TW211012B - - Google Patents

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66 AB 五、發明説明（！） 薛明背晉 gg昍節圈 本發明偽關於下式化合物

Q' B.-. R4 於本文中將進一步描述。此等化合物可有效作為心血管藥 劑。此等化合物具有增加收縮力活性，尤其可有效作為強 心割以改善心艇排出作甩，特別是用於急性或慢性心艇袤 竭之整復。此等化合物亦可有效作為抗心律不齊劑，以治 療或預防心陡節律不齊症。 生前抟jg ：>椹抹 英國專利申請案G B 2 1 8 6 5 7 3與德國專利申請案D E 3 7 0 3 6 3 3 ,偽關於具有強心與抗心律不齊活性之嘌昤衍生物，並具 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度逍用t國困家標準（CNS) Τ4規格（210X297公¢)

ii〇U A6 B6

五、發明説明（y) 之倒銬.傜绖结合至一個環氮原子（3, 7或9),而非结合至 R1、R 2 或 R 3。 美國專利4, 460,586偽闊於下式3-胺基丙氣基芳基衍生 物：OH

此等化合物可有效作為強心劑、抗心律不齊勒’及α -與 /3 -腎上腺柔受体阻斷劑。此項美國專利傜為己發佈提請 各種4-取代吲晬衍生物之一集列專利之一： 美國專利3,9 1 9,2 2 6描述下式嘌昤化合物·‘ •Ν N-R- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ R1 N- ·Α·

-線， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中R i為氫或低碩烷基；R 2為苯基或苄基，視情況被鹵素 、低碳垸基或低碳烷氣基所取代；旦A為低碳次烷基，視 情況被羥基所取代。此等化合物具有抗水腫、消炎及抗過 敏活栏。 本紙張尺度遑用中國a家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙)

66 AB 五、發明説明（>) 本發明係針對通式如下之6-取代嗦昤基六E吡阱衍生物

R4 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中 可為氫、CX-C4低碩垸基、環戊基.、環己基、予基、 c2-c6®^烯基、C2-Cste磺炔基、四s呢喃基或四fi呋喃 基； 民2與R3為相同或不同，且可為無取代基或為氧； IU可為萘基、吡啶基、噻盼基、C H R 5 R s ;或當 Y為C =時 ，為CR5RS ;苯基或绖取代苯基，其中取代基可為Ci-Cdg 磺烷基、c：L-c4te磺垸氧基、cf3、鹵基、遇鹵基、ho2或 CN ; Rs與Rs為相同或不同，且可為吡啶基、噻吩基、苯基或 绖取代苯基，其中取代基為CrCdg碩烷基、Ci-b低磺垸 氣基、CF3、鹵基、過卤基、N02或CN; Z可為氫、ΠΙ、L-C4低碩烷基、卤基、羥基、胺基或 C02p、7 (其中Pv7可為氫）、C：L-C4低磺烷基、苯基或绖取代 之苯基，其中取代基可為Ci-%低磺烷基、fi〇2、鹵基、Cl·! 或 CFs ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線_ 本紙f尺度逍用中國國家櫺準（CNS) f 4規格(210x297公龙) % 五、發明説明（\|) - X可為S、0、NH或NRe,其中1?8為（：1-(：4低碩烷基； Μ可為CH2、CHOH、CHOCORe或CHORa (其中Re可為直鐽或 分枝鏈之Ci-Ce低碩烷基），S03H,苯基或绖取代之苯基 ,其中在苯琛上之取代基可為Ci-C4低硪烷基、CF3、鹵基 、C：l-C4低磺烷氣基、N02或CN ; ' Q可為CH2或（CH2)2 ;及 Y可為氮.或當IU為CRsRe時為具有燹鍵（〇)之磺原子； 其附帶條件為： (a)酋Y為N,且IU為CR5Rs以外之任何取代基時，X為S或 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 (b丨當R4為（^1?3[^或01?：5|^時.R2及/或R3均為氣.及/ 或Q為（CH2)2 ;及 (c)當IU為CHRsRs或CRsRs時，Rs與Re中至少一痼為芳族 基圃。 亦包含在本發明中者，為此等6-取代嗦昤基六氳吡阱衍 生物之光學活性異構物。 具此通式之化合物，可有效作為哺乳動物中之心血管藥 劑.且特別是作為強心劑，及亦可有效作為抗心律不齊藥 劑。 茲昍挂梂 本發明在其最廣義方面，偽關於6 -取代曛昤基六氫吡阱 衍生物，其顯示增加收缩力活性。 本發明之化合物.其中X為硫者.可按圖式1所示製成。 裝· 訂- 線< 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 1¾ 五、發明説明（^)

SLSL

r6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 經濟部屮央標準局兵工消費合作社印製 在此圖式中，偽將一種绖適當取 1_,使用一種輅進行處理.譬如一 ，一種金颶氫氣化物（例如，氫氣 屬氫化物（例如，S化鈉），在鈍 藍胺（DMF)或四氮呋喃（THF)中進行 子，與一種經適當取代之烷基化劑 化物i反應，並使此等反應物在約 反應约2至200小時，而形成本發明 明化合物其中Ra及/或R4為氧 將化合物生與間-氯過氣苯甲酸反應 氮化物2JI琛氣化物偽為市購可 代之6 -薙基嗉昤衍生物 種胺（例如 化鈉或鉀> 性溶劑，例 。然後將所 (例如氣化 or 至 loot 化合物I。 (意卽N-m 。作為烷基 得者，或其 .三乙胺） .或一種金 如二甲基甲 形成之陰離 物2_或琛氧 之溫度下， 為獲得本發 化物），則 化劑使用之 藉化學文獻 線- 本紙張尺度逍用中《 B家揉準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 211012 " ' A 6 ____二_B_6_ 五、發明説明（b) 上所發現且為熟諳此》者可資利用之程序裂成。 或者，本發明之化合物，其中X為硫（S)、NH、NRe或氣 (0>者，可藉圖式2中所示之程序製備。 圖式 ? (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局與工消費合作社印製 將一種在其六員環之6 -位置上具有一個適當脱離基（L) 之適窖取代喋昤5_，與一種適當取代醇(其中X為氣）. 與一種胺（其中X為ΝΗ或NRe),或與一種硫醇（其中X為 硫）反應，在適窖溶劑中進行，例如苯、甲苯、DMF、二 甲基亞® (DMS0)或THF。適當脱離基（L)之實例.包括氛基 、漠基或甲苯磺醛基。 此嘌昤起始物質5_,可以不或可以在其N - 9位置處被取代 (Ri)。此反應可於一種鹺及/或一種豳媒存在下進行。可 採用之適當鹼，包括鹼金藤與鹼土金屬氫氯化物及氫化物 ，例如氫氯化鈉或氫氣化鉀，及氫化鈉或氫化錚，及金屬

本紙張尺度逍用中爾國家標準(CNS) «Ρ4規格(210X297公《) 211012 五、發明說明) 鈉或钾。 此反應亦可於一種相轉移觸媒或一種冠狀_觸媒（例如 1δ -冠-6)存在下進行。當在n-9處之基圍（Ri)為一種保護 基時，其可藉(於Ri為四氫昵喃基或四氫呋喃基之情況 中）或S解（於R t為苄基之情況中）移除。 本發明之化合物21,亦可與間-氛過氣苯甲酸反應•以獲 得N-氣化物（意卽卩2及/或|^3為g)。 本發明之化合物，亦可按圖式3中所示裂備。 躧式：3

t. riq-cor, 18» Rl〇-R9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 於一種龄（例如三乙胺或吡啶）存在下，將一種適當取 代之醇&，與一種藶氛，例如乙ϋ氮或丙篚氯，或其相應 之酸酐，進行反應。此反應偽在一種適當溶割（例如丁卟 或二氮甲烷）中進行，而形成其酯衍生物2_(Rlc^C0Rs, 本紙張尺度逡用中困Β家楳準(CNS)甲4規格(210X297公龙) A 6 B6 五、發明説明（余） 其中R5如上文定義> ώ 若採用一種碘化烷，例如确化甲烷.作為烷基化劑，則 此反應通常傜在一種強鹾（例如g氣化銪或氫化鉑）存在 下進行.而形成其醚衍生物liL(Re = Rs.其中Rs如上文定 義）。例如，於R i為四氲哌喃基之倩況中，可藉水解並使 用溫和酸.例如稀蜜酸，而移除其保護基。 本發明之化合物，其中X為硫者，亦可按圖示4中所示製 備。

