CN1031642C - 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明叙述新的6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物及其制备方法。这个新的衍生物用于强心剂和抗心律不齐剂。

Description

6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法
本发明涉及下面进一步描述的化合物：
Figure C9110395700061
这些化合物是有用的心血管剂。特别在急性或慢性心力衰竭情况下，这些化合物具有增强收缩力的活性，并特别用于强心剂以改善心脏的排出力。在治疗或予防心律不齐中，这些化合物是有用的抗心律不齐剂。
英国专利申请GB2186573和德国专利申请DE3703633涉及具有强心和抗心律不齐活性的嘌呤衍生物，结构式如下：其中R优选未取代二苯基二烷基基团。上式的侧链是连在环氮原子(3，7或9)上，但不是连在R1R2或R3上。
美国专利4,460,586涉及下式的3-氨基丙氧基芳基衍生物：
这些化合物用于强心剂、抗心律不齐和α-、β-肾上腺素能受体阻滞剂。这个美国专利是一系列已发表要求保护不同的4-取代吲哚衍生物专利中的一个。
美国专利3,919,226描述了下式嘌呤化合物：其中R1是氢或低级烷基；R2是被卤素、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基或苄基；A是任意被羟基取代的低级亚烷基。这些化合物具有抗浮肿、抗炎症和抗过敏性活性。
本发明是下面通式的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物：
Figure C9110395700081
其中：
R1是氢、C1-C4低级烷基、环戊基、环己基、苄基、C2-C6低级链烯基、C2-C6低级链炔基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；
R4和R3可以相同或不同，可以不是取代基或是氧；
R4是萘基、吡啶基、噻吩基、CHR5R6、或CR5R6(当y是c＝时)，苯基或取代苯基其中取代基可以是C1-C4低级烷基，C1-C4低级烷氧基、CF3、卤素、全卤、NO2或CN；
R5和R6可以相同或不同，可以是吡啶基、噻吩基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4低级烷基、C1-C4低级烷氧基、CF3、卤素、全卤、NO2或CN；
Z可以是氢、CN、C1-C4低级烷基、卤素、羟基、氨基或CO2R7，其中R7是氢、C1-C4低级烷基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4低级烷基、NO2、卤素、CN或CF3；
X是S、O、NH或NR8，其中R8是C1-C4低级烷基；
M可以是CH2、CHOH、CHOCOR9或CHOR9，其中R9是直链或支链C1-C8低级烷基、SO3H、苯基或取代苯基，其中在苯环上的取代基是C1-C4低级烷基、CF3、卤素、C1-C4低级烷氧基、NO2或CN；
Q可以是CH2或(CH2)2；和
Y是氮、或当R4是CR5R6时是有双链的碳原子(C＝)；
规定条件是：
(a)当Y是N及R4是除CR5R6外的任一取代基时，X是S或O；
(b)当R4是CHR5R6或CR5R6，R2和/或R3是氧；和
(c)当R4是CHR5R6或CR5R6，至少R5和R6中的一个是芳族基。
本发明也包括这些6-取代嘌呤哌嗪衍生物的旋光活性异构体。
该通式化合物用作哺乳动物的心血管剂.特别作强心剂，也可以作抗心律不齐剂。
从最广泛意义上说，本发明涉及具有增强收缩力活性的6-取代嘌呤基哌嗪衍生物。
本发明其中X是硫的化合物的制备如途径1所述。
                     途径1
在这个途径中，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用碱如胺(例如三乙胺)，金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)，或金属氢化物(如氢化钠)处理适当取代的6-巯基嘌呤衍生物1。然后用适当取代的烷基化剂(如氯化物2或环氧化物3)与所生成的阴离子反应，在大约0°到100℃温度下，使上述反应物反应大约2到200小时以形成本发明4的化合物。为了获得其中R2和/或R3是氧的本发明化合物4(即N-氧化物)，用间-氯过氧苯甲酸与化合物4反应。用作烷基化剂的氯化物2和环氧化物3或者从市场上购买，或者通过化学文献并对本技术领域人员适用的方法制得。
另一方面，本发明中的其中X是硫(S)、NH、NR8或氧(O)的化合物，可以通过途径2所述的方法制备。
                           途径2
Figure C9110395700111
在合适的溶剂中，如苯、甲苯、DMF、二甲基亚砜(DMSO)或THF，用适当取代的醇6(其中X是氧)，用胺(其中X是NH或NR8)，或用硫醇(其中X是硫)与六元环中6-位置上具有合适离去基团(L)的适当取代嘌呤5反应，合适的离去基团(L)的例子包括氯、溴或甲基磺酰基。
起始原料嘌呤5可以在N-9位上有取代基(R1)，也可没有。反应可以在碱和/或催化剂存在下进行。可以使用的合适碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物和氢化物如钠或钾的氢氧化物，和钠或钾的氢化物及金属钠或钾。
还可在相转移剂或冠醚催化剂存在下进行反应，冠醚如18-冠(醚)-6。当N-9基团(R1)是保护基团时，可以用酸(当R1是四氢吡喃基或四氢呋喃基时)，或氢解，(当R1是苄基时)除去保护基。
为了获得N-氧化物(即R2和/或R3是氧)也可用间-氯过氧苯甲酸与本发明化合物7反应。
