56％)。
原料化合物
A．2-氯甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)2,3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)吡啶-N-氧化物
在50ml无水二噁烷中，分次加入6g(60％的)NaH，搅拌15分钟，20分钟内加入11.7g(0.11Mol)2-呋喃基甲基硫醇，并再搅拌30分钟，直至气体停止发生。紧接着，在20分钟内滴加由14.4g(0.1Mol)4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于100ml二噁烷所成的溶液。在RT下，搅拌该反应混合物1h，接着在70℃下搅拌1h，再在100℃下搅拌1h。反应结束后，令之冷却，以500ml水稀释，并各用300ml乙酸乙酯萃取4次。有机相汇集后，用水洗涤，用硫酸镁脱水，浓缩，并经添加二异丙基醚使之结晶。制得18.8g(理论值的80％)2,3-二甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-吡啶-N-氧化物，其Schmp.为111-112℃。
b)2-乙酰基甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶
在100ml乙酸酐中，对18.0g(0.77Mol)上述a)中所得的产物加热(100℃)，并搅拌2h。真空浓缩后，在球管蒸馏器中对棕褐色油状残留物进行蒸馏。制得17.0g2-乙酰基甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶，将之直接用于下一步反应。
c)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶
将上述b)中所得的产物(17.0g)在100ml 2N氢氧化钠水溶液和100ml异丙醇中搅拌加热至回流温度，经时2h，馏除异丙醇，并各用100ml二氯甲烷萃取3次。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水，进行真空浓缩，并使之在少量甲苯中结晶。制得13.4g(93％)奶油色固态4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶，其熔点为60-62℃。
d)2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲基吡啶-盐酸盐
将10.0g(0.042Mol)4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基吡啶溶于二氯甲烷(100ml)，在RT下，滴加1.2当量亚硫酰二氯，并于RT下搅拌20h。将其浓缩至干，得油状缓慢结晶着的残留物，即标题所述化合物，必要时可将其以乙醇溶液的形式直接用于同取代的2-巯基苯并咪唑的反应。为了提纯，在添加活性炭的情况下使其在热异丙醇中重结晶。得到9.0g(理论值的74％)无色晶体状标题化合物，其熔点为159-161℃(分解)。
B)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
a)2,3-二甲基4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-N-氧化物
按实施例Aa)中所述的操作步骤，经4-氯-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与5-(2-巯基乙基)-4-甲基噻唑在氢化钠存在下进行的反应，制得2,3-二甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]-吡啶-N-氧化物；Schmp.为135-137℃(收率：79％)。
b)2-乙酰基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按实施例Ab)中所述的操作步骤，用Ba)中的产物制得黄色油状2-乙酰基甲基-3-甲基4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶，它可直接用于下一步反应。
c)2-羟基甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶
按Ac)中所述的操作步骤，用Bb)中的产物制得标题所述的化合物，它不经结晶即可以粗产物的形式直接用于下一步反应。
d)2-氯甲基-3-甲基-4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙硫基]吡啶-盐酸盐
按Ad)中所述的操作步骤，用Bc)中的产物制得标题所述的化合物，将其以粗产物状态溶于乙醇，并直接用于下一步反应。
C 2-氯甲基-4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-3-甲基吡啶-盐酸盐
a)4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-2-羟基甲基-3-甲基吡啶
将1.5g(6.4mMol)5-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲基-吡啶(按实施例Ac制得)溶于40ml乙腈，掺加1.5g(8.0mMol)N,N-二甲基-亚甲基碘化铵，并在80℃下搅拌4h。真空馏除乙腈后，在残留物中掺加水(10ml)，用碳酸钠溶液调节至pH10，并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。汇集后的有机相用水洗涤，用碳酸钾脱水，浓缩，并在硅胶上对残留物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇/三乙胺4/1/0.1)。得1.06g(57％)黄色油状标题所述化合物。
H NMR(CDCl3):ppm2.13(s,3H)；2.25(s,6H)；3.42(s,2H)；4.19(s,2H)；4.68(s,2H)；6.10-6.19(AB-体系，2H)；7.15(d,J=5.4 Hz,1H)；8.23(d,1H).