SH ♦ 1 ΐΧ^α (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 經濟部中央橾準局兵工消費合作社印製

-10 - 訂. 線. 本紙張尺度遑用中困國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 211012 A 6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明) 在此程序中，偽將一種經適當取代之6 —雜基-嘌昤衍生 物：L,以璟氣氛丙院或甲苯礎酸縮水甘油醋（呈其消旋或 光學活性[(2 R )-(-)或2 S - ( + )]形成）進行處埋，在適酋溶 劑中進行，例如，乙醇、乙腈、DMF或DMS0。此反應偽在 约0-5(TC之溫度下，進行约數小時至約10天期間.而得其 氮化物衍生物IX。此反應可視情況在鹼（例如磺酸氫钫） 存在下進行。 使用一種绖適當取代之二苯甲基六氫吡阱或高六氫吡哄 LL,處理氮化物衍生物IX,於不含溶劑或於溶劑存在下， 在约15-50^之溫度下，進行约數小時至數週，造成嘌昤 基六氫吡畊衍生物li,呈消旋或光學活性形式 < 可於此反 瞟中採用之適當溶剞，包活甲醇、乙醇、丨)MF及DMSO c 亦可將瞟昤基六氫吡阱衍生物1_1 ,與間-氨過氧苯甲酸 反腠而産生化合物Llfl -氧化物（意即R2及/或R 3為氯）。 此二苯甲基六氫吡阱與高六S吡哄化合饬L2_，為市瞎可 得，或其可挹據熟諳此ϋ者己知之文獻程序製成。 不對稱雙芳基化合物（R4為CHR5R6.且為芳基） ,可按下述裂成，將一種芳族羧酸衍生物，例如2 -萘羧酸 乙酯，與一種有機金匾試劑，例如2 -吡啶基鋰，於經控制 饶伴下反應，而得2-萘基2-吡啶基画。然後可將此嗣與一 種有機金靥試劑（例如2 -噻吩基鋰）反應而得1 - ( 2 -萘基,） -1-( 2-吡啶基）-1-( 2-噻盼基）甲醇，：接著，可將此醇與一 種鹵化劑（例如噻盼基氛|反應而得其相應之氯甲烷衍生 饬.以類似下文程序1 2中所述之方式進行：以類似程序1 2 -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂· -線- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公*) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211012 A 6 __B_6_ 五、發明説明（〆） 中所述之方式，與一種六氫吡阱或高六S吡阱反應>,獲得 需要之六氫吡哄或高六氫吡阱衍生物。藉在此程序中，改 變芳族羧酸衍生物及還擇有機金屬試劑，則可製備多種雙-不對稱二苯甲基衍生物與高六氫吡阱衍生物。 含有本發明化合物作為活性成份，而與ϋ藥載劑密切混 合之醫藥組合物，可根據習用竪藥摻配技術製成。此載劑 可採取.極多種形式，依所欲投藥之裂劑形式而定，例如靜 脈内、口服或非經腸。此組合物亦可藉氣溶際方式投_。 於裂備呈口服割量形式之組合物時，可採用任何常用Ο _ 媒質，例如，在口服掖体裂劑（例如貶浮液、酏劑5:溶液 !之情祝中為水、二醇類、油類、薛類、墙味劑、防腐颖 、著色劑等；或載劑，例如，在口服固体裂劑（例如份末 、膠蒺及片劑）之情況中為潑粉、糖、稀釋劑、造粒闺、 潤滑劑、黏结劑、分解劑等。由於K顆與嘐S易於投藥， 故傜表示最有利之口服劑量單位形式，於此情況中.然 偽採用固体S藥載劑。若需要.刖可藉標準技術進行糖塗 佈或腸溶劑塗佈。對非經腸用薬而言.此載劑通常包括無 菌水，惟其他成份，例如，闬以幫肋溶解或供防腐目的使 甩者，亦可包括；亦可製備可注射慇浮液，於此情況中， 可採用適當液体載割、惣浮劑等。此竪藥組合物，通常每 單位含有某一劑量，例如，片劑、膠囊、粉末、注射液、 茶匙量_等，含有约0 . 0 1至约50毫克/公庁，且較佳為约 0 . 1至约10毫克/公斤之活性成份c 下述實例偽更持定地描述本發明，且偽欲為說明方式， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂 本紙張尺度边用中蹰國家橒準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 Η 6 修正 專利申請案第80105785號 五、發明説明·(//) (民國8丨.年12月24.日送呈.）-附件二 而非限制本發明。於此等實例中之一些化合物，偽以其水 合物獲得。其中之水，可經由在此化合物熔點以下之溫度 乾燥.而從該水合物中移除。 ，,， g例 1 fi-M -丨彳芽（4-fi荣甚）甚1六氩赃Ptt-4-甚1-2-鄉甚 丙磕甚〗睡哈半水合物 於DMF(7毫克）中，分次添加6-镟基嘌昤（5毫莫耳，0.85 克），並將此溶液在室溫及下，¾拌5分鐘。逐滴添加 Et3H(5毫莫耳，0.69毫升）。5分鐘後，在室溫及下，於 5分鐘内逐滴添加1-(2-氮基2-羥基-3-丙基）-4-[雙（4-氣 • v 苯基）甲基]六氫吡阱（5毫莫章，1.9克）與DHF(5毫升）。22 小時後.經過燒结玻璃漏斗過濾此溶液，並蒸發濾液（1.0 • 毫米Hg , 50Χ：,佾拌）。使用1096 MeOH : CHeC U進行粗製 産物（2.34克）之矽膠急驟式層析，而得纯産物.0.630克 (25.4%),熔點 115-116它（分解）。DCI/MS(M + 1) 497。400 MHz ^ NMR (CDC13)5 ： 8.6 (s , 1 Η ) , 8.25 (s . 1 Η ) . 7.35 (m. 4[〇,6.95(0!.4^4.2(5，1[〇,4.15(111,11〇,3.45至3.6(111,2[1 ),2.65(b,2H),2.6(m,4H) ,2.4(m,4H)。 分析：對C2SH2SF2N60S· 1/2H20之計算值： (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) 訂_ 經濟部屮央福準^A工消价合作社印褽 值 HHJ 實 2 例 實 0 - 3 - 基 0 基 I 4 I 阱 吡 氣1 Ί 某 & \| 甚 11Π! 某 硫 脍 物 合 水 链 磋 甚 掷 :---:¾. 本紙尺度逍用中S國家標毕（〇Ν5)Ή規格（210x297公龙） 81. ϋ.Ίο,ΟΟΟ張(Η) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211012 A6_ B6_五、發明説明（丨乃 在己溶於二氛甲烷Π 0毫升 >,得自簧例1之6 - Π - [1 -[雙 <4-氣苯基）甲基]六S吡阱-4-基]-2-羥基-3-丙硫基]瞟昤 半水合物（1 . 5克，3毫莫耳）中，於室溫下添加三乙胺（〇 . 3 毫升）。將混合物冷卻至-1 5 t：,並於1 〇分鐘期間内，逐滴 添加氮磺駿（1 . 5毫升）在二氯甲烷中之溶液，並且麼捽。 於-1 5 Τ'下攪拌1小時後.將混合物溫熱至室溫並擬拌過夜 。藉過濾收集生成之沈殿物，以二氛甲烷（10x20荖升 > 洗 縫，而得固体（1.65克）。於戊烷中研製，再過遽並於真空 中及50 °C下乾燥，而得悖題化合物，].34克（75?0 ,熔點 197-202'C.:. FAB/KS(M + 1>4S7。300 MHz 4 NMR(C0C13)5 :8,69(s.lHl，8.47(s,lH).7.44(ni.4),7.16(ffl，4H),4.59 (ir, ,lH),4.30(d.lH),3.43-3.80(m.6H).3.2()(ni,2H),2.77 (m,2H),2.36(ai.2H)c.分析：對CssHssFs〖丨s〇4S2· 〇.75H20之計算值： C.50.S8； H.4.70； N,14.24 實測值： C , 5 0 . 9 9 ; Η . 4 · 8 3 ; N . 1 4 . 2 4實例3 R-ρ-Γΐ -丨擊U-氟笼茌 > 田甚1六氬讲批-4-甚1-? -乙藍氯 其-?-芮結甚1睡晗3/4水合物 於得自實例1之6- [1- [1-[雙（4-氮苯基）甲基]-六适啦阱 -4-基]-2-羥基-3-芮硫基]嘌昤（1.0克.0.002莫耳），在 CH2C12(7毫升 >、醋酐（〇.2£升.0.002莫耳）中之溶液内 ，於室溫及氮氣下，在5分鐘内，滴添加E t s丨丨（0 . 2ί升， 0 . 0 0 2宾耳）...7 〇小時後，添加c H £ c丨2 ( 5 0毫升）.验特此益 -14 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂· 線. 本紙张尺度边用中蹰S家楳準(CNS)甲4規格(210X297公爱) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 211012.- · A6 ___ B6_ 五、發明説明（(V) 液以飽和NaHC03(2xl00毫升）、Η20(1χ100^升）及飽和食 留水（1x100毫升）萃取；將有楗層以Mad〇4乾燥。移除己 乾燥有搽層之溶劑，獲得一種固体，將其在真空中及40 f 下乾燥而得纯産物（0.7克，64.8%),熔點105-109 °C (分 解）。D C I / M S ! Μ 十 1 ) 5 3 9。4 0 0 >i Η 2 1 Η N M R ( C 0 C 1 3 ) δ : δ . 7 (s,lH).8.2(s,lH),7.3(ra,4H),6.95(ni,4H),5.3(m,lH). 4.2(s,lH),3.^4.0(m,2H),2.65(in，2H)，2.6(ni,4H),2.4 U . 4Η ) ; 2 . 0 (. s , 3H ) c 分析··對 C27H28F2Ns〇2S· 0.75H20之計算值： C . 5 8 . 7 4 ； Η , 5 . 3 8 ； N , 1 5 . 2 2 踅測值： C，5 8 · G 9 ; Η，Γ) . 3 7 ; I、1 , 1 5 . 0 2 蒿例4 6 - Π - [ 1 -[雙（4 -蠢；苯基）甲基]六g吡阱-1 - N -氣化物-4 -基 卜2 -乙ϋ氣基-3 -丙硫基]瞟昤單水合物 在己溶於二氮甲烷（1 0毫升）中，得自蓄例3之6 - [ 1 - [ 1 -[雙丨4-Ε苯基）甲基]六g吡阱-4-基]-2 -乙篚氯基-3-丙硫 基]嘌昤（1.1克，2.0毫莫耳 > 中，於0°c及挺拌下.