本发明化合物也可以通过途径3所述方法制备。
                           途径3
Figure C9110395700121
在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，用酰基氯(如乙酰氯或丙酰氯)或相应酸酐与适当取代醇8反应。这个反应发生在合适的溶剂中(如THF或二氯甲烷)形成酯衍生物9(R10是COR5，其中R5定义如上)。
如果烷基碘(如甲基碘)用作烷基化剂时，通常在强碱(如氢氧化钠或氢化钠)存在下进行该反应，以形成醚衍生物10(R8＝R5，其中R5定义如上。在R1是四氢吡喃基的情况下，可用中等酸(如稀盐酸)水解除去保护基。
本发明其中X是硫的化合物，也可以如用途径4所述制备。
                     途径4
Figure C9110395700131
在这个方法中，在合适溶剂中(如乙醇、乙腈、DMF或DMSO)用表氯醇或甲苯磺酸缩水甘油酯处理外消旋的或者旋光活性[(2R-(-)或2S-(+)]形成的适当取代6-巯基-嘌呤衍生物1。在大约0-50℃温度，反应时间从几小时到大约10天，得到氯化物衍生物11。在碱存在下(如碳酸氢钠)反应可以任意进行。
在反应温度大约15-50℃，把氯化物衍生物11用适当取代二苯甲基哌嗪或者高哌嗪12或不用溶剂或在溶剂中处理大约几小时到几周，得外消旋的或旋光活性形式的嘌呤哌嗪衍生物13。反应中所使用的合适溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和DMSO。
嘌呤哌嗪衍生物13也可以与间一氯过氧苯甲酸反应得到化合物13的N-氧化物(即R2和/或R3是氧)。
二苯甲基哌嗪和高哌嗪12从商业上可以买到，或依本领域技术人员熟知文献方法制得。
不对称二芳基化合物(R4是CHR5R6，R5和R6是芳基)通过下面步骤制备：在控制条件下，用有机金属试剂(如2-吡啶锂)与芳族羧酸衍生物(如2-萘基甲酸乙酯)反应得2-萘基2-吡啶酮。该酮与有机金属试剂(如噻吩锂)反应，得1-(2-萘基)-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩基)甲醇。用下面类似于制备化合物12的方法，这个醇又可以与卤化剂(如噻吩氯)反应，得相应氯甲烷衍生物。用类似制备化合物12中所述的方法，与哌嗪或高哌嗪反应得所需的哌嗪或高哌嗪衍生物。在这个步骤中，通过变化芳族羧酸衍生物与选择有机金属试剂，可以制得各种各样的双一不对称二苯甲基哌嗪和高哌嗪衍生物。
通过常规制药技术，可以制备药物组合物。该组合物含与药物载体充分混合的作活性成分的本发明化合物。载体可有各种形式，取决于给药所要求的制剂形式，即静脉注射、口服或胃肠外。气雾剂形式的组合物也可以给药。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何一种通常的药物介质，如水、甘醇、油、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等，(用于口服液体制剂如悬浮剂，酏剂和溶液)；或载体如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘接剂、崩解剂等(用于口服固体制剂如粉剂、胶囊和片剂)。由于给药容易，片剂和胶囊代表最好口服剂型，在这种情况下，明显地可以使用固体药物载体。如果需要，用标准技术可把片剂包上糖衣或肠溶衣。对于肠胃外给药，通常包括无菌水作载体，即使其它成分如有助于溶解或防腐目的成分也可以包括其内；注射型悬浮剂也可以制备，在这种情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。药物组合物每单位剂量(如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、一茶匙等)通常含活性组分大约0.01至50mg/kg，优选大约0.1至大约10mg/kg。
下面实施例更具体描述本发明，并是阐明本发明的一种方式，但不是对本发明的限制。在实施例中的一些化合物是以水合物形式制得的。通过低于该化合物熔点温度进行干躁，可以从水合物中除去水。
                     实施例1
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物
在室温及氮气氛下，把6-巯基嘌呤(5mmol，0.85g)分批加入到DMF(7ml)中，搅拌溶液5分钟。以滴状加入Et3N(5mmol，0.69ml)。在5分钟后，室温及氮气氛下以滴状加入1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(4-氟苯基)-甲基]哌嗪(5mmol，1.9g)的DMF(5ml)溶液，用约5分钟。22小时后，通过烧结玻璃漏斗过滤溶液，蒸发滤液(1.0mmHg，50℃，搅拌)。对粗产品(2.34g)进行硅胶快速色谱分离，(10％MeOH∶CH2Cl2)得纯产品0.630g(25.4％)，mp115-116℃(分介)。DCI/MS(M＋1)497。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.6(s，1H).8.25(s，1H)，7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，4.15(m，1H)，3.45和3.6(m，2H)，2.65(m 2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H).元素分析 计算值(C25H26F2N6OS·1/2H2O)：
           C，59.40；H，5.38；N，16.62
     实测值C，58.88；H，5.34；N，16.56.