溶于二乙基醚后，经添加醚化盐酸，制得无色、收湿性二盐酸化物的标题所述化合物。该化合物于90℃以上即分解。
b)2-氯代甲基-4-{[(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃基)甲基]硫基}-3-甲基吡啶-盐酸盐
按Ad)中所述的操作步骤，用实施例Ca)中所得化合物作原料制得粗产物状态的标题所述化合物，将其溶于乙醇，并直接用于下一步反应。在异丙醇中结晶，产生无色晶态二盐酸化物；Schmp.:185℃起(分解)。
以相似的方法-例如实施例Aa)至Ad)中所述的方法-制得下列化合物的盐酸化物：2-氯代甲基-3-甲基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-3-甲基4-(3-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-3-甲氧基4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-4-(2-噻吩基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基4-(2-呋喃基甲硫基)-吡啶、2-氯代甲基-4-[(3,4-二甲氧基)-2-吡啶基-甲硫基]-3-甲基吡啶及2-氯代甲基-4-[2-吡啶基-2-乙硫基]-3-甲基吡啶。
D 2-氯代甲基-4-(2-呋喃基甲硫基)-3-甲氧基-吡啶-盐酸化物
按实施例Aa)至Ac)中所述操作步骤，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物为原料，制得中间产物4-(2-呋喃基甲硫基)-2-羟基甲基-3-甲氧基吡啶；其Schmp.为56-58℃。按实施例Ad)中所述操作步骤，用亚硫酰氯进行氯化，产生米色粉末状标题所述化合物；其Schmp.为135℃(分解)。
工业实用性
通式Ⅰ所示化合物及其盐对螺旋杆菌的杰出作用，使其能在人医学上作为生物活性物质用来治疗螺旋杆菌所致的各种疾病。
因此，本发明的另一主题是对患有螺旋杆菌所致疾病的哺乳纲动物，尤其人的治疗方法。该方法的特征在于，对患病的个体(患者)给以治疗有效量和药理学可耐受量的一种或多种通式Ⅰ所示化合物及/或其药理学可耐受盐。
除此以外，本发明的主题还是通式Ⅰ所示化合物及其药理学可耐受盐在治疗螺旋杆菌所致疾病方面的应用。
同样，本发明也包括通式Ⅰ所示化合物及其药理学可耐受盐在制备螺旋杆菌所致疾病治疗药物方面的应用。
本发明的另一主题，是含有一种或多种通式Ⅰ所示化合物及/或其药理学可耐受盐的螺旋杆菌所致疾病治疗药物。
在通式Ⅰ所示化合物被证明对之有效的螺旋杆菌菌种中，特别可提及的要数幽门螺旋杆菌。
上述药物按专业人员常用的本就已知的方法来制备。药物或者是本身起药理学作用的通式Ⅰ所示化合物及其盐(=生物活性物质)，或者优选是该化合物及其盐与相宜药学辅药相结合，例如以片剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式来使用。而且生物活性物质的含量优选在0.1和95％之间。
根据其专业知识，专业人员熟悉哪些辅药适合于所需剂型。除了溶剂、凝胶形成剂、片剂辅药和其他的生物活性物质栽体以外，例如还可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味药、防腐剂、增溶剂、色素或渗透促进剂，以及配位剂(例如，环糊精)。
所述生物活性物质譬如可以不经胃肠(例如静脉内)或者尤其经口给药。
一般而言，人医学中生物活性物质的日剂量约为0.2至50mg/kg体重，优选为1至30mg/kg体重，为达到预期结果，必要时以多次剂量，优选2至6次剂量的方式给药。
鉴此，需作为本发明实质方面特别提及的是，通式Ⅰ所示、其中n数为0的化合物，在以低于为达到
符合治疗目的的
抑制胃酸分泌所用剂量给药时，已被证明对螺旋杆菌有效。
通式Ⅰ所示、其中n数为1的化合物，除了其抗螺旋杆菌的作用之外，还具有突出的抑制胃酸作用。相应地，这些化合物也可用来治疗胃酸分泌过多所致的疾病。
本发明的化合物也可与中和胃酸及/或与抑制胃酸的物质及/或与抗螺旋杆菌的物质一起，以固定或自由组合的形式给药。
中和胃酸的物质，举例来说，可提及的有碳酸氢钠、或其他解酸药(例如氢氧化铝、铝酸镁或镁铝水化物)。抑制胃酸的物质，举例来说，可提及的有H2-阻滞药(例如甲氰咪胍、糠硝烯二胺)、H+/K+-AT相-抑制物质(例如，Lansoprazol、Omeprazol或尤其Pantoprazol)以及所谓的外周抗胆碱能药(例如哌吡二氮)、Telenzenpin)。
传统上适用于抗幽门螺旋杆菌的物质，特别可提及的是抗生有效物质，例如青霉素G、庆大霉素、红霉素、呋喃西林、磺甲硝咪唑(Tinida-zol)、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝哒唑，以及尤其羟氨苄青霉素，或者也可以是铋盐，例如柠檬酸铋。
生物学试验
通式Ⅰ所示化合物杀灭幽门螺旋杆菌的有效性，根据Tomoyukilwahi等(Antimicrobial Agents and Chemothe-rapy,1991,490-496)所述的方法，使用哥伦比亚琼脂(Oxoid)并以4天为一生长周期来检验。由各被检化合物测得下列表A中所列的大致MIC 50-值(所列各化合物的编号，同说明书中各实施例的编号一致)。
表A
化合物 ca.MIC50
编号 (μg/ml)
1 0.1
7 0.5
8 0.1
9 0.1
10 0.5 通式附页Ⅰ
通式附页Ⅱ
Claims (12)
1．通式Ⅰ所示的化合物及其盐，
R1 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基；R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 1-7C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-链烯基、由R8和R9取代的苯
基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲酰
基、N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-
1,2-亚乙基、N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、氨基磺酰基-脒基、或者
一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述环基选自苯、呋喃、
噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、噻唑啉、异噻唑、咪唑、咪唑
啉、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、噻二唑-1-氧化物、噁二唑、吡
啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑、咪唑吡啶、
苯并噻唑和苯并噁唑；R7 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、卤素、硝基、胍基、羧
基、1-4C-烷氧基羰基、R10取代的1-4C-烷基或者
-N(R11)R12；R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或
-N(R11)R12，其中R11 为氢、1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为氢或1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R13 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至7的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R3 为氢或1-4C-烷基；R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环团选
自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、
吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素、胍基、由R10取代的1-
4C-烷基或-N(R11)R12；R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、氟或三氟甲基；R10 为氢、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
2．权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物，式中X为N。
3．权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物，式中X为CH，且R3为R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基。
4．权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物，式中X为CH，且R6a为一个一-或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一-或二-1-4C-硫代氨基甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-2-硝基-1,2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基或者一个氨基磺酰基-脒基。
5．权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物及其盐，式中R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素；R3 为氢、1-4C-烷基、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、
2-4C-链烯基羰基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、
二-1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羟基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一个一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基
甲酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨
基-2-硝基-1,2-亚乙基、一个N-2-丙炔基-N′-氰基-脒基、一个氨基
磺酰基-脒基，或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，所述
环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、
四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并咪唑
和咪唑并吡啶；R7 为氢或1-4C-烷基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基
或R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基、羟基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基、羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，
其中R11 为1-4C-烷基或-CO-R13，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R13 为1-4C-烷基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或1-4C-烷氧基；R3 为氢或1-4C-烷基；R6a 为一个由R8与R9取代的单环或双环基团，所述单环或双环团选
自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、
噻二唑、吡啶和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或氟；R10 为羟基、1-4C-烷氧基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
6．权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物及其盐，式中R1 为氢、1-4C-烷氧基或卤素；R2 为氢或卤素；R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、1-4C-烷羰基、2-4C-链烯基羰