在30分 鐘内，添加己i容於二氯甲烷（1 〇毫升）中之間-氛過氣苯甲 酸（400毫克，2毫莫耳，85%纯度 此混合物從黃色變化 至幾乎無色，並獲得陰性過氧化物試驗结果。再將混合物 以飽和碳酸氫鈉水溶掖（2x50毫升）及飽和食鹽水洗餻，並 以硫酸鈉乾燥。過漩及在真空中蒸發，獲得標題化合物（ 1 . 0 4克，1 0 0 % ),為淡米黃色固体，熔點1 4 4 - 1 4 5 t?(分解 )〇 300Mc λΗ HKR(CDC!s)0' ： δ.00 -15 - (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本紙張尺度遑用中國Η家標準(CNS) f 4規格(210><297公*) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（丨vb (s,lH).7.91(s,lH).7.27(m.4H),6.98(m,4H),5.94(in,lH) ,4.32(s.lH),3_9(m.2H),2.6-3.9(m,10H).2.11(s,3H), FAB/POS/LOWRES MS M+l=555(BP)〇 分析：對 C27H2eF2Ns03S· H20之計箄值： C.56‘63; Η,5.28; N,14.67 踅測值： C , 5 6.6 9 ; Η , 5 · 0 S ; N , 1 4 . 11 實例 5 fi-M-n-y (4-S 笼甚）珥甚 1六 ff. PH·阱-1-N -踅 Yh 物- 4- ¾ 1 -镡甚--丙硫甚1 Bf晗罝7k会物 於得自實例4之 6- [ 1 - [ 1 -雙（4-氣苯基）甲基]六氫吡哄-卜N-氯化物-4-基]-2-乙氧基-3-丙硫基]嘌昤單水合物（ 0 . 7克，1 . 2毫莫耳）與甲薛ί 7毫升）中，添加無水碳酸S鈉 10.3克，3.6毫莫耳U將此鞋浮液在室溫下擬拌24小時， 並绖過一値中度燒结玻璃磊斗過濾。於真空中蒸發渡液而 得油（1 . 3克），將其以二氛甲垸研製.並再蒸發而得白色 固体< 0 . 75克）。將此固体，藉5夕願急藍層析钝化.使用1 5 %甲醇/二氛甲烷進行，而得標題化合物（0.1 34克，55% ),一種白色固体，熔點155-157 °C (分解）。300 MHz Μ Uf.iR(DMS0-d6) δ ： 8.31(s,lH).7.80(s.lH),7.4(m.4H), 7.12(m,4H),4.54is,lH),4.41(ni,lH)>3.05-3.40(in,10H)> 2 · 5 - 2 . 7 U , 2 Η )，F A Β / Ρ 0 S / L 0 W R Ε S Μ S ( Μ + 1 ) = 5 1 3 ί Β Ρ )。 _ 分析：ft C2SH£SF2Hs〇£S2· Η20之計算值： C.56.59； Η.5.32； Ν,15.84 贾鹿值： C , 5 6 . S 2 ; Η , 5 . 0 5 ; , 1 5 · 8 2 -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公；t·) 211012 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 五、發明説明（丨ζ) 蓠例6 6-π-μ -「臀（4-g荣甚）珥甚1六gfia阱- in -氢化物-在-苌 1-? -筠甚-2-丙硓甚1瞜晗7k会妫 在己溶於二氛甲烷（15毫升），得自實例1之6-[1-Π -雙 (4-Μ苯基）甲基]六氫吡阱-4-基】-2-羥基-3-丙硫基】瞟昤 半水合物（1 . 9 8克，3.9毫莫耳）中，添加已溶於二氯甲烷 (15毫升）中之間-氛過氣苯甲酸（800毫克，4.1毫莫耳> , 並於〇t下ffi拌。此添加作業，花費约30分鐘。將反應混 合物以飽和碩酸氫納水溶液（2x50毫升 > 及飽和食監水（50 毫升）洗腙.並過漉。以二ϋ甲烷洗萜所收集之沈睽物. 以移除有色雜質，並乾燥而得白色固丨本，1 . 53克.，將一部 份<700毫升）此固体，懸浮在二氮甲烷（20¾升）與水（20¾ 升）中.並將混合物激烈琨拌30分鐘。過淀此懸浮掖.以 水（3x2 0€升）與二氛甲烷（4x25毫升 > 洗_ .並於室溫及真 空中乾燥而得標題化合物，熔點1 50-1 52t. 300 MHz Μ NMR (DMSO-de ) 5 ： 8.8(s.1 Η ).8.4(s,1 Η ),7.0-7.4(m.8H), 4. 6 (s, 1H) , 4.55(π,1H),3.5(m,2H),3.0-3.4(π,10H), FAB/ POS/LOtfRES MS (M+1>=513(BP)。 分析：對C2SH2SF2Ns〇2S· H20之計算值·· C.56.59 ; H.5.32 ； K,15.84 實測值： C.56.82； H.5.05; H,15.82 篱例7 「1 - m -「擊u-老.荣甚i田甚i莴六氪瓧嗞基.,1-2-乙藍 硭甚1喹晗生太.会物 -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 線· 本紙張尺度通用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 211013 A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（\辂 於室溫及氛氣下.在6-镟基曛昤<5毫莫耳，0.85克）、 DMF(7毫升）及Et3N(0.7毫升，5毫莫耳）中，於15分鐘内逐 滴添加卜(1-氨-2-羥基-3-丙基）-4- (4,4 二氟二苯甲基） 高六氫吡阱Π.97克.5毫莫耳）與DMF(15毫升）。十天後. 藉過濾移除N a C丨.並蒸發溶劑而得粗産物，將其以二氮甲 烷研製，不可溶部份則藉Ce 1 i te ®過濾而移除。將淀液在 真空中濃縮而得粗産物（1.78克）。使用20%'甲醇：二氛甲 烷進行矽膠急驟式厣析，獲得含有6 -菰基瞟昤之産物（400 毫克），為良好白色粉末。為移除此6 -頸基嗦昤，將粗産 物（绖急黥喵析過）按下述進行乙藍基化.， 於室溫及氮氣下，在6 - [ 1 - Π -[雙（4 -氣苯基）甲基]高六 氫吡阱-4-基]-2-羥基-3-丙硫基]嘌昤（0.26克，0.51毫莫 耳）（得自上述之濾液）與二氛甲烷（2毫升）中.添加醋酐 (0.05€升，0.51毫莫耳）與Et3N(0.07毫升，0.51毫莫耳） 。三天後，過濾此溶液，且濾液以飽和碳gS氳鈉水溶肢（ 2x50毫升）、水（lx 50毫升）及飽和食藍水（1x50毫升）萃取 ，並以Na2S〇4乾燥。蒸發溶劑，獲得白色固体（390毫克> 。在以戊烷數次洗膝後，將固体於真空烘箱中乾燥4天， 而得纯産物（0.160克，56.8%),為白色固体，熔點88-90 t (分解）。DCI/MS(M + 1)553; 300 MHz !H NMR(CDC13) δ · 8.7(s,lH),8.1(s,lH),7.3(in,4H).6.95(m,4H),5.3( m，lH).4.lnhe 3.45 (四重峰之四重峰.2H) ,2.6-2.8( πι, 1 0 Η ) , 2 . 0 ( s , S Η ) , 1 . 7 5 (ir；, 2 Η ) c 分析：對C26H3OF2N602S· Η20之計算值： -18 ~ (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本黃) 装. 線_ 冬紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210X297公*)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21101<3 A 6 _Β6_ 五、發明説明 (彳） C,59.88 ； Η,5 . 56 ; Ν, 14.96 實測值： C . 5 9 . 8 6 ; Η , 5 · 2 4 ; Ν , 1 4 . 6 1 實例 S 甚 1六短 ft 哄- 4· -甚 歷登某-3-丙硫 甚1喹晗車氷会物 於NaH(0.48克.10毫莫耳，绖戊烷洗跷及傾析）與DMF( 20毫升）中，在（TC下，分次添加6-魏基瞟昤（1.70克，10 毫莫耳）。在0 t及氮大氣下攪拌1 . 5小時後，於氮氣下， 在5分鐘内，逐滴添加1-Π -氛-2 -羥基-3-丙基）-4-(2 -吡 啶基）六氫吡阱（2 . 5 6克，1 0毫莫耳）與D丨.! F ( 3 0毫升）：.六天 後，在真空中移除DMF而得不透明固丨本。使用1 0%及1 5% 甲醇：二氛甲烷進行矽嘐急驟営柱層析，未能使産物與6 -基瞟昤分雞。於氮氣下，在粗製混合物（2 . 9 4克，7 . 9毫 莫耳）與二氛甲垸（1 0毫升）中，逐滴添加醋酐（0 . 8毫升， 7 . 9毫莫耳）與E： t 3 H (1 . 1 0毫升，7 . 9 €莫耳）。1 7小時後， 將混合物以水（U50毫升）及飽和碳酸氫筘水溶液（1 χ50毫 升）萃取。蒸發i容劑，獲得9 . 20克殘留物。使甩1 0 %甲醇 :二氣甲烷進行矽膠急驟管柱層析，獲得纯産物，為白色 固{本（0.57 毫克，17.43%),熔點 66-68 t：(分解）.，DCI/ MS(M+l)414〇 300MHz τΗ NMR (C0C13)5 ： 8.85(s,lH), 8.2(s,lH) ,8.2(in,lH) ,7.5(nt,lH) ,6.65(ra,lH) ,5.45(m,lH) ,3.5與4.1(四重峰之四重峰，2(1),3.55(01.41^,2.7(111. 6 H ) , 2 . 0 ( s , 3 H ) 〇 分析··對 C g H 2 3 N 7 0 S · H 2 0之計算值： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線- 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS) f 4規格(210x297公龙)