               实施例2
6-[1-[1-[(双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基磺酰基氧基-3-丙基硫代]嘌呤0.75水合物
在室温把三乙胺(0.3ml)加到实施例1制得的6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物(1.5g，3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。该混合物冷至-15℃。以滴状加入氯磺酸(1.5ml)(在二氯甲烷中)，搅拌10分钟。在-15℃搅拌1小时后，把混合物温热到室温，搅拌过夜。过滤收集所得沉淀物，用二氯甲烷(10×20ml)洗涤得固体(1.65g)。在戊烷中研磨、再过滤、50℃真空干燥得标题化合物1.34g(75％)，mp 197-202℃.FAB/MS(M＋1)497.300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)8.47(s，1H)，7.44(m，4H)，7.16(m，4H)，4.59(m，1H)4.30(d，1H)，3.43-3.80(m，6H)，3.20(m，2H)2.77(m，2H)，2.36(m，2H).元素分析 计算值(C25H26F2N6O4S2·0.75H2O)：
           C，50.88；H，4.70；N，14.24
     实测值C，50.99；H，4.83；N，14.24.
               实施例3
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤3/4水合物
室温氮气氛下，约5分钟内向实施例1制得的6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤(1.0g)0.002mol)的CH2Cl2(7ml)的溶液中，以滴状加入乙酸酐(0.2ml，0.002mol)，Et3N(0.2ml，0.002mol)。70小时后，加入CH2Cl2(50ml)，该溶液用饱和NaHCO3(2×100ml)，H2O(1×100ml)和饱和盐水(1×100ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥。使干燥后的有机层除去溶剂得固体，将其于40℃真空干燥得纯产品(0.7g，64.8％)mp 105-109℃(分解)DCI/MS(M＋1)539.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.7(s，1H)，8.2(s，1H)7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，5.3(m，1H)，4.2(s，1 H)，3.4和4.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.6(m，4H)，2.4(m，4H)，2.0(s，3H).元素分析 计算值(C27H28F2N6O2S·0.75H2O)：
           C，58.74；H，5.38；N，15.22
     实测值C，58.69；H，5.37；N，15.02.
                实施例4
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-N-氧化物-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物
0℃搅拌下把间-氯过氧苯甲酸(400mg，2mmol，85％纯度)溶于二氯甲烷(10ml)溶液，30分钟加到由实施例3制得的6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤(1.1g，2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。混合物颜色由黄色转为几乎无色，过氧化物检验为负性。用饱和碳酸氢钠(2×50ml)水溶液和饱和盐水洗涤该混合物，用硫酸钠干燥过滤真空蒸发得标题化合物(1.04g 100％)，淡末米固体，mp 144-145℃(分解)IR(KBR)1743cm-1；300Mc 1H NMR(CDCl3)δ：8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.27(m，4H)，6.98(m，4H)，5.94(m，1H)，4.32(s，1H)，3.9(m，2H)，2.6-3.9(m，10H)，2.11(s，3H)，FAB/POS/LOWRES MS M＋1＝555(BP).元素分析 计算值(C27H28F2N6O3S·H2O)：
           C，56.63；H，5.28；N，14.67
     实测值C，56.69；H，5.08；N，14.11.
               实施例5
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-N-氧化物-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物
无水的碳酸氢钠(0.3g，3.6mmol)加到含由实施例4制得的6-[1-[1-双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-N-氧化物-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物(0.7g，1.2mmol)的甲醇(7ml)中。室温搅拌悬浮液24小时，通过中等烧结玻璃漏斗过滤。真空蒸发过滤物得油状物(1.3g)，用二氯甲烷研磨，再蒸发得白色固体(0.75g)。用15％甲醇/二氯甲烷硅胶快速色谱分离，得标题化合物(0.134g，55％)，白色固体，mp 155-157℃(分解)，300MHz 1HNMR(DMSO-d6)δ：8.31(s，1H)，7.80(s，1H)，7.4(m，4H)，7.12(m，4H)，4.54(s，1H)，4.41(m，1H)，3.05，3.40(m，10H)，2.5-2.7(m，2H)，FAB/POS/LOWRES MS(M＋1)＝513(BP).元素分析 计算值(C25H26F2N6O2S·H2O)：
           C，56.59；H，5.32；N，15.84
     实测值C，56.82；H，5.05；N，15.82.