基、卤代-1-4C-烷羰基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-1-4C-烷
基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为羧基、1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一个一或二-1-4C-烷基氨基甲酰基、一或二-1-4C-硫代氨基甲
酰基、一个N-1-4C-烷基-N′-氰基-脒基、一个1-N-1-4C-烷基氨基-
2-硝基-1,2-亚乙基、或者一个由R8和R9取代的单环基或双环基，
所述环基选自苯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三
唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、三嗪、吡啶酮、苯并
咪唑和咪唑并吡啶；R7 为氢或1-4C-烷基；R8 为氢、1-4C-烷基、羟基、硝基、胍基、羧基、1-4C-烷氧基羰基
或R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、1-4C-烷基、羟基或氟；R10 为羟基、14C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的一个数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或14C-烷氧基；R3 为氢；R6a 为一个由R8与R9取代的单环基团，所述单环基团选自苯、呋喃、
噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻二唑、吡啶
和嘧啶；R8 为氢、1-4C-烷基、胍基或由R10取代的1-4C-烷基；R9 为氢、14C-烷基或氟；R10 为羟基或-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
7、权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物及其盐，式中R1 为氢、1-4C-烷氧基或氟；R2 为氢或氟；R3 为氢、由R4取代的1-4C-烷基、N(R14)R15-1-4C-烷羰基、二-
1-4C-烷基氨基甲酰基或者1-4C-烷基磺酰基；R4 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R14)R15；R5 为1-4C-烷基；R6 为由R8和R9取代的苯基或CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述环基选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪；R7 为氢；R8 为氢、硝基、1-4C-烷氧基羰基或R10取代的1-2C-烷基；R9 为氢或1-4C-烷基；R10 为1-4C-烷氧基羰基或-N(R11)R12，其中R11 为1-4C-烷基，以及R12 为1-4C-烷基，或者其中R11与R12一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；R14 为1-4C-烷基；以及R15 为1-4C-烷基；或者其中R14与R15一起，并在二者与之键合的氮原子参与下，成为一个哌啶子
基或一个吗啉代基；n 为0或1的一个数；m 为1至3的一个数；而且X 为CH或N；其中，排除通式Ⅰ所示、X为CH，同时R1 为氢或1-4C-烷氧基；R3 为氢；R6a 为一个由R8与R9取代的单环，所述单环选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑和吡啶；R8 为氢或由R10取代的1-2C-烷基；R9 为氢或1-4C-烷基；R10 为-N(R11)R12；且R2、R5、R6、R7、R11、R12、R13、R14、R15、n及m具如上所述含义的化合物。
8、权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物及其盐，式中R1 为氢；R2 为氢；R3 为氢；R5 为1-4C-烷基；R6 为CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述单环选自苯、呋喃、噻吩、
噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶和三嗪；R7 为氢；R8 为硝基；R9 为氢或1-4C-烷基；n 为0的一个数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N。
9、权利要求1所述的通式Ⅰ所示化合物及其盐，式中R1 为氢；R2 为氢；R3 为氢；R5 为1-4C-烷基；R6 为CmH2m-R6a基团；R6a 为一个由R8和R9取代的单环基，所述单环选自呋喃、咪唑和
噻唑；R7 为氢；R8 为硝基；R9 为氢或1-4C-烷基；n 为0的一个数；m 为1至4的一个数；而且X 为CH或N。
10、制备权利要求1所述通式(Ⅰ)所示化合物及其盐的方法，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和n的定义同权利要求1中定义，其特征在于：
a)使通式(Ⅱ)的羟基苯并咪唑与通式(Ⅲ)的甲基吡啶衍生物反应，
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7和X的定义同权利要求1中定义，且A为适宜的离去基团；或者
b)使通式(Ⅳ)的苯并咪唑与通式(Ⅴ)的吡啶进行反应，其中X、R1、R2、R3、R5、R6和R7的定义同权利要求1中定义；或者c)使通式(Ⅵ)的化合物与硫醇R6SH进行反应，
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、X和n的定义同权利要求1中定义，且Hal为卤原子；以及如果其中n=1的式(Ⅰ)化合物是所需的最终产物，接着，将所得n=0的式(Ⅰ)的2-苯并咪唑基-2-吡啶基甲基-硫化物进行氧化；和/或接着，在需要时，将所得化合物转化成盐；和/或接着，在需要时，将所得盐转化成游离化合物。
11、一种药物组合物，它包括权利要求1-9中任一权利要求的化合物或其药学上可接受的盐及可药用载体。
12、权利要求1-9中任一权利要求的化合物或其药学上可接受盐在制备杀螺杆菌药物中的应用。
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