2li〇i<S A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（必 C.54.01 ； H.5.72 ； N.23.21 實測值： C.54.00 ; H,5.35 ; N.22.97 當在上述程序中，使用1-(2-氛-2-羥基-3-丙基）-4-爷 基六氣啦哄，替代1-(1-氣-2-瘦基-3 -丙基）-4-(2-¾症基 )六氫吡阱時，獲得6-Π-Π-爷基六氫吡畊-4-基]-2-乙藍 氧基-3-丙硫基]螵昤半水合物。 或者，當在蓠例8之程序中，使用1-(1-氛-2-羥基-3-丙 基）-4 -向日葵基六氫吡阱，替代1-U -氨-2-羥基-3 -丙基） -4 - (2-吡啶基）六氫吡阱時，獲得6 - Π - Π -向日葵基六氫 吡哄-4 -基]-2 -乙ϋ氧基-3 -丙硫基]瞟G#半水合物。 實例9 β-Π-Μ-f?-畊眭甚1六氪岍阱-4 -甚苌-2-丙陆苌1 _哈蜇水会物 於得自萁例8之6 - [ 1 - [ 1 - ( 2 -吡啶基）六g吡阱-4 -基]-2 -乙韹氧基-3-丙硫基]嘌昤（0.30克，0.725毫莫耳）與甲薛 (5€升）中，在室溫下添加無水碩_氫钫（C . 1 0克，0 . 725 毫莫耳）。於一週後，在真空中移除甲醇而得粗産物，為 白色固体。使用10%甲醇：二氮甲烷進行矽膠急驟層析， 獲得純産物，為白色固体（0.260克，96.6%),熔點159-1 6 1 CC。D C I / M S ( Μ + 1 > 3 7 2。3 0 0 Μ Η z 1Η N M R ( D M S 0 - d 6 與 D2〇> : 8.6(s,lH)，8_4(s，lH>，8.1(in，lH)，7.5(ro，：IH), 6·8(8,ΐυ = 8.59Ηζ)，6.6(ιπ.1Η)，4.0(ιπ.1Η)·3·3與 3.7 ( 四重峰之四重峰，2H!，2.5(ie,10H)。 分t/T :蔚 C 1 7 Η 2 1丨丨7 0 S · Η 2 0之計威: -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（^) C.52.42 ； Η,5.95 ； Ν.25.18 蜇測值： C , 5 2 · 1 8 ; Η , 5 · β 1 ; Ν , 2 5 . 7 1 蓠例10 - Π - Π - (?-审氣甚茏甚）六Μ吡阱-4 -甚1 - 7,醛氣甚-.?- 丙Κ甚1 pg脍 ή.1-U -氣-2-羥基-3-丙基）-4- (；>-甲gS-荣甚）六g吡阱 〇°C及氮氣下，在氮環氣丙烷（3.9毫升，50毫其耳I與 C Η 3 C丨！（ 3毫升）中，於5分鐘内.逐滴添加1 - ( 2 -甲氯基苯基） 六S吡阱（9毫升，50¾莫耳）與CH3CN(20毫升）。16小時後 ，將生成之白色沈殿物濾出，以C H 3 C N及丙閟洗跷，於3 0 t：及真空烘箱中乾燥，並绖確認為纯産物（7 . 2 8克，！31 . 1 %)，熔點 96 -98 Ό。DCI/MS M + l=285c (100MHz) 1 HMR (DSH0-d6)5 ： 6.9(ni,4H),3.76(rc,lH) ； 3.76(s,3H),3.62 (二重峰之二重峰，2 丨丨），2 . 9 6 ( e , 4 H ) , 2 · 5 6 U , 6 H > 分析：對C^H^ClNsOa之計算值： C.59.04； Η,7.43； Ν.9.84 實測值： C , 5 9.4 0 ; Η , 7 . 6 0 ; Ν . 1 0 . 5 4 Β.6-Π-[1-(2 -甲氧基苯基丨六S吡畊- 4- 甚Ί-?-Ζ, 苌- 丙硫甚1喹脍 於已分散在D MS0 ( 1 0毫卉）中之6 -琵基瞟昤ί 0 . 8 5克.5毫 莫耳）中，添加三乙肢（0 . 5毫升，5毫莫耳）。將此混合物 加熱至4!TC,並ffi拌1/2小時。添加1-U-氯-2-羥基-3-丙 基>-4-(2-甲氧基苯基）六£吡哄（1.42克.5毫奠耳；|2|二 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS)甲4規格（210x297公龙) 211012 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（^(7) 氯甲烷（7毫升）之溶液.並將混合物於氮氣下攪拌4天。添 加另外等蛋之三乙胺（0.5毫升，5毫莫耳）。又3天後，在 真空（0. 5mniHg,7(rc )中移除溶割。將殘留物以二氛甲烷（ 1 0毫升）處理，並過濾此混合物。將固体部份（1 . 2 3克，3 . 1 毫莫耳），於室溫下，在二氛甲烷（5毫升！與三乙胺；0 . 4 5 毫开，3.2毫莫耳）及醋酑（0.30毫升，3.2毫莫耳1中，挺 拌2天。於真空中移除溶劑，並使固殘留物通過矽膠管 柱，使用1 0 %甲醇：二氨甲烷進行，而得其相應之0 -醋酸 酯ί 0 . 49克，35 . 8% )绖由將此固体在甲諄（5毫升）铒無 水硬誌氲钫（0.2克，2毫奚耳）中衔拌3天，使此酯皂化 在冥空中移除甲諄，將固{本在水（1 0毫升）中配拌，而移除 碳駿S m。過濾此混合物.以戊烷（2x10毫升I與二氯甲烷 (2χ 1 0毫升）法磔此固氐，並於減ES下，在乾燥器中乾燥24 小時，而得純産物（3 0 0毫克，]5 . 0 % ,熔點2 U - 2 1 2 f ( 分炤）。DCI/KSiMMMOU 300ΜΗ;: 1 NHR(DMS0-Ds)5 : S.Tis.lH). 8.45(s,lH), 6.S5(ir, ,4H), 4.0im, 1H), 3.8 (5,3。，3.3與3.7(四重峰之四重峰），2.65(1!1,211),2.5 (in, 8 H )。 分析：對C10H24NsOsS· 1/3H20之計算值： C,56.17 ； Η,6.14; N.20.56 W 測值 C, 56 . 14 ； H , 6 . 12 ； N , 20 . 67 當在上述程序中，使用1 - [ 1 -氛-2 -羥基-3 -丙基）-4 - (4 -氛二苯甲基）六氫吡哄半水合物-，替代1 -(卜氨-2 -羥基-3 -丙荃；-4- ( 2 -甲氯基苯基）六ffl吡阱時，獲得6 - [ 1 - [ 1 - ί 4 - -22 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 本紙張尺度通用中國國家標準（CHS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（7\) 氣二苯甲基）六抵啦哄基]-2 -經基-3-内硫基]嗤8会。 踅例11 強/,、沃拌 將成年雜種狗，以戊巴比妥鈉（45毫克/公斤，腹膜腔 内）麻醉，並以人工呼吸。於插入套管之股動脈中，記錄 平均動脈壓力（MAP >.並將藥物注入己插入套管之股靜脈 中。使用動脈蹈力脈博，以扳動一®心動數計，以測定心 跳逮率（H R U使甩丨.丨i 1 U「導営度置左心室壓力，並衍算 dP/dtmax。進行右胸廓切開術，並以一種绖缝合至右心室 之Va 1 ton Brod ί e喔變計，度量心肌收缩力（CF )。拉丨申此 心荃肌，以産生1 〇〇克之基绨張力。投予標瑋劑量之多巴 胺（]0 . 1 5徼克/公斤/分鐘，歴绖3分鐘），以測定對於 影鎏收縮力之刺擻之心肌回 將待測化合物溶解在小量ί本積DMF中.於食監水中绖稀 釋至最後瀑度為1 0%。或者，若可能，則藉添加〇 . 11丨HC 1 (於生理食貊水中稀釋 >,製備一種可溶性顆駿藍、·以適 置侔積測試媒骹，發現會對收縮力，施加5%以下之作用 。對靜脈内研究而言，傜於0.50-2. 2毫升/分鐘之速率下 .以三至四膣逐步增加之劑置，藉灌注泵投予化合物。於 前一劑量之作用達到最高峰後，立即在5分鐘内灌注各劑 £。在B e c k m a η或G 〇 u 1 d記錄器上，連繪Ss測丨彳A Ρ、H R、d p /' dtmax及CF回應，並以得自預先藥物控制值對所投予藥物 累積劑置之愛化百分比表示。鼯於此等研究，η偽表示所 甩待測動物之數目。 -23 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) f 4規格(210X297公«) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂 線. Μ 五、發明説明（77) 影欝收縮力藥效之定S ,偽藉計算收缩力（CF ) ED5〇而得 。其偽定義為在心肌牧编力中.産生高於基练50%增垦之 化合物劑量。此值偽使用圖形估計法（η < 3 >或線性回歸分 析（η鋈3 ),得自三至四個點劑置回應曲结。得自此項評估 之數據，偽示於表1中。於括弧中之數目為受遮蔽之動物 數目。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂· 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -24 - A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