                实施例6
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-N-氧化物-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤水合物
0℃搅拌下把间-氯过氧苯甲酸(800mg，4.1mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，加到实施例1制备的6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物(1.98g，3.9mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。加入时间化费大约30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，过滤。用二氯甲烷洗涤收集的沉淀物，除去有色杂质，干燥，得白色固体1.53g。将其中700mg该固体悬浮在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中，激烈搅拌混合物30分钟。过滤悬浮物，用水(3×20ml)和二氯甲烷(4×25ml)洗，真空室温干燥，得标题化合物，mp 150-152℃.300MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.8(s，1H)，8.4(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，4.6(s，1H)，4.55(m，1H)，3.5(m，2H)，3.0-3.4(m，10H)，FAB/POS/LOWRES MS(M＋1)＝513(BP).元素分析 计算值(C25H26F2N6O2S·H2O)：
           C，56.59；H，5.32；N，15.84
     实测值C，56.82；H，5.05；N，15.82
                   实施例7
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]高哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物
在室温氮气氛下约15分钟内，把含1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(4，4′-二氟二苯甲基)高哌嗪(1.97g，5mmol)的DMF(15ml)，以滴状加到含6-巯基嘌呤(5mmol，0.85g)的DMF(7ml)和Et3N(0.7ml，5mmol)中。十天后，过滤除去NaCl，蒸去溶剂，得粗产品，用二氯甲烷研制。通过硅藻土过滤除去不溶物部分。真空浓缩过滤物得粗产品(1.78g)。用20％甲醇∶二氯甲烷进行硅胶快速色谱分离，得含6-巯基嘌呤(400mg)非常白色的粉末产品。为了除去6-巯基嘌呤，粗产品(快速法)如下述进行乙酰化。
室温氮气氛下，把乙酸酐(0.05ml，0.51mmol)的Et3N(0.07ml，0.51mmol)溶液，加到含6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]高哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤(0.26g，0.51mmol)(上述滤液)的二氯甲烷(2ml)中。三天后，过滤该溶液，用饱和碳酸氢钠(2×50ml)，水(1×50ml)和饱和盐水(1×50ml)萃取滤液，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得白色固体(390mg)。用戊烷洗涤几次后，真空烘箱中干燥固体4天，得纯产品(0.160g，56.8％)，白色固体，mp 88-90℃(分解)DCI/MS(M＋1)553；300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.7(s，1H)，8.1(s，1H)，7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，5.3(m，1H)，4.1和3.45(q of q，2H)，2.6-2.8(m，10H)，2.0(s，3H)，1.75(m，2H).元素分析 计算值(C28H30F2N6O2S·H2O)：
           C，59.88；H，5.56；N，14.96
     实测值C，59.86；H，5.24；N，14.61.
                 实施例8
6-[1-[1-[2-吡啶基]哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物
0℃把6-巯基嘌呤(1.70g，10mmol)分批加到NaH(0.48g，10mmol.戊烷洗和倾析)的DMF(20ml)溶液中。0℃氮气氛下搅拌1.5小时后，于氮气氛下约5分钟内滴加含于DMF(30ml)中的1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪(2.56g，10mmol)。6天后，真空除去DMF得不透明固体。用10％和15％甲醇∶二氯甲烷进行硅胶快速色谱分离未能使产品与6-巯基嘌呤分开。在氮气氛下以滴状物把含醋酸酐(0.8ml，7.9mmol)的Et3N(1.10ml，7.9mmol)加到含上述粗混合物(2.94g，7.9mmol)的二氯甲烷(10ml)中。17小时后，用水(1×50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(1×50)萃取混合物。蒸发溶剂得9.20g残留物。用10％甲醇∶二氯甲烷进行硅胶快速色谱分离，得白色固体纯产品(0.57mg，17.43％).mp 66-68℃(分介).DCI/MS(M＋1)414.300MHz 1H NMR(CDCl3)δ：8.85(s，1H)，8.2(s，1H)，8.2(m，1H)，7.5(m，1H)，6.65(m，1H)，5.45(m，1H)，3.5和4.1(q of q，2H)，3.55(m，4H)，2.7(m，6H)，2.0(s，3H).元素分析 计算值(C19H23N7OS·H2O)：
           C，54.01；H，5.72；N，23.21
     实测值C，54.00；H，5.35；N，22.97.
在上述步骤中，若用1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-苄基哌嗪代替1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪可制得6-[1-[1-苄基哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物。
另一方面，当在实施例8步骤中，用1-(1-氯2-羟基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪代替1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪，可以制得6-[1-[1-胡椒基哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物。
                 实施例9
6-[1-[1-[2-吡啶基)哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物
在室温把无水碳酸氢钠(0.10g，0.725mmol)加到实施例8制备的6-[1-[1-[2-吡啶基)哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤(0.30g，0.725mmol)的甲醇(5ml)溶液中。一周后真空除去甲醇，得白色固体粗产品。用10％甲醇∶二氯甲烷进行硅胶快速色谱分离，得白色固体纯产品(0.260g，96.6％)。mp 159-161℃.DCI/MS(M＋1)372.300 MHz 1H NMR(DMSO d6和D2O)δ：8.6(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(m，1H)，7.5(m，1H)6.8(d，1H，J＝8.59Hz)，6.6(m，1H)，4.0(m，1H)，3.3和3.7(q of q，2H)，2.5(m，10H).元素分析 计算值(C17H21N7OS·H2O)：
           C，52.42；H，5.95；N，25.18
     实测值C，52.18；H，5.61；N，25.71.
               实施例10
6-[1-[1-[2-甲氧基苯基]哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤A 1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪
在0℃氮气氛下，把含1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(9ml，50mmol)的CH3CN(20ml)，5分钟以滴状加入表氯醇(3.9ml，50mmol)的CH3CN(3ml)溶液中。16小时后，过滤所得白色沉淀物，用CH3CN和丙酮洗，于30℃真空烘箱中干燥，得纯产品(7.28g，51.1％).mp 96-98℃DCI/MS M＋1＝285.(100MHz)1H nmr(dmso-d6)δ：6.9(m，4H)，3.76，(m，1H)，3.76(s，3H)，3.62(d of d，2H)，2.96(m，4H)，2.56(m，6H).元素分析 计算值(C14H21ClN2O2)：
           C，59.04，H，7.43，N，9.84.
     实测值C，59.40，H，7.60，N，10.54.