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II 01 负 8 L (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) f 4規格(210x297公茇) 21101^5 A 6 B6 經濟部中央標準扃员工消費合作社印製 五、發明説明W 下述程序可用以製備反應物，此等反臛物可使用上文實 例中所述之程序，用以製備本發明之化合物。 程序1 3 -「4-ί萼U-M笼甚）申甚1-1-六氪阱肼甚1-1.? -丙二躂· 0 . 5水会物 於4 -氣二苯甲基六氫吡哄（6.343克.22毫莫耳）與丨.丨eOH (75毫升）之經jfi拌與溫熱溶液中.在氮氣下，慢慢添加去 水甘油（1.63克，22¾莫耳丨與MeOH( 25毫升）之溶掖。將此 涅合物在室溫下攪拌〗8小時，回流2小時並蒸發至乾燥。 將C Η 2 C 1 2 ( 4 >: 1 0 C毫升丨加入此漿硿狀装留物中，並將混合 物蒸發至乾燥，將此漿煦狀殘留物，於矽膠管柱（中壓） 上，藉層析纯化以2% -5%MeOH/CH2C U溶離而得攘題化 合物，為無色漿液，其在長時間抽氣下.形成一種吸濃性 泡沫物（5.84 克，73%).熔點 40-50X：。IRiKBiOcnT1: 3625.3575； 1\\ NMR (CDC13)5 ： 6 . 9 - 7.4 ( m , 8 H , Ar - Η )；4.21[5,11(^(0>2],3.80(111,：^^(：0«),3.73與3.49(各為111 ,.glH.H0CH2).3.S-2.3(in,10H,N-CH2);MS(DCI) 363 (ΜΗ)+〇 分析：對 C2oH24F2H202· 1,'4Η20之計算值： C.65.46； Η,6.73； Ν.7.63 實測值： C, 65.09 ; Η . 6 . 66 ; Ν，7 · 49 程序2 -(二笼苌田甚）-1-六氕ΒΗ·阱基1-1.2-丙二塵 以類似上文程序1之程序，聆4 -二苯甲基六哄ί -26 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線- 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明 12.61克，0.05¾荑耳）及Me0H(50*升），與去水甘油（ 3.704克，0.05萆荑耳 > 及Me0H(20毫升）反應，並處理而 得標題化合物，為無色结晶性固体.1 3 . 2 0克（S〗％ ),熔 點 130-131°C (熔點 125-126 =.由 M. Ve「de「ame 報告於 Hd rhpm . , . LL, 1 090 (19 6 8)) 〇 分析：對CsoHsd丨£〇2之計算值： C.73.59; H.8.03； N.8.58 蓄測值：C . 73 · 32 ; Η . 8.2 1 ; N , 8 . 48。 程序3 ΐ -〔 2 -氣.-2 -诨甚Ί而y ) - 4 〖曄u -薪.苌甚）g甚1六g.蚯 阱塱水会物 於η：(冰浴）下，在環氯氛丙烷（3. 5毫升，0· 05莫耳 )與乙醇U2毫升）之混合物中，在丨;2下，於45分鐘内，逐 滴添刀Π無水N a H C 0 3 ( 4 · 2克，0 . 0 5莫耳）、[雙（4 -氧苯基 > 甲 基]六氫吡哄（14.4克，0.05莫耳）及乙酵（200毫升 >。移開 冰浴.使混合物回復至室溫。於1 S小時後.經由燒结玻璃 漏斗，藉過濾移除NaHC03,並於真空中移除濾液中之乙醇 ，而得粗産物（21.3克）。使用2.0%«6〇(1:(：112(^12進行砂 膠急藍層析，獲得纯産物（1 〇 . 〇 5克，5 2.9 % >,為琥的色 油。DCI/MS(M + 1)381。400Mh'z M NMR(CDCU5 : 7.3(m, 4H),6.95(EI4H)4.2(s,lH),3.95(ni,lH),3.55(ni,2H).2.7 (m,2h').2.5(ni.4fn，2.4U，4H>。 分析：對C2〇H23ClF2fl20. H20之計簞值： C.60.22 ； H.6.32 ； N.7.02 -27 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 丁 泉 本紙5fc尺度遇用中國困家橾準（CNS)甲4規格(210X297公*) A 6 B6 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（7¾ 番測值： C,6〇.29 ; H,6.21 ; N.6.83程序4 Ι-Π-斑-? -可亭-3 -丙甚>-Α-ί二茫某田甚 >六氬Ρϋ阱 於〇亡下之瓌氯氯丙烷（5.1毫升，0.06 5«升）與乙_(13 毫升）與無水丨彳aHC〇3(〇.〇(55荑耳，5.46克）之混合物中，逐 滴添加二苯基甲基六氫吡哄（16.4克，0.065莫耳）與乙醇 (250毫升 >,於室溫及卩2下進行45分鐘c 17小時後，绖由 燒结玻璃蒱斗，籍過濾移除NaHCOa .於真空中自濾液移除 乙醇，而得白黃色固体（21.5克）。此固体在以Et20 <300毫 升）研製後.接得沈蹈物，將其遇腙並在真空中乾燥而得 绽産物（5 . 11 克，2 2 · 8 % ),熔點 n 4 - 1 1 6 1C C IZ M S ί Μ + 1 ) 345〇 400 Μ Hz ΧΗ HMR(CDC13)5' ： 7.2-7.4(m,10H),4.2(s, lH)，3.9(ra，lH)，3.55-3.7(m，2H)，2.7(m,2H>,2.45(in，8H)C· 分析：對C2oH2sC1N20之計箕值： C.69.60 ； H.7.20 ; Ν,δ. 10 實測值：C,69.59 ; Η，7.44 ; Ν,7.96程序5 1 - Π -氯-2-珲華：·3二西，基卜甚六Μ α»·批於環氣氣丙庚（3.92毫升，5〇萆奠耳）與〖1；〇[^25毫升）及 無水NaHC〇3(4.2兄，50毫莫耳）之混合物中，在及氮氣 下，於3 0分鐘内，逐滴添加1 -芊基六氳吡阱（δ . 6 δ毫升， 50毫莫耳.1與EtOHUOO毫升）c丨6小時後.在真空中移除 EtOH，粗産物绖過砂愿（5% Me0H:CHeCI2)溶益而得纯産-28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國國家搮準(CNS)甲4規格(210X297公费) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 (八） 物<10.12克，75.3%),為琥珀色油。〇(：1/^5(^1 + 1)269。 400 ΜΗζ ΧΗ NMR (CDC13)5 ： 7.3 ( m.5H),4.95 ( m,1 Η ) .4.5 與 4.6U,2H>，3.95(m，lH).3.6(m,2H),3.5(s,2H).2.7U,4 Η),2.4(πι,4Η)〇 分析：對C14H21C1N20之計箕值： C.62.50； Η,7.87; N.10.40 實測值： C , 6 2.4 1 ; Η , 7 · 8 3 ; N，10 . 3 5 程序6 1-(1-親-9-鄉甚Ί丙甚）-4 -向R si某六费啦鮮 於環氧氮丙烷（3.9毫升，50毫莫耳）與EtOH(25毫升r及 無水NaHC03(4.2克，50毫莫耳）之混合物中，在〇t?及氛氣 下，於45分鐘内.逐滴添加卜向日葵基六氣啦阱（〗1 · 〇克 ,50毫莫耳）與EtOH (125¾升>。16小時後，在真空中移除 EL0H.便粗製物質通過矽膠（真空，Me0H : CHsCU)而 得純産物（3.85克.26.4%),為琥拍色油。dcHS(I.! + 1) 313〇 400MHz M NMR(CDCU)5 : 7.25(s,lH)，6.7-6.8(m， 2H)，5.9(s,2H),4.6(ra,lH>，3.9U.lH)，3.5(m.2H>,3.4(s. 2 Η ) , 2 . 4 - 2 . 7 ( π , 10 Η ) 〇 分析：，C15H21N203C丨之計算值： C.57.59； Η,6.77; Ν.8.95 實測值： C , 57.24 ； Η , 6.84 ； Ν , 8 . 73 程序7 ι - Μ - Μ - ?-铒某-?-芮甚）-4 - (4 -東二苯甲-羞」宽吡哄半 太会物 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公Λ·) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明0¾ 於琛氯氮丙烷（3.92¾升，50毫荚耳）與乙醇（25毫升）及 NaHC03(4.2克.50毫莫耳）之混合物中，於(TC及氮氣下 ，在45分鐘内，逐滴添加4-氯二苯甲基六氫吡畊（14.34克 ,50毫莫耳 > 與EtOH (150¾升）。20小時後，在真空中移除 EtOH,將殘留物缇過矽瞟，丨吏用50^Me0H: CH2CU溶離而 得纯産物（3.40克，18.3%),為白色固体.熔點72-7 4T： 。DCI/MS(M + 1)379。400MHz NMR(CDCU) δ : 7.5-7.35 (ra.9H),4.2(s,lH),3.65(m,2H),2.9(in,2H),2.7-2.6(m,8H )., 分析：封C 2 〇 Η 2 4 C 1 h' 2 0 ‘ 1 / 4 Η 2 0之計算值： C , 61 . 80 ； Η , 6.44 ； t!, 7.20 實測值： C.61.67 ; Η.6,37 ; Ν,7.10 程序S 1-Π -氛-2-择茶-3-丙基）-4 -「擊（4-M竽甚丨g甚1六朽PH· m 將4,4’-二氯二苯甲基六氫吡阱（6.0克，18.7毫莫耳）與 環氣m丙烷，按上述進行反應.而得標題化合物，為琥珀 色油.3·(37克（49.S%)。100MHz iH NMR(CDC13)5 :7.3 (s,8H) ,4.2(s,lH) ,3.9(m,lH) ,3.6(d,2H,J = l〇Hz) ,2.9(m. 2H) ,2.7-2.4(m,10H). 程序9 i - n -筘-2 -筠某--丙氣甚）-4 - π氦锶葚六桥胼0#班光会 锪 將乙氧羰基六gDtt阱（7.2S毫升，50菪奠耳》與琛氣笤丙 -30 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明0) 烷，按上述進行反應，而得標題化合物，為透明油，8 . 6 9 < DCI/HS(M + 1)251。400MHz 4 NMR(CDCU)5 ：4.15(q,2H.J = 7.1Hz),3.9(m,lH),3.6(ni,2H)(3.5(ra,4H) ,2.6-2.4(m，4H),2.5(d,2H，J=6.5Hz),1.25(t,3H,J=7.11 Hz)-, 分析：對C i 〇 H i 9 C丨N c 0 s · 1 / 2 H £ 0之計算值： C.46·24 ; Η ,7.76 ; N , 10 · 78 莨測值： C, 46. 58 ; Η, 7.47 ;卜丨，10. 65 程序10 1-(1-苕-：>-锭甚-：^-丙苌1-4-丨筚<_?.4'-三藍甲甚笼甚1甲 苌1六氬吡阱· Γ) . 4 7k合物 將 3, 4’-三氮甲基苯基六m吡阱11.7克，4. 4毫莫耳）與 琿氣氛丙烷，按上述進行反應；，而得標題化合物，為琥珀 色油，1.23 克（72%h DCI/MS(M+1)481。 400HHz M NMR (CDCU)5 : 7.68(s,lH)，7.6-7.4(m，7H>,4.39(s.lH).3.9 (m,lH) ,3.δ5ίπ; ,2H) ,2.7 tm,2H) ,2.55-2.4(ni,8H),-. 分析：對C£2H23C1FsN20· 5/4H20之計箄值： C.52.54； H.5.11； K.5.57 實測值： C , 52·48 ; H , 5 . 41 ; N , 5 . 22 程序11 1-4-(-¾¾ m ^ )7^g. PffPij： · 1 /4 会物 將1-(三苯基甲基1六g吡阱（5.25克，16毫莫耳）與璟氧 氛丙烷，按上述進行反E ,而得標題化合饬，為白色固达 -31 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線- 本紙張尺度通用中國國家標準(CHS)甲4規格(210X297公釐) β X10 X 2