B 6-[1-[1-(2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤
把三乙胺(0.5ml，5mmol)加到6-巯基嘌呤(0.85g，5mmol)的DMSO(10ml)的分散液中。45℃加热该混合物，搅拌1/2小时。加入1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.42g，5mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液，氮气氛下搅拌混合物4天。加入另一当量三乙胺(0.5ml，5mmol)。3天后，真空除去溶剂(0.5mmHg，70℃)。残留物用二氯甲烷(10ml)处理，过滤该混合物。室温下把固体部分(1.23g，3.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中与三乙胺(0.45ml，3.2mmol)和醋酸酐(0.30ml，3.2mmol)一起搅拌2天。真空除去溶剂，固体残余物经过硅胶柱，用10％甲醇∶二氯甲烷作洗脱液，得相应0-乙酸酯(0.49g，35.8％)。该固体与无水碳酸氢钠(0.2g，2mmol)在甲醇(5ml)中一起搅拌3天，以皂化该酯。真空除去甲醇，在水(10ml)中搅拌该固体以除去碳酸氢钠。过滤该混合物，用戊烷(2×10ml)和二氯甲烷(2×10ml)洗固体。在干燥器中减压干燥24小时，得纯产品(300mg，15.0％)。mp211-212.℃(分解).DCI/MS(M＋1)401.300MHz 1H NMR(DMSO-d6)8.7(s，1H)，8.45(s，1H)，6.95(m，4H)，4.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.3和3.7(q of q，2H)，2.65(m，2H)，2.5(m，8H).元素分析 计算值(C19H24N6O5S·1/3H2O)：
           C，56.17；H，6.14；N，20.56
     实测值C，56.14；H，6.12；N，20.67.
当在上面步骤中，用1-[1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌嗪半水合物代替1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，可以得6-[1-[1-(4-氯二苯甲基)哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤。
                  实施例11
                  强心剂活性
用戊巴比妥钠(45mg/kg，腹膜内注射)麻醉成年杂种狗，并进行人工呼吸。通过插入套管于股骨动脉记录平均动脉压(MAP)，把药物注入插套管股骨静脉中。用动脉压力起博器触发心动记数器以测量心速(HR)。用Millar导管测定左心室压，得到dp/dt最大。进行右胸部切开术和通过缝到右心室的Walton Brodio劳损计测定心肌收缩力(CF)。伸展心室肌产生100g基准张力。施入标准剂量多巴胺，(10-15ug/kg/分，3分钟)以测定对于收缩力刺激作用的心肌应答性。
试验化合物溶于稀释到DMF在生理盐水中最终浓度为10％的小体积中。另一方面，如果可能的话，通过加入生理盐水稀释的0.1NHCl制备可溶性盐酸盐。在适当的体积中试验赋形剂，发现产生对收缩力不到5％效应。对于静脉注射研究来说，通过注入泵(每个动物一种药)，以0.50-2.2ml/分速度3到4次逐步提高的剂量施入化合物。先前剂量效应达最高点后，马上在五分钟内注入每个剂量。在Beckman或Gould记录器上连续检验MAP、HR、dp/dt最大和CF的应答并以药物前对照值与所施药的累积剂量之比表示百分比的变化。对这些研究来说，n代表所用试验动物的数目。
通过收缩力(CF)ED50计算，可以得到影响收缩力能力的定量测定。这被定义为：能产生在心肌收缩力中的基准以上增加50％的化合物的剂量。这个值或用图介评估(n＜3)，或者用线性回归分析(n≥3)由3或4个点剂量—应答曲线中得到。表1表示这些评估数据。园括弧中的数目是检验动物的数。
                                   表1
                        本发明化合物的心血管活性
Figure C9110395700261
实施例 x  类型   Ar1     Ar2      Y         M         Z    R    剂量mpk   MAP   HR   dP/dt    CF2    S    1    p-FPh    p-FPh     N         CHOSO3H   H    H    1.875(2)  6     6      110    1594    S    1    p-FPh    p-FPh     N1-oxide  CHOAC     H    H    1.875(1)  -2    3      65     905    S    1    p-FPh    p-FPh     N1-oxide  CHOH      H    H    1.875(1)  -2    2      21     436    S    1    p-FPh    p-FPh     N4-oxide  CHOH      H    H    1.875(1)  7     13     36     407    S    3    p-FPh    p-FPh     CH2N      CHOAC     H    H    1.875(1)  -5    2      18     168    S    2    2-吡啶基 -         N         CHOAC     H    H    1.875(1)  -11   0      4      439    S    2    2-吡啶基 -         N         CHOH      H    H    1.875(1)  -8    9      27     7610    S    2    o-MeOph  -         N         CHOH      H    H    1.875(2)  -24   22     54     7211    S    2    o-MeOPh  -         N         CHOAC     H    H    1.875(1)  -27   35     12     60
下面步骤可以用来制备反应物，该反应物可以用于通过上述实施例所述步骤以制备本发明的化合物。
制备化合物1
3-[4-(双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1，2-丙二醇·0.25水合物
向搅拌的和温热的4-氟二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中，在氮气下慢慢加入缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液。室温搅拌混合物18小时，回流2小时，蒸发至干。CH2Cl2(4×100ml)加到浆状残留物中，把混合物蒸发至干。浆状残留物在硅胶柱(中等压力)上色谱法纯化。用2％-5％MeOH/CH2Cl2作洗脱剂，得无色浆状的标题化合物，该无色浆状物经冷凝抽真空形成吸水泡沫状物(5.84g，73％)，mp 40-50℃.IR(KBr)cm-1：3625，3575；1H NMR(CDCl3)δ：6.9-7.4(m，8H，Ar-H)；4.21[s，1H，CH(O)2]，3.80(m，1H，HCOH)，3.73和3.49(每个m，每个1H，HOCH2)，3.8-2.3(m，10H，N-CH2)；MS(DCI)：363(MH)+.元素分析 计算值(C20H24F2N2O2·1/4H2O)：
           C，65.46；H，6.73；N，7.63
     实测值C，65.09；H，6.66；N，7.49.