66 AB 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五'發明説明〇7<^ ,2.79 克（41.4%).熔點 9 卜 94°C。DCI/MS(M + 1)421。400 MHz 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ό' ： 7 . 5 - 7 . 1 5 ( m , 1 5 Η ) , 3 . 8 6 ( m , 1 Η ), 3.52(d,2H,J=4.85Hz),2.9(ni,2H),2.8-2.4(in,10H)c 分析：對C2eH29ClN20 · 1/4Η20之計算值： C.73.39； Η,6.99； Ν.6.58 實測值： C , 7 3 . 3 4 ; Η , 6 . 8 3 ; Ν , 6 . 5 3 程序12 琴U -氣笼甚）氣甲烷 在Ε氣下，於4-氮二苯甲酵（12.66克，50毫莫耳）與 CH2CU中，於15分鐘内，逐滴添加二氛化亞硫藍（10毫升 ,1 3 7毫莫耳）。】8小時後，且於真空中移除溶劑後，將粗 産物溶於C Η 2 C 1 2 ( 1 0 0毫升）中，並以飽和N a H C 0 3 ( 3 X )洗碟 ，以Na2S〇4乾燥，並於真空中濫縮成淡薄琥珀色油（12 . 53 克）。於室溫下靜置1小時後，發生结晶作用而得純産物（ 12.5 克，SS.4%)，為白色固 ί$，熔點6卜64t：。DCI/MS( H + l)235 , 400MHz XH NMR(CDCU)5 ： 7 . 35 i m , 8 H ) , 6 . 0 5 ( s ，1H ) 〇 分析：對c13h9cu之計算值： C,57.49 ； Η ,3.34 實測值： C , 57 . 69 ; Η , 3 . 46 .某為一種己知 ίίΐ 合物：Cheoi. Abstract. , 1 957, 5 1 . 9719a。 於氮大氣下，在含有硇化鉀（2 . 6 6克，1 6毫莫耳）之六氫 1¾阱（9.15克，106¾莫耳）與CHClsi20C毫升）中，於45分 -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ -線* 本紙張尺度逍用中國a家搮準（CNS)甲4規格（210x297公龙） A6 B 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 i、發明説明0/h 鑌期間内，逐滴添加雙（4-氛苯基 > 氣甲烷（9.5克，35毫莫 耳丨與CHCU (100毫升），並攪拌。6天後，將反應混合物過 葙，痠编，並將粗産物藉急驟式靥析纯化，使用1 〇 % M e 0 Η (於CH2CU*>進行，而得標題化合物，為濃稠琥珀色油。 400MHz XH NMR (CDC13>(5 ： 7 . 25 (m , 8 Η ) , 4.2 5 (s , 1 Η ) . 2.9 (m , 4 Η ) , 2 . 3 ( m , 4 Η )。 程序13 6__-氣(四M-2 -扼醢甚）哩脸 於6-氛瞟昤（20克，0.1 294莫耳）與對-甲苯磺酸簞水合 物（0 · 35克）之溫熱（60°C )漿肢中，在30分鐘期間内添加二 氳呢喃（13.4毫升，0.1 72莫耳），並攪拌。又加熱30分鐘 後.使混合物冷卻至室溫，歴經1小時。添加濃g氣化銨 (12¾升），並持缳擬拌5分鐘。將此溶液以水（4x70毫升） 洗錄.並將有楼靥乾燥（Na2S〇4 )、過濾及在真空中濃编而 得漿液（约29克），其在靜置時會慢慢结晶。以煮沸之己烷 萃取，獲得固体産物，於兩次收擭中共24.36克（78%), 熔點 70-71 t。 分析：對CwHuCHUO之計箄值： C.50.32 ； H.4.65 ； N.23.47 實測值： C.50.25 ; H.4.59 ; H.23.25 其為一種已知化合物：R.K. Rob ins等人，J . A mp r C上em. Soc. . 2574 (1 961) c. 程序14 1-Π -转>-4-f 等 U-烜芏甚）囝某 1六· -33 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -訂- -線- 本紙張尺度逍用中國Η家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21101^ A6 _____B6 五、發明説明 (γ) 將戊烷（10毫升）加入氫化鈉（0.50克，11毫某耳，在礦 油中之50%懸浮液），並將混合物在氮氣下擬拌。將戊院 傾析。添加無水D MF ( 1 2毫升），並將慇浮液冷卻至〇 c。於 〇°C下，在10分鐘内，添加[雙（4-氣苯基）甲基六氫吡阱（ 2.9克，10毫荑耳）與無水DMF( 14毫升）。使反應混合物溫 熱至室溫。於1小時後，將混合物冷卻至〇 Ί〇 ,並在此淡緣 色溶液中，於10分鐘期間内，添加卜氛-3-溴丙烷（5毫升 ,50毫莫耳）與無水DMF ( 5毫升）。將混合物於氮氣及室溫 下，攪拌72小時。於真空（1毫米Hg)及50°C下，蒸發溶劑 。將殘留物在二氯甲烷中研製.並绖過Celite®遐滹。將 臛ί夜以水（2X 1 00毫升）i先益.乾燥（硫薛钫）.過濾，並於 真空中蒸發蔽液而得粗裂氮-丙基化合物（3 . G4克 >。添加 戊烷（50毫卉），並於第二天，藉過瀘移除戊烷不溶性固体 。於真空中蒸發漉液而得標題化合物（2 . 3克，7 5 % ).為 透明無色油 c 100MHz M HMR(CDCU)5 : 7.32(e,4H>，6.S5 (m,4H),4.2(s,lH),3.57(ni,2K).2.2-2.6(Ri,10H),1.9(Di,2H) 。DCI/MS(M+1)361。 分析：MC2〇H23ClF2N2之計算值： C.65.83 ； H.6.35 ; N.7.68 實測值：.C . 6 5.5 9 ; H , 6.4 2. ; N , 7 . 6 3 程序15 1 - Π - (2.3-瑗氮基）丙某1 -4 - f萼（4-M芏甚）田甚六g阱批 於40分鐘斯間内，將4,4’-二氣二苯甲基六氫吡阱（28.δ3 芫，100 €莫耳 > 與乙腈（250毫升1之溶if ,加入環氧滇丙 -34 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中Η因家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明c^) 烷（9.1要升，U〇毫莫耳）與無水碩酸鉀（15.2克，U0毫荑 耳）及乙腈（150¾升）之冰冷混合物中。將混合物在室溫下 挺拌100小時，過濾並以二氮甲烷洗踪此固体。將合併之 濾液.濃绾至乾燥.而得一種油，將其绖過急驟式層析矽 S參管柱，使用2-3%甲醇/二氮甲烷溶離而得標題化合物 ,為玻璃狀物質，23.98 克（69.6%); 300 MHz 4 NMR( CDC 1 a ) 2.25 (m, 12H ) ; MS 345 ( ΜΗ + U 分析：對C2OH22F2H20之計算值·· C.69.75； Η.6.44； N.8.13； F,11.50 實測值： C,69.73 ; H,6.49 ; N,8. 19 ; F, 11.66 程序16 卜胺甚-3 -丨4-丨帮（4-M茏苌）甲甚卜1-六氪毗阱苌卜2-丙 Μ 將得自程序之卜[1-(2,3-琛氣基）丙基]-4-[雙- (4-藏苯 基）甲基]六fi吡畊（8.9克，25.S毫莫耳），與掖態氛（20毫 升）在EtOH (40毫升）中之溶液，於Teflon ®反應容器（呈彈 形）中，在HO t下加熱28小時。再將此溶液蒸發至乾燥而 得约1 0克玻璃狀物質，於矽膠上使用急驟式厣析，及在二 氮甲烷中漸增甲酵之比例，進行純化而得油狀産物，此油 會在真空乾燥下固化.熔點45-47亡。IR(纯淨）335001^1 ；300MHz XH NME(CDC13)5 ： 7.4-6 . 9 (in, 8 Η ) , 4.21 ( s , 1 Η ) ,3.G?>(i^n,lH)，2.8-2.2(m,12H);KS 362iMH + )。 -35 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 本纸張尺度边用中困困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 五、發明説明 分析：對C2OH25F2H30之計算值： C.66.46 ； H.6.97 ； N,11.63 實測值： C,66.21 ; Η,7· 10 ; N.11.63。 66 ΑΒ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準扃员工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公*)