制备化合物2
3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-1，2-丙二醇
在类似上面制备化合物1的步骤中，含4-二苯甲基哌嗪(12.61g，0.g5mmol)的甲醇(50ml)与含缩水甘油(3.704g，0.05mmol)的甲醇(20ml)反应，得无色结晶固体的标题化合物13.20g(81％)mp130-131℃(mp 125-126℃：M.Verderame报导(J.Med.Chem.，11，1090，(1968)).元素分析 计算值(C20H26N2O2)：
           C，73.59；H，8.03；N，8.58
     实测值C，73.32；H，8.21；N，8.48.
制备化合物3
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪一水合物
在0℃(冰浴中)在氮气氛下，向含表氯醇(3.5ml，0.05mol)的乙醇(12ml)和无水NaHCO3(4.2g，0.05mol)混合物中，以滴状物于45分钟加入含[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(14.4g，0.05mol)的乙醇(200ml)。移去冰浴，该混合物温热至室温。18小时后，通过烧结玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，真空除去滤液中的乙醇，得粗产品(21.3g)。用2.0％甲醇∶CH2Cl2进行硅胶快速色谱分离，得琥珀油状的纯产品(10.05g，52.9％)。
DCI/MS(M＋1)381.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H).元素分析 计算值(C20H23ClF2N2O·H2O)：
           C，60.22；H，6.32；N，7.02
     实测值C，60.29；H，6.21；N，6.83.
制备化合物4
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(二苯基甲基)-哌嗪
在0℃向含表氯醇(5.1ml，0.065ml)的乙醇(13ml)和无水NaHCO3(0.065mol，5.46g)的混合物中，在氮气氛下室温以滴状物45分钟加入含二苯基甲基哌嗪(16.4g，0.065mol)的乙醇(250ml)。17小时后，用烧结玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，真空从滤液中除去乙醇，得黄白色固体(21.5g)。该固体用Et2O(300ml)研制后得沉淀物，过滤真空干燥得纯产品(5.11g，22.8％)mp114-116℃.DCI/MS(M＋1)345.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.2-7.4(m，10H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55-3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H).元素分析 计算值(C20H25ClN2N2O)：
           C，69.60；H，7.20；N，8.10
     实测值C，69.59；H，7.44；N，7.96.
制备化合物5
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-苄基哌嗪
在0℃氮气氛下，往含表氯醇(3.92ml，50mmol)的EtOH(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mgnol)的混合物中，以滴状物30分钟加含1-苄基哌嗪(8.66ml，50mmol)的EtOH(100ml)。16小时后，真空除去乙醇，粗产品通过硅胶，用5％MeOH∶CH2Cl2作洗脱剂，得琥珀油状的纯产品(10.12g，75.3%)。DCI/MS(M+1) 269.400 MHz 1H NM R(CDCl3)δ：7.3(m，5H)，4.95(m，1H)，4.5 and 4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(s，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H).元素分析 计算值(C14H21ClN2O)：
           C，62.50；H，7.87；N，10.40
     实测值C，62.41；H，7.83；N，10.35.
制备化合物6
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-胡椒基哌嗪
在0℃氮气氛下向含表氯醇(3.9ml，50mmol)的EtOH(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，滴状加入含1-胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的EtOH(125ml)，约用45分钟。16小时后真空除去EtOH，粗原料通过硅胶柱(真空5％ MeOH∶CH2Cl2)得琥珀油状的纯产品(3.85g，26.4％)。DCI/MS(M＋1)313.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.25(s，1H)，6.7-6.8(m，2H)，5.9(s，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(s，2H)，2.4-2.7(m，10H).元素分析 计算值(C25H21N2O3Cl)：
           C，57.59；H，6.77；N，8.95
     实测值C，57.24；H，6.84；N，8.73.
制备化合物7
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(4-氯二苯甲基)哌嗪半水合物
在0℃及氮气氛下，向含表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中，以滴状45分钟内加入含4-氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的乙醇(150ml)。20小时后，真空除去EtOH。残留物通过硅胶，用50％MeOH∶CH2Cl2洗脱，得纯白色固体产品(3.4g，18.3％)mp 72-74℃.DCI/MS(M＋1)379.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.5-7.35(m，9H)，4.2(s，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，8H).元素分析 计算值(C20H24Cl2N2O·1/2H2O)：
           C，61.80；H，6.44；N，7.20
     实测值C，61.67；H，6.37；N，7.10.