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Claims (1)

1. 參 A 7 B7 CT D7 六、 中诗專則苑園 專利申請泵第80105785號 ROC Patent Appln. Ho. 80105785 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. I (民國81年12月24日送呈） (Submitted on December 24, 1992) ♦装· 1 · 一種下式化合物

   *訂…·产 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 X 消 費 合 作 杜 印 製 其中 R2與R3分別獨立地為氧或不存在； ‘ 為吡啶基或CMR5R6 ; Rs與為相同或不冏，且為經鹵素或Ci -U -烷氧基單取代 之苯基； 為cib、cirni、uioc(ϋ) (L-Cr低职烷越）或c丨丨(ks〇3h ; 且 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSMM規格(210x297公發） A 7 B7 C7 D7 其中Q為（CH2)2。 其中Κ ϋ為氧。 其中R 3為氧。 其係逛自包括G-[ 六、申請專利苑81 Ψ為 Clb或（Cll2)2 ; 其附m條件為： 當1U為CR5 Re時，至少一値下列（i)或（i i)成立： (i)至少一値1及1^3必為氣：或 (i i)Q代表（Clb)2。 :.根據申請專利範圍第1項之化合物 .根據申請專利範圍第1項之化合物 .根據申請專利範圍第1項之化合物 .根搣申誚玛利範圃笫1项之化合物 I _ [ 1 -〔哭（4 -槪苯驻）甲鞋]六锡Utt叫Μ -越j - 2 yg驻确松 氣基-3 -丙硫基]嘌昤· 0 . 7 5水合物.6 - Π - U -雙（,卜氣 笨基）甲基）六氫吡哄-1 -丨卜氣化物-4 -甚卜2 -乙隨氣趙-3 -丙硫基】瞟昤箪水合物，6 - [ 1 - U -膂（4 -藏苯驻）甲兹] 六氣啦哄-1 - N -氣化物-4 -基】-2 -翔基-3 -丙硫基丨]|漂丨丨专頌 水合物及G - Π - [ 1 - [ 5? (4 -锧苯驻）中莊j六挺吡叫.4 - II -氣化物_ 4 -恶]-2 -翔避_ 3 -丙硫避]喂將水合物。 •根據申請專利1$囡第1項之化合物.其，偽SI自包括G - [ 卜[1- [2-吡啶莛]六氮吡畊-4-基】-2-乙趦氣驻-3-丙硫 驻】喋昤半水合物，（3 - Π - [1 - (2 -吡啶越）六詆吡阱-4 -基 ]-2 -羥基-3 -丙硫基昤單水合物，（3 - [ 1 - [ 1 - ( 2 - Φ氛 蓝苯基）六昆吼叫-4 -签j - 2 -徑基-3 -丙硫驻]唱[冷及G - [ 卜[1 - ( 2 -甲氣基苯驻j六铤吡阱-4 -基]-2 -·乙fiS m站-.3 -丙硫基]嘌昤。 -38. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格（2丨0x297公蹩） ..............................^ ..................装..............................訂.--......................線 (請先聞讀背面之注意事邛再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 Μι 員 X 消 费 合 作 社 印 製 2li〇 AT B7 C7 D7 式 下 有 具 物 合 化 該 六、申請專利苑ffi 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，該化合物為6 - [ 1 -[1-[M (4 -氣苯基）甲基】高六氫吡阱-4-基]-2-乙醅氣基 -3 -丙硫基]嘌昤半水合物。 8. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法|

   其中R2、R3、1U、Μ、Q及其附帶條件均如申謓專利範圍第1 項中之定義； 此方法包括以下步驟·· a )反應下式化合物· (¾先聞讀背Vg之注意事項再填寫本頁)

   經 ·濟部中央標準局員工消費合作杜印製 與下式六愿吡哄 i ) Ν Ν' 39. OH -Cl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公釐） 211012 A 7 B7 C7 D7 經 濟 部 + 央 樣 準 局 員 .工 消 費 合 作 杜 印 製 六、申請專利範81 其中R4與Q均如上文定義，或

   其中HiJQ均如上文定菝， 於陷存在下進行而瓸生申訪毋利疝盥第1项之彳卜^ & < 1L合物， 其中|{2與R3均不存在；及 b)視情況將該化合物與間·"氣過氣苯甲酸反應.以氣化 R2及/或尺3。 9 ..根據申請專利範圔第8項之方法，其中龄係選自三乙胺 、氫氣化納及氫化％。 10. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，該彳匕合 物具有下式

   其中R2、R3、R4、Μ、Q及其附帶條件均如申謓專利範圍第1項 中之定義： -40.- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) y4規格(2丨0x297公埜） ...............................( .................^..............................訂一......................線 (功先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -3 s3-10 Jx 2 A B c D 六、申請專利範園 此方法包括反應下式化合物 L

   其中L為氯基、溴基、碘基或甲苯确醣基 與下式绖取代六氮吡哄，

   而産生根拣申謓專利範圍第1項之化合物，其中1?2與r3 均不存在；及視情況將該化合物與間-氛過氣苯甲酸 反應，以氣化1?2及/或Ra。 11 · 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，該化合 物具有下式 〇〆8!。 .........................(...................汊..............................訂.：| ......................線 (請先閔請背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 t 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 杜 印 製 其中 N

   •r4 41.- 本-巧張尺度適用中固®家標準(CNS)甲4規格(210x297公货i 六、申請專利範園 A 7 B7 CT D7 R10為氫或C0RS.其中“為直雄或分枝雄低碳 烷基；及 ， R2、R3、h、Q及其附帶條件均如申請專利範圍第1項中之 定義； 此方法包拮反應下式化合物 OH

   Η (請先K1讀背面之注意事項再填耷本頁) .¾. 其中R: 、IU及Q均如上文定義•與一棰下式醯氣 其中Ri。為Ci-C4低碳烷基， 於一種鈐存在下進行。 12.根據申請專利範圍第π項之方法，其中鹼為三乙胺。 13.1棰製備根據申請專利範圍第i項之化合物之方法，該化合 物具有下式 •線. •經 濟 部 央 標 準 局 员 工 消 费 合 作 社 印 製

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 規格(210x297公釐) - ο MX X 2 A B c D 六、申請專利範圊 其中 R4 為 CIIR5 ;及 R2、、Q及其附帶條件均如申請專利範圍第1項中 之定義； 此方法包括以下步驟； a )反應下式化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填·"本頁) SH

   X) 與下式環氣氮丙酵 α 而形成下式醇 .訂：二 經 濟 部 + 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 杜 印 製 及

   b)反蹈該龄與下式二苯甲基六Ε吡啡 43. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公菠） .線， 六、申請專利苑® Η—N

   AT B7 C7 D7 經 濟 部 t 央 標 準 局 員 工 消 費 合 h 杜 印 製 其中h與Q均如上文定義· 而產生申請專利範圍第1項之化合物，其中〖2與3均不存在 ;及丨 (c)視情況將該化合物與間-氣過氧苯甲駿反應，以氧化r2 及/或。 14. —種用於洽療哺乳動物心睇疾病之61藥組成物|其中含 有一種有效量根據申請專利範圍第1項之化合物·作為活 性成份，及一種適當轻藥載劑。 15. —種用於治療哺乳動物心臟疾病之醫藥組成物*其中含 有一種有效量根據申請專利範圍第2項之化合物，作為活 性成份，及一種適當61藥載劑。 16 .—種用於治療哺乳動物心陡疾病之薛藥組成物，其中含 有一種有效量根拣申請專利範圍第3項之化合物·作為栝 .性成份，及一種適當轻藥載劑。 17 ·—種闬於诒療哺乳動物心臟疾病之b藥组成物，其中含 有一视有效毋根據申誚琢利範固第4項之化合物|作為活 性成份|及-一视®當轻椠戟劑。 18 . —视用於洽療哺乳勒物心蜓疾病之63齡-纽成1& ’其中含· 有一福有效Μ根捣申巧專利盹[S丨第5项之化合物’作為话 性成份|及一拙適當陉齡軾剤。 19 ·—播用於诒原哺乳動物心臟疾闶之®销纟11成特5 ·其中含 -44.- (請先聞讀背面之注意事項再滇荈本頁) .沃. *訂…*{ •綠· '«本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4規格(210x297公釐） A B c D 211012 有一種有效fi根據申請專利範圍第6項之化合物.作為活 性成份•及一種適當e藥載劑。 20. —種用於治療哺乳動物心睬疾病之轾橥組成物，其中I 有一種有效量根據申請專利範圍第7項之化合物.作& 性成份，及一種適當轾藥載劑。 (諸先閔讀背面之注意事項再填寫本页) 遨 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 45. •诶· •訂…"" .^_ 、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) 'fM規格(210x297公釐）