制备化合物8
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪
如上面方法，氢4，4′-二氯二苯甲基哌嗪(6.0g 18.7mmol)与表氯醇反应，得琥珀油状标题化合物3.67g(49.8％)。100MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.3(s，8H)，4.2(s，1H)，3.9(m，1H)，3.6(d，2H，J＝10Hz)，2.9(m，2H)，2.7-2.4(m，10H).
制备化合物9
1-(1-氯-2-羟基-3-丙氧基)-4-乙酯基哌嗪半水合物
如上面方法把乙酯基哌嗪(7.28ml，50mmol)与表氯醇反应，得清亮油状标题化合物，8.69g(69.3％).DCI/MS(M＋1)251.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6-2.4(m，4H)，2.5(d，2H，J＝6.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11H2).元素分析 计算值(C10H19ClN2O3·1/2H2O)：
      C，46.24；H，7.76；N，10.78
实测值C，46.58；H，7.47；N，10.65.
制备化合物10
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-[双(3，4′-三氟甲基苯基)甲基]哌嗪，5/4水合物
如上面方法3，4′-三氟甲基苯基哌嗪(1.7g，4.4mmol)与表氯醇反应，得琥珀油状标题化合物1.23g(72％)。DCI/MS(M＋1)481.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.68(s，1H)，7.6-7.4(m，7H)，4.39(s，1H)，3.9(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.55-2.4(m，8H).元素分析 计算值(C22H23ClF6N2O·5/4H2O)：
           C，52.54；H，5.11；N，5.57
     实测值C，52.48；H，5.41；N，5.22.
制备化合物11
1-(1-氯-2-羟基-3-丙基)-4-(三苯基甲基)哌嗪，1/4水合物
如上面方法，1-(三苯基甲基)哌嗪(5.25g，16mmol)与表氯醇反应，得白色固体标题化合物2.79g(41.4％)，mp 91-94℃.DCI/MS(M＋1)421.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.5-7.15(m，15H)，3.86(m，1H)，3.52(d，2H，J＝4.85Hz)，2.9(m，2H)，2.8-2.4(m，10H).元素分析 计算值(C26H29ClN2O·1/4H2O)：
      C，73.39；H，6.99；N，6.58
实测值C，73.34；H，6.83；N，6.53.
制备化合物12
双(4-氯苯基)氯甲烷
在氮气氛下，向含4-氯二苯基甲醇(12.66g，50mmol)的CH2Cl2(200ml)中，15分钟内滴加亚硫酰氯(10ml，137mmol)。18小时后真空除去溶剂，粗品溶于CH2Cl2(100ml)中，用饱和NaHCO3洗(3X)，Na2SO4干燥，真空浓缩得稀琥珀油状物(12.53g)。室温静置1小时，生成结晶，得白色固体纯产品(12.5g，88.4％)mp 61-64℃.DCI/MS(M＋1)235.400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.35(m，8H)，6.05(s，1H).元素分析 计算值(C13H9Cl3)：
           C，57.49；H，3.34
     实测值C，57.69；H，3.46.这是一个已知化合物(Chem.Abstract.，1957，51，9717a.)
在氮气氛下，把双(4-氯苯基)氯甲烷(9.5g，35mmol)的CHCl3(100ml)溶液45分钟内搅拌下滴入含碘化钾(2.66g，16mmol)及哌嗪(9.15g，106mmol)的CHCl3(200ml)中。6天后，过滤反应混合物，浓缩，用含10％MeOH的CH2Cl2通过快速色谱纯化粗品，得粘稠琥珀油状物的标题产品。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.25(m，8H)，4.25(s，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H).
制备化合物13
6-氯-9-(四氢-2-吡喃基)嘌呤
把二氢吡喃(13.4g，0.172mmol)搅拌下30分钟内加入到温热(60℃)的6-氯嘌呤(20g，0.1294mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.35g)的浆状液中。加热30分钟后，混合物冷至室温1小时。加入浓氢氧化铵(12ml)，继续搅拌5分钟。用水(4×70ml)洗溶液，用Na2SO4干燥有机层、过滤，真空浓缩，得浆状物(大约29g)静置后慢慢产生结晶。用沸腾己烷萃取，得固体产品，二批产品共得24.36g(78％)，mp 70-71℃。元素分析 计算值(C10H11ClN4O)：
           C，50.32；H，4.65；N，23.47
     实测值C，50.25；H，4.59；N，23.25.这是一个已知化合物：(R.K.Robins et al.，J.Amer.Chem.Soc.，83，2574(1961)).
制备化合物14
1-(1-氯-3-丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪
把戊烷(10ml)加到氢化钠中(0.50g，11mmol，50％的矿物油悬浮液)，该混合物于氮气氛中搅拌。倾析戊烷。加入无水DMF(12ml)，悬浮液冷至0℃。0℃下10分钟内加入含[双(4-氟苯基)甲基哌嗪(2.9g，10mmol)的无水DMF(14ml)，反应混合物温热至室温。1小时后，冷却混合物至0℃，10分钟内加入到浅绿色1-氯-3-溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)溶液中。室温氮气氛下搅拌混合物72小时。真空(1mmHg)50℃蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷研磨，通过硅藻土过滤。滤液用水(2×100ml)洗，Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发滤液，得粗氯-丙基化合物(3.65g)。加入戊烷(50ml)。次日通过过滤除去戊烷不溶固体。真空蒸发滤液，得清亮无色油状标题化合物(2.3g，75％)100MHz 1H NMR(CDCl3)δ：7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(s，1H)，3.57(m，2H)，2.2-2.6(m，10H)，1.9(m，2H)，DCI/MS(M＋1)361.元素分析 计算值(C20H23ClF2N2)：
           C，65.83；H，6.35；N，7.68
     实测值C，65.59；H，6.42；N，7.63.
制备化合物15
1-[1-(2，3-环氧)丙基]-4-[双(4-氟苯基)甲基哌嗪
将含4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(28.83g，100mmol)的乙腈(250ml)，加到冰冷的表氯醇(9.1ml，110mmol)和无水碳酸钾(15.2g，110mmol)在乙腈(150ml)中的混合物中，约40分钟。该混合物室温搅拌100小时，过滤，用二氯甲烷洗固体。合并过滤液浓缩至干，得油状物。用2-3％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂通过硅胶快速色谱分离，得玻璃状标题化合物，23.98(69.6％)；300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ：7.4-6.9(m，8H)，4.22(s，1H)，3.09(br m，1H)，2.8-2.25(m，12H)；MS 345(MH+).元素分析 计算值(C20H22F2N2O)：
           C，69.75；H，6.44；N，8.13；F，11.50
     实测值C，69.73；H，6.49；N，8.19；F，11.66.
制备化合物161-氨基-3-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪]-2-丙醇
把制备化合物17制得的1-[1-(2，3-环氧)丙基]-4-[双-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(8.9g，25.8mmol)和液氨(20ml)的EtOH(40ml)的溶液，在Teflon反应溶器内在弹中于110℃加热28小时。把溶液蒸发至干，大约得10g玻璃状物，用硅胶快速色谱提纯增加甲醇在二氯甲烷中的比例得油状产品，真空干燥固化，得5.7g(61％)产品，mp 45-47℃.IR(纯)3350cm-1；300MHz 1HNMR(CDCl3)：δ：7.4-6.9(m，8H)，4.21(s，1H)，3.68(br m，1H)，2.8-2.2(m，12H)；MS 362(MH+).元素分析 计算值(C20H25F2N3O)：
           C，66.46；H，6.97；N，11.63
     实测值C，66.21；H，7.10；N，11.63.

Claims (9)

1.下式的化合物及其旋光活性异构体的制备方法，该式为：
其中
R1是氢或四氢吡喃基；
R2和R3可以相同或不同，是氧或非取代基；
R4是吡啶基、CHR5R6或可由C1-C4低级烷氧基取代的苯基；
R5和R6可以相同或不同，是吡啶基或可由C1-C4低级烷氧基或卤素取代的苯基；
Z是氢；
X是S；
M是CHOH、低级酰氧基次甲基或磺酰氧基次甲基；
Q是CH2或(CH2)2；和
Y是氮；
条件是
(a)当R4是CHR5R6时，R2和/或R3是氧，
(b)当R4是CHR5R6时，R5和R6中有一个是芳族基；
该方法包括：
a)下式化合物
Figure C9110395700031
其中R1和Z的定义同上，
与下式哌嗪反应，于碱存在下，生成R2和R3不是取代基的化合物；其中R4和Q的定义同上，或其中R4和Q的定义同上，
b)上述化合物与间-氯过氧苯甲酸任意反应以氧化R2和/或R3；和
c)下式化合物
Figure C9110395700041
其中R1、R2、R3、X、Y、Z和Q的定义同上与低级酰基氯或与磺酰氯于碱存在下进行反应。
2.根据权利要求1的方法，其中碱选自三乙胺、氢氧化钠和氢化钠。
3.根据权利要求1的方法，其中所用原料化合物和制得的化合物中的Q是(CH2)2。
4.根据权利要求1的方法，其中所用原料化合物和制得的化合物中的R2是氧。
5.根据权利要求1的方法，其中所用原料化合物和制得的化合物中的R3是氧。
6.根据权利要求1的方法，其中所用原料化合物中的R4是吡啶基、CHR5R6或可由C1-C4低级烷氧基取代的苯基，其中R5和R6可以相同或不同，是吡啶基或由C1-C4低级烷氧基或卤素取代的苯基。
7.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是下列的一种化合物：
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-基]-2-羟基磺酰氧-3-丙基硫代]嘌呤0.75水合物，
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-N-氧化物-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物，
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-N-氧化物-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物，和
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-4-N-氧化物-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤水合物。
8.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是下列的一种化合物：
6-[1-[1-[2-吡啶基]哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物，
6-[1-[1-[2-吡啶基]哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤一水合物，
6-[1-[1-(2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基]-2-羟基-3-丙基硫代]嘌呤，和
6-[1-[1-(2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤。
9.根据权利要求1的方法，其中制得的化合物是
6-[1-[1-[双(4-氟苯基)甲基]高哌嗪-4-基]-2-乙酰氧基-3-丙基硫代]嘌呤半水合物。
10.根据权利要求1的方法，其中碱是三乙胺